Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 19.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
Compresse contenenti sorafenib tosilato (274 mg) equivalenti a 200 mg di sorafenib.
NEXAVAR le compresse sono compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film rosso, con impresso la "croce Bayer" su un lato e "200" sull'altro lato.
Conservazione e gestione
NEXAVAR le compresse sono fornite in compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film rosso, con impresso la "croce Bayer" su un lato e "200" sull'altro lato, ciascuna contenente sorafenib tosilato equivalente a 200 mg di sorafenib.
Bottiglie da 120 compresse : NDC 50419-488-58
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) (vedere la temperatura ambiente controllata USP). Conservare in luogo asciutto.
Prodotto per: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Whippany, NJ 07981. Revisionato: dicembre 2017
Carcinoma epatocellulare
NEXAVAR® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC).
Carcinoma a cellule renali
NEXAVAR è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC).
Carcinoma tiroideo differenziato
NEXAVAR è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo localmente ricorrente o metastatico, progressivo, differenziato (DTC) che è refrattario al trattamento radioattivo dello iodio.
Dose raccomandata per carcinoma epatocellulare, carcinoma a cellule renali e carcinoma tiroideo differenziato
La dose giornaliera raccomandata di NEXAVAR è di 400 mg (2 compresse da 200 mg) assunte due volte al giorno senza cibo (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non beneficia più clinicamente della terapia o fino a quando non si verifica una tossicità inaccettabile.
Modifiche alla dose per sospette reazioni avverse al farmaco
Si raccomanda l'interruzione temporanea di NEXAVAR nei pazienti sottoposti a importanti procedure chirurgiche.
Per quanto segue possono essere necessarie interruzioni temporanee o l'interruzione permanente di NEXAVAR
- Ischemia cardiaca o infarto:
- Emorragia che richiede un intervento medico
- Ipertensione grave o persistente nonostante un'adeguata terapia antiipertensiva
- Perforazione gastrointestinale
- Prolungamento del QTc
- Grave danno al fegato indotto da farmaci
Modifiche della dose per carcinoma epatocellulare e carcinoma a cellule renali
Quando è necessaria una riduzione della dose, la dose di NEXAVAR può essere ridotta a 400 mg una volta al giorno. Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, NEXAVAR può essere ridotto a una singola dose da 400 mg a giorni alterni.
Le modifiche della dose suggerite per le tossicità dermatologiche sono descritte nella Tabella 1.
Tabella 1: Modifiche della dose suggerite per tossicità dermatologiche in pazienti con carcinoma epatocellulare o renale
Grado di tossicità dermatologica | Evento | Modifica della dose suggerita |
Grado 1: Intorpidimento, disestesia, parestesia, formicolio, gonfiore indolore, eritema o disagio delle mani o dei piedi che non interrompe le normali attività del paziente | Qualsiasi evento | Continuare il trattamento con NEXAVAR e prendere in considerazione la terapia topica per un sollievo sintomatico |
Grado 2: Eritema doloroso e gonfiore delle mani o dei piedi e / o disagio che colpisce le normali attività del paziente | 1st evento | Continuare il trattamento con NEXAVAR e prendere in considerazione la terapia topica per un sollievo sintomatico Se nessun miglioramento entro 7 giorni, vedere di seguito |
Nessun miglioramento entro 7 giorni o 2nd o 3rd evento | Interrompere il trattamento con NEXAVAR fino a quando la tossicità non si risolve in Grado 0–1 Quando si riprende il trattamento, ridurre la dose di NEXAVAR di un livello di dose (400 mg al giorno o 400 mg a giorni alterni) | |
4th evento | Interrompere il trattamento NEXAVAR | |
Grado 3: Desquamazione umida, ulcerazione, vesciche o forte dolore alle mani o ai piedi o grave disagio che rende il paziente incapace di lavorare o svolgere attività di vita quotidiana | 1st o 2nd evento | Interrompere il trattamento NEXAVAR fino a quando la tossicità non si risolve in Grado 0–1 Quando si riprende il trattamento, ridurre la dose di NEXAVAR di un livello di dose (400 mg al giorno o 400 mg a giorni alterni) |
3rd evento | Interrompere il trattamento NEXAVAR |
Modifiche della dose per carcinoma tiroideo differenziato
Tabella 2: dosi raccomandate per i pazienti con carcinoma tiroideo differenziato che richiedono una riduzione della dose
Riduzione della dose | Dose NEXAVAR | |
Riduzione della prima dose | Dose giornaliera di 600 mg | 400 mg e 200 mg a distanza di 12 ore (2 compresse e 1 compressa a distanza di 12 ore - entrambe le dosi possono arrivare per prime) |
Riduzione della seconda dose | Dose giornaliera di 400 mg | 200 mg due volte al giorno (1 compressa due volte al giorno) |
Riduzione della terza dose | Dose giornaliera di 200 mg | 200 mg una volta al giorno (1 compressa una volta al giorno) |
Quando è necessaria una riduzione della dose per le tossicità dermatologiche, ridurre la dose di NEXAVAR come indicato nella Tabella 3 di seguito.
Tabella 3: Modifiche della dose raccomandate per tossicità dermatologiche per pazienti con carcinoma tiroideo differenziato
Grado di tossicità dermatologica | Evento | Modifica della dose NEXAVAR |
Grado 1: Intorpidimento, disestesia, parestesia, formicolio, gonfiore indolore, eritema o disagio delle mani o dei piedi che non interrompe la normale attività del paziente | Qualsiasi evento | Continua il trattamento con NEXAVAR |
Grado 2: Eritema doloroso e gonfiore delle mani o dei piedi e / o disagio che colpisce le normali attività del paziente | 1st evento | Ridurre la dose di NEXAVAR a 600 mg al giorno Se nessun miglioramento entro 7 giorni, vedere di seguito |
Nessun miglioramento entro 7 giorni a dose ridotta o 2nd evento | Interrompere NEXAVAR fino a quando non viene risolto o migliorato al grado 1 Se viene ripreso NEXAVAR, ridurre la dose (vedere la Tabella 2) | |
3rd evento | Interrompere NEXAVAR fino a quando non viene risolto o migliorato al grado 1 Se viene ripreso NEXAVAR, ridurre la dose (vedere la Tabella 2) | |
4th evento | Interrompere definitivamente NEXAVAR | |
Grado 3: Desquamazione umida, ulcerazione, vesciche o forte dolore alle mani o ai piedi, con conseguente incapacità di lavorare o svolgere attività della vita quotidiana | 1st evento | Interrompere NEXAVAR fino a quando non viene risolto o migliorato al grado 1 Se viene ripreso NEXAVAR, ridurre la dose di un livello di dose (vedere la Tabella 2) |
2nd evento | Interrompere NEXAVAR fino a quando non viene risolto o migliorato al grado 1 Quando viene ripreso NEXAVAR, ridurre la dose di 2 livelli di dose (vedere la Tabella 2) | |
3rd evento | Interrompere definitivamente NEXAVAR |
Dopo il miglioramento della tossicità dermatologica di grado 2 o 3 al grado 0–1 dopo almeno 28 giorni di trattamento con una dose ridotta di NEXAVAR, la dose di NEXAVAR può essere aumentata di un livello di dose dalla dose ridotta. Si prevede che circa il 50% dei pazienti che richiedono una riduzione della dose per tossicità dermatologica soddisfi questi criteri per la ripresa della dose più alta e circa il 50% dei pazienti che riprendono la dose precedente dovrebbe tollerare la dose più alta (quello è, mantenere il livello di dose più elevato senza tossicità dermatologica ricorrente di grado 2 o superiore).
- NEXAVAR è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità grave a sorafenib o qualsiasi altro componente di NEXAVAR
- NEXAVAR in associazione con carboplatino e paclitaxel è controindicato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Rischio di ischemia cardiaca e / o infarto
Nello studio HCC, l'incidenza di ischemia / infarto cardiaco è stata del 2,7% nei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'1,3% nel gruppo trattato con placebo, nello studio RCC 1, l'incidenza di ischemia / infarto cardiaco era più elevata nel gruppo trattato con NEXAVAR (2,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,4%) e nello studio DTC, l'incidenza di ischemia / infarto cardiaco è stata dell'1,9% nel gruppo trattato con NEXAVAR rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti con malattia coronarica instabile o recente infarto del miocardio sono stati esclusi da questo studio. L'interruzione temporanea o permanente di NEXAVAR deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca e / o infarto.
