Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
Iniezione: 40 mg / 4 ml (10 mg / ml), 100 mg / 10 ml (10 mg / ml) e 240 mg / 24 ml (10 mg / ml) soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo pallido in una fiala monodose.
Conservazione e gestione
OPDIVO® (nivolumab) L'iniezione è disponibile come segue :
Contenuto del cartone | NDC |
Flaconcino monodose da 40 mg / 4 ml | 0003-3772-11 |
Flaconcino monodose da 100 mg / 10 ml | 0003-3774-12 |
Flaconcino monodose da 240 mg / 24 ml | 0003-3734-13 |
Conservare OPDIVO in frigorifero tra 2 ° C e 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). Proteggi OPDIVO dalla luce di memorizzazione nella confezione originale fino al momento dell'uso. Non congelare o agitare.
Prodotto da: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA. Revisionato: gennaio 2018
Melanoma non resecabile o metastatico
- OPDIVO® come singolo agente è indicato per il trattamento di pazienti con tipo selvaggio BRAF V600 melanoma non resecabile o metastatico.
- OPDIVO come agente singolo è indicato per il trattamento di pazienti con mutazione BRAF V600 positiva melanoma non resecabile o metastatico.
- OPDIVO, in associazione con ipilimumab, è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sulla sopravvivenza libera da progressione. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione di beneficio clinico negli studi di conferma.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sulla sopravvivenza libera da progressione. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione di beneficio clinico negli studi di conferma.
Trattamento adiuvante del melanoma
OPDIVO è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con coinvolgimento di linfonodi o malattie metastatiche che hanno subito una resezione completa.
Cancro polmonare metastatico non a piccole cellule
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) con progressione sulla o dopo chemioterapia a base di platino. Pazienti con EGFR o ALK le aberrazioni del tumore genomico dovrebbero avere una progressione della malattia sulla terapia approvata dalla FDA per questi aberrazioni prima di ricevere OPDIVO .
Carcinoma a cellule renali
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.
Linfoma classico di Hodgkin
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma Hodgkin classico (cHL) che è ricaduto o progredito dopo :
- trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (HSCT) e bedotina brentuximab, o
- 3 o più linee di terapia sistemica che include HSCT autologo
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo. Continua l'approvazione per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico in prove di conferma.
Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti con cellule squamose ricorrenti o metastatiche carcinoma della testa e del collo (SCCHN) con progressione della malattia a base di platino o dopo terapia.
Carcinoma uroteliale
OPDIVO (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con localmente avanzato o metastatico carcinoma uroteliale che:
- avere una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino
- avere una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base alla velocità e alla durata della risposta del tumore di risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Microsatellite Instability-High (MSI-H) o Mismatch Repair Deficient (dMMR) Cancro del colon-retto metastatico
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni colorettale metastatico carente di riparazione del microsatellite (MSI-H) o della riparazione della mancata corrispondenza (dMMR) cancro (CRC) che è progredito dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta e alla durata complessivi di risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Carcinoma epatocellulare
OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che hanno stato precedentemente trattato con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basato sulla velocità di risposta del tumore e sulla durata della risposta. Approvazione continua per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma .
Dosaggio raccomandato per melanoma non resecabile o metastatico
La dose raccomandata di OPDIVO come singolo agente è di 240 mg somministrata per via endovenosa infusione oltre 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
La dose raccomandata di OPDIVO è di 1 mg / kg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti, seguiti da ipilimumab lo stesso giorno, ogni 3 settimane per 4 dosi. La dose successiva raccomandata di OPDIVO, come singolo agente, è di 240 mg somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Esaminare le informazioni complete sulla prescrizione di ipilimumab prima di iniziazione.
Dosaggio raccomandato per il trattamento adiuvante del melanoma
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 60 minuti ogni 2 settimane fino alla ricorrenza della malattia o tossicità inaccettabile fino a 1 anno.
Dosaggio raccomandato per NSCLC
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per RCC
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per cHL
La dose raccomandata di OPDIVO è di 3 mg / kg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per SCCHN
La dose raccomandata di OPDIVO è di 3 mg / kg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per carcinoma uroteliale
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per CRC
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 60 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per HCC
La dose raccomandata di OPDIVO è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa 60 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Modifiche alla dose
Le raccomandazioni per le modifiche OPDIVO sono fornite nella Tabella 1. Quando è OPDIVO somministrato in associazione con ipilimumab, se si tratti di OPDIVO, anche ipilimumab deve esserlo trattenuto.
Non ci sono modifiche alla dose raccomandate per ipotiroidismo o ipertiroidismo.
Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni di infusione lievi o moderate. Interrompere OPDIVO in pazienti con reazioni all'infusione gravi o potenzialmente letali.
Tabella 1: modifiche della dose consigliate per OPDIVO
Reazione avversa | Gravità* | Modifica della dose |
Colite | Diarrea o colite di grado 2 | Dose di sospensionea |
Diarrea o colite di grado 3 | Dose di sospensionea quando somministrato come singolo agente | |
Interrompere definitivamente quando somministrato con ipilimumab | ||
Diarrea o colite di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Polmonite | Polmonite di grado 2 | Dose di sospensionea |
Polmonite di grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
Epatite / non HCCb | Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) più di 3 e fino a 5 volte il limite superiore del normale (ULN) o totale bilirubina più di 1,5 e fino a 3 volte l'ULN | Dose di sospensionea |
AST o ALT più di 5 volte l'ULN o il totale bilirubina più di 3 volte l'ULN | Interrompere definitivamente | |
Epatite / HCCb |
|
Dose di sospensionec |
Se AST o ALT aumenta a più di 10 volte il L'ULN o la bilirubina totale aumenta a più di 3 volte l'ULN |
Interrompere definitivamente | |
Ipofisite | Ipofisite di grado 2 o 3 | Dose di sospensionea |
Ipofisite di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Adrenale Insufficienza | Insufficienza surrenale di grado 2 | Dose di sospensionea |
Insufficienza surrenale di grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
Diabete di tipo 1 Mellito | Iperglicemia di grado 3 | Dose di sospensionea |
Iperglicemia di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Nefrite e renale Disfunzione | Creatinina sierica più di 1,5 e fino a 6 volte il ULN | Dose di sospensionea |
Creatinina sierica più di 6 volte l'ULN | Interrompere definitivamente | |
Pelle | Eruzione cutanea di grado 3 o sospetto Stevens-Johnson sindrome (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) | Dose di sospensionea |
Eruzione cutanea di grado 4 o SJS o TEN confermati | Interrompere definitivamente | |
Encefalite | Segni neurologici moderati o gravi di nuova insorgenza o sintomi | Dose di sospensionea |
Encefalite immuno-mediata | Interrompere definitivamente | |
Altro | Altre reazioni avverse di grado 3 | |
Prima occorrenza | Dose di sospensionea | |
Ricorrenza delle stesse reazioni avverse di grado 3 | Interrompere definitivamente | |
Reazione avversa potenzialmente letale o di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Miocardite di grado 3 | Interrompere definitivamente | |
Requisito per 10 mg al giorno o superiore prednisone o equivalente per più di 12 settimane | Interrompere definitivamente | |
Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti che durano 12 settimane o più | Interrompere definitivamente | |
* La tossicità è stata classificata in base ai criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per gli eventi avversi. Versione 4.0
(NCI CTCAE v4). a Riprendere il trattamento quando la reazione avversa migliora di Grado 0 o 1. b HCC: carcinoma epatocellulare. c Riprendi il trattamento quando AST / ALT ritorna al basale. |
Preparazione e amministrazione
Ispezionare visivamente la soluzione di prodotto farmaceutico per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima di amministrazione. OPDIVO è una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo pallido. Scartare il fiala se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle estranee diverse da alcune particelle da traslucide a bianche, proteiche. Non agitare la fiala.
Preparazione
- Prelevare il volume richiesto di OPDIVO e trasferirlo in un contenitore endovenoso.
- Diluire OPDIVO con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP o destrosio al 5% Iniezione, USP per preparare un'infusione con una concentrazione finale compresa tra 1 mg / ml a 10 mg / mL .
- Mescolare la soluzione diluita mediante un'inversione delicata. Non agitare.
- Gettare fiale parzialmente usate o fiale vuote di OPDIVO .
Conservazione di infusione
Il prodotto non contiene conservanti.
Dopo la preparazione, conservare l'infusione di OPDIVO:
- a temperatura ambiente per non più di 8 ore dal momento della preparazione. Questo include conservazione a temperatura ambiente dell'infusione nel contenitore IV e tempo di somministrazione dell'infusione o
- in frigorifero da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) per non più di 24 ore dal momento di preparazione per infusione.
Non congelare.
Amministrazione
Somministrare l'infusione attraverso una linea endovenosa contenente un minimo sterile, non pirogeno filtro in linea per il legame delle proteine (dimensioni dei pori da 0,2 micrometri a 1,2 micrometri).
Non somministrare altri farmaci attraverso la stessa linea endovenosa.
Lavare la linea endovenosa alla fine dell'infusione.
Quando somministrato in associazione con ipilimumab, infondere OPDIVO seguito dapprima ipilimumab lo stesso giorno. Utilizzare sacchetti e filtri per infusione separati per ogni infusione.
Nessuna.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Polmonite immuno-mediata
OPDIVO può causare polmonite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Sono stati segnalati casi fatali.
Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone per moderati (Grado 2) o polmonite più grave (Grado 3-4), seguita da cono corticosteroide. Permanentemente interrompere OPDIVO per polmonite grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4) e trattenere OPDIVO fino alla risoluzione per polmonite moderata (grado 2).
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della polmonite immunommediata è stato di 3,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 22,3 mesi). La polmonite immuno-mediata ha portato alla sospensione permanente di OPDIVO nell'1,1% e ritenuta alla fonte di OPDIVO nell'1,3% dei pazienti. Circa l'89% di i pazienti con polmonite hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 26 giorni (intervallo: da 1 giorno a 6 mesi). Completare la risoluzione dei sintomi a seguito di conicità del corticosteroide si è verificata nel 67% dei pazienti. Circa L'8% dei pazienti presentava recidiva di polmonite dopo la riattivazione di OPDIVO
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, la polmonite immunommediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della polmonite immunommediata è stato di 1,6 mesi (intervallo: da 24 giorni a 10,1 mesi). La polmonite immuno-mediata ha portato alla sospensione permanente o ritenuta alla fonte di OPDIVO con ipilimumab rispettivamente nel 2,2% e nel 3,7% dei pazienti. Circa l'84% dei pazienti con polmonite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 30 giorni (intervallo: da 5 giorni a 11,8 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 68% dei pazienti. Circa il 13% dei pazienti aveva ricorrenza di polmonite dopo reiniziazione di OPDIVO con ipilimumab.
