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Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 18.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Melanoma non resecabile o metastatico
- Nivolumab BMS® come agente singolo è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma selvaggio o metastatico di tipo selvaggio BRAF V600.
- Nivolumab BMS come singolo agente è indicato per il trattamento di pazienti con mutazione BRAF V600 melanoma non resecabile o metastatico positivo.
- Nivolumab BMS, in associazione con ipilimumab, è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sulla sopravvivenza libera da progressione. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sulla sopravvivenza libera da progressione. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Trattamento adiuvante del melanoma
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con coinvolgimento di linfonodi o malattie metastatiche che hanno subito una resezione completa.
Cancro polmonare metastatico non a piccole cellule
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) con progressione su o dopo chemioterapia a base di platino. I pazienti con aberrazioni genomiche del tumore EGFR o ALK devono avere una progressione della malattia in terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere Nivolumab BMS
Carcinoma a cellule renali
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.
Linfoma classico di Hodgkin
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma Hodgkin classico (cHL) che è ricaduto o progredito dopo :
- trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (HSCT) e bedotina brentuximab, o
- 3 o più linee di terapia sistemica che include HSCT autologo
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrenti o metastatiche della testa e del collo (SCCHN) con progressione della malattia durante o dopo la terapia a base di platino.
Carcinoma uroteliale
Nivolumab BMS (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che :
- avere una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino
- avere una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base alla velocità di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Cancro del colon-retto metastatico carente (dMMR) o del tumore del colon-retto
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon-retto metastatico (CRC) con insufficienza di instabilità (MSI-H) o riparazione di disallineamenti (dMMR) che è progredito dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.
Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Carcinoma epatocellulare
Nivolumab BMS è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base alla velocità di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Dosaggio raccomandato per melanoma non resecabile o metastatico
La dose raccomandata di Nivolumab BMS come singolo agente è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 1 mg / kg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguita da ipilimumab nello stesso giorno, ogni 3 settimane per 4 dosi. La dose successiva raccomandata di Nivolumab BMS, come singolo agente, è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rivedere le informazioni complete sulla prescrizione per ipilimumab prima dell'inizio.
Dosaggio raccomandato per il trattamento adiuvante del melanoma
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane fino a quando la recidiva della malattia o la tossicità inaccettabile fino a 1 anno.
Dosaggio raccomandato per NSCLC
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per RCC
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per cHL
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 3 mg / kg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per SCCHN
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 3 mg / kg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per carcinoma uroteliale
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per CRC
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dosaggio raccomandato per HCC
La dose raccomandata di Nivolumab BMS è di 240 mg somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Modifiche alla dose
Le raccomandazioni per le modifiche BMS di Nivolumab sono fornite nella Tabella 1. Quando Nivolumab BMS viene somministrato in associazione con ipilimumab, se viene trattenuto Nivolumab BMS, anche ipilimumab deve essere trattenuto.
Non ci sono modifiche alla dose raccomandate per ipotiroidismo o ipertiroidismo.
Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni di infusione lievi o moderate. Interrompere Nivolumab BMS in pazienti con reazioni all'infusione gravi o potenzialmente letali.
Tabella 1: modifiche della dose consigliate per Nivolumab BMS
Reazione avversa | Gravità* | Modifica della dose |
Colite | Diarrea o colite di grado 2 | Dose di sospensionea |
Diarrea o colite di grado 3 | Dose di sospensionea quando somministrato come agente singolo | |
Interrompere definitivamente quando somministrato con ipilimumab | ||
Diarrea o colite di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Polmonite | Polmonite di grado 2 | Dose di sospensionea |
Polmonite di grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
Epatite / non HCCb | Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) più di 3 e fino a 5 volte il limite superiore della normale (ULN) o bilirubina totale più di 1,5 e fino a 3 volte l'ULN | Dose di sospensionea |
AST o ALT più di 5 volte l'ULN o la bilirubina totale più di 3 volte l'ULN | Interrompere definitivamente | |
Epatite / HCCb |
| Dose di sospensionec |
Se AST o ALT aumenta a più di 10 volte il L'ULN o la bilirubina totale aumenta a più di 3 volte l'ULN | Interrompere definitivamente | |
Ipofisite | Ipofisite di grado 2 o 3 | Dose di sospensionea |
Ipofisite di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Insufficienza surrenale | Insufficienza surrenale di grado 2 | Dose di sospensionea |
Insufficienza surrenale di grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
Diabete mellito di tipo 1 | Iperglicemia di grado 3 | Dose di sospensionea |
Iperglicemia di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Nefrite e disfunzione renale | Creatinina sierica superiore a 1,5 e fino a 6 volte l'ULN | Dose di sospensionea |
Creatinina sierica più di 6 volte l'ULN | Interrompere definitivamente | |
Pelle | Eruzione cutanea di grado 3 o sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) | Dose di sospensionea |
Eruzione cutanea di grado 4 o SJS o TEN confermati | Interrompere definitivamente | |
Encefalite | Segni o sintomi neurologici moderati o gravi di nuova insorgenza | Dose di sospensionea |
Encefalite immuno-mediata | Interrompere definitivamente | |
Altro | Altre reazioni avverse di grado 3 | |
Prima occorrenza | Dose di sospensionea | |
Ricorrenza delle stesse reazioni avverse di grado 3 | Interrompere definitivamente | |
Reazione avversa potenzialmente letale o di grado 4 | Interrompere definitivamente | |
Miocardite di grado 3 | Interrompere definitivamente | |
Requisito per 10 mg al giorno o più di prednisone o equivalente per più di 12 settimane | Interrompere definitivamente | |
Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti della durata di 12 settimane o più | Interrompere definitivamente | |
* La tossicità è stata classificata in base ai criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per gli eventi avversi. Versione 4.0 (NCI CTCAE v4). a Riprendere il trattamento quando la reazione avversa migliora di Grado 0 o 1. b HCC: carcinoma epatocellulare. c Riprendi il trattamento quando AST / ALT ritorna al basale. |
Preparazione e amministrazione
Ispezionare visivamente la soluzione di prodotto farmaceutico per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. Nivolumab BMS è una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo pallido. Gettare la fiala se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle estranee diverse da alcune particelle proteiche traslucide-bianche. Non agitare la fiala.