Rischio di emorragia
Un aumentato rischio di sanguinamento può verificarsi dopo la somministrazione di NEXAVAR. Nello studio HCC, un eccesso di sanguinamento indipendentemente dalla causalità non era evidente e il tasso di sanguinamento dalle varici esofagee era del 2,4% nei pazienti trattati con NEXAVAR e del 4% nei pazienti trattati con placebo. Sanguinamento con esito fatale da qualsiasi sito è stato riportato nel 2,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio RCC 1, è stato riportato sanguinamento indipendentemente dalla causalità nel 15,3% dei pazienti nel gruppo trattato con NEXAVAR e nell'8,2% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L'incidenza di sanguinamento di grado 3 e 4 CTCAE è stata rispettivamente del 2% e dello 0% nei pazienti trattati con NEXAVAR e dell'1,3% e 0,2%, rispettivamente, nei pazienti trattati con placebo. C'è stata un'emorragia fatale in ciascun gruppo di trattamento nello studio RCC 1. Nello studio DTC, è stato riportato sanguinamento nel 17,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 9,6% dei pazienti trattati con placebo; tuttavia l'incidenza del sanguinamento di grado 3 CTCAE è stata dell'1% nei pazienti trattati con NEXAVAR e dell'1,4% nei pazienti trattati con placebo. Non è stato riportato sanguinamento di grado 4 e si è verificata un'emorragia fatale in un paziente trattato con placebo. Se un sanguinamento richiede un intervento medico, deve essere presa in considerazione l'interruzione permanente di NEXAVAR. A causa del potenziale rischio di sanguinamento, l'infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea deve essere trattata con terapia locale prima di somministrare NEXAVAR in pazienti con DTC
Rischio di ipertensione
Monitorare la pressione sanguigna settimanalmente durante le prime 6 settimane di NEXAVAR. Successivamente, monitorare la pressione sanguigna e trattare l'ipertensione, se necessario, secondo la pratica medica standard. Nello studio HCC, l'ipertensione è stata segnalata in circa il 9,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4,3% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Nello studio RCC 1, l'ipertensione è stata segnalata in circa il 16,9% dei pazienti trattati con NEXAVAR e l'1,8% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Nello studio DTC, l'ipertensione è stata segnalata nel 40,6% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 12,4% dei pazienti trattati con placebo. L'ipertensione era generalmente da lieve a moderata, si verificava all'inizio del corso del trattamento ed era gestita con una terapia antiipertensiva standard. In caso di ipertensione grave o persistente nonostante l'istituzione di terapia antiipertensiva, prendere in considerazione l'interruzione temporanea o permanente di NEXAVAR. L'interruzione permanente dovuta all'ipertensione si è verificata in 1 dei 297 pazienti trattati con NEXAVAR nello studio HCC, 1 su 451 pazienti trattati con NEXAVAR nello studio RCC 1, e 1 su 207 pazienti trattati con NEXAVAR nello studio DTC.
Rischio di tossicità dermatologiche
La reazione cutanea mano-piede ed eruzione cutanea rappresentano le reazioni avverse più comuni attribuite a NEXAVAR. L'eruzione cutanea e la reazione cutanea mano-piede sono generalmente CTCAE Grado 1 e 2 e generalmente compaiono durante le prime sei settimane di trattamento con NEXAVAR. La gestione delle tossicità dermatologiche può includere terapie topiche per il sollievo sintomatico, interruzione temporanea del trattamento e / o modifica della dose di NEXAVAR, o in casi gravi o persistenti, interruzione permanente di NEXAVAR. L'interruzione permanente della terapia a causa della reazione cutanea mano-piede si è verificata in 4 (1,3%) di 297 pazienti trattati con NEXAVAR con HCC, 3 (0,7%) di 451 pazienti trattati con NEXAVAR con RCC, e 11 (5,3%) di 207 pazienti trattati con NEXAVAR con DTC .
Sono stati segnalati casi di gravi tossicità dermatologiche, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Questi casi possono essere potenzialmente letali. Interrompere NEXAVAR se si sospetta SJS o TEN.
Rischio di perforazione gastrointestinale
La perforazione gastrointestinale è una reazione avversa non comune ed è stata segnalata in meno dell'1% dei pazienti che assumono NEXAVAR. In alcuni casi questo non era associato a un tumore intra-addominale apparente. In caso di perforazione gastrointestinale, interrompere NEXAVAR .
Warfarin
In alcuni pazienti che assumono warfarin durante il NEXAVAR sono stati riportati sanguinamenti o aumenti rari dell'International Normalized Ratio (INR). Monitorare regolarmente i pazienti che assumono concomitante warfarin per cambiamenti nel tempo di protrombina (PT), INR o episodi di sanguinamento clinico.
Complicazioni per la guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sull'effetto di NEXAVAR sulla guarigione delle ferite. Si raccomanda l'interruzione temporanea di NEXAVAR nei pazienti sottoposti a importanti procedure chirurgiche. Esiste un'esperienza clinica limitata per quanto riguarda i tempi di reiniziazione di NEXAVAR a seguito di un intervento chirurgico importante. Pertanto, la decisione di riprendere NEXAVAR a seguito di un importante intervento chirurgico dovrebbe basarsi sul giudizio clinico di un'adeguata guarigione della ferita.
Aumento della mortalità osservato con NEXAVAR amministrato in combinazione con carboplatino / paclitaxel e gemcitabina / cisplatino nel cancro del polmone a cellule squamose
In un'analisi del sottoinsieme di due studi randomizzati controllati su pazienti chemio-ingenui con carcinoma polmonare non a piccole cellule Stadio IIIB-IV, i pazienti con carcinoma a cellule squamose hanno manifestato una mortalità più elevata con l'aggiunta di NEXAVAR rispetto a quelli trattati con carboplatino / paclitaxel da solo (HR 1.81, IC al 95% 1,19–2,74) e gemcitabina / solo cisplatino (HR 1.22, IC al 95% 0,82-1,80). L'uso di NEXAVAR in associazione con carboplatino / paclitaxel è controindicato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose. NEXAVAR in associazione con gemcitabina / cisplatino non è raccomandato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose. La sicurezza e l'efficacia di NEXAVAR non sono state stabilite nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Rischio di prolungamento dell'intervallo QT
NEXAVAR può prolungare l'intervallo QT / QTc. Il prolungamento dell'intervallo QT / QTc aumenta il rischio di aritmie ventricolari. Evitare NEXAVAR in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Monitorare elettroliti ed elettrocardiogrammi in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, inclusi antiaritmici di Classe Ia e III. Anomalie elettrolitiche corrette (magnesio, potassio, calcio). Interrompere NEXAVAR se l'intervallo QTc è superiore a 500 millisecondi o per un aumento dal basale di 60 millisecondi o superiore.
Epatite indotta da droghe
L'epatite indotta da sorafenib è caratterizzata da un modello epatocellulare di danno epatico con aumenti significativi delle transaminasi che possono provocare insufficienza epatica e morte. Possono verificarsi anche aumenti della bilirubina e dell'INR. L'incidenza di gravi lesioni epatiche indotte da farmaci, definite come livelli elevati di transaminasi superiori a 20 volte il limite superiore di aumenti normali o transaminasi con sequele cliniche significative (ad esempio INR elevato, ascite, fatale o trapianto), era di due su 3.357 pazienti (0,06%) in un database globale di monoterapia. Monitorare regolarmente i test di funzionalità epatica. In caso di transaminasi significativamente aumentate senza spiegazioni alternative, come l'epatite virale o il progresso della malignità sottostante, interrompere NEXAVAR
Rischio embriofetale
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati negli animali, NEXAVAR può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Sorafenib ha causato tossicità embrio-fetali negli animali ad esposizioni materne significativamente inferiori alle esposizioni umane alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Consigliare alle donne in età fertile di evitare di rimanere incinta durante il NEXAVAR a causa del potenziale pericolo per il feto.
Riduzione della soppressione ormonale stimolante la tiroide nel carcinoma tiroideo differenziato
NEXAVAR compromette la soppressione esogena della tiroide. Nello studio DTC, il 99% dei pazienti presentava un livello basale di ormone stimolante la tiroide (TSH) inferiore a 0,5 mU / L. È stato osservato un aumento del livello di TSH superiore a 0,5 mU / L nel 41% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti con soppressione del TSH compromessa durante il trattamento con NEXAVAR, il TSH massimo mediano era 1,6 mU / L e il 25% presentava livelli di TSH superiori a 4,4 mU / L
Monitorare i livelli di TSH mensilmente e regolare i farmaci sostitutivi della tiroide secondo necessità nei pazienti con DTC
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedi approvato dalla FDA INFORMAZIONI PAZIENTI
Ischemia cardiaca; Infarto
Discutere con i pazienti che durante il trattamento con NEXAVAR sono state riportate ischemia cardiaca e / o infarto e che devono segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore toracico o altri sintomi di ischemia cardiaca.