Colite immuno-mediata
OPDIVO può causare colite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi senza chiara eziologia alternativa.
Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti seguiti da cono corticosteroide per grave (Grado 3) o letale (Grado 4) colite. Somministrare corticosteroidi alla dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di prednisone equivalenti seguiti da cono corticosteroide per colite moderata (Grado 2) superiore a 5 giorni durata; se si verifica un peggioramento o nessun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, aumentare la dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalente.
Trattenere OPDIVO per colite moderata o grave (Grado 2 o 3). Interrompere definitivamente OPDIVO per le minacce alla vita (Grado 4) o per la colite ricorrente al momento della riavvio di OPDIVO
Se somministrato in associazione con ipilimumab, trattenere OPDIVO e ipilimumab per colite moderata (grado 2). Interrompere permanentemente OPDIVO e ipilimumab per gravi o potenzialmente letali Colite (Grado 3 o 4) o per colite ricorrente.
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, la colite immunommediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,3 mesi (intervallo: da 2 giorni a 20,9 mesi). La colite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di OPDIVO nello 0,7% e alla ritenuta alla fonte di OPDIVO nell'1% dei pazienti. Circa il 91% dei pazienti con colite ha ricevuto dosi elevate corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 23 giorni (intervallo: da 1 giorno a 9,3 mesi). Quattro pazienti hanno richiesto l'aggiunta di infliximab ad alte dosi corticosteroidi. La risoluzione completa si è verificata nel 74% dei pazienti. Circa il 16% dei pazienti ha avuto recidiva di colite dopo la riattivazione di OPDIVO .
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, la colite immunommediata si è verificata nel 26% (107/407) di pazienti inclusi tre casi fatali. Il tempo mediano all'insorgenza del immuno-mediato la colite era di 1,6 mesi (intervallo: da 3 giorni a 15,2 mesi). La colite immuno-mediata ha portato a permanente interruzione o sospensione di OPDIVO con ipilimumab nel 16% e nel 7% dei pazienti rispettivamente. Circa il 96% dei pazienti con colite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (at almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 1,1 mesi (intervallo: 1 giorno a 12 mesi). Circa il 23% dei pazienti ha richiesto l'aggiunta di infliximab ad alte dosi corticosteroidi. La risoluzione completa si è verificata nel 75% dei pazienti. Circa il 28% dei pazienti ha avuto recidiva di colite dopo la riattivazione di OPDIVO con ipilimumab.
Epatite immuno-mediata
OPDIVO può causare epatite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi e n chiara eziologia alternativa. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguito da cono corticosteroide per transaminasi grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4) elevazioni, con o senza concomitante elevazione della bilirubina totale. Somministrare corticosteroidi a una dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di prednisone equivalente per transaminasi moderata (grado 2) elevazioni.
Per pazienti senza carcinoma epatocellulare (HCC): trattenere OPDIVO per moderati (Grado 2) epatite immunomediata e interruzione permanente di OPDIVO per gravi (Grado 3) o epatite immunommediata potenzialmente letale (Grado 4). Per i pazienti con HCC, interrompere, trattenere o continuare definitivamente OPDIVO in base alla gravità di epatite immunomediata e livelli basali di AST e ALT come descritto nella Tabella 1. Inoltre, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti seguiti da cono di corticosteroidi quando viene trattenuto OPDIVO o interrotto a causa dell'epatite immunomediata.
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, l'epatite immunomediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,3 mesi (intervallo: da 6 giorni a 9 mesi). L'epatite immuno-mediata ha portato alla sospensione permanente di OPDIVO nello 0,7% e alla ritenuta alla fonte di OPDIVO nell'1% dei pazienti. Tutti i pazienti con epatite hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (at equivalenti di prednisone da almeno 40 mg) per una durata mediana di 23 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2 mesi). Due pazienti hanno richiesto l'aggiunta di acido micofenolico ai corticosteroidi ad alte dosi. Completare la risoluzione si è verificata nel 74% dei pazienti. Circa il 29% dei pazienti presentava recidiva di epatite dopo la riavvio di OPDIVO .
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, l'epatite immunomediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 15 giorni a 11 mesi). L'epatite immuno-mediata ha portato alla sospensione permanente o alla sospensione di OPDIVO con ipilimumab rispettivamente nel 6% e nel 5% dei pazienti. Circa il 92% dei pazienti con epatite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una mediana durata di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 13,2 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 75% di pazienti. Circa l'11% dei pazienti presentava recidiva di epatite dopo la riavvio di OPDIVO con ipilimumab.
Endocrinopatie immuno-mediate
Ipofisite
OPDIVO può causare ipofisite immunomediata. Monitorare i pazienti alla ricerca di segni e sintomi di ipofisite. Somministrare la sostituzione dell'ormone come clinicamente indicato e i corticosteroidi alla dose di 1 mg / kg / die di prednisone equivalente seguito da cono corticosteroide per moderato (Grado 2) o maggiore ipofisite. Ritirare OPDIVO per moderato (Grado 2) o grave (Grado 3). Permanentemente interrompere OPDIVO per ipofisite potenzialmente letale (Grado 4).
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, l'ipofisi si è verificata nello 0,6% (12/1994) di pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,9 mesi (intervallo: da 1,4 a 11 mesi). L'ipofisi ha portato a interruzione permanente di OPDIVO nello 0,1% e ritenuta alla fonte di OPDIVO nello 0,2% dei pazienti. Circa il 67% dei pazienti con ipofisi ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 33% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una mediana durata di 14 giorni (intervallo: da 5 a 26 giorni).
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, l'ipofisi si è verificata nel 9% (36/407) dei pazienti ; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 27 giorni a 5,5 mesi). L'ipofisi ha portato a sospensione permanente o ritenuta alla fonte di OPDIVO con ipilimumab nell'1,0% e nel 3,9% di pazienti, rispettivamente. Circa il 75% dei pazienti con ipofisi ha ricevuto ormone terapia sostitutiva e il 56% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,0 mesi).
Insufficienza surrenale
OPDIVO può causare insufficienza surrenalica immuno-mediata. Monitorare i pazienti alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza surrenalica. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die equivalenti di prednisone seguiti da un cono corticosteroide per gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4) insufficienza surrenalica. Trattenere OPDIVO per moderato (Grado 2) e permanentemente interrompere OPDIVO per insufficienza surrenalica grave (Grado 3) o potenzialmente letale (Grado 4).
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994) dei pazienti e il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,3 mesi (intervallo: da 15 giorni a 21 mesi). Adrenale l'insufficienza ha portato alla sospensione permanente di OPDIVO nello 0,1% e alla ritenuta alla fonte di OPDIVO nello 0,5% dei pazienti. Circa l'85% dei pazienti con insufficienza surrenalica ha ricevuto ormone terapia sostitutiva e il 25% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 11 giorni (intervallo: da 1 giorno a 1 mese).
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) di i pazienti e il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,0 mesi (intervallo: da 21 giorni a 9,4 mesi). Adrenale l'insufficienza ha portato alla sospensione permanente o alla sospensione di OPDIVO con ipilimumab in 0,5% e 1,7% dei pazienti, rispettivamente. Circa il 57% dei pazienti con insufficienza surrenalica ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 33% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg equivalenti di prednisone al giorno) per una durata mediana di 9 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,7 mesi).
Ipotiroidismo e ipertiroidismo
OPDIVO può causare disturbi autoimmuni della tiroide. Monitorare la funzione tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento OPDIVO. Somministrare la terapia sostitutiva ormonale per ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Non ci sono aggiustamenti della dose raccomandati di OPDIVO per ipotiroidismo o ipertiroidismo.
Nei pazienti che assumono OPDIVO come singolo agente, con conseguente ipotiroidismo o tiroidite l'ipotiroidismo si è verificato nel 9% (171/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 16,6 mesi). Circa il 79% dei pazienti con ipotiroidismo ha ricevuto levotiroxina e il 4% hanno richiesto anche corticosteroidi. La risoluzione si è verificata nel 35% dei pazienti.
L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo; il il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 14,2 mesi). Circa il 26% di i pazienti con ipertiroidismo hanno ricevuto metimazolo, il 9% ha ricevuto carbimazolo, il 4% ha ricevuto propiltiouracile e il 9% ha ricevuto corticosteroidi. La risoluzione si è verificata nel 76% dei pazienti.
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, con conseguente ipotiroidismo o tiroidite l'ipotiroidismo si è verificato nel 22% (89/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 10,1 mesi). Circa il 73% dei pazienti con ipotiroidismo o tiroidite ha ricevuto levotiroxina. La risoluzione si è verificata nel 45% dei pazienti.
L'ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab: il il tempo mediano di insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: da 3 giorni a 3,7 mesi). Circa il 29% dei pazienti con ipertiroidismo ha ricevuto metimazolo e il 24% ha ricevuto carbimazolo. Si è verificata la risoluzione nel 94% dei pazienti.
Diabete mellito di tipo 1
OPDIVO può causare diabete mellito di tipo 1. Monitorare l'iperglicemia. Trattenere OPDIVO in casi di iperglicemia grave (grado 3) fino al raggiungimento del controllo metabolico. Permanentemente interrompere OPDIVO per iperglicemia potenzialmente letale (Grado 4).
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti inclusi due casi di chetoacidosi diabetica. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,4 mesi (intervallo: 15 giorni a 22 mesi).
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti; il il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 1,3 a 4,4 mesi). OPDIVO con ipilimumab era trattenuto in un paziente e definitivamente interrotto in un secondo paziente che ha sviluppato il diabete.
Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
OPDIVO può causare nefrite immuno-mediata, definita come disfunzione renale o ≥Grado 2 aumento della creatinina, fabbisogno di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Monitorare pazienti per elevata creatinina sierica prima e periodicamente durante il trattamento. Amministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da corticosteroidi conicità per le minacce alla vita (Grado 4) aumento della creatinina sierica. Somministrare corticosteroidi a dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di prednisone equivalente per moderato (Grado 2) o grave (Grado 3) aumento della creatinina sierica, in caso di peggioramento o nessun miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti.
Ritirare OPDIVO per moderata (Grado 2) o grave (Grado 3) aumento della creatinina sierica. Interrompere permanentemente OPDIVO per un aumento della creatinina sierica potenzialmente letale (Grado 4).