Preparazione
- Prelevare il volume richiesto di Nivolumab BMS e trasferirlo in un contenitore endovenoso.
- Diluire Nivolumab BMS con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, iniezione di destrosio USP o 5%, USP per preparare un'infusione con una concentrazione finale compresa tra 1 mg / ml e 10 mg / ml
- Mescolare la soluzione diluita mediante un'inversione delicata. Non agitare.
- Gettare fiale parzialmente usate o fiale vuote di Nivolumab BMS .
Conservazione di infusione
Il prodotto non contiene conservanti.
Dopo la preparazione, conservare l'infusione di Nivolumab BMS:
- a temperatura ambiente per non più di 8 ore dal momento della preparazione. Ciò include la conservazione a temperatura ambiente dell'infusione nel contenitore IV e il tempo per la somministrazione dell'infusione o
- in frigorifero tra 2 ° C e 8 ° C (36 ° F e 46 ° F) per non più di 24 ore dal momento della preparazione dell'infusione.
Non congelare.
Amministrazione
Somministrare l'infusione attraverso una linea endovenosa contenente un filtro in linea sterile, non pirogeno, a basso legame proteico (dimensione dei pori da 0,2 micrometri a 1,2 micrometri).
Non somministrare altri farmaci attraverso la stessa linea endovenosa.
Lavare la linea endovenosa alla fine dell'infusione.
Quando somministrato in associazione con ipilimumab, infondere Nivolumab BMS per la prima volta seguito da ipilimumab lo stesso giorno. Utilizzare sacchetti e filtri per infusione separati per ogni infusione.
Nessuna.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Polmonite immuno-mediata
Nivolumab BMS può causare polmonite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Sono stati segnalati casi fatali.
Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone per polmonite moderata (Grado 2) o più grave (Grado 3-4), seguita da cono di corticosteroidi. Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per polmonite grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4) e trattenere Nivolumab BMS fino alla risoluzione per polmonite moderata (Grado 2).
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS come singolo agente, la polmonite immunommediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della polmonite immunommediata è stato di 3,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 22,3 mesi). La polmonite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di Nivolumab BMS nell'1,1% e alla sospensione di Nivolumab BMS nell'1,3% dei pazienti. Circa l'89% dei pazienti con polmonite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 26 giorni (intervallo: da 1 giorno a 6 mesi). La risoluzione completa dei sintomi a seguito di conicità del corticosteroide si è verificata nel 67% dei pazienti. Circa l'8% dei pazienti presentava recidiva di polmonite dopo reiniziazione di Nivolumab BMS
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, la polmonite immunommediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della polmonite immunommediata è stato di 1,6 mesi (intervallo: da 24 giorni a 10,1 mesi). La polmonite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nel 2,2% e nel 3,7% dei pazienti. Circa l'84% dei pazienti con polmonite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 30 giorni (intervallo: da 5 giorni a 11,8 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 68% dei pazienti. Circa il 13% dei pazienti presentava recidiva di polmonite dopo reiniziazione di Nivolumab BMS con ipilimumab.
Colite immuno-mediata
Nivolumab BMS può causare colite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi senza eziologia alternativa chiara.
Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da cono corticosteroide per colite grave (Grado 3) o letale (Grado 4). Somministrare corticosteroidi alla dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da cono corticosteroide per colite moderata (Grado 2) della durata superiore a 5 giorni; se si verificano peggioramenti o nessun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, aumentare la dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalenti.
Trattenere Nivolumab BMS per colite moderata o grave (Grado 2 o 3). Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per le minacce di vita (Grado 4) o per la colite ricorrente al momento della reiniziazione di Nivolumab BMS
Se somministrato in associazione con ipilimumab, trattenere Nivolumab BMS e ipilimumab per colite moderata (Grado 2). Interrompere permanentemente Nivolumab BMS e ipilimumab per colite grave o letale (Grado 3 o 4) o per colite ricorrente.
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, la colite immunommediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,3 mesi (intervallo: da 2 giorni a 20,9 mesi). La colite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di Nivolumab BMS nello 0,7% e alla sospensione di Nivolumab BMS nell'1% dei pazienti. Circa il 91% dei pazienti con colite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 23 giorni (intervallo: da 1 giorno a 9,3 mesi). Quattro pazienti hanno richiesto l'aggiunta di infliximab a corticosteroidi ad alte dosi. La risoluzione completa si è verificata nel 74% dei pazienti. Circa il 16% dei pazienti presentava recidiva di colite dopo reiniziazione di Nivolumab BMS
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, la colite immunommediata si è verificata nel 26% (107/407) dei pazienti, inclusi tre casi fatali. Il tempo mediano all'insorgenza della colite immunommediata è stato di 1,6 mesi (intervallo: da 3 giorni a 15,2 mesi). La colite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nel 16% e nel 7% dei pazienti. Circa il 96% dei pazienti con colite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 12 mesi). Circa il 23% dei pazienti ha richiesto l'aggiunta di infliximab a corticosteroidi ad alte dosi. La risoluzione completa si è verificata nel 75% dei pazienti. Circa il 28% dei pazienti presentava recidiva di colite dopo reiniziazione di Nivolumab BMS con ipilimumab.
Epatite immuno-mediata
Il Nivolumab BMS può causare epatite immuno-mediata, definita come richiesta di uso di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da un cono di corticosteroidi per aumenti delle transaminasi gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4), con o senza concomitante aumento della bilirubina totale. Somministrare corticosteroidi alla dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di equivalenti di prednisone per aumenti moderati (Grado 2) di transaminasi.