Sanguinamento
Informare i pazienti che NEXAVAR può aumentare il rischio di sanguinamento e che devono segnalare prontamente qualsiasi episodio di sanguinamento.
Informare i pazienti che sono stati segnalati sanguinamento o aumenti nel rapporto internazionale normalizzato (INR) in alcuni pazienti che assumono warfarin durante il NEXAVAR e che il loro INR deve essere monitorato regolarmente.
Ipertensione
Informare i pazienti che l'ipertensione può svilupparsi durante il trattamento con NEXAVAR, specialmente durante le prime sei settimane di terapia, e che la pressione sanguigna deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento.
Reazioni cutanee
Informare i pazienti sulla possibile insorgenza di reazioni cutanee mano-piede ed eruzione cutanea durante il trattamento con NEXAVAR e contromisure appropriate.
Perforazione gastrointestinale
Informare i pazienti che sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale in pazienti che assumono NEXAVAR
Complicazioni per la guarigione delle ferite
Informare i pazienti che si raccomanda l'interruzione temporanea di NEXAVAR nei pazienti sottoposti a importanti procedure chirurgiche.
Prolungamento dell'intervallo QT
Informare i pazienti con una storia di intervallo QT prolungato che NEXAVAR può peggiorare la condizione.
Epatite indotta da droghe
Informare i pazienti che NEXAVAR può causare epatite che può provocare insufficienza epatica e morte. Informare i pazienti che i test di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento e per segnalare segni e sintomi di epatite.
Difetti alla nascita e perdita fetale
Informare i pazienti che NEXAVAR può causare difetti alla nascita o perdita fetale. Consigliare a pazienti di sesso maschile e femminile di utilizzare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento con NEXAVAR e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Informare le pazienti di sesso femminile a contattare il proprio medico se rimangono incinte durante l'assunzione di NEXAVAR
Madri infermieristiche
Consigliare alle madri di non allattare al seno durante l'assunzione di NEXAVAR .
Dosi mancate
Indicare ai pazienti che se si dimentica una dose di NEXAVAR, la dose successiva deve essere assunta all'ora regolarmente programmata e non raddoppiare la dose. Indicare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se assumono troppo NEXAVAR .
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con sorafenib. Sorafenib era clastogenico quando testato in un in vitro test sulle cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese) in presenza di attivazione metabolica. Sorafenib non era mutageno nel in vitro Saggio di cellule batteriche di Ames o clastogenico in un in vivo test del micronucleo di topo. Un intermedio nel processo di fabbricazione, che è presente anche nella sostanza farmacologica finale (<0,15%), è stato positivo per la mutagenesi in un in vitro test sulle cellule batteriche (test di Ames) se testato in modo indipendente.
Non sono stati condotti studi specifici con sorafenib su animali per valutare l'effetto sulla fertilità. Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute suggeriscono che esiste un potenziale per sorafenib di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità. Sono stati osservati effetti avversi multipli negli organi riproduttivi maschili e femminili, con il ratto più sensibile dei topi o dei cani. I cambiamenti tipici nei ratti consistevano in atrofia testicolare o degenerazione, degenerazione dell'epididimo, prostata e vescicole seminali, necrosi centrale dei corpora lutea e sviluppo follicolare arrestato. Gli effetti correlati a Sorafenib sugli organi riproduttivi dei ratti si sono manifestati a dosi orali giornaliere ≥ 5 mg / kg (30 mg / m2). Questa dose provoca un'esposizione (AUC) che è circa 0,5 volte l'AUC nei pazienti alla dose umana raccomandata. I cani hanno mostrato degenerazione tubolare nei testicoli a 30 mg / kg / die (600 mg / m2/ giorno). Questa dose provoca un'esposizione che è circa 0,3 volte l'AUC alla dose umana raccomandata. L'oligospermia è stata osservata nei cani a 60 mg / kg / die (1200 mg / m2/ giorno) di sorafenib.
Una contraccezione adeguata deve essere usata durante la terapia e per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria D .
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati negli animali, NEXAVAR può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Sorafenib ha causato tossicità embrio-fetali negli animali ad esposizioni materne significativamente inferiori alle esposizioni umane alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza che usano NEXAVAR. Informare i pazienti sul potenziale fertile che NEXAVAR può causare difetti alla nascita o perdita fetale. Indicare sia agli uomini che alle donne in età fertile di utilizzare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento con NEXAVAR e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Consigliare alle pazienti di contattare il proprio medico se rimangono incinte durante l'assunzione di NEXAVAR
Quando somministrato a ratti e conigli durante il periodo di organogenesi, sorafenib era tossicità embrio-fetale teratogena e indotta (inclusi aumento della perdita post-impianto, riassorbimenti, ritardo scheletrico e ritardo del peso fetale). Gli effetti si sono verificati a dosi considerevolmente inferiori alla dose umana raccomandata di 400 mg due volte al giorno (circa 500 mg / m2/ giorno su una superficie corporea). Sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo intrauterino a dosi ≥0,2, mg / kg / die (1,2 mg / m2/ giorno) nei ratti e 0,3 mg / kg / giorno (3,6 mg / m2/ giorno) nei conigli. Queste dosi provocano esposizioni (AUC) circa 0,008 volte l'AUC osservata nei pazienti alla dose umana raccomandata. Un NOAEL (nessun livello di effetti avversi osservato) non è stato definito per nessuna delle due specie, poiché non sono state testate dosi più basse.
Madri infermieristiche
Non è noto se sorafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti di NEXAVAR, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Dopo la somministrazione di sorafenib radiomarcato ai ratti Wistar in allattamento, circa il 27% della radioattività è stata secreta nel latte. Il rapporto AUC tra latte e plasma era di circa 5: 1.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di NEXAVAR nei pazienti pediatrici non sono state studiate.
Ripetere la somministrazione di sorafenib a cani giovani e in crescita ha comportato un ispessimento irregolare della placca di crescita femorale a dosi giornaliere di sorafenib ≥ 600 mg / m2 (circa 0,3 volte l'AUC alla dose umana raccomandata), ipocellularità del midollo osseo adiacente alla piastra di crescita a 200 mg / m2/ giorno (circa 0,1 volte l'AUC alla dose umana raccomandata) e alterazioni della composizione della dentina a 600 mg / m2/ giorno. Effetti simili non sono stati osservati nei cani adulti quando somministrati per 4 settimane o meno.
Uso geriatrico
In totale, il 59% dei pazienti con HCC trattati con NEXAVAR aveva 65 anni o più e il 19% aveva 75 anni e più. In totale, il 32% dei pazienti con RCC trattati con NEXAVAR aveva 65 anni o più e il 4% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti più anziani e più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Pazienti con compromissione epatica
In uno studio su pazienti con HCC con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B), l'esposizione sistemica (AUC) di sorafenib rientrava nell'intervallo osservato nei pazienti senza compromissione epatica. In un altro studio su soggetti senza HCC, l'AUC media era simile per soggetti con compromissione epatica lieve (n = 15) e moderata (n = 14) rispetto ai soggetti (n = 15) con normale funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).
Pazienti con compromissione renale
Nessuna correlazione tra esposizione a sorafenib e funzionalità renale è stata osservata dopo la somministrazione di una singola dose orale di NEXAVAR 400 mg a soggetti con normale funzionalità renale e soggetti con lieve (CLcr 50–80 mL / min) moderato (CLcr 30– <50 mL / min) o grave (CLcr <30 mL / min) insufficienza renale che non è in dialisi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave che non sono in dialisi. La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata in pazienti in dialisi.
EFFETTI LATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :
- Ischemia cardiaca, infarto
- Emorragia
- Ipertensione
- Reazione cutanea mano-piede, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
- Perforazione gastrointestinale
- Prolungamento dell'intervallo QT
- Epatite indotta da droghe
- Riduzione di valore della soppressione del TSH nel DTC
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa sono stati osservati nel gli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non esserlo riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti nelle sezioni 6.1, 6.2 e 6.3 riflettono l'esposizione a NEXAVAR in 955 pazienti che hanno partecipato studi controllati verso placebo nel carcinoma epatocellulare (N = 297), carcinoma avanzato a cellule renali (N = 451), oppure carcinoma tiroideo differenziato (N = 207).