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti che assumono OPDIVO come agente singolo, nefrite immunomediata e disfunzione renale si è verificato nell'1,2% (23/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,6 mesi (intervallo: 23 giorni a 12,3 mesi). La nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale hanno portato a permanenti interruzione di OPDIVO nello 0,3% e ritenuta alla fonte di OPDIVO nello 0,8% dei pazienti. Tutti i pazienti ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una mediana durata di 21 giorni (intervallo: da 1 giorno a 15,4 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 48% di pazienti. Nessun paziente ha avuto recidiva di nefrite o disfunzione renale dopo la reiniziazione di OPDIVO .
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, nefrite immunomediata e disfunzione renale si è verificato nel 2,2% (9/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 9 giorni a 7,9 mesi). La nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale hanno portato alla sospensione permanente o ritenuta alla fonte di OPDIVO con ipilimumab rispettivamente nello 0,7% e nello 0,5% dei pazienti. Circa il 67% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 13,5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 1,1 mesi). Completare risoluzione avvenuta in tutti i pazienti. Due pazienti hanno ripreso OPDIVO con ipilimumab senza ricorrenza di nefrite o disfunzione renale.
Reazioni avverse alla pelle immuno-mediate
OPDIVO può causare eruzioni cutanee immuno-mediate, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e tossica necrolisi epidermica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Per sintomi o segni di SJS o TEN, trattenere OPDIVO e indirizzare il paziente per cure specializzate per la valutazione e il trattamento. Se SJS o TEN è confermato, interrompere definitivamente OPDIVO .
Per l'eruzione cutanea immuno-mediata, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti seguiti da un cono corticosteroide per gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4) eruzione cutanea. Trattenere OPDIVO per eruzione cutanea grave (Grado 3) e interrompere definitivamente OPDIVO per il trattamento della vita (Grado 4) eruzione cutanea.
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, l'eruzione cutanea immunomediata si è verificata nel 9% (171/1994) di pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,8 mesi (intervallo: da <1 giorno a 25,8 mesi). Immunedriato l'eruzione cutanea ha portato all'interruzione permanente di OPDIVO nello 0,3% e alla sospensione di OPDIVO nello 0,8% dei pazienti. Circa il 16% dei pazienti con eruzione cutanea ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 12 giorni (intervallo: 1 giorno a 8,9 mesi) e l'85% ha ricevuto corticosteroidi topici. La risoluzione completa si è verificata nel 48% di pazienti. La ricorrenza dell'eruzione cutanea si è verificata nell'1,4% dei pazienti che hanno ripreso OPDIVO dopo la risoluzione di eruzione cutanea.
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con OPDIVO con ipilimumab, l'eruzione cutanea immunommediata si è verificata nel 22,6% (92/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 18 giorni (intervallo: da 1 giorno a 9,7 mesi). Immunedriato l'eruzione cutanea ha portato alla sospensione permanente o alla sospensione di OPDIVO con ipilimumab in 0,5% e 3,9% dei pazienti, rispettivamente. Circa il 17% dei pazienti con eruzione cutanea ha ricevuto alte dosi corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 14 giorni (intervallo: da 2 giorni a 4,7 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 47% dei pazienti. Circa il 6% dei pazienti che hanno ripreso OPDIVO e ipilimumab dopo la risoluzione ricorrenza dell'eruzione cutanea.
Encefalite immuno-mediata
OPDIVO può causare encefalite immun-mediata senza eziologia alternativa chiara. Valutazione di i pazienti con sintomi neurologici possono includere, ma non essere limitati a, la consultazione con a neurologo, risonanza magnetica cerebrale e puntura lombare.
Trattenere OPDIVO in pazienti con segni o sintomi neurologici da moderati a gravi di nuova insorgenza e valutare per escludere cause infettive o di altro tipo di deterioramento neurologico da moderato a grave. Se vengono escluse altre eziologie, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti per pazienti con encefalite immunomediata, seguiti da cono corticosteroide. Interrompere permanentemente OPDIVO per l'encefalite immuno-mediata.
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti trattati con OPDIVO come agente singolo, l'encefalite si è verificata nello 0,2% (3/1994). Fatale l'encefalite limbica si è verificata in un paziente dopo 7,2 mesi di esposizione nonostante l'interruzione di OPDIVO e somministrazione di corticosteroidi. Negli altri due pazienti si è verificata l'encefalite HSCT post-allogenico .
OPDIVO Con Ipilimumab
L'encefalite si è verificata in un paziente in trattamento con OPDIVO con ipilimumab (0,2%) dopo 1,7 mesi di esposizione.
Altre reazioni avverse immuno-mediate
OPDIVO può causare altri avversi immunommediati clinicamente significativi e potenzialmente fatali reazioni. Dopo l'interruzione di OPDIVO possono verificarsi reazioni avverse immuno-mediate terapia. Per qualsiasi sospetta reazione avversa immunomediata, escludere altre cause. Basato su la gravità della reazione avversa, interrompere o trattenere permanentemente OPDIVO, somministrare corticosteroidi ad alte dosi e, se del caso, iniziare la terapia ormonale sostitutiva. Su miglioramento al grado 1 o inferiore, avvio del cono corticosteroide e continuare a ridursi di almeno 1 mese. Prendi in considerazione il riavvio di OPDIVO dopo il completamento del cono di corticosteroidi in base alla gravità dell'evento.
Attraverso studi clinici su OPDIVO somministrato come singolo agente o in combinazione con ipilimumab, le seguenti reazioni avverse immunomediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si è verificato in meno dell'1,0% dei pazienti trattati con OPDIVO: miocardite , rabdomiolisi, miosite, uveite, irite, pancreatite, paresi nervosa facciale e degli abducens demielinizzazione, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, sindrome di Guillain-Barré , ipopituitarismo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, gastrite, duodenite, sarcoidosi , linfoadenite necrotizzante istiocitica (linfoadenite del Kikuchi), disfunzione motoria, vasculite , e sindrome miastenica.
Reazioni di infusione
OPDIVO può causare gravi reazioni all'infusione, che sono state riportate in meno dell'1,0% di pazienti in studi clinici. Interrompere OPDIVO in pazienti con infusione grave o pericolosa per la vita reazioni. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni di infusione lievi o moderate .
OPDIVO come agente singolo
Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO come infusione endovenosa di 60 minuti, reazioni correlate all'infusione si è verificato nel 6,4% (127/1994) dei pazienti.
In uno studio che valuta la farmacocinetica e la sicurezza di un'infusione più rapida, in cui i pazienti ha ricevuto OPDIVO come infusione endovenosa di 60 minuti o infusione endovenosa di 30 minuti reazioni correlate all'infusione si sono verificate rispettivamente nel 2,2% (8/368) e nel 2,7% (10/369). Inoltre, lo 0,5% (2/368) e l'1,4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato avverso reazioni entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a ritardo della dose, interruzione permanente o ritenuta d'acconto di OPDIVO .
OPDIVO Con Ipilimumab
Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO come infusione endovenosa di 60 minuti prima dell'infusione di ipilimumab, reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 2,5% (10/407) dei pazienti.
Complicanze dell'HSCT allogenico dopo OPDIVO
Complicanze, inclusi eventi fatali, si sono verificate in pazienti che hanno ricevuto HSCT allogenico dopo OPDIVO. I risultati sono stati valutati in 17 pazienti dal CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039 studi sottoposti a HSCT allogenico dopo l'interruzione di OPDIVO (15 con condizionamento a intensità ridotta, due con condizionamento mieloablativo). L'età media a HSCT era 33 (intervallo: da 18 a 56) ed era stata somministrata una mediana di 9 dosi di OPDIVO (intervallo: da 4 a 16). Sei dei 17 pazienti (35%) sono deceduti per complicanze dell'HSCT allogenico dopo OPDIVO. Cinque decessi si sono verificati nell'impostazione di GVHD grave o refrattario. GVHD acuto di grado 3 o superiore era riportato in 5/17 pazienti (29%). GVHD iperacuta, definito come GVHD che si verifica entro 14 giorni dopo infusione di cellule staminali, è stato riportato in 2 pazienti (20%). Una sindrome febbrile che richiede steroidi senza una causa infettiva identificata, è stato riportato in sei pazienti (35%) entro le prime 6 settimane post-trapianto, con cinque pazienti che rispondono agli steroidi. Sono stati due casi di encefalite riportato: un caso di encefalite linfocitica di grado 3 senza una causa infettiva identificata che si è verificato e risolto con steroidi e un caso di sospetta encefalite virale di grado 3 che è stato risolto con il trattamento antivirale. Si è verificata una malattia veno-occlusiva epatica (VOD) un paziente, che ha ricevuto HSCT allogenico condizionato a bassa intensità e è deceduto per GVHD e guasto multiorgano.
Sono stati anche altri casi di VOD epatico dopo HSCT allogenico condizionato a intensità ridotta riportato in pazienti con linfoma che hanno ricevuto un anticorpo bloccante del recettore PD-1 in precedenza trapianto. Sono stati anche segnalati casi di GVHD iperacuta fatale.
Queste complicanze possono verificarsi nonostante l'intervento della terapia tra blocco PD-1 e allogenico HSCT .
Seguire attentamente i pazienti per le prime prove di complicanze correlate al trapianto come l'iperacuta GVHD, GVHD acuta grave (da 3 a 4), sindrome febbrile che richiede steroidi, VOD epatico e altre reazioni avverse immunomediate e intervenire prontamente.
Tossicità embrio-fetale
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, OPDIVO può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione animale, somministrazione di ne risultò nivolumab alle scimmie cynomolgus dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto aumento dell'aborto e morte prematura dei bambini. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per a feto. Consigliare alle donne in potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con un regime contenente OPDIVO e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di OPDIVO
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Informare i pazienti del rischio di reazioni avverse immunomediate che possono richiedere corticosteroidi trattamento e sospensione o interruzione di OPDIVO, tra cui:
- Polmonite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per qualsiasi tosse nuova o in peggioramento, dolore toracico o mancanza di respiro.
- Colite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per la diarrea o forte dolore addominale.
- Epatite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per l'ittero nausea o vomito gravi, dolore alla parte destra dell'addome, letargia o lividi facili o sanguinamento.
- Endocrinopatie: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico segni o sintomi di ipofisite, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito.
- Nefrite e disfunzione renale: consigliare ai pazienti di contattare il proprio medico immediatamente per segni o sintomi di nefrite inclusa riduzione della produzione di urina, sangue nelle urine, gonfiore alle caviglie, perdita di appetito e qualsiasi altro sintomo di disfunzione renale .
- Reazioni avverse cutanee: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per eruzione cutanea.
- Encefalite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico segni o sintomi neurologici di encefalite.
- Reazioni da infusione: avvisare i pazienti del potenziale rischio di reazione da infusione.
- Complicanze dell'HSCT allogenico dopo OPDIVO: consigliare i pazienti con potenziale rischio di complicanze post-trapianto.