Per i pazienti senza carcinoma epatocellulare (HCC): trattenere Nivolumab BMS per epatite moderata (Grado 2) immunomediata e interrompere permanentemente Nivolumab BMS per epatite immunomediata grave (Grado 3) o potenzialmente letale (Grado 4). Per i pazienti con HCC, interrompere, trattenere o continuare permanentemente Nivolumab BMS in base alla gravità dell'epatite immunomediata e ai livelli basali di AST e ALT come descritto nella Tabella 1. Inoltre, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da cono di corticosteroidi quando Nivolumab BMS viene trattenuto o interrotto a causa dell'epatite immunomediata.
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, l'epatite immunomediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,3 mesi (intervallo: da 6 giorni a 9 mesi). L'epatite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente del BMS Nivolumab nello 0,7% e alla sospensione del BMS Nivolumab nell'1% dei pazienti. Tutti i pazienti con epatite hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti) per una durata mediana di 23 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2 mesi). Due pazienti hanno richiesto l'aggiunta di acido micofenolico ai corticosteroidi ad alte dosi. La risoluzione completa si è verificata nel 74% dei pazienti. Circa il 29% dei pazienti presentava recidiva di epatite dopo la riattivazione di Nivolumab BMS
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, l'epatite immunomediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 15 giorni a 11 mesi). L'epatite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nel 6% e nel 5% dei pazienti. Circa il 92% dei pazienti con epatite ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 13,2 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 75% dei pazienti. Circa l'11% dei pazienti presentava recidiva di epatite dopo la reiniziazione di Nivolumab BMS con ipilimumab.
Endocrinopatie immuno-mediate
Ipofisite
Nivolumab BMS può causare ipofisite immunomediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipofisite. Somministrare la sostituzione dell'ormone come clinicamente indicato e i corticosteroidi alla dose di 1 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da una conicità del corticosteroide per ipofisite moderata (Grado 2) o maggiore. Trattenere Nivolumab BMS per moderato (Grado 2) o grave (Grado 3). Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per ipofisite potenzialmente letale (Grado 4).
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, l'ipofisi si è verificata nello 0,6% (12/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,9 mesi (intervallo: da 1,4 a 11 mesi). L'ipofisi ha portato all'interruzione permanente di Nivolumab BMS nello 0,1% e alla sospensione di Nivolumab BMS nello 0,2% dei pazienti. Circa il 67% dei pazienti con ipofisi ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 33% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 14 giorni (intervallo: da 5 a 26 giorni).
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, l'ipofisi si è verificata nel 9% (36/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 27 giorni a 5,5 mesi). L'ipofisi ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nell'1,0% e nel 3,9% dei pazienti. Circa il 75% dei pazienti con ipofisi ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 56% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,0 mesi).
Insufficienza surrenale
Nivolumab BMS può causare insufficienza surrenalica immuno-mediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di insufficienza surrenalica. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da un cono corticosteroide per insufficienza surrenalica grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4). Trattenere Nivolumab BMS per insufficienza surrenalica moderata (Grado 2) e interrompere permanentemente Nivolumab BMS per insufficienza surrenalica grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4).
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994) dei pazienti e il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,3 mesi (intervallo: da 15 giorni a 21 mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione permanente di Nivolumab BMS nello 0,1% e alla sospensione di Nivolumab BMS nello 0,5% dei pazienti. Circa l'85% dei pazienti con insufficienza surrenalica ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 25% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 11 giorni (intervallo: da 1 giorno a 1 mese).
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) dei pazienti e il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,0 mesi (intervallo: da 21 giorni a 9,4 mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nello 0,5% e nell'1,7% dei pazienti. Circa il 57% dei pazienti con insufficienza surrenalica ha ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e il 33% ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 9 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,7 mesi).
Ipotiroidismo e ipertiroidismo
Nivolumab BMS può causare disturbi autoimmuni della tiroide. Monitorare la funzione tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento con Nivolumab BMS. Somministrare la terapia sostitutiva dell'ormone per l'ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Non ci sono aggiustamenti della dose raccomandati di Nivolumab BMS per ipotiroidismo o ipertiroidismo.
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 9% (171/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 16,6 mesi). Circa il 79% dei pazienti con ipotiroidismo ha ricevuto levotiroxina e il 4% ha richiesto anche corticosteroidi. La risoluzione si è verificata nel 35% dei pazienti.
L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti trattati con Nivolumab BMS come singolo agente; il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 14,2 mesi). Circa il 26% dei pazienti con ipertiroidismo ha ricevuto metimazolo, il 9% ha ricevuto carbimazolo, il 4% ha ricevuto propiltiouracile e il 9% ha ricevuto corticosteroidi. La risoluzione si è verificata nel 76% dei pazienti.
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (89/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 10,1 mesi). Circa il 73% dei pazienti con ipotiroidismo o tiroidite ha ricevuto levotiroxina. La risoluzione si è verificata nel 45% dei pazienti.
L'ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab: il tempo mediano di insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: da 3 giorni a 3,7 mesi). Circa il 29% dei pazienti con ipertiroidismo ha ricevuto metimazolo e il 24% ha ricevuto carbimazolo. La risoluzione si è verificata nel 94% dei pazienti.
Diabete mellito di tipo 1
Nivolumab BMS può causare diabete mellito di tipo 1. Monitorare l'iperglicemia. Trattenere Nivolumab BMS in caso di iperglicemia grave (Grado 3) fino al raggiungimento del controllo metabolico. Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per iperglicemia potenzialmente letale (Grado 4).
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS come singolo agente, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti, inclusi due casi di chetoacidosi diabetica. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,4 mesi (intervallo: da 15 giorni a 22 mesi).
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 1,3 a 4,4 mesi). Nivolumab BMS con ipilimumab è stato trattenuto in un paziente e definitivamente sospeso in un secondo paziente che ha sviluppato il diabete.
Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
Nivolumab BMS può causare nefrite immuno-mediata, definita come disfunzione renale o aumento della creatinina ≥Grado 2, requisito di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Monitorare i pazienti con elevata creatinina sierica prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da conicità del corticosteroide per un aumento della creatinina sierica potenzialmente letale (Grado 4). Somministrare corticosteroidi alla dose da 0,5 a 1 mg / kg / die di prednisone equivalenti per moderato (Grado 2) o grave (Grado 3) aumento della creatinina sierica, se si verificano peggioramento o nessun miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi da 1 a 2 mg / kg / giorno equivalenti di prednisone.
Ritirare Nivolumab BMS per moderato (Grado 2) o grave (Grado 3) ha aumentato la creatinina sierica. Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per un aumento della creatinina sierica potenzialmente letale (Grado 4).
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, la nefrite immunommediata e la disfunzione renale si sono verificate nell'1,2% (23/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,6 mesi (intervallo: da 23 giorni a 12,3 mesi). La nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale hanno portato all'interruzione permanente del BMS Nivolumab nello 0,3% e alla sospensione del BMS Nivolumab nello 0,8% dei pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 21 giorni (intervallo: da 1 giorno a 15,4 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 48% dei pazienti. Nessun paziente ha avuto recidiva di nefrite o disfunzione renale dopo la reiniziazione di Nivolumab BMS
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, la nefrite immunomediata e la disfunzione renale si sono verificate nel 2,2% (9/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 9 giorni a 7,9 mesi). La nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale hanno portato all'interruzione o alla sospensione permanenti di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nello 0,7% e nello 0,5% dei pazienti. Circa il 67% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 13,5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 1,1 mesi). Risoluzione completa si è verificata in tutti i pazienti. Due pazienti hanno ripreso Nivolumab BMS con ipilimumab senza recidiva di nefrite o disfunzione renale.
Reazioni avverse cutanee immuno-mediate
Il Nivolumab BMS può causare eruzione cutanea immunomediata, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Per sintomi o segni di SJS o TEN, trattenere Nivolumab BMS e sottoporre il paziente a cure specializzate per la valutazione e il trattamento. Se SJS o TEN viene confermato, interrompere definitivamente Nivolumab BMS .
Per l'eruzione cutanea immunomediata, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di equivalenti di prednisone seguiti da un cono corticosteroide per eruzione cutanea grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4). Trattenere Nivolumab BMS per eruzione cutanea grave (Grado 3) e interrompere definitivamente l'eruzione cutanea di Nivolumab BMS per pericolo di vita (Grado 4).
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come singolo agente, l'eruzione cutanea immunommediata si è verificata nel 9% (171/1994) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,8 mesi (intervallo: da <1 giorno a 25,8 mesi). L'eruzione cutanea immuneredata ha portato all'interruzione permanente di Nivolumab BMS nello 0,3% e alla sospensione di Nivolumab BMS nello 0,8% dei pazienti. Circa il 16% dei pazienti con eruzione cutanea ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 giorni a 8,9 mesi) e l'85% ha ricevuto corticosteroidi topici. La risoluzione completa si è verificata nel 48% dei pazienti. La ricorrenza dell'eruzione cutanea si è verificata nell'1,4% dei pazienti che hanno ripreso il BMS di Nivolumab dopo la risoluzione dell'eruzione cutanea.
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS con ipilimumab, l'eruzione cutanea immunommediata si è verificata nel 22,6% (92/407) dei pazienti; il tempo mediano di insorgenza è stato di 18 giorni (intervallo: da 1 giorno a 9,7 mesi). L'eruzione cutanea immuneredata ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Nivolumab BMS con ipilimumab rispettivamente nello 0,5% e nel 3,9% dei pazienti. Circa il 17% dei pazienti con eruzione cutanea ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi (almeno 40 mg di prednisone equivalenti al giorno) per una durata mediana di 14 giorni (intervallo: da 2 giorni a 4,7 mesi). La risoluzione completa si è verificata nel 47% dei pazienti. Circa il 6% dei pazienti che hanno ripreso Nivolumab BMS e ipilimumab dopo la risoluzione presentava recidiva di eruzione cutanea.
Encefalite immuno-mediata
Nivolumab BMS può causare encefalite immuno-mediata senza chiara eziologia alternativa. La valutazione di pazienti con sintomi neurologici può includere, ma non limitarsi a, la consultazione con un neurologo, una risonanza magnetica cerebrale e una puntura lombare.
Trattenere Nivolumab BMS in pazienti con segni o sintomi neurologici da moderati a gravi di nuova insorgenza e valutare per escludere cause infettive o di altro tipo di deterioramento neurologico da moderato a grave. Se vengono escluse altre eziologie, somministrare corticosteroidi alla dose da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone equivalente per pazienti con encefalite immunomediata, seguita da cono corticosteroide. Interrompere permanentemente Nivolumab BMS per l'encefalite immunommediata.
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS come singolo agente, l'encefalite si è verificata nello 0,2% (3/1994). L'encefalite limbica fatale si è verificata in un paziente dopo 7,2 mesi di esposizione nonostante l'interruzione del BMS di Nivolumab e la somministrazione di corticosteroidi. Negli altri due pazienti, l'encefalite si è verificata HSCT post-allogenica
Nivolumab BMS con Ipilimumab
L'encefalite si è verificata in un paziente in trattamento con Nivolumab BMS con ipilimumab (0,2%) dopo 1,7 mesi di esposizione.
Altre reazioni avverse immuno-mediate
Nivolumab BMS può causare altre reazioni avverse immunommediate clinicamente significative e potenzialmente fatali. Reazioni avverse immuno-mediate possono verificarsi dopo l'interruzione della terapia con Nivolumab BMS. Per qualsiasi sospetta reazione avversa immunomediata, escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, interrompere o trattenere permanentemente Nivolumab BMS, somministrare corticosteroidi ad alte dosi e, se del caso, iniziare la terapia ormonale sostitutiva. Dopo il miglioramento di Grado 1 o inferiore, iniziare la conicità del corticosteroide e continuare a ridursi per almeno 1 mese. Prendi in considerazione il riavvio di Nivolumab BMS dopo il completamento del cono di corticosteroidi in base alla gravità dell'evento.