Le reazioni avverse più comuni (≥20%), che sono state considerate correlate a NEXAVAR, nei pazienti con HCC, RCC o DTC sono diarrea, affaticamento, infezione, alopecia, reazione cutanea mano-piede, eruzione cutanea, perdita di peso, riduzione appetito, nausea, dolori gastrointestinali e addominali, ipertensione ed emorragia.
Reazioni avverse nello studio HCC
La tabella 4 mostra la percentuale di pazienti con HCC che manifesta reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 3 CTCAE nel 39% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 24% dei pazienti trattati con placebo. Reazioni avverse di grado 4 CTCAE sono state riportate nel 6% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'8% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 4: Reazioni avverse riportate a almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio Placebo - Studio HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Reazione avversa NCI-CTCAE v3 Categoria / Term | Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Qualsiasi reazione avversa | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Sintomi costituzionali | ||||||
Affaticamento | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Perdita di peso | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatologia / pelle | ||||||
Eruzione cutanea / desquamazione | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurito | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Reazione della pelle mano-piede | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Pelle secca | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopecia | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinale | ||||||
Diarrea | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anoressia | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Nausea | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vomito | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Costipazione | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Epatobiliare / pancreas | ||||||
Disfunzione epatica | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Dolore | ||||||
Dolore, addome | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
L'ipertensione è stata segnalata nel 9% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% di quelli trattati con placebo. L'ipertensione CTCAE di grado 3 è stata segnalata nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati pazienti con reazioni CTCAE di grado 4 in entrambi i gruppi di trattamento.
Emorragia / sanguinamento sono state riportate nel 18% di coloro che hanno ricevuto NEXAVAR e nel 20% dei pazienti trattati con placebo. Anche i tassi di sanguinamento CTCAE di grado 3 e 4 erano più alti nel gruppo trattato con placebo (CTCAE di grado 3 - 3% NEXAVAR e 5% placebo e CTCAE di grado 4 - 2% NEXAVAR e 4% placebo). Sanguinamento da varici esofagee è stato riportato nel 2,4% nei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% dei pazienti trattati con placebo.
Insufficienza renale è stata segnalata in <1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 3% dei pazienti trattati con placebo.
Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate a malattia progressiva) con conseguente sospensione permanente era simile sia nei gruppi trattati con NEXAVAR che con placebo (32% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 35% dei pazienti trattati con placebo).
Anomalie di laboratorio
Le seguenti anomalie di laboratorio sono state osservate in pazienti con HCC :
L'ipofosfatemia è stata una scoperta di laboratorio comune osservata nel 35% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo; Ipofosfatemia di grado 3 CTCAE (1–2 mg / dL) si è verificato nell'11% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo; c'era 1 caso di ipofosfatemia di grado 4 CTCAE (<1 mg / dL) riportato nel gruppo trattato con placebo. L'eziologia dell'ipofosfatemia associata a NEXAVAR non è nota.
Lipasi elevata è stata osservata nel 40% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 37% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L'aumento della lipasi di grado 3 o 4 CTCAE si è verificato nel 9% dei pazienti in ciascun gruppo. L'amilasi elevata è stata osservata nel 34% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 29% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Sono stati riportati aumenti di amilasi di grado 3 o 4 CTCAE nel 2% dei pazienti in ciascun gruppo. Molte delle elevazioni di lipasi e amilasi erano transitorie e nella maggior parte dei casi il trattamento con NEXAVAR non è stato interrotto. Pancreatite clinica è stata segnalata in 1 su 297 pazienti trattati con NEXAVAR (CTCAE Grado 2).
Gli aumenti nei test di funzionalità epatica erano comparabili tra i 2 bracci dello studio. Ipoalbuminemia è stata osservata nel 59% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 47% dei pazienti trattati con placebo; nessuna ipoalbuminemia di grado 3 o 4 CTCAE è stata osservata in entrambi i gruppi.
Aumenti di INR sono stati osservati nel 42% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 34% dei pazienti trattati con placebo; Sono stati riportati aumenti di INR di grado 3 CTCAE nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; non vi era aumento di INR di grado 4 CTCAE in entrambi i gruppi.
La linfopenia è stata osservata nel 47% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 42% dei pazienti trattati con placebo.
La trombocitopenia è stata osservata nel 46% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 41% dei pazienti trattati con placebo; La trombocitopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo.
Ipocalcemia è stata segnalata nel 27% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 15% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6-7 mg / dL) si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 4 CTCAE (<6 mg / dL) si è verificata nello 0,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e in nessun paziente trattato con placebo.
L'ipopotassiemia è stata segnalata nel 9,5% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 5,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei rapporti di ipopotassiemia erano di basso grado (CTCAE Grado 1). L'ipopotassiemia di grado 3 CTCAE si è verificata nello 0,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipopotassiemia di grado 4.
Reazioni avverse nello studio RCC 1
La tabella 5 mostra la percentuale di pazienti con RCC che manifesta reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 3 CTCAE nel 31% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 22% dei pazienti trattati con placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 4 CTCAE nel 7% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 5: Reazioni avverse riportate a almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio Placebo - Studio RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Reazioni avverse NCI-CTCAE v3 Categoria / Term | Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Eventuali reazioni avverse | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovascolare, Generale | ||||||
Ipertensione | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Sintomi costituzionali | ||||||
Affaticamento | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Perdita di peso | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatologia / pelle | ||||||
Eruzione cutanea / desquamazione | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Reazione della pelle mano-piede | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopecia | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurito | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Pelle secca | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Sintomi gastrointestinali | ||||||
Diarrea | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Nausea | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anoressia | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vomito | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Costipazione | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Emorragia / sanguinamento | ||||||
Emorragia: tutti i siti | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurologia | ||||||
Neuropatia-sensoriale | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolore | ||||||
Dolore, addome | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Dolore, articolazione | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolore, mal di testa | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Polmonare | ||||||
Dispnea | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate a malattia progressiva) con conseguente sospensione permanente era simile sia nei gruppi trattati con NEXAVAR che con placebo (10% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 8% dei pazienti trattati con placebo).
Anomalie di laboratorio
Le seguenti anomalie di laboratorio sono state osservate in pazienti con RCC nello Studio 1 :
L'ipofosfatemia è stata una scoperta di laboratorio comune osservata nel 45% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo. L'ipofosfatemia di grado 3 CTCAE (1–2 mg / dL) si è verificata nel 13% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 3% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipofosfatemia di grado 4 CTCAE (<1 mg / dL) in pazienti trattati con NEXAVAR o placebo. L'eziologia dell'ipofosfatemia associata a NEXAVAR non è nota.
Lipasi elevata è stata osservata nel 41% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 30% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Gli aumenti della lipasi di grado 3 o 4 CTCAE si sono verificati nel 12% dei pazienti nel gruppo trattato con NEXAVAR rispetto al 7% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L'amilasi elevata è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 23% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Sono stati riportati aumenti di amilasi di grado 3 o 4 CTCAE nell'1% dei pazienti nel gruppo trattato con NEXAVAR rispetto al 3% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Molte delle elevazioni di lipasi e amilasi erano transitorie e nella maggior parte dei casi il trattamento con NEXAVAR non è stato interrotto. La pancreatite clinica è stata segnalata in 3 su 451 pazienti trattati con NEXAVAR (uno CTCAE Grado 2 e due Grado 4) e 1 su 451 pazienti (CTCAE Grado 2) nel gruppo trattato con placebo.
La linfopenia è stata osservata nel 23% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. La linfopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 13% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 7% dei pazienti trattati con placebo. Neutropenia è stata osservata nel 18% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 10% dei pazienti trattati con placebo. Neutropenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 5% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti trattati con placebo.
L'anemia è stata osservata nel 44% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 49% dei pazienti trattati con placebo. L'anemia di grado 3 o 4 CTCAE è stata segnalata nel 2% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% dei pazienti trattati con placebo.
La trombocitopenia è stata osservata nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 5% dei pazienti trattati con placebo. Trombocitopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e in nessun paziente trattato con placebo.
Ipocalcemia è stata segnalata nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'8% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6-7 mg / dL) si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo e l'ipocalcemia di grado 4 CTCAE (<6 mg / dL) si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 0,5% dei pazienti trattati con placebo.