- Femmine del potenziale riproduttivo: consigliare le femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e informare il proprio medico di un noto o sospetto gravidanza. Consigliare alle donne in potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con OPDIVO e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di OPDIVO .
- Allattamento: consigliare alle donne di non allattare durante l'assunzione di OPDIVO .
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di nivolumab per cancerogenicità o genotossicità. Non sono stati condotti studi di fertilità con nivolumab. In 1 mese e 3 mesi studi tossicologici a dose ripetuta nelle scimmie, non ci sono stati effetti notevoli nel maschio e nella femmina organi riproduttivi; tuttavia, la maggior parte degli animali in questi studi non era sessualmente matura.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, OPDIVO può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Nell'animale studi di riproduzione, somministrazione di nivolumab alle scimmie cynomolgus dall'inizio di l'organogenesi attraverso il parto ha comportato un aumento dell'aborto e della morte prematura dei bambini. Le IgG4 umane sono note per attraversare la barriera placentare e nivolumab è un'immunoglobulina G4 (IgG4); pertanto, nivolumab ha il potenziale per essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. È probabile che gli effetti di OPDIVO siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza. Non ci sono dati umani disponibili che informano il rischio associato alla droga. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto.
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto; tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di gravi difetti alla nascita è Dal 2% al 4% e di aborto è dal 15% al 20% delle gravidanze riconosciute clinicamente.
Dati
Dati sugli animali
Una funzione centrale della via PD-1 / PD-L1 è preservare la gravidanza mantenendo la maternità tolleranza immunitaria al feto. Il blocco della segnalazione PD-L1 è stato mostrato nei modelli murini di gravidanza per interrompere la tolleranza al feto e aumentare la perdita fetale. Gli effetti di nivolumab su lo sviluppo prenatale e postnatale è stato valutato nelle scimmie che hanno ricevuto due volte nivolumab settimanalmente dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto, a livelli di esposizione compresi tra 9 e 42 volte superiore a quelli osservati alla dose clinica di 3 mg / kg di nivolumab (basato su AUC). La somministrazione di Nivolumab ha comportato un aumento non correlato alla dose dell'aborto spontaneo e aumento della morte neonatale. Sulla base del suo meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immunomediati o alterare il normale immune nei topi knockout PD-1 sono stati riportati disturbi immunommediati e di risposta. Nel sopravvivere neonati (18 su 32 rispetto a 11 su 16 neonati esposti a veicoli) di scimmie cynomolgus trattate con nivolumab, non ci sono state malformazioni apparenti e effetti sul neurocomportamentale parametri patologici immunologici o clinici per tutto il periodo postnatale di 6 mesi.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non è noto se OPDIVO sia presente nel latte materno. Perché molte droghe, tra cui gli anticorpi vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti di OPDIVO, consigliare alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento con OPDIVO .
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Contraccezione
Sulla base del suo meccanismo d'azione, OPDIVO può causare danni al feto quando somministrato in gravidanza donna. Consigliare alle femmine di potenziale riproduttivo da utilizzare contraccezione efficace durante il trattamento con OPDIVO e per almeno 5 mesi dopo l'ultimo dose di OPDIVO .
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età pari a 12 anni e più vecchio con deficit di riparazione microsatellite alta (MSI-H) o mancata corrispondenza (dMMR) carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) che è progredito dopo il trattamento con a fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. L'uso di OPDIVO per questa indicazione è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati di OPDIVO negli adulti con MSI-H o gMMR mCRC con ulteriori dati di farmacocinetica di popolazione che dimostrano che età e peso corporeo non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione allo stato stazionario di nivolumab, quell'esposizione al farmaco è generalmente simile tra adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni per il monoclonale anticorpi e che il corso di MSI-H o ggmMR mCRC è sufficientemente simile negli adulti e pazienti pediatrici per consentire l'estrapolazione dei dati negli adulti in pazienti pediatrici. Il consigliato la dose nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni per questa indicazione è la stessa di quella negli adulti . La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO non sono state stabilite (1) nei pazienti pediatrici di meno di 12 anni con MSI-H o ggmMR mCRC o (2) in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni per le altre indicazioni approvate.
Uso geriatrico
Dei 1359 pazienti randomizzati a OPDIVO a singolo agente in CHECKMATE-017 , CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 e CHECKMATE-067, 39% avevano 65 anni o più e il 9% aveva 75 anni o più. Nessuna differenza complessiva in termini di sicurezza o è stata segnalata efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.
In CHECKMATE-275 (Cancro uroteliale), il 55% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 14% lo era 75 anni o più. Non sono state segnalate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra gli anziani pazienti e pazienti più giovani.
In CHECKMATE-238 (Trattamento adiuvante del melanoma), il 26% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 3% aveva 75 anni o più. Non sono state segnalate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.
CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 e CHECKMATE-142, a
EFFETTI LATERALI
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura.
- Polmonite immuno-mediata
- Colite immuno-mediata
- Epatite immuno-mediata
- Endocrinopatie immuno-mediate
- Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
- Reazioni avverse alla pelle immuno-mediate
- Encefalite immuno-mediata
- Altre reazioni avverse immuno-mediate
- Reazioni di infusione
- Complicanze dell'HSCT allogenico dopo OPDIVO
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservato negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati nella sezione Avvertenze e precauzioni riflettono l'esposizione a OPDIVO, come singolo agente per reazioni avverse clinicamente significative nei pazienti del 1994 arruolati nel CHECKMATE-037 CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 , CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, prove CHECKMATE-039 o una prova a braccio singolo in NSCLC (n = 117) che gestisce OPDIVO come agente singolo. In inoltre, sono state somministrate reazioni avverse clinicamente significative di OPDIVO somministrato con ipilimumab valutato in 407 pazienti con melanoma arruolati in CHECKMATE-067 (n = 313) o in fase 2 studio randomizzato (n = 94), che somministra OPDIVO con ipilimumab, integrato da immunemiato rapporti sulle reazioni avverse negli studi clinici in corso.
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a OPDIVO come agente singolo in CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 e CHECKMATE-067 e OPDIVO con ipilimumab in CHECKMATE-067, che sono studi randomizzati e controllati attivi condotti su pazienti con melanoma non resecabile o metastatico. Di seguito sono anche descritti i dati OPDIVO a singolo agente di CHECKMATE-238, uno studio randomizzato per il trattamento adiuvante di pazienti con completamente melanoma stage IIIB / C e IV resecato, CHECKMATE-017 e CHECKMATE-057, che sono studi randomizzati su pazienti con NSCLC metastatico, CHECKMATE-025, randomizzato studio su pazienti con RCC avanzato, CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039, che lo sono studi in aperto con più coorti in pazienti con cHL, CHECKMATE-141, uno studio randomizzato in pazienti con SCCHN ricorrente o metastatico, CHECKMATE-275, che è uno studio a braccio singolo in pazienti con carcinoma uroteliale e CHECKMATE-040, che è un marchio aperto, multiplo studio in pazienti con HCC .
Melanoma non resecabile o metastatico
Melanoma metastatico precedentemente trattato
La sicurezza di OPDIVO come singolo agente è stata valutata in CHECKMATE-037, randomizzata studio in aperto in cui 370 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico hanno ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 268) o scelta dello sperimentatore chemioterapia (n = 102), dacarbazina 1000 mg / m2 ogni 3 settimane o la combinazione di carboplatino AUC 6 ogni 3 settimane più paclitaxel 175 mg / m2 ogni 3 settimane. La durata mediana dell'esposizione è stata di 5,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 13,8+ mesi) in Pazienti trattati con OPDIVO ed è stato di 2 mesi (intervallo: da 1 giorno a 9,6+ mesi) in trattamento chemioterapico pazienti. In questo studio in corso, il 24% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi e il 3% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 1 anno.
In CHECKMATE-037, i pazienti avevano documentato la progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab e, se la mutazione BRAF V600 è positiva, un inibitore del BRAF. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune, precedenti reazioni avverse di grado 4 correlate a ipilimumab (ad eccezione di endocrinopatie) o reazioni avverse correlate all'ipilimumab di grado 3 che non si erano risolte o erano non adeguatamente controllato entro 12 settimane dall'evento di avvio, i pazienti con una condizione che richiede trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone equivalente giornaliero) o altro farmaci immunosoppressori, un test positivo per l'epatite B o C e una storia di HIV
Le caratteristiche della popolazione di prova nel gruppo OPDIVO e nel gruppo chemioterapico erano simile: 66% maschio, età media 59,5 anni, 98% bianco, oncologia cooperativa orientale di base Stato di prestazione del gruppo (ECOG) 0 (59%) o 1 (41%), 74% con malattia in stadio M1c, 73% con melanoma cutaneo, 11% con melanoma della mucosa, il 73% ha ricevuto due o più terapie precedenti per malattia avanzata o metastatica e il 18% presentava metastasi cerebrali. C'erano più pazienti nel Gruppo OPDIVO con LDH elevato al basale (51% vs. 38%).
OPDIVO è stato sospeso per reazioni avverse nel 9% dei pazienti. Il 26% dei pazienti la ricezione di OPDIVO ha avuto un ritardo del farmaco per una reazione avversa. Si sono verificate gravi reazioni avverse nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO. Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 42% dei pazienti ricezione OPDIVO. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate nel 2% a meno di Il 5% dei pazienti trattati con OPDIVO presentava dolore addominale, iponatriemia, aumento dell'aspartato aminotransferasi e aumento della lipasi.
La tabella 2 riassume le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-037. La reazione avversa più comune (riportata in almeno il 20% dei pazienti) era avventato.