Attraverso studi clinici su Nivolumab BMS somministrato come singolo agente o in combinazione con ipilimumab, le seguenti reazioni avverse immunomediate clinicamente significative, alcuni con esito fatale, si è verificato in meno dell'1,0% dei pazienti trattati con Nivolumab BMS: miocardite, rabdomiolisi, miosite, uveite, irite, pancreatite, paresi nervosa facciale e abducente, demielinizzazione, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, Sindrome di Guillain-Barré, ipopituitarismo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, gastrite, duodenite, sarcoidosi, linfoadenite necrotizzante istiocitica (Linfoadenite di Kikuchi) disfunzione motoria, vasculite, e sindrome miastenica.
Reazioni di infusione
Nivolumab BMS può causare gravi reazioni all'infusione, che sono state riportate in meno dell'1,0% dei pazienti negli studi clinici. Interrompere Nivolumab BMS in pazienti con reazioni all'infusione gravi o potenzialmente letali. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni di infusione lievi o moderate.
Nivolumab BMS come agente singolo
Nei pazienti trattati con Nivolumab BMS come infusione endovenosa di 60 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 6,4% (127/1994) dei pazienti.
In uno studio che ha valutato la farmacocinetica e la sicurezza di un'infusione più rapida, in cui i pazienti hanno ricevuto Nivolumab BMS come infusione endovenosa di 60 minuti o infusione endovenosa di 30 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2,2% (8/368) e 2,7% (10/369) pazienti, rispettivamente. Inoltre, lo 0,5% (2/368) e l'1,4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato reazioni avverse entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a ritardo della dose, interruzione permanente o sospensione di Nivolumab BMS
Nivolumab BMS con Ipilimumab
Nei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab BMS come infusione endovenosa di 60 minuti prima dell'infusione di ipilimumab, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2,5% (10/407) dei pazienti.
Complicanze dell'HSCT allogenico dopo Nivolumab BMS
Complicanze, inclusi eventi fatali, si sono verificate in pazienti che hanno ricevuto HSCT allogenico dopo Nivolumab BMS. I risultati sono stati valutati in 17 pazienti degli studi CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039 sottoposti a HSCT allogenico dopo aver interrotto Nivolumab BMS (15 con condizionamento a intensità ridotta, due con condizionamento mieloablativo). L'età media all'HSCT era di 33 anni (intervallo: da 18 a 56) ed era stata somministrata una mediana di 9 dosi di Nivolumab BMS (intervallo: da 4 a 16). Sei dei 17 pazienti (35%) sono deceduti per complicanze dell'HSCT allogenico dopo Nivolumab BMS. Cinque decessi si sono verificati nell'impostazione di GVHD grave o refrattario. GVHD acuto di grado 3 o superiore è stato riportato in 5/17 pazienti (29%). GVHD iperacuta, definito come GVHD che si verifica entro 14 giorni dall'infusione di cellule staminali, è stato riportato in 2 pazienti (20%). Una sindrome febbrile che richiede steroidi, senza una causa infettiva identificata, è stata segnalata in sei pazienti (35%) entro le prime 6 settimane dopo il trapianto, con cinque pazienti che rispondevano agli steroidi. Sono stati segnalati due casi di encefalite: un caso di encefalite linfocitica di grado 3 senza una causa infettiva identificata, che si è verificata e risolta con steroidi, e un caso di sospetta encefalite virale di grado 3 che è stata risolta con il trattamento antivirale. La malattia veno-occlusiva epatica (VOD) si è verificata in un paziente, che ha ricevuto HSCT allogenico condizionato a bassa intensità ed è deceduto per GVHD e insufficienza multiorgano.
Altri casi di VOD epatico dopo HSCT allogenico condizionato a intensità ridotta sono stati riportati anche in pazienti con linfoma che hanno ricevuto un anticorpo bloccante del recettore PD-1 prima del trapianto. Sono stati anche segnalati casi di GVHD iperacuta fatale.
Queste complicanze possono verificarsi nonostante l'intervento della terapia tra blocco PD-1 e HSCT allogenico
Seguire attentamente i pazienti per le prime prove di complicanze correlate al trapianto come GVHD iperacuta, GVHD acuta grave (da 3 a 4), sindrome febbrile che richiede steroidi, VOD epatico e altre reazioni avverse immunommediate e intervenire prontamente.
Tossicità embrio-fetale
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, Nivolumab BMS può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di nivolumab alle scimmie cynomolgus dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto ha comportato un aumento dell'aborto e della morte prematura del bambino. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto. Consigliare alle donne in potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con un regime contenente BMS Nivolumab e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di BMS Nivolumab
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Informare i pazienti del rischio di reazioni avverse immunomediate che possono richiedere il trattamento con corticosteroidi e la sospensione o l'interruzione di Nivolumab BMS, tra cui:
- Polmonite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per qualsiasi tosse, dolore toracico o mancanza di respiro nuovi o in peggioramento.
- Colite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per diarrea o forte dolore addominale.
- Epatite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per ittero, nausea o vomito gravi, dolore sul lato destro dell'addome, letargia o lividi o sanguinamento facili.
- Endocrinopatie: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per segni o sintomi di ipofisite, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito.
- Nefrite e disfunzione renale: consigliare immediatamente ai pazienti di contattare il proprio medico per segni o sintomi di nefrite, tra cui riduzione della produzione di urina, sangue nelle urine, gonfiore delle caviglie, perdita di appetito e qualsiasi altro sintomo di disfunzione renale.
- Reazioni avverse cutanee: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per l'eruzione cutanea.