L'ipopotassiemia è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei rapporti di ipopotassiemia erano di basso grado (CTCAE Grado 1). L'ipopotassiemia di grado 3 CTCAE si è verificata nell'1,1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipopotassiemia di grado 4.
Reazioni avverse nello studio DTC
La sicurezza di NEXAVAR è stata valutata in 416 pazienti con carcinoma tiroideo localmente ricorrente o metastatico, progressivo differenziato (DTC) refrattario al trattamento con iodio radioattivo (RAI) randomizzato a ricevere 400 mg due volte al giorno NEXAVAR (n = 207) o placebo corrispondente (n = 209) fino alla progressione della malattia o tossicità intollerabile in uno studio in doppio cieco. I dati descritti di seguito riflettono un'esposizione mediana a NEXAVAR per 46 settimane (intervallo da 0,3 a 135). La popolazione esposta a NEXAVAR era composta per il 50% da uomini e aveva un'età media di 63 anni.
Sono state richieste interruzioni della dose per reazioni avverse nel 66% dei pazienti trattati con NEXAVAR e il 64% dei pazienti ha ridotto la dose. Reazioni avverse correlate al farmaco che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state riportate nel 14% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'1,4% dei pazienti trattati con placebo.
La tabella 6 mostra la percentuale di pazienti con DTC che manifestano reazioni avverse a un tasso più elevato nei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto ai pazienti trattati con placebo nella fase in doppio cieco dello studio DTC. Le reazioni avverse di grado 3 CTCAE si sono verificate nel 53% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse di grado 4 CTCAE si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 7% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 6: Incidenza per paziente di reazioni avverse selezionate che si verificano con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con NEXAVAR [Tra differenza del braccio ≥ 5% (tutti i gradi)1 o ≥ 2% (gradi 3 e 4)]
Classe di organo del sistema primario MedDRA e termine preferito | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Tutti i gradi (%) |
Gradi 3 e 4 (%) |
Tutti i gradi (%) |
Gradi 3 e 4 (%) |
|
Disturbi gastrointestinali | ||||
Diarrea | 68 | 6 | 15 | 1 |
Nausea | 21 | 0 | 12 | 0 |
Dolore addominale2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Costipazione | 16 | 0 | 8 | 0.5 |
Stomatite3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vomito | 11 | 0.5 | 6 | 0 |
Dolore orale4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
Affaticamento | 41 | 5 | 20 | 1 |
Astenia | 12 | 0 | 7 | 0 |
Piressia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Indagini | ||||
Perdita di peso | 49 | 6 | 14 | 1 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Diminuzione dell'appetito | 30 | 2 | 5 | 0 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Dolore alle estremità | 15 | 1 | 7 | 0 |
Spasmi muscolari | 10 | 0 | 3 | 0 |
Neoplasie benigne, maligne e non specificate | ||||
Carcinoma a cellule squamose della pelle | 3 | 3 | 0 | 0 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Mal di testa | 17 | 0 | 6 | 0 |
Disgeusia | 6 | 0 | 0 | 0 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Disfonia | 13 | 0.5 | 3 | 0 |
Epistassi | 7 | 0 | 1 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
PPI5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopecia | 67 | 0 | 8 | 0 |
Eruzione cutanea | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurito | 20 | 0.5 | 11 | 0 |
Pelle secca | 13 | 0.5 | 5 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 0.5 | 0 |
Ipercheratosi | 7 | 0 | 0 | 0 |
Disturbi vascolari | ||||
Ipertensione6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per eventi avversi Versione 3.0 2 Include i seguenti termini: dolore addominale, disagio addominale, dolore epatico, dolore esofageo, disagio esofageo, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, rigidità addominale, rigidità addominale 3 Include i seguenti termini: stomatite, stomatite aftosa, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa 4 Include i seguenti termini: dolore orale, disagio orofaringeo, glossite, sindrome della bocca che brucia, glossodinia 5 Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (reazione cutanea piede-mano) 6 Include i seguenti termini: ipertensione, aumento della pressione arteriosa, aumento della pressione sistolica |
Anomalie di laboratorio
Livelli elevati di TSH sono discussi altrove nell'etichettatura. Il parente aumento per le seguenti anomalie di laboratorio osservate nei pazienti con DTC trattati con NEXAVAR rispetto a i pazienti trattati con placebo sono simili a quelli osservati negli studi RCC e HCC: lipasi, amilasi, ipopotassiemia ipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia e trombocitopenia.
Aumenti sierici di ALT e AST sono stati osservati nel 59% e nel 54% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 24% e al 15% dei pazienti trattati con placebo, rispettivamente. Aumenti ALT e AST di alto grado (≥ 3) sono stati osservati rispettivamente nel 4% e nel 2% nei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.
L'ipocalcemia era più frequente e più grave nei pazienti con DTC, specialmente quelli con una storia di ipoparatiroidismo, rispetto ai pazienti con RCC o HCC. L'ipocalcemia è stata osservata nel 36% dei pazienti con DTC trattati con NEXAVAR (con 10% ≥ Grado 3) rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo (3% ≥ Grado 3). Nello studio DTC, i livelli sierici di calcio sono stati monitorati mensilmente.
Dati aggiuntivi da studi clinici multipli
Le seguenti ulteriori reazioni avverse correlate al farmaco e anomalie di laboratorio sono state riportate dagli studi clinici su NEXAVAR (molto comune 10% o più , comune Da 1 a meno del 10% non comune 0,1% a meno dell'1%, raro meno dello 0,1%) :
Cardiovascolare: Comune: insufficienza cardiaca congestizia *† , ischemia miocardica e / o infarto Non comune: crisi ipertensiva * Raro: prolungamento dell'intervallo QT *
Dermatologico: Molto comune: eritema Comune: dermatite esfoliativa, acne, rossore, follicolite, ipercheratosi Non comune: eczema, eritema multiforme
Digestivo:Molto comune: aumento della lipasi, aumento dell'amilasi Comune: mucosite, stomatite (inclusi secchezza delle fauci e glossodinia), dispepsia, disfagia, reflusso gastrointestinale Non comune: pancreatite, gastrite, perforazioni gastrointestinali *, colecistite, colangite
Si noti che gli aumenti della lipasi sono molto comuni (41%, vedi sotto); una diagnosi di pancreatite non deve essere fatta esclusivamente sulla base di valori anormali di laboratorio
Disturbi generali : Molto comune: infezione, emorragia (incluso gastrointestinale * e tratto respiratorio * e casi non comuni di emorragia cerebrale *), astenia, dolore (inclusi dolore alla bocca, alle ossa e al tumore), piressia, riduzione dell'appetito Comune: malattia simil-influenzale
Ematologico: Molto comune: leucopenia, linfopenia Comune: anemia, neutropenia, trombocitopenia Non comune: INR anormale
Patologie epatobiliari : Raro: epatite indotta da farmaci (inclusi insufficienza epatica e morte)
Ipersensibilità: Non comune: reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria), reazione anafilatticaMetabolico e nutrizionale : Molto comune: ipofosfatemia Comune: aumenti transitori delle transaminasi, ipocalcemia, ipopotassiemia, iponatremia, ipotiroidismo Non comune: disidratazione, aumenti transitori della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina (incluso ittero), ipertiroidismo
Muscoloscheletrico : Molto comune: artralgia Comune: mialgia, spasmi muscolari
Sistema nervoso e psichiatrico : Comune: depressione, disgeusia Non comune: acufene, leucoencefalopatia posteriore reversibile *
Renale e genito-urinario : Comune: insufficienza renale, proteinuria Raro: sindrome nefrosica
Riproduttivo: Comune: disfunzione erettile Non comune: ginecomastia
Respiratorio: Comune: rinorrea Non comune: eventi interstiziali simili a malattie polmonari (include segnalazioni di polmonite, polmonite da radiazioni, difficoltà respiratoria acuta, polmonite interstiziale, polmonare e infiammazione polmonare)
Inoltre, le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono state non comuni durante gli studi clinici su NEXAVAR: attacco ischemico transitorio, aritmia e tromboembolia. Per queste reazioni avverse, la relazione causale con NEXAVAR non è stata stabilita.
* le reazioni avverse possono avere un esito potenzialmente letale o fatale.
†riportato nell'1,9% dei pazienti trattati con NEXAVAR (N = 2276).