Tabella 2: reazioni avverse che si verificano in ≥10% di OPDIVO-Trattato
Pazienti e con un'incidenza più elevata rispetto al braccio chemioterapico
(Tra differenza del braccio ≥5% [Tutti i gradi] o ≥2% [Gradi 3-
4]) (CHECKMATE-037)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 268) |
Chemioterapia (N = 102) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneaa | 21 | 0.4 | 7 | 0 |
Prurito | 19 | 0 | 3.9 | 0 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||
Tosse | 17 | 0 | 6 | 0 |
Infezioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superioreb | 11 | 0 | 2.0 | 0 |
Disturbi generali e sito di amministrazione Condizioni | ||||
Edema periferico | 10 | 0 | 5 | 0 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculopapolare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione papulare, eruzione pustolosa, eruzione vescicolare e dermatite acneiforme. b L'infezione del tratto respiratorio superiore è un termine composito che include rinite, faringite e rinofaringite. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-037 erano:
Disturbi cardiaci : aritmia ventricolare
Disturbi oculari : iridociclite
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : reazioni correlate all'infusione
Indagini: aumento dell'amilasi, aumento della lipasi
Disturbi del sistema nervoso : vertigini, neuropatia periferica e sensoriale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : dermatite esfoliativa, eritema multiforme, vitiligine, psoriasi
Tabella 3: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO e con un'incidenza maggiore rispetto a
nel braccio chemioterapico (tra la differenza del braccio di ≥5% [tutti
Gradi] o ≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-037)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Chemioterapia | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
AST aumentato | 28 | 2.4 | 12 | 1.0 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 22 | 2.4 | 13 | 1.1 |
Iponatriemia | 25 | 5 | 18 | 1.1 |
ALT aumentato | 16 | 1.6 | 5 | 0 |
Iperkaliemia | 15 | 2.0 | 6 | 0 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: gruppo OPDIVO (intervallo: da 252 a 256 pazienti) e gruppo chemioterapico (intervallo: da 94 a 96 pazienti). |
Melanoma metastatico precedentemente non trattato
CHECKMATE-066
La sicurezza di OPDIVO è stata anche valutata in CHECKMATE-066, un randomizzato, in doppio cieco studio controllato attivo in cui 411 pazienti precedentemente non trattati con BRAF V600 di tipo selvaggio il melanoma non resecabile o metastatico ha ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 206) o dacarbazina 1000 mg / m2 ogni 3 settimane (n = 205). La durata mediana dell'esposizione è stata di 6,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 16,6 mesi) in OPDIVO trattato pazienti. In questo studio, il 47% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi e il 12% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 1 anno.
Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune e i pazienti che richiedono sistemica cronica trattamento con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone equivalente giornaliero) o altri immunosoppressori farmaci.
Le caratteristiche della popolazione di prova nel gruppo OPDIVO e nel gruppo della dacarbazina: 59% maschio , età media 65 anni, 99,5% bianco, 61% con malattia in stadio M1c, 74% con melanoma cutaneo 11% con melanoma della mucosa, 4% con metastasi cerebrale e 37% con LDH elevato al basale. Nel gruppo OPDIVO c'erano più pazienti con stato di prestazione ECOG 0 (71% vs. 59%).
Le reazioni avverse hanno portato all'interruzione permanente di OPDIVO nel 7% dei pazienti e alla dose interruzione nel 26% dei pazienti; nessun singolo tipo di reazione avversa ha rappresentato la maggior parte di Interruzioni OPDIVO. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti trattati OPDIVO. Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO. Il reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti trattati OPDIVO è stato un aumento della gamma-glutamiltransferasi (3,9%) e diarrea (3,4%).
La tabella 4 riassume le reazioni avverse selezionate verificatesi in almeno il 10% delle OPDIVO trattate pazienti. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti e ad un livello superiore incidenza rispetto al braccio dacarbazina) erano affaticamento, dolore muscoloscheletrico, eruzione cutanea e prurito.
Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in ≥10% di OPDIVO-Trattato
Pazienti e con un'incidenza maggiore rispetto al braccio Dacarbazine
(Tra differenza del braccio ≥5% [Tutti i gradi] o ≥2% [Gradi 3-
4]) (CHECKMATE-066)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 206) |
Dacarbazina (N = 205) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Disturbi generali e amministrazione Condizioni del sito | ||||
Affaticamento | 49 | 1.9 | 39 | 3.4 |
Edemaa | 12 | 1.5 | 4.9 | 0 |
Tessuto muscoloscheletrico e connettivo Disturbi | ||||
Dolore muscoloscheletricob | 32 | 2.9 | 25 | 2.4 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneac | 28 | 1.5 | 12 | 0 |
Prurito | 23 | 0.5 | 12 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 2.9 | 0 |
Vitiligine | 11 | 0 | 0.5 | 0 |
Infezioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superiored | 17 | 0 | 6 | 0 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Include edema periorbitale, edema facciale, edema generalizzato, edema gravitazionale, edema localizzato, periferico edema, edema polmonare e linfedema. b Include mal di schiena, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, disagio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore estremità, dolore alla mascella e dolore spinale. c Include eruzione maculopapolare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione papulare, pustolosa eruzione cutanea, eruzione vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite esfoliativa, dermatite acneiforme, eruzione di farmaci e reazione cutanea. d Include rinite, rinite virale, faringite e rinofaringite. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-066 erano:
Disturbi del sistema nervoso : neuropatia periferica
Tabella 5: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO e con un'incidenza maggiore rispetto a
nel braccio Dacarbazine (tra la differenza del braccio di ≥5% [tutti
Gradi] o ≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-066)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Dacarbazina | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
ALT aumentato | 25 | 3.0 | 19 | 0.5 |
AST aumentato | 24 | 3.6 | 19 | 0.5 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 21 | 2.6 | 14 | 1.6 |
Bilirubina aumentata | 13 | 3.1 | 6 | 0 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: gruppo OPDIVO (intervallo: da 194 a 197 pazienti) e gruppo dacarbazina (intervallo: da 186 a 193 pazienti). |
CHECKMATE-067
È stata valutata la sicurezza di OPDIVO, somministrato con ipilimumab o come agente singolo CHECKMATE-067, uno randomizzato (1: 1: 1), uno studio in doppio cieco che 937 pazienti con melanoma precedentemente non trattato, non resecabile o metastatico hanno ricevuto :
- OPDIVO 1 mg / kg con ipilimumab 3 mg / kg ogni 3 settimane per 4 dosi seguite da OPDIVO 3 mg / kg come agente singolo ogni 2 settimane (OPDIVO più braccio ipilimumab ; n = 313),
- OPDIVO 3 mg / kg ogni 2 settimane (braccio OPDIVO; n = 313), oppure
- Ipilimumab 3 mg / kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi (braccio ipilimumab; n = 311).
La durata mediana dell'esposizione a OPDIVO è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,8 mesi) per il braccio OPDIVO plus ipilimumab e 6,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 17,3 mesi) per l'OPDIVO braccio. Nel braccio OPDIVO più ipilimumab, il 39% è stato esposto a OPDIVO per ≥6 mesi e 24% esposto per> 1 anno. Nel braccio OPDIVO, il 53% è stato esposto per ≥6 mesi e il 32% per> 1 anno.
CHECKMATE-067 ha escluso i pazienti con malattia autoimmune, una condizione medica che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (oltre 10 mg di prednisone al giorno equivalente) o altro farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio della terapia di studio, un risultato positivo del test per l'epatite B o C o una storia di HIV
Le caratteristiche della popolazione di prova erano: 65% maschio, età media 61 anni, 97% bianco, basale Stato delle prestazioni ECOG 0 (73%) o 1 (27%), 93% con malattia di stadio IV AJCC, 58% con M1c malattia di stadio; 36% con LDH elevato al basale, 4% con una storia di metastasi cerebrale e 22% aveva ricevuto una terapia adiuvante.
In CHECKMATE-067, reazioni avverse gravi (73% e 37%), reazioni avverse che portano a interruzione permanente (43% e 14%) o ritardi nella somministrazione (55% e 28%) e grado 3 o 4 le reazioni avverse (72% e 44%) si sono verificate tutte più frequentemente nell'OPDIVO più ipilimumab braccio relativo al braccio OPDIVO.
Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥10%) nel braccio OPDIVO più ipilimumab e il Il braccio OPDIVO, rispettivamente, era diarrea (13% e 2,6%), colite (10% e 1,6%) e piressia (10% e 0,6%). Le reazioni avverse più frequenti che portano alla sospensione di entrambi i farmaci in erano il braccio OPDIVO più ipilimumab e di OPDIVO nel braccio OPDIVO, rispettivamente diarrea (8% e 1,9%), colite (8% e 0,6%), aumento dell'ALT (4,8% e 1,3%), aumento dell'AST (4,5% e 0,6%) e polmonite (1,9% e 0,3%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO più ipilimumab c'erano affaticamento, eruzione cutanea, diarrea, nausea, piressia, vomito e dispnea. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO sono state affaticamento, eruzione cutanea diarrea e nausea. La tabella 6 riassume l'incidenza delle reazioni avverse che si verificano almeno in 10% dei pazienti nel braccio contenente OPDIVO in CHECKMATE-067.
Tabella 6: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti con OPDIVO
più Ipilimumab Arm o OPDIVO Arm e ad un Higher
Incidenza rispetto al braccio Ipilimumab (Between Arm Difference of
≥5% [tutti i gradi] o ≥2% [gradi 3-4]) (CHECKMATE-067)
Reazione avversa | Percentuale (%) di pazienti | |||||
OPDIVO plus
Ipilimumab (N = 313) |
OPDIVO (N = 313) |
Ipilimumab (N = 311) |
||||
Tutti Gradi | Gradi 3-4 | Tutti Gradi | Gradi 3-4 | Tutti Gradi | Gradi 3-4 | |
Disturbi generali e amministrazione Condizioni del sito | ||||||
Affaticamentoa | 59 | 6 | 53 | 1.9 | 50 | 3.9 |
Piressia | 37 | 1.6 | 14 | 0 | 17 | 0.6 |
Pelle e tessuto sottocutaneo Disturbi | ||||||
Eruzione cutaneab | 53 | 5 | 40 | 1.6 | 42 | 3.9 |
Disturbi gastrointestinali | ||||||
Diarrea | 52 | 11 | 31 | 3.8 | 46 | 8 |
Nausea | 40 | 3.5 | 28 | 0.6 | 29 | 1.9 |
Vomito | 28 | 3.5 | 17 | 1.0 | 16 | 1.6 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||||
Dispnea | 20 | 2.2 | 12 | 1.3 | 13 | 0.6 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Fatica è un termine composito che include astenia e affaticamento. b Rash è un termine composito che include eruzione cutanea pustolosa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, atopico dermatite, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione farmacologica, eritema, esfoliativo eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapolare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione papulare eruzione papulosquama, eruzione pruriginosa e dermatite seborroica. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con entrambi OPDIVO con ipilimumab o OPDIVO a singolo agente in CHECKMATE-067 erano:
Disturbi gastrointestinali : stomatite, perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : vitiligine
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : miopatia, sindrome di Sjogren, spondiloartropatia
Disturbi del sistema nervoso : neurite, paralisi nervosa peroneale
Tabella 7: Anomalie di laboratorio che si peggiorano dal basale che si verificano in
≥20% dei pazienti trattati con OPDIVO con Ipilimumab o
OPDIVO mono-agente e con un'incidenza maggiore rispetto al
Braccio Ipilimumab (differenza del braccio compresa tra ≥5% [tutti i gradi] o
≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-067)
Anomalia di laboratorio | Percentuale (%) di pazientia | |||||
OPDIVO plus Ipilimumab | OPDIVO | Ipilimumab | ||||
Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | |
Chimica | ||||||
ALT aumentato | 53 | 15 | 23 | 3.0 | 28 | 2.7 |
AST aumentato | 47 | 13 | 27 | 3.7 | 27 | 1.7 |
Iponatriemia | 42 | 9 | 20 | 3.3 | 25 | 7 |
Lipasi aumentata | 41 | 20 | 29 | 9 | 23 | 7 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 40 | 6 | 24 | 2.0 | 22 | 2.0 |
Ipocalcemia | 29 | 1.1 | 13 | 0.7 | 21 | 0.7 |
Amilasi aumentata | 25 | 9.1 | 15 | 1.9 | 14 | 1.6 |
Creatinina aumentata | 23 | 2.7 | 16 | 0.3 | 16 | 1.3 |
Ematologia | ||||||
Anemia | 50 | 2.7 | 39 | 2.6 | 40 | 6 |
Linfopenia | 35 | 4.8 | 39 | 4.3 | 27 | 3.4 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: OPDIVO plus ipilimumab (intervallo: da 241 a 297); OPDIVO (intervallo: da 260 a 306); ipilimumab (intervallo: da 253 a 304) |
Trattamento adiuvante del melanoma
La sicurezza di OPDIVO come singolo agente è stata valutata in CHECKMATE-238, randomizzato (1: 1) studio in doppio cieco in cui 905 pazienti con stadio IIIB / C o stadio IV completamente resecato il melanoma ha ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 452) o 10 mg / kg di ipilimumab (n = 453), per infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, quindi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un massimo di 1 anno. La durata mediana di l'esposizione è stata di 11,5 mesi nei pazienti trattati con OPDIVO ed è stata trattata con ipilimumab per 2,7 mesi pazienti. In questo studio in corso, il 74% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi.