- Encefalite: consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico per segni neurologici o sintomi di encefalite.
- Reazioni da infusione: avvisare i pazienti del potenziale rischio di reazione da infusione.
- Complicanze dell'HSCT allogenico dopo Nivolumab BMS: consigliare i pazienti di potenziale rischio di complicanze post-trapianto.
- Femmine del potenziale riproduttivo: consigliare le femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e informare il proprio medico di una gravidanza nota o sospetta. Consigliare alle donne in potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Nivolumab BMS e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab BMS
- Allattamento: consigliare alle donne di non allattare durante l'assunzione di Nivolumab BMS
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di nivolumab per cancerogenicità o genotossicità. Non sono stati condotti studi di fertilità con nivolumab. Negli studi tossicologici a dose ripetuta di 1 mese e 3 mesi nelle scimmie, non ci sono stati effetti notevoli negli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, la maggior parte degli animali in questi studi non era sessualmente matura.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, Nivolumab BMS può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di nivolumab alle scimmie cynomolgus dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto ha comportato un aumento dell'aborto e della morte prematura del bambino. È noto che l'IgG4 umano attraversa la barriera placentare e nivolumab è un'immunoglobulina G4 (IgG4); pertanto, nivolumab ha il potenziale per essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. È probabile che gli effetti di Nivolumab BMS siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Non ci sono dati umani disponibili che informano il rischio associato alla droga. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto.
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto; tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale statunitense di gravi difetti alla nascita è compreso tra il 2% e il 4% e l'aborto è compreso tra il 15% e il 20% delle gravidanze riconosciute clinicamente.
Dati
Dati sugli animali
Una funzione centrale della via PD-1 / PD-L1 è preservare la gravidanza mantenendo la tolleranza immunitaria materna al feto. Il blocco della segnalazione PD-L1 è stato dimostrato nei modelli murini di gravidanza per interrompere la tolleranza al feto e aumentare la perdita fetale. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati nelle scimmie che hanno ricevuto nivolumab due volte a settimana dall'inizio dell'organogenesi attraverso il parto, a livelli di esposizione compresi tra 9 e 42 volte superiori a quelli osservati alla dose clinica di 3 mg / kg di nivolumab (basato su AUC). La somministrazione di Nivolumab ha comportato un aumento non correlato alla dose dell'aborto spontaneo e un aumento della morte neonatale. Sulla base del suo meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immunommediati o alterare la normale risposta immunitaria e sono stati segnalati disturbi immunomediati nei topi knockout PD-1. Nei neonati sopravvissuti (18 su 32 rispetto a 11 su 16 neonati esposti a veicoli) di scimmie cynomolgus trattate con nivolumab, non vi sono state malformazioni apparenti e effetti sui parametri della patologia neurocomportamentale, immunologica o clinica durante il periodo postnatale di 6 mesi.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non è noto se Nivolumab BMS sia presente nel latte materno. Poiché molti farmaci, compresi gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti di Nivolumab BMS, consigliare alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Nivolumab BMS
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Contraccezione
Basato sul suo meccanismo d'azione, Nivolumab BMS può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Consigliare alle donne in potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Nivolumab BMS e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab BMS
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab BMS sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con instabilità del microsatellite (MSI-H) o con mancata corrispondenza (dMMR) che è progredito dopo il trattamento con un fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. L'uso di Nivolumab BMS per questa indicazione è supportato da prove provenienti da studi adeguati e ben controllati di Nivolumab BMS negli adulti con MSI-H o dMMR mCRC con ulteriori dati di farmacocinetica di popolazione che dimostrano che l'età e il peso corporeo non hanno avuto effetti clinicamente significativi sullo stato stazionario esposizione di nivolumab, che l'esposizione ai farmaci è generalmente simile tra adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni per gli anticorpi monoclonali, e che il corso di MSI-H o gommone mCRC è sufficientemente simile negli adulti e nei pazienti pediatrici per consentire l'estrapolazione dei dati negli adulti nei pazienti pediatrici. La dose raccomandata nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni per questa indicazione è la stessa di quella negli adulti. La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab BMS non sono state stabilite (1) in pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni con MSI-H o gmmm mCRC o (2) in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni per le altre indicazioni approvate.
Uso geriatrico
Dei 1359 pazienti randomizzati a Nivolumab BMS a singolo agente in CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 e CHECKMATE-067, il 39% aveva 65 anni o più e il 9% aveva 75 anni o più. Non sono state riportate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.
In CHECKMATE-275 (Cancro uroteliale), il 55% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 14% aveva 75 anni o più. Non sono state riportate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.
In CHECKMATE-238 (Trattamento adiuvante del melanoma), il 26% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 3% aveva 75 anni o più. Non sono state riportate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.
CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 e CHECKMATE-142, a
The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling.
- Immune-Mediated Pneumonitis
- Immune-Mediated Colitis
- Immune-Mediated Hepatitis
- Immune-Mediated Endocrinopathies
- Immune-Mediated Nephritis and Renal Dysfunction
- Immune-Mediated Skin Adverse Reactions
- Immune-Mediated Encephalitis
- Other Immune-Mediated Adverse Reactions
- Infusion Reactions
- Complications of Allogeneic HSCT after Nivolumab BMS
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The data in the Warnings and Precautions section reflect exposure to Nivolumab BMS, as a single agent, for clinically significant adverse reactions in 1994 patients enrolled in the CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 trials or a single-arm trial in NSCLC (n=117) administering Nivolumab BMS as a single agent. In addition, clinically significant adverse reactions of Nivolumab BMS administered with ipilimumab were evaluated in 407 patients with melanoma enrolled in CHECKMATE-067 (n=313) or a Phase 2 randomized study (n=94), administering Nivolumab BMS with ipilimumab, supplemented by immunemediated adverse reaction reports in ongoing clinical trials.