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate durante l'uso post-approvazione di NEXAVAR. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Dermatologico: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (TEN)
Ipersensibilità: Angioedema
Muscoloscheletrico : Rabdomiolisi, osteonecrosi della mascella
Respiratorio: Eventi interstiziali simili a malattie polmonari (che possono avere esiti potenzialmente letali o fatali)
INTERAZIONI DI FARMACI
Effetto di forti induttori del CYP3A4 su Sorafenib
La rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 600 mg una volta al giorno per 5 giorni con una singola dose orale di NEXAVAR 400 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 37% dell'AUC media di sorafenib. Evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, St. Iperico), quando possibile, perché questi farmaci possono ridurre l'esposizione sistemica a sorafenib.
Effetto di forti inibitori del CYP3A4 su Sorafenib
Il ketoconazolo, un forte inibitore della CYP3A4 e della glicoproteina P, somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, non ha alterato l'AUC media di una singola dose orale di NEXAVAR 50 mg in volontari sani.
Effetto di Sorafenib su altri farmaci
NEXAVAR 400 mg due volte al giorno per 28 giorni non ha aumentato l'esposizione sistemica di midazolam (substrato del CYP3A4) somministrato in concomitanza, destrometorfano (substrato del CYP2D6) e omeprazolo (substrato del CYP2C19).
Neomicina
La neomicina somministrata per via orale di 1 g tre volte al giorno per 5 giorni ha ridotto l'AUC media di sorafenib del 54% in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di NEXAVAR 400 mg. Gli effetti di altri antibiotici sulla farmacocinetica di sorafenib non sono stati studiati.
Farmaci che aumentano il pH gastrico
La solubilità acquosa di sorafenib dipende dal pH, con un pH più elevato con conseguente riduzione della solubilità. Tuttavia, l'omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, somministrato alla dose di 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, non ha comportato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione a dose singola di sorafenib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per NEXAVAR.
Gravidanza Categoria D .
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati negli animali, NEXAVAR può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Sorafenib ha causato tossicità embrio-fetali negli animali ad esposizioni materne significativamente inferiori alle esposizioni umane alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza che usano NEXAVAR. Informare i pazienti sul potenziale fertile che NEXAVAR può causare difetti alla nascita o perdita fetale. Indicare sia agli uomini che alle donne in età fertile di utilizzare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento con NEXAVAR e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Consigliare alle pazienti di contattare il proprio medico se rimangono incinte durante l'assunzione di NEXAVAR
Quando somministrato a ratti e conigli durante il periodo di organogenesi, sorafenib era tossicità embrio-fetale teratogena e indotta (inclusi aumento della perdita post-impianto, riassorbimenti, ritardo scheletrico e ritardo del peso fetale). Gli effetti si sono verificati a dosi considerevolmente inferiori alla dose umana raccomandata di 400 mg due volte al giorno (circa 500 mg / m2/ giorno su una superficie corporea). Sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo intrauterino a dosi ≥0,2, mg / kg / die (1,2 mg / m2/ giorno) nei ratti e 0,3 mg / kg / giorno (3,6 mg / m2/ giorno) nei conigli. Queste dosi provocano esposizioni (AUC) circa 0,008 volte l'AUC osservata nei pazienti alla dose umana raccomandata. Un NOAEL (nessun livello di effetti avversi osservato) non è stato definito per nessuna delle due specie, poiché non sono state testate dosi più basse.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :
- Ischemia cardiaca, infarto
- Emorragia
- Ipertensione
- Reazione cutanea mano-piede, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
- Perforazione gastrointestinale
- Prolungamento dell'intervallo QT
- Epatite indotta da droghe
- Riduzione di valore della soppressione del TSH nel DTC
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa sono stati osservati nel gli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non esserlo riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti nelle sezioni 6.1, 6.2 e 6.3 riflettono l'esposizione a NEXAVAR in 955 pazienti che hanno partecipato studi controllati verso placebo nel carcinoma epatocellulare (N = 297), carcinoma avanzato a cellule renali (N = 451), oppure carcinoma tiroideo differenziato (N = 207).
Le reazioni avverse più comuni (≥20%), che sono state considerate correlate a NEXAVAR, nei pazienti con HCC, RCC o DTC sono diarrea, affaticamento, infezione, alopecia, reazione cutanea mano-piede, eruzione cutanea, perdita di peso, riduzione appetito, nausea, dolori gastrointestinali e addominali, ipertensione ed emorragia.
Reazioni avverse nello studio HCC
La tabella 4 mostra la percentuale di pazienti con HCC che manifesta reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 3 CTCAE nel 39% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 24% dei pazienti trattati con placebo. Reazioni avverse di grado 4 CTCAE sono state riportate nel 6% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'8% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 4: Reazioni avverse riportate a almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio Placebo - Studio HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Reazione avversa NCI-CTCAE v3 Categoria / Term | Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Qualsiasi reazione avversa | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Sintomi costituzionali | ||||||
Affaticamento | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Perdita di peso | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatologia / pelle | ||||||
Eruzione cutanea / desquamazione | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurito | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Reazione della pelle mano-piede | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Pelle secca | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopecia | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinale | ||||||
Diarrea | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anoressia | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Nausea | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vomito | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Costipazione | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Epatobiliare / pancreas | ||||||
Disfunzione epatica | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Dolore | ||||||
Dolore, addome | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
L'ipertensione è stata segnalata nel 9% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% di quelli trattati con placebo. L'ipertensione CTCAE di grado 3 è stata segnalata nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati pazienti con reazioni CTCAE di grado 4 in entrambi i gruppi di trattamento.
Emorragia / sanguinamento sono state riportate nel 18% di coloro che hanno ricevuto NEXAVAR e nel 20% dei pazienti trattati con placebo. Anche i tassi di sanguinamento CTCAE di grado 3 e 4 erano più alti nel gruppo trattato con placebo (CTCAE di grado 3 - 3% NEXAVAR e 5% placebo e CTCAE di grado 4 - 2% NEXAVAR e 4% placebo). Sanguinamento da varici esofagee è stato riportato nel 2,4% nei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% dei pazienti trattati con placebo.
Insufficienza renale è stata segnalata in <1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 3% dei pazienti trattati con placebo.
Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate a malattia progressiva) con conseguente sospensione permanente era simile sia nei gruppi trattati con NEXAVAR che con placebo (32% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 35% dei pazienti trattati con placebo).
Anomalie di laboratorio
Le seguenti anomalie di laboratorio sono state osservate in pazienti con HCC :
L'ipofosfatemia è stata una scoperta di laboratorio comune osservata nel 35% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo; Ipofosfatemia di grado 3 CTCAE (1–2 mg / dL) si è verificato nell'11% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo; c'era 1 caso di ipofosfatemia di grado 4 CTCAE (<1 mg / dL) riportato nel gruppo trattato con placebo. L'eziologia dell'ipofosfatemia associata a NEXAVAR non è nota.
Lipasi elevata è stata osservata nel 40% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 37% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L'aumento della lipasi di grado 3 o 4 CTCAE si è verificato nel 9% dei pazienti in ciascun gruppo. L'amilasi elevata è stata osservata nel 34% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 29% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Sono stati riportati aumenti di amilasi di grado 3 o 4 CTCAE nel 2% dei pazienti in ciascun gruppo. Molte delle elevazioni di lipasi e amilasi erano transitorie e nella maggior parte dei casi il trattamento con NEXAVAR non è stato interrotto. Pancreatite clinica è stata segnalata in 1 su 297 pazienti trattati con NEXAVAR (CTCAE Grado 2).
Gli aumenti nei test di funzionalità epatica erano comparabili tra i 2 bracci dello studio. Ipoalbuminemia è stata osservata nel 59% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 47% dei pazienti trattati con placebo; nessuna ipoalbuminemia di grado 3 o 4 CTCAE è stata osservata in entrambi i gruppi.
Aumenti di INR sono stati osservati nel 42% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 34% dei pazienti trattati con placebo; Sono stati riportati aumenti di INR di grado 3 CTCAE nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; non vi era aumento di INR di grado 4 CTCAE in entrambi i gruppi.
La linfopenia è stata osservata nel 47% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 42% dei pazienti trattati con placebo.
La trombocitopenia è stata osservata nel 46% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 41% dei pazienti trattati con placebo; La trombocitopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo.
Ipocalcemia è stata segnalata nel 27% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 15% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6-7 mg / dL) si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 4 CTCAE (<6 mg / dL) si è verificata nello 0,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e in nessun paziente trattato con placebo.