La terapia di studio è stata interrotta per reazioni avverse nel 9% dei pazienti trattati con OPDIVO e nel 42% di pazienti trattati con ipilimumab. Il 28% dei pazienti trattati con OPDIVO ne aveva almeno uno dose omessa per una reazione avversa. Reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate nel 25% di OPDIVO trattato pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate in almeno il 2% di I pazienti trattati con OPDIVO erano diarrea e aumento della lipasi e dell'amilasi. Grave avverso reazioni si sono verificate nel 18% dei pazienti trattati con OPDIVO.
Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti trattati con OPDIVO) sono state affaticamento, diarrea, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico, prurito, mal di testa, nausea, respiratorio superiore infezione e dolore addominale. Le reazioni avverse immuno-mediate più comuni sono state eruzioni cutanee (16%), diarrea / colite (6%) ed epatite (3%).
La tabella 8 riassume le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-238.
Reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO
(CHECKMATE-238)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 452) |
Ipilimumab 10 mg / kg (N = 453) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Disturbi generali e sito di amministrazione Condizioni | ||||
Affaticamentoa | 57 | 0.9 | 55 | 2.4 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Diarrea | 37 | 2.4 | 55 | 11 |
Nausea | 23 | 0.2 | 28 | 0 |
Dolore addominaleb | 21 | 0.2 | 23 | 0.9 |
Costipazione | 10 | 0 | 9 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneac | 35 | 1.1 | 47 | 5.3 |
Prurito | 28 | 0 | 37 | 1.1 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superiored | 22 | 0 | 15 | 0.2 |
Tessuto muscoloscheletrico e connettivo Disturbi | ||||
Dolore muscoloscheletricoe | 32 | 0.4 | 27 | 0.4 |
Artralgia | 19 | 0.4 | 13 | 0.4 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Mal di testa | 23 | 0.4 | 31 | 2.0 |
Vertiginif | 11 | 0 | 8 | 0 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||
Tosse / tosse produttiva | 19 | 0 | 19 | 0 |
Dispnea / dispnea esertiva | 10 | 0.4 | 10 | 0.2 |
Disturbi endocrini | ||||
Ipotiroidismog | 12 | 0.2 | 7.5 | 0.4 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Include astenia. b Include disagio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolorabilità addominale. c Include dermatite anche descritta come acneiforme, allergica, bollosa o esfoliativa ed eruzione cutanea descritta come generalizzata eruzione eritematosa, maculare, papulare, maculopapolare, pruriginosa, pustolosa, vescicolare o farfalla e droga. d Include infezione del tratto respiratorio superiore inclusa infezione del tratto respiratorio virale, infezione del tratto respiratorio inferiore rinite, faringite e rinofaringite. e Include mal di schiena, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, disagio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, spinale dolore e dolore alle estremità. f Include vertigini posturali e vertigini. g Include ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo autoimmune. |
Tabella 9: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO (CHECKMATE-238)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Ipilimumab 10mg / kg | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Ematologia | ||||
Linfopenia | 27 | 0.4 | 12 | 0.9 |
Anemia | 26 | 0 | 34 | 0.5 |
Leucopenia | 14 | 0 | 2.7 | 0.2 |
Neu |
Riepilogo dei rischi
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, OPDIVO può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Nell'animale studi di riproduzione, somministrazione di nivolumab alle scimmie cynomolgus dall'inizio di l'organogenesi attraverso il parto ha comportato un aumento dell'aborto e della morte prematura dei bambini. Le IgG4 umane sono note per attraversare la barriera placentare e nivolumab è un'immunoglobulina G4 (IgG4); pertanto, nivolumab ha il potenziale per essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. È probabile che gli effetti di OPDIVO siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza. Non ci sono dati umani disponibili che informano il rischio associato alla droga. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto.
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto; tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di gravi difetti alla nascita è Dal 2% al 4% e di aborto è dal 15% al 20% delle gravidanze riconosciute clinicamente.
Dati
Dati sugli animali
Una funzione centrale della via PD-1 / PD-L1 è preservare la gravidanza mantenendo la maternità tolleranza immunitaria al feto. Il blocco della segnalazione PD-L1 è stato mostrato nei modelli murini di gravidanza per interrompere la tolleranza al feto e aumentare la perdita fetale. Gli effetti di nivolumab su lo sviluppo prenatale e postnatale è stato valutato nelle scimmie che hanno ricevuto due volte nivolumab settimanalmente dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto, a livelli di esposizione compresi tra 9 e 42 volte superiore a quelli osservati alla dose clinica di 3 mg / kg di nivolumab (basato su AUC). La somministrazione di Nivolumab ha comportato un aumento non correlato alla dose dell'aborto spontaneo e aumento della morte neonatale. Sulla base del suo meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immunomediati o alterare il normale immune nei topi knockout PD-1 sono stati riportati disturbi immunommediati e di risposta. Nel sopravvivere neonati (18 su 32 rispetto a 11 su 16 neonati esposti a veicoli) di scimmie cynomolgus trattate con nivolumab, non ci sono state malformazioni apparenti e effetti sul neurocomportamentale parametri patologici immunologici o clinici per tutto il periodo postnatale di 6 mesi.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura.
- Polmonite immuno-mediata
- Colite immuno-mediata
- Epatite immuno-mediata
- Endocrinopatie immuno-mediate
- Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
- Reazioni avverse alla pelle immuno-mediate
- Encefalite immuno-mediata
- Altre reazioni avverse immuno-mediate
- Reazioni di infusione
- Complicanze dell'HSCT allogenico dopo OPDIVO
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservato negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati nella sezione Avvertenze e precauzioni riflettono l'esposizione a OPDIVO, come singolo agente per reazioni avverse clinicamente significative nei pazienti del 1994 arruolati nel CHECKMATE-037 CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 , CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, prove CHECKMATE-039 o una prova a braccio singolo in NSCLC (n = 117) che gestisce OPDIVO come agente singolo. In inoltre, sono state somministrate reazioni avverse clinicamente significative di OPDIVO somministrato con ipilimumab valutato in 407 pazienti con melanoma arruolati in CHECKMATE-067 (n = 313) o in fase 2 studio randomizzato (n = 94), che somministra OPDIVO con ipilimumab, integrato da immunemiato rapporti sulle reazioni avverse negli studi clinici in corso.
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a OPDIVO come agente singolo in CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 e CHECKMATE-067 e OPDIVO con ipilimumab in CHECKMATE-067, che sono studi randomizzati e controllati attivi condotti su pazienti con melanoma non resecabile o metastatico. Di seguito sono anche descritti i dati OPDIVO a singolo agente di CHECKMATE-238, uno studio randomizzato per il trattamento adiuvante di pazienti con completamente melanoma stage IIIB / C e IV resecato, CHECKMATE-017 e CHECKMATE-057, che sono studi randomizzati su pazienti con NSCLC metastatico, CHECKMATE-025, randomizzato studio su pazienti con RCC avanzato, CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039, che lo sono studi in aperto con più coorti in pazienti con cHL, CHECKMATE-141, uno studio randomizzato in pazienti con SCCHN ricorrente o metastatico, CHECKMATE-275, che è uno studio a braccio singolo in pazienti con carcinoma uroteliale e CHECKMATE-040, che è un marchio aperto, multiplo studio in pazienti con HCC .
Melanoma non resecabile o metastatico
Melanoma metastatico precedentemente trattato
La sicurezza di OPDIVO come singolo agente è stata valutata in CHECKMATE-037, randomizzata studio in aperto in cui 370 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico hanno ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 268) o scelta dello sperimentatore chemioterapia (n = 102), dacarbazina 1000 mg / m2 ogni 3 settimane o la combinazione di carboplatino AUC 6 ogni 3 settimane più paclitaxel 175 mg / m2 ogni 3 settimane. La durata mediana dell'esposizione è stata di 5,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 13,8+ mesi) in Pazienti trattati con OPDIVO ed è stato di 2 mesi (intervallo: da 1 giorno a 9,6+ mesi) in trattamento chemioterapico pazienti. In questo studio in corso, il 24% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi e il 3% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 1 anno.
In CHECKMATE-037, i pazienti avevano documentato la progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab e, se la mutazione BRAF V600 è positiva, un inibitore del BRAF. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune, precedenti reazioni avverse di grado 4 correlate a ipilimumab (ad eccezione di endocrinopatie) o reazioni avverse correlate all'ipilimumab di grado 3 che non si erano risolte o erano non adeguatamente controllato entro 12 settimane dall'evento di avvio, i pazienti con una condizione che richiede trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone equivalente giornaliero) o altro farmaci immunosoppressori, un test positivo per l'epatite B o C e una storia di HIV
Le caratteristiche della popolazione di prova nel gruppo OPDIVO e nel gruppo chemioterapico erano simile: 66% maschio, età media 59,5 anni, 98% bianco, oncologia cooperativa orientale di base Stato di prestazione del gruppo (ECOG) 0 (59%) o 1 (41%), 74% con malattia in stadio M1c, 73% con melanoma cutaneo, 11% con melanoma della mucosa, il 73% ha ricevuto due o più terapie precedenti per malattia avanzata o metastatica e il 18% presentava metastasi cerebrali. C'erano più pazienti nel Gruppo OPDIVO con LDH elevato al basale (51% vs. 38%).