The data described below reflect exposure to Nivolumab BMS as a single agent in CHECKMATE-037, CHECKMATE-066, and CHECKMATE-067, and to Nivolumab BMS with ipilimumab in CHECKMATE-067, which are randomized, active-controlled trials conducted in patients with unresectable or metastatic melanoma. Also described below are single-agent Nivolumab BMS data from CHECKMATE-238, a randomized trial for the adjuvant treatment of patients with completely resected Stage IIIB/C and IV melanoma, CHECKMATE-017 and CHECKMATE-057, which are randomized trials in patients with metastatic NSCLC, CHECKMATE-025, which is a randomized trial in patients with advanced RCC, CHECKMATE-205 and CHECKMATE-039, which are open-label, multiple-cohort trials in patients with cHL, CHECKMATE-141, a randomized trial in patients with recurrent or metastatic SCCHN, CHECKMATE-275, which is a single-arm trial in patients with urothelial carcinoma, and CHECKMATE-040, which is an open-label, multiplecohort trial in patients with HCC.
Unresectable Or Metastatic Melanoma
Previously Treated Metastatic Melanoma
The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-037, a randomized, open-label trial in which 370 patients with unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=268) or investigator’s choice of chemotherapy (n=102), either dacarbazine 1000 mg/m2 every 3 weeks or the combination of carboplatin AUC 6 every 3 weeks plus paclitaxel 175 mg/m2 every 3 weeks. The median duration of exposure was 5.3 months (range: 1 day to 13.8+ months) in Nivolumab BMS-treated patients and was 2 months (range: 1 day to 9.6+ months) in chemotherapytreated patients. In this ongoing trial, 24% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 3% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.
In CHECKMATE-037, patients had documented disease progression following treatment with ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. The trial excluded patients with autoimmune disease, prior ipilimumab-related Grade 4 adverse reactions (except for endocrinopathies) or Grade 3 ipilimumab-related adverse reactions that had not resolved or were inadequately controlled within 12 weeks of the initiating event, patients with a condition requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications, a positive test for hepatitis B or C, and a history of HIV.
The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and the chemotherapy group were similar: 66% male, median age 59.5 years, 98% white, baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 (59%) or 1 (41%), 74% with M1c stage disease, 73% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 73% received two or more prior therapies for advanced or metastatic disease, and 18% had brain metastasis. There were more patients in the Nivolumab BMS group with elevated LDH at baseline (51% vs. 38%).
Nivolumab BMS was discontinued for adverse reactions in 9% of patients. Twenty-six percent of patients receiving Nivolumab BMS had a drug delay for an adverse reaction. Serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in 2% to less than 5% of patients receiving Nivolumab BMS were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase.
Table 2 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-037. The most common adverse reaction (reported in at least 20% of patients) was rash.
Table 2: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-037)
Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=268) | Chemotherapy (n=102) | ||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Percentage (%) of Patients | ||||
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
Rasha | 21 | 0.4 | 7 | 0 |
Pruritus | 19 | 0 | 3.9 | 0 |
Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||||
Cough | 17 | 0 | 6 | 0 |
Infections | ||||
Upper respiratory tract infectionb | 11 | 0 | 2.0 | 0 |
General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
Peripheral edema | 10 | 0 | 5 | 0 |
Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Rash is a composite term which includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, and acneiform dermatitis. b Upper respiratory tract infection is a composite term which includes rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. |
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-037 were:
Cardiac Disorders: ventricular arrhythmia
Eye Disorders: iridocyclitis
General Disorders and Administration Site Conditions: infusion-related reactions
Investigations: increased amylase, increased lipase
Nervous System Disorders: dizziness, peripheral and sensory neuropathy
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: exfoliative dermatitis, erythema multiforme, vitiligo, psoriasis
Table 3: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-037)
Laboratory Abnormality | Percentage of Patients with Worsening Laboratory Test from Baselinea | |||
Nivolumab BMS | Chemotherapy | |||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Increased AST | 28 | 2.4 | 12 | 1.0 |
Increased alkaline phosphatase | 22 | 2.4 | 13 | 1.1 |
Hyponatremia | 25 | 5 | 18 | 1.1 |
Increased ALT | 16 | 1.6 | 5 | 0 |
Hyperkalemia | 15 | 2.0 | 6 | 0 |
a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS group (range: 252 to 256 patients) and chemotherapy group (range: 94 to 96 patients). |
Previously Untreated Metastatic Melanoma
CHECKMATE-066
The safety of Nivolumab BMS was also evaluated in CHECKMATE-066, a randomized, double-blind, active-controlled trial in which 411 previously untreated patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=206) or dacarbazine 1000 mg/m2 every 3 weeks (n=205). The median duration of exposure was 6.5 months (range: 1 day to 16.6 months) in Nivolumab BMStreated patients. In this trial, 47% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 12% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.
The trial excluded patients with autoimmune disease and patients requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications.
The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and dacarbazine group: 59% male, median age 65 years, 99.5% white, 61% with M1c stage disease, 74% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 4% with brain metastasis, and 37% with elevated LDH at baseline. There were more patients in the Nivolumab BMS group with ECOG performance status 0 (71% vs. 59%).
Adverse reactions led to permanent discontinuation of Nivolumab BMS in 7% of patients and dose interruption in 26% of patients; no single type of adverse reaction accounted for the majority of Nivolumab BMS discontinuations. Serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving Nivolumab BMS were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%).
Table 4 summarizes selected adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients. The most common adverse reactions (reported in at least 20% of patients and at a higher incidence than in the dacarbazine arm) were fatigue, musculoskeletal pain, rash, and pruritus.