L'ipopotassiemia è stata segnalata nel 9,5% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 5,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei rapporti di ipopotassiemia erano di basso grado (CTCAE Grado 1). L'ipopotassiemia di grado 3 CTCAE si è verificata nello 0,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipopotassiemia di grado 4.
Reazioni avverse nello studio RCC 1
La tabella 5 mostra la percentuale di pazienti con RCC che manifesta reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 3 CTCAE nel 31% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 22% dei pazienti trattati con placebo. Sono state riportate reazioni avverse di grado 4 CTCAE nel 7% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 5: Reazioni avverse riportate a almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio NEXAVAR rispetto al braccio Placebo - Studio RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Reazioni avverse NCI-CTCAE v3 Categoria / Term | Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Eventuali reazioni avverse | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovascolare, Generale | ||||||
Ipertensione | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Sintomi costituzionali | ||||||
Affaticamento | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Perdita di peso | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatologia / pelle | ||||||
Eruzione cutanea / desquamazione | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Reazione della pelle mano-piede | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopecia | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurito | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Pelle secca | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Sintomi gastrointestinali | ||||||
Diarrea | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Nausea | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anoressia | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vomito | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Costipazione | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Emorragia / sanguinamento | ||||||
Emorragia: tutti i siti | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurologia | ||||||
Neuropatia-sensoriale | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolore | ||||||
Dolore, addome | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Dolore, articolazione | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolore, mal di testa | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Polmonare | ||||||
Dispnea | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate a malattia progressiva) con conseguente sospensione permanente era simile sia nei gruppi trattati con NEXAVAR che con placebo (10% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 8% dei pazienti trattati con placebo).
Anomalie di laboratorio
Le seguenti anomalie di laboratorio sono state osservate in pazienti con RCC nello Studio 1 :
L'ipofosfatemia è stata una scoperta di laboratorio comune osservata nel 45% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo. L'ipofosfatemia di grado 3 CTCAE (1–2 mg / dL) si è verificata nel 13% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 3% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipofosfatemia di grado 4 CTCAE (<1 mg / dL) in pazienti trattati con NEXAVAR o placebo. L'eziologia dell'ipofosfatemia associata a NEXAVAR non è nota.
Lipasi elevata è stata osservata nel 41% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 30% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Gli aumenti della lipasi di grado 3 o 4 CTCAE si sono verificati nel 12% dei pazienti nel gruppo trattato con NEXAVAR rispetto al 7% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L'amilasi elevata è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 23% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Sono stati riportati aumenti di amilasi di grado 3 o 4 CTCAE nell'1% dei pazienti nel gruppo trattato con NEXAVAR rispetto al 3% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Molte delle elevazioni di lipasi e amilasi erano transitorie e nella maggior parte dei casi il trattamento con NEXAVAR non è stato interrotto. La pancreatite clinica è stata segnalata in 3 su 451 pazienti trattati con NEXAVAR (uno CTCAE Grado 2 e due Grado 4) e 1 su 451 pazienti (CTCAE Grado 2) nel gruppo trattato con placebo.
La linfopenia è stata osservata nel 23% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. La linfopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 13% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 7% dei pazienti trattati con placebo. Neutropenia è stata osservata nel 18% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 10% dei pazienti trattati con placebo. Neutropenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 5% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 2% dei pazienti trattati con placebo.
L'anemia è stata osservata nel 44% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 49% dei pazienti trattati con placebo. L'anemia di grado 3 o 4 CTCAE è stata segnalata nel 2% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 4% dei pazienti trattati con placebo.
La trombocitopenia è stata osservata nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nel 5% dei pazienti trattati con placebo. Trombocitopenia CTCAE di grado 3 o 4 è stata segnalata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e in nessun paziente trattato con placebo.
Ipocalcemia è stata segnalata nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nell'8% dei pazienti trattati con placebo. L'ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6-7 mg / dL) si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo e l'ipocalcemia di grado 4 CTCAE (<6 mg / dL) si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e 0,5% dei pazienti trattati con placebo.
L'ipopotassiemia è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei rapporti di ipopotassiemia erano di basso grado (CTCAE Grado 1). L'ipopotassiemia di grado 3 CTCAE si è verificata nell'1,1% dei pazienti trattati con NEXAVAR e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipopotassiemia di grado 4.
Reazioni avverse nello studio DTC
La sicurezza di NEXAVAR è stata valutata in 416 pazienti con carcinoma tiroideo localmente ricorrente o metastatico, progressivo differenziato (DTC) refrattario al trattamento con iodio radioattivo (RAI) randomizzato a ricevere 400 mg due volte al giorno NEXAVAR (n = 207) o placebo corrispondente (n = 209) fino alla progressione della malattia o tossicità intollerabile in uno studio in doppio cieco. I dati descritti di seguito riflettono un'esposizione mediana a NEXAVAR per 46 settimane (intervallo da 0,3 a 135). La popolazione esposta a NEXAVAR era composta per il 50% da uomini e aveva un'età media di 63 anni.
Sono state richieste interruzioni della dose per reazioni avverse nel 66% dei pazienti trattati con NEXAVAR e il 64% dei pazienti ha ridotto la dose. Reazioni avverse correlate al farmaco che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state riportate nel 14% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto all'1,4% dei pazienti trattati con placebo.
La tabella 6 mostra la percentuale di pazienti con DTC che manifestano reazioni avverse a un tasso più elevato nei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto ai pazienti trattati con placebo nella fase in doppio cieco dello studio DTC. Le reazioni avverse di grado 3 CTCAE si sono verificate nel 53% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse di grado 4 CTCAE si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 7% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 6: Incidenza per paziente di reazioni avverse selezionate che si verificano con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con NEXAVAR [Tra differenza del braccio ≥ 5% (tutti i gradi)1 o ≥ 2% (gradi 3 e 4)]
Classe di organo del sistema primario MedDRA e termine preferito | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Tutti i gradi (%) |
Gradi 3 e 4 (%) |
Tutti i gradi (%) |
Gradi 3 e 4 (%) |
|
Disturbi gastrointestinali | ||||
Diarrea | 68 | 6 | 15 | 1 |
Nausea | 21 | 0 | 12 | 0 |
Dolore addominale2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Costipazione | 16 | 0 | 8 | 0.5 |
Stomatite3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vomito | 11 | 0.5 | 6 | 0 |
Dolore orale4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
Affaticamento | 41 | 5 | 20 | 1 |
Astenia | 12 | 0 | 7 | 0 |
Piressia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Indagini | ||||
Perdita di peso | 49 | 6 | 14 | 1 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Diminuzione dell'appetito | 30 | 2 | 5 | 0 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Dolore alle estremità | 15 | 1 | 7 | 0 |
Spasmi muscolari | 10 | 0 | 3 | 0 |
Neoplasie benigne, maligne e non specificate | ||||
Carcinoma a cellule squamose della pelle | 3 | 3 | 0 | 0 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Mal di testa | 17 | 0 | 6 | 0 |
Disgeusia | 6 | 0 | 0 | 0 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Disfonia | 13 | 0.5 | 3 | 0 |
Epistassi | 7 | 0 | 1 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
PPI5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopecia | 67 | 0 | 8 | 0 |
Eruzione cutanea | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurito | 20 | 0.5 | 11 | 0 |
Pelle secca | 13 | 0.5 | 5 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 0.5 | 0 |
Ipercheratosi | 7 | 0 | 0 | 0 |
Disturbi vascolari | ||||
Ipertensione6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per eventi avversi Versione 3.0 2 Include i seguenti termini: dolore addominale, disagio addominale, dolore epatico, dolore esofageo, disagio esofageo, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, rigidità addominale, rigidità addominale 3 Include i seguenti termini: stomatite, stomatite aftosa, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa 4 Include i seguenti termini: dolore orale, disagio orofaringeo, glossite, sindrome della bocca che brucia, glossodinia 5 Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (reazione cutanea piede-mano) 6 Include i seguenti termini: ipertensione, aumento della pressione arteriosa, aumento della pressione sistolica |
Anomalie di laboratorio
Livelli elevati di TSH sono discussi altrove nell'etichettatura. Il parente aumento per le seguenti anomalie di laboratorio osservate nei pazienti con DTC trattati con NEXAVAR rispetto a i pazienti trattati con placebo sono simili a quelli osservati negli studi RCC e HCC: lipasi, amilasi, ipopotassiemia ipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia e trombocitopenia.
Aumenti sierici di ALT e AST sono stati osservati nel 59% e nel 54% dei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto al 24% e al 15% dei pazienti trattati con placebo, rispettivamente. Aumenti ALT e AST di alto grado (≥ 3) sono stati osservati rispettivamente nel 4% e nel 2% nei pazienti trattati con NEXAVAR rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.