OPDIVO è stato sospeso per reazioni avverse nel 9% dei pazienti. Il 26% dei pazienti la ricezione di OPDIVO ha avuto un ritardo del farmaco per una reazione avversa. Si sono verificate gravi reazioni avverse nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO. Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 42% dei pazienti ricezione OPDIVO. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate nel 2% a meno di Il 5% dei pazienti trattati con OPDIVO presentava dolore addominale, iponatriemia, aumento dell'aspartato aminotransferasi e aumento della lipasi.
La tabella 2 riassume le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-037. La reazione avversa più comune (riportata in almeno il 20% dei pazienti) era avventato.
Tabella 2: reazioni avverse che si verificano in ≥10% di OPDIVO-Trattato
Pazienti e con un'incidenza più elevata rispetto al braccio chemioterapico
(Tra differenza del braccio ≥5% [Tutti i gradi] o ≥2% [Gradi 3-
4]) (CHECKMATE-037)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 268) |
Chemioterapia (N = 102) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneaa | 21 | 0.4 | 7 | 0 |
Prurito | 19 | 0 | 3.9 | 0 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||
Tosse | 17 | 0 | 6 | 0 |
Infezioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superioreb | 11 | 0 | 2.0 | 0 |
Disturbi generali e sito di amministrazione Condizioni | ||||
Edema periferico | 10 | 0 | 5 | 0 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculopapolare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione papulare, eruzione pustolosa, eruzione vescicolare e dermatite acneiforme. b L'infezione del tratto respiratorio superiore è un termine composito che include rinite, faringite e rinofaringite. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-037 erano:
Disturbi cardiaci : aritmia ventricolare
Disturbi oculari : iridociclite
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : reazioni correlate all'infusione
Indagini: aumento dell'amilasi, aumento della lipasi
Disturbi del sistema nervoso : vertigini, neuropatia periferica e sensoriale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : dermatite esfoliativa, eritema multiforme, vitiligine, psoriasi
Tabella 3: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO e con un'incidenza maggiore rispetto a
nel braccio chemioterapico (tra la differenza del braccio di ≥5% [tutti
Gradi] o ≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-037)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Chemioterapia | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
AST aumentato | 28 | 2.4 | 12 | 1.0 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 22 | 2.4 | 13 | 1.1 |
Iponatriemia | 25 | 5 | 18 | 1.1 |
ALT aumentato | 16 | 1.6 | 5 | 0 |
Iperkaliemia | 15 | 2.0 | 6 | 0 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: gruppo OPDIVO (intervallo: da 252 a 256 pazienti) e gruppo chemioterapico (intervallo: da 94 a 96 pazienti). |
Melanoma metastatico precedentemente non trattato
CHECKMATE-066
La sicurezza di OPDIVO è stata anche valutata in CHECKMATE-066, un randomizzato, in doppio cieco studio controllato attivo in cui 411 pazienti precedentemente non trattati con BRAF V600 di tipo selvaggio il melanoma non resecabile o metastatico ha ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 206) o dacarbazina 1000 mg / m2 ogni 3 settimane (n = 205). La durata mediana dell'esposizione è stata di 6,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 16,6 mesi) in OPDIVO trattato pazienti. In questo studio, il 47% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi e il 12% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 1 anno.
Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune e i pazienti che richiedono sistemica cronica trattamento con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone equivalente giornaliero) o altri immunosoppressori farmaci.
Le caratteristiche della popolazione di prova nel gruppo OPDIVO e nel gruppo della dacarbazina: 59% maschio , età media 65 anni, 99,5% bianco, 61% con malattia in stadio M1c, 74% con melanoma cutaneo 11% con melanoma della mucosa, 4% con metastasi cerebrale e 37% con LDH elevato al basale. Nel gruppo OPDIVO c'erano più pazienti con stato di prestazione ECOG 0 (71% vs. 59%).
Le reazioni avverse hanno portato all'interruzione permanente di OPDIVO nel 7% dei pazienti e alla dose interruzione nel 26% dei pazienti; nessun singolo tipo di reazione avversa ha rappresentato la maggior parte di Interruzioni OPDIVO. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti trattati OPDIVO. Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO. Il reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti trattati OPDIVO è stato un aumento della gamma-glutamiltransferasi (3,9%) e diarrea (3,4%).
La tabella 4 riassume le reazioni avverse selezionate verificatesi in almeno il 10% delle OPDIVO trattate pazienti. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti e ad un livello superiore incidenza rispetto al braccio dacarbazina) erano affaticamento, dolore muscoloscheletrico, eruzione cutanea e prurito.
Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in ≥10% di OPDIVO-Trattato
Pazienti e con un'incidenza maggiore rispetto al braccio Dacarbazine
(Tra differenza del braccio ≥5% [Tutti i gradi] o ≥2% [Gradi 3-
4]) (CHECKMATE-066)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 206) |
Dacarbazina (N = 205) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Disturbi generali e amministrazione Condizioni del sito | ||||
Affaticamento | 49 | 1.9 | 39 | 3.4 |
Edemaa | 12 | 1.5 | 4.9 | 0 |
Tessuto muscoloscheletrico e connettivo Disturbi | ||||
Dolore muscoloscheletricob | 32 | 2.9 | 25 | 2.4 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneac | 28 | 1.5 | 12 | 0 |
Prurito | 23 | 0.5 | 12 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 2.9 | 0 |
Vitiligine | 11 | 0 | 0.5 | 0 |
Infezioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superiored | 17 | 0 | 6 | 0 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Include edema periorbitale, edema facciale, edema generalizzato, edema gravitazionale, edema localizzato, periferico edema, edema polmonare e linfedema. b Include mal di schiena, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, disagio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore estremità, dolore alla mascella e dolore spinale. c Include eruzione maculopapolare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione papulare, pustolosa eruzione cutanea, eruzione vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite esfoliativa, dermatite acneiforme, eruzione di farmaci e reazione cutanea. d Include rinite, rinite virale, faringite e rinofaringite. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-066 erano:
Disturbi del sistema nervoso : neuropatia periferica
Tabella 5: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO e con un'incidenza maggiore rispetto a
nel braccio Dacarbazine (tra la differenza del braccio di ≥5% [tutti
Gradi] o ≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-066)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Dacarbazina | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
ALT aumentato | 25 | 3.0 | 19 | 0.5 |
AST aumentato | 24 | 3.6 | 19 | 0.5 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 21 | 2.6 | 14 | 1.6 |
Bilirubina aumentata | 13 | 3.1 | 6 | 0 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: gruppo OPDIVO (intervallo: da 194 a 197 pazienti) e gruppo dacarbazina (intervallo: da 186 a 193 pazienti). |
CHECKMATE-067
È stata valutata la sicurezza di OPDIVO, somministrato con ipilimumab o come agente singolo CHECKMATE-067, uno randomizzato (1: 1: 1), uno studio in doppio cieco che 937 pazienti con melanoma precedentemente non trattato, non resecabile o metastatico hanno ricevuto :
- OPDIVO 1 mg / kg con ipilimumab 3 mg / kg ogni 3 settimane per 4 dosi seguite da OPDIVO 3 mg / kg come agente singolo ogni 2 settimane (OPDIVO più braccio ipilimumab ; n = 313),
- OPDIVO 3 mg / kg ogni 2 settimane (braccio OPDIVO; n = 313), oppure
- Ipilimumab 3 mg / kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi (braccio ipilimumab; n = 311).
La durata mediana dell'esposizione a OPDIVO è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,8 mesi) per il braccio OPDIVO plus ipilimumab e 6,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 17,3 mesi) per l'OPDIVO braccio. Nel braccio OPDIVO più ipilimumab, il 39% è stato esposto a OPDIVO per ≥6 mesi e 24% esposto per> 1 anno. Nel braccio OPDIVO, il 53% è stato esposto per ≥6 mesi e il 32% per> 1 anno.
CHECKMATE-067 ha escluso i pazienti con malattia autoimmune, una condizione medica che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (oltre 10 mg di prednisone al giorno equivalente) o altro farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio della terapia di studio, un risultato positivo del test per l'epatite B o C o una storia di HIV
Le caratteristiche della popolazione di prova erano: 65% maschio, età media 61 anni, 97% bianco, basale Stato delle prestazioni ECOG 0 (73%) o 1 (27%), 93% con malattia di stadio IV AJCC, 58% con M1c malattia di stadio; 36% con LDH elevato al basale, 4% con una storia di metastasi cerebrale e 22% aveva ricevuto una terapia adiuvante.
In CHECKMATE-067, reazioni avverse gravi (73% e 37%), reazioni avverse che portano a interruzione permanente (43% e 14%) o ritardi nella somministrazione (55% e 28%) e grado 3 o 4 le reazioni avverse (72% e 44%) si sono verificate tutte più frequentemente nell'OPDIVO più ipilimumab braccio relativo al braccio OPDIVO.
Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥10%) nel braccio OPDIVO più ipilimumab e il Il braccio OPDIVO, rispettivamente, era diarrea (13% e 2,6%), colite (10% e 1,6%) e piressia (10% e 0,6%). Le reazioni avverse più frequenti che portano alla sospensione di entrambi i farmaci in erano il braccio OPDIVO più ipilimumab e di OPDIVO nel braccio OPDIVO, rispettivamente diarrea (8% e 1,9%), colite (8% e 0,6%), aumento dell'ALT (4,8% e 1,3%), aumento dell'AST (4,5% e 0,6%) e polmonite (1,9% e 0,3%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO più ipilimumab c'erano affaticamento, eruzione cutanea, diarrea, nausea, piressia, vomito e dispnea. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO sono state affaticamento, eruzione cutanea diarrea e nausea. La tabella 6 riassume l'incidenza delle reazioni avverse che si verificano almeno in 10% dei pazienti nel braccio contenente OPDIVO in CHECKMATE-067.