Table 4: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-066)
Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=206) | Dacarbazine (n=205) | ||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Percentage (%) of Patients | ||||
General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
Fatigue | 49 | 1.9 | 39 | 3.4 |
Edemaa | 12 | 1.5 | 4.9 | 0 |
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | ||||
Musculoskeletal painb | 32 | 2.9 | 25 | 2.4 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
Rashc | 28 | 1.5 | 12 | 0 |
Pruritus | 23 | 0.5 | 12 | 0 |
Erythema | 10 | 0 | 2.9 | 0 |
Vitiligo | 11 | 0 | 0.5 | 0 |
Infections | ||||
Upper respiratory tract infectiond | 17 | 0 | 6 | 0 |
Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes periorbital edema, face edema, generalized edema, gravitational edema, localized edema, peripheral edema, pulmonary edema, and lymphedema. b Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, pain in jaw, and spinal pain. c Includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, dermatitis, allergic dermatitis, exfoliative dermatitis, acneiform dermatitis, drug eruption, and skin reaction. d Includes rhinitis, viral rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. |
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-066 were:
Nervous System Disorders: peripheral neuropathy
Table 5: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-066)
Laboratory Abnormality | Percentage of Patients with Worsening Laboratory Test from Baselinea | |||
Nivolumab BMS | Dacarbazine | |||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Increased ALT | 25 | 3.0 | 19 | 0.5 |
Increased AST | 24 | 3.6 | 19 | 0.5 |
Increased alkaline phosphatase | 21 | 2.6 | 14 | 1.6 |
Increased bilirubin | 13 | 3.1 | 6 | 0 |
a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS group (range: 194 to 197 patients) and dacarbazine group (range: 186 to 193 patients). |
CHECKMATE-067
The safety of Nivolumab BMS, administered with ipilimumab or as a single agent, was evaluated in CHECKMATE-067 , a randomized (1:1:1), a double-blind trial in which 937 patients with previously untreated, unresectable or metastatic melanoma received:
- Nivolumab BMS 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for 4 doses followed by Nivolumab BMS 3 mg/kg as a single agent every 2 weeks (Nivolumab BMS plus ipilimumab arm; n=313),
- Nivolumab BMS 3 mg/kg every 2 weeks (Nivolumab BMS arm; n=313), or
- Ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311).
The median duration of exposure to Nivolumab BMS was 2.8 months (range: 1 day to 18.8 months) for the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and 6.6 months (range: 1 day to 17.3 months) for the Nivolumab BMS arm. In the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm, 39% were exposed to Nivolumab BMS for ≥6 months and 24% exposed for >1 year. In the Nivolumab BMS arm, 53% were exposed for ≥6 months and 32% for >1 year.
CHECKMATE-067 excluded patients with autoimmune disease, a medical condition requiring systemic treatment with corticosteroids (more than 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days of the start of study therapy, a positive test result for hepatitis B or C, or a history of HIV.
The trial population characteristics were: 65% male, median age 61 years, 97% White, baseline ECOG performance status 0 (73%) or 1 (27%), 93% with AJCC Stage IV disease, 58% with M1c stage disease; 36% with elevated LDH at baseline, 4% with a history of brain metastasis, and 22% had received adjuvant therapy.
In CHECKMATE-067, serious adverse reactions (73% and 37%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (43% and 14%) or to dosing delays (55% and 28%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 44%) all occurred more frequently in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm relative to the Nivolumab BMS arm.
The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.6%), colitis (10% and 1.6%), and pyrexia (10% and 0.6%). The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of both drugs in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and of Nivolumab BMS in the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (8% and 1.9%), colitis (8% and 0.6%), increased ALT (4.8% and 1.3%), increased AST (4.5% and 0.6%), and pneumonitis (1.9% and 0.3%). The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm were fatigue, rash, diarrhea, nausea, pyrexia, vomiting, and dyspnea. The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS arm were fatigue, rash, diarrhea, and nausea. Table 6 summarizes the incidence of adverse reactions occurring in at least 10% of patients in either Nivolumab BMS-containing arm in CHECKMATE-067.
Table 6: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients on the Nivolumab BMS plus Ipilimumab Arm or the Nivolumab BMS Arm and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)
Adverse Reaction | Percentage (%) of Patients | |||||
Nivolumab BMS plus Ipilimumab (n=313) | Nivolumab BMS (n=313) | Ipilimumab (n=311) | ||||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
General Disorders and Administration Site Conditions | ||||||
Fatiguea | 59 | 6 | 53 | 1.9 | 50 | 3.9 |
Pyrexia | 37 | 1.6 | 14 | 0 | 17 | 0.6 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||||
Rashb | 53 | 5 | 40 | 1.6 | 42 | 3.9 |
Gastrointestinal Disorders | ||||||
Diarrhea | 52 | 11 | 31 | 3.8 | 46 | 8 |
Nausea | 40 | 3.5 | 28 | 0.6 | 29 | 1.9 |
Vomiting | 28 | 3.5 | 17 | 1.0 | 16 | 1.6 |
Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||||||
Dyspnea | 20 | 2.2 | 12 | 1.3 | 13 | 0.6 |
Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Fatigue is a composite term which includes asthenia and fatigue. b Rash is a composite term which includes pustular rash, dermatitis, acneiform dermatitis, allergic dermatitis, atopic dermatitis, bullous dermatitis, exfoliative dermatitis, psoriasiform dermatitis, drug eruption, erythema, exfoliative rash, erythematous rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, morbilliform rash, papular rash, papulosquamous rash, pruritic rash, and seborrheic dermatitis. |
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with either Nivolumab BMS with ipilimumab or single-agent Nivolumab BMS in CHECKMATE-067 were:
Gastrointestinal Disorders: stomatitis, intestinal perforation
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: vitiligo
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: myopathy, Sjogren’s syndrome, spondyloarthropathy
Nervous System Disorders: neuritis, peroneal nerve palsy
Table 7: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥20% of Patients Treated with Nivolumab BMS with Ipilimumab or Single-Agent Nivolumab BMS and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)
Laboratory Abnormality | Percentage (%) of Patientsa | |||||
Nivolumab BMS plus Ipilimumab | Nivolumab BMS | Ipilimumab | ||||
Any