L'ipocalcemia era più frequente e più grave nei pazienti con DTC, specialmente quelli con una storia di ipoparatiroidismo, rispetto ai pazienti con RCC o HCC. L'ipocalcemia è stata osservata nel 36% dei pazienti con DTC trattati con NEXAVAR (con 10% ≥ Grado 3) rispetto all'11% dei pazienti trattati con placebo (3% ≥ Grado 3). Nello studio DTC, i livelli sierici di calcio sono stati monitorati mensilmente.
Dati aggiuntivi da studi clinici multipli
Le seguenti ulteriori reazioni avverse correlate al farmaco e anomalie di laboratorio sono state riportate dagli studi clinici su NEXAVAR (molto comune 10% o più , comune Da 1 a meno del 10% non comune 0,1% a meno dell'1%, raro meno dello 0,1%) :
Cardiovascolare: Comune: insufficienza cardiaca congestizia *† , ischemia miocardica e / o infarto Non comune: crisi ipertensiva * Raro: prolungamento dell'intervallo QT *
Dermatologico: Molto comune: eritema Comune: dermatite esfoliativa, acne, rossore, follicolite, ipercheratosi Non comune: eczema, eritema multiforme
Digestivo:Molto comune: aumento della lipasi, aumento dell'amilasi Comune: mucosite, stomatite (inclusi secchezza delle fauci e glossodinia), dispepsia, disfagia, reflusso gastrointestinale Non comune: pancreatite, gastrite, perforazioni gastrointestinali *, colecistite, colangite
Si noti che gli aumenti della lipasi sono molto comuni (41%, vedi sotto); una diagnosi di pancreatite non deve essere fatta esclusivamente sulla base di valori anormali di laboratorio
Disturbi generali : Molto comune: infezione, emorragia (incluso gastrointestinale * e tratto respiratorio * e casi non comuni di emorragia cerebrale *), astenia, dolore (inclusi dolore alla bocca, alle ossa e al tumore), piressia, riduzione dell'appetito Comune: malattia simil-influenzale
Ematologico: Molto comune: leucopenia, linfopenia Comune: anemia, neutropenia, trombocitopenia Non comune: INR anormale
Patologie epatobiliari : Raro: epatite indotta da farmaci (inclusi insufficienza epatica e morte)
Ipersensibilità: Non comune: reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria), reazione anafilatticaMetabolico e nutrizionale : Molto comune: ipofosfatemia Comune: aumenti transitori delle transaminasi, ipocalcemia, ipopotassiemia, iponatremia, ipotiroidismo Non comune: disidratazione, aumenti transitori della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina (incluso ittero), ipertiroidismo
Muscoloscheletrico : Molto comune: artralgia Comune: mialgia, spasmi muscolari
Sistema nervoso e psichiatrico : Comune: depressione, disgeusia Non comune: acufene, leucoencefalopatia posteriore reversibile *
Renale e genito-urinario : Comune: insufficienza renale, proteinuria Raro: sindrome nefrosica
Riproduttivo: Comune: disfunzione erettile Non comune: ginecomastia
Respiratorio: Comune: rinorrea Non comune: eventi interstiziali simili a malattie polmonari (include segnalazioni di polmonite, polmonite da radiazioni, difficoltà respiratoria acuta, polmonite interstiziale, polmonare e infiammazione polmonare)
Inoltre, le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono state non comuni durante gli studi clinici su NEXAVAR: attacco ischemico transitorio, aritmia e tromboembolia. Per queste reazioni avverse, la relazione causale con NEXAVAR non è stata stabilita.
* le reazioni avverse possono avere un esito potenzialmente letale o fatale.
†riportato nell'1,9% dei pazienti trattati con NEXAVAR (N = 2276).
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate durante l'uso post-approvazione di NEXAVAR. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Dermatologico: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (TEN)
Ipersensibilità: Angioedema
Muscoloscheletrico : Rabdomiolisi, osteonecrosi della mascella
Respiratorio: Eventi interstiziali simili a malattie polmonari (che possono avere esiti potenzialmente letali o fatali)
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di NEXAVAR.
La dose più alta di NEXAVAR studiata clinicamente è di 800 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state principalmente diarrea e dermatologico. Non sono disponibili informazioni sui sintomi di sovradosaggio acuto negli animali a causa della saturazione dell'assorbimento negli studi di tossicità acuta orale condotti su animali.
In caso di sospetto sovradosaggio, NEXAVAR deve essere trattenuto e deve essere istituita un'assistenza di supporto.
Elettrofisiologia cardiaca
L'effetto di NEXAVAR 400 mg due volte al giorno sull'intervallo QTc è stato valutato in un multicentro, in aperto, studio non randomizzato su 53 pazienti con carcinoma avanzato. Nessuna grande modifica degli intervalli QTc medi (ovvero > 20 ms) dal basale sono stati rilevati nel processo. Dopo un ciclo di trattamento di 28 giorni, l'intervallo QTc medio più grande è stata osservata una variazione di 8,5 ms (limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale del 90%, 13,3 ms) a 6 ore dopo la dose il giorno 1 del ciclo 2.
L'emivita media di eliminazione di sorafenib è stata di circa 25-48 ore. Dosi multiple di NEXAVAR per 7 giorni hanno determinato un accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto a una singola dose. Sorafenib al plasma allo stato stazionario le concentrazioni sono state raggiunte entro 7 giorni, con un rapporto picco-complesso di concentrazioni medie inferiori a 2.
Le concentrazioni allo stato stazionario di sorafenib dopo somministrazione di 400 mg di NEXAVAR due volte al giorno erano valutato in pazienti con DTC, RCC e HCC. I pazienti con DTC hanno concentrazioni medie allo stato stazionario che sono 1,8 volte superiore ai pazienti con HCC e 2,3 volte superiore a quelli con RCC. Il motivo dell'aumento di sorafenib le concentrazioni nei pazienti con DTC non sono note.
Assorbimento e distribuzione
Dopo la somministrazione di compresse NEXAVAR, la biodisponibilità relativa media è stata del 38-49% rispetto a una soluzione orale. Dopo somministrazione orale, sorafenib ha raggiunto i massimi livelli plasmatici in circa 3 ore. Con un pasto a basso contenuto di grassi (30% di grassi; 700 calorie), la biodisponibilità era simile a quella a digiuno. Con un pasto ricco di grassi (50% di grassi; 900 calorie), la biodisponibilità è stata ridotta del 29% rispetto a quella a digiuno. Si raccomanda di somministrare NEXAVAR senza cibo.
La Cmax e l'AUC medie sono aumentate meno che proporzionalmente oltre le dosi orali di 400 mg somministrate due volte al giorno. In vitro il legame di sorafenib alle proteine plasmatiche umane è stato del 99,5%.
Metabolismo ed eliminazione
Sorafenib subisce un metabolismo ossidativo da parte del CYP3A4 epatico, nonché la glucuronidazione da parte di UGT1A9. Gli induttori dell'attività del CYP3A4 possono ridurre l'esposizione sistemica di sorafenib.
Sorafenib rappresentava circa il 70-85% degli analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metaboliti di sorafenib, di cui 5 sono stati rilevati nel plasma. È stato mostrato il principale metabolita circolante di sorafenib, l'ossido di piridina N che comprende circa il 9-16% degli analiti circolanti allo stato stazionario in vitro potenza simile a quella di sorafenib.
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg di una formulazione in soluzione di sorafenib, il 96% della dose è stato recuperato entro 14 giorni, con il 77% della dose escreta nelle feci e il 19% della dose escreta nelle urine come metaboliti glucuronidati. Sorafenib immodificato, che rappresenta il 51% della dose, è stato trovato nelle feci ma non nelle urine.
Effetti di età, genere e razza
Uno studio sulla farmacocinetica di sorafenib ha indicato che l'AUC media di sorafenib negli asiatici (N = 78) era inferiore del 30% rispetto ai caucasici (N = 40). Il genere e l'età non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sorafenib.
Insufficienza renale
Una compromissione renale lieve (CLcr 50-80 mL / min), moderata (CLcr 30 - <50 mL / min) e grave (CLcr <30 mL / min) non influisce sulla farmacocinetica di sorafenib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Insufficienza epatica
Una compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e moderata (Child-Pugh B) non influisce sulla farmacocinetica di sorafenib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.