Tabella 6: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti con OPDIVO
più Ipilimumab Arm o OPDIVO Arm e ad un Higher
Incidenza rispetto al braccio Ipilimumab (Between Arm Difference of
≥5% [tutti i gradi] o ≥2% [gradi 3-4]) (CHECKMATE-067)
Reazione avversa | Percentuale (%) di pazienti | |||||
OPDIVO plus
Ipilimumab (N = 313) |
OPDIVO (N = 313) |
Ipilimumab (N = 311) |
||||
Tutti Gradi | Gradi 3-4 | Tutti Gradi | Gradi 3-4 | Tutti Gradi | Gradi 3-4 | |
Disturbi generali e amministrazione Condizioni del sito | ||||||
Affaticamentoa | 59 | 6 | 53 | 1.9 | 50 | 3.9 |
Piressia | 37 | 1.6 | 14 | 0 | 17 | 0.6 |
Pelle e tessuto sottocutaneo Disturbi | ||||||
Eruzione cutaneab | 53 | 5 | 40 | 1.6 | 42 | 3.9 |
Disturbi gastrointestinali | ||||||
Diarrea | 52 | 11 | 31 | 3.8 | 46 | 8 |
Nausea | 40 | 3.5 | 28 | 0.6 | 29 | 1.9 |
Vomito | 28 | 3.5 | 17 | 1.0 | 16 | 1.6 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||||
Dispnea | 20 | 2.2 | 12 | 1.3 | 13 | 0.6 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Fatica è un termine composito che include astenia e affaticamento. b Rash è un termine composito che include eruzione cutanea pustolosa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, atopico dermatite, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione farmacologica, eritema, esfoliativo eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapolare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione papulare eruzione papulosquama, eruzione pruriginosa e dermatite seborroica. |
Altre reazioni avverse clinicamente importanti in meno del 10% dei pazienti trattati con entrambi OPDIVO con ipilimumab o OPDIVO a singolo agente in CHECKMATE-067 erano:
Disturbi gastrointestinali : stomatite, perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : vitiligine
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : miopatia, sindrome di Sjogren, spondiloartropatia
Disturbi del sistema nervoso : neurite, paralisi nervosa peroneale
Tabella 7: Anomalie di laboratorio che si peggiorano dal basale che si verificano in
≥20% dei pazienti trattati con OPDIVO con Ipilimumab o
OPDIVO mono-agente e con un'incidenza maggiore rispetto al
Braccio Ipilimumab (differenza del braccio compresa tra ≥5% [tutti i gradi] o
≥2% [Gradi 3-4]) (CHECKMATE-067)
Anomalia di laboratorio | Percentuale (%) di pazientia | |||||
OPDIVO plus Ipilimumab | OPDIVO | Ipilimumab | ||||
Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | Qualsiasi Grado | Grado 3-4 | |
Chimica | ||||||
ALT aumentato | 53 | 15 | 23 | 3.0 | 28 | 2.7 |
AST aumentato | 47 | 13 | 27 | 3.7 | 27 | 1.7 |
Iponatriemia | 42 | 9 | 20 | 3.3 | 25 | 7 |
Lipasi aumentata | 41 | 20 | 29 | 9 | 23 | 7 |
Aumento della fosfatasi alcalina | 40 | 6 | 24 | 2.0 | 22 | 2.0 |
Ipocalcemia | 29 | 1.1 | 13 | 0.7 | 21 | 0.7 |
Amilasi aumentata | 25 | 9.1 | 15 | 1.9 | 14 | 1.6 |
Creatinina aumentata | 23 | 2.7 | 16 | 0.3 | 16 | 1.3 |
Ematologia | ||||||
Anemia | 50 | 2.7 | 39 | 2.6 | 40 | 6 |
Linfopenia | 35 | 4.8 | 39 | 4.3 | 27 | 3.4 |
a Ogni incidenza del test si basa sul numero di pazienti che avevano sia un laboratorio basale che almeno un laboratorio in studio misurazione disponibile: OPDIVO plus ipilimumab (intervallo: da 241 a 297); OPDIVO (intervallo: da 260 a 306); ipilimumab (intervallo: da 253 a 304) |
Trattamento adiuvante del melanoma
La sicurezza di OPDIVO come singolo agente è stata valutata in CHECKMATE-238, randomizzato (1: 1) studio in doppio cieco in cui 905 pazienti con stadio IIIB / C o stadio IV completamente resecato il melanoma ha ricevuto 3 mg / kg di OPDIVO per infusione endovenosa ogni 2 settimane (n = 452) o 10 mg / kg di ipilimumab (n = 453), per infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, quindi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un massimo di 1 anno. La durata mediana di l'esposizione è stata di 11,5 mesi nei pazienti trattati con OPDIVO ed è stata trattata con ipilimumab per 2,7 mesi pazienti. In questo studio in corso, il 74% dei pazienti ha ricevuto OPDIVO per più di 6 mesi.
La terapia di studio è stata interrotta per reazioni avverse nel 9% dei pazienti trattati con OPDIVO e nel 42% di pazienti trattati con ipilimumab. Il 28% dei pazienti trattati con OPDIVO ne aveva almeno uno dose omessa per una reazione avversa. Reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate nel 25% di OPDIVO trattato pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate in almeno il 2% di I pazienti trattati con OPDIVO erano diarrea e aumento della lipasi e dell'amilasi. Grave avverso reazioni si sono verificate nel 18% dei pazienti trattati con OPDIVO.
Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti trattati con OPDIVO) sono state affaticamento, diarrea, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico, prurito, mal di testa, nausea, respiratorio superiore infezione e dolore addominale. Le reazioni avverse immuno-mediate più comuni sono state eruzioni cutanee (16%), diarrea / colite (6%) ed epatite (3%).
La tabella 8 riassume le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con OPDIVO in CHECKMATE-238.
Reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO
(CHECKMATE-238)
Reazione avversa | OPDIVO (N = 452) |
Ipilimumab 10 mg / kg (N = 453) |
||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Percentuale (%) di pazienti | ||||
Disturbi generali e sito di amministrazione Condizioni | ||||
Affaticamentoa | 57 | 0.9 | 55 | 2.4 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Diarrea | 37 | 2.4 | 55 | 11 |
Nausea | 23 | 0.2 | 28 | 0 |
Dolore addominaleb | 21 | 0.2 | 23 | 0.9 |
Costipazione | 10 | 0 | 9 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneac | 35 | 1.1 | 47 | 5.3 |
Prurito | 28 | 0 | 37 | 1.1 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Infezione del tratto respiratorio superiored | 22 | 0 | 15 | 0.2 |
Tessuto muscoloscheletrico e connettivo Disturbi | ||||
Dolore muscoloscheletricoe | 32 | 0.4 | 27 | 0.4 |
Artralgia | 19 | 0.4 | 13 | 0.4 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Mal di testa | 23 | 0.4 | 31 | 2.0 |
Vertiginif | 11 | 0 | 8 | 0 |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disturbi | ||||
Tosse / tosse produttiva | 19 | 0 | 19 | 0 |
Dispnea / dispnea esertiva | 10 | 0.4 | 10 | 0.2 |
Disturbi endocrini | ||||
Ipotiroidismog | 12 | 0.2 | 7.5 | 0.4 |
La tossicità è stata classificata per NCI CTCAE v4. a Include astenia. b Include disagio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolorabilità addominale. c Include dermatite anche descritta come acneiforme, allergica, bollosa o esfoliativa ed eruzione cutanea descritta come generalizzata eruzione eritematosa, maculare, papulare, maculopapolare, pruriginosa, pustolosa, vescicolare o farfalla e droga. d Include infezione del tratto respiratorio superiore inclusa infezione del tratto respiratorio virale, infezione del tratto respiratorio inferiore rinite, faringite e rinofaringite. e Include mal di schiena, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, disagio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, spinale dolore e dolore alle estremità. f Include vertigini posturali e vertigini. g Include ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo autoimmune. |
Tabella 9: Anomalie di laboratorio che si verificano dal basale in atto
≥10% dei pazienti trattati con OPDIVO (CHECKMATE-238)
Anomalia di laboratorio | Percentuale di pazienti con test di laboratorio di peggioramento dalla linea di basea | |||
OPDIVO | Ipilimumab 10mg / kg | |||
Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | |
Ematologia | ||||
Linfopenia | 27 | 0.4 | 12 | 0.9 |
Anemia | 26 | 0 | 34 | 0.5 |
Leucopenia | 14 | 0 | 2.7 | 0.2 |
Neutropenia |
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con OPDIVO .
Sulla base dell'efficacia dose / esposizione e delle relazioni di sicurezza, non vi sono clinicamente significative differenze di sicurezza ed efficacia tra una dose di nivolumab di 240 mg o 3 mg / kg ogni 2 settimane in pazienti con melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma uroteliale, MSI-H CRC e HCC
La farmacocinetica di Nivolumab (PK) è stata valutata utilizzando un approccio PK di popolazione per entrambi OPDIVO e OPDIVO a singolo agente con ipilimumab.
OPDIVO come agente singolo
Il PK di nivolumab a singolo agente è stato studiato in pazienti con una dose eccessiva intervallo da 0,1 a 20 mg / kg somministrato in dose singola o in dosi multiple di OPDIVO come 60- infusione endovenosa minima ogni 2 o 3 settimane. La clearance di Nivolumab diminuisce nel tempo, con a riduzione massima media (coefficiente di variazione% [CV%]) dai valori basali del 24,5% (47,6%) con conseguente clearance geometrica media allo stato stazionario (CLss) (CV%) di 8,2 mL / h (53,9%) in pazienti con tumori metastatici; la riduzione del CLss non è considerata clinicamente rilevante. La clearance di Nivolumab non diminuisce nel tempo nei pazienti con melanoma completamente resecato poiché la clearance media geometrica della popolazione è inferiore del 24% in questa popolazione di pazienti rispetto a pazienti con melanoma metastatico allo stato stazionario. Il volume medio geometrico di distribuzione a lo stato stazionario (Vss) (CV%) è 6,8 L (27,3%) e l'emivita di eliminazione media geometrica (t1 / 2) è 25 giorni (77,5%). Le concentrazioni allo stato stazionario di nivolumab sono state raggiunte entro 12 settimane quando somministrato a 3 mg / kg ogni 2 settimane e l'accumulo sistemico era di 3,7 volte. L'esposizione a nivolumab aumenta la dose in modo proporzionale nell'intervallo di dosi compreso tra 0,1 e 10 mg / kg somministrato ogni 2 settimane. L'esposizione prevista di nivolumab dopo un'infusione di 30 minuti è paragonabile a quella osservato con un'infusione di 60 minuti.
OPDIVO Con Ipilimumab
La media geometrica (CV%) CL, Vss e emivita terminale di nivolumab era rispettivamente di 10,0 ml / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) e 24,8 giorni (94,3%). Quando somministrato in combinazione, il CL di nivolumab è stato aumentato del 24%, mentre non vi era effetto sulla clearance di ipilimumab.
Quando somministrato in associazione, la clearance di nivolumab è aumentata del 42% in presenza di anticorpi anti-nivolumab. Non vi è stato alcun effetto degli anticorpi anti-ipilimumab sulla clearance di ipilimumab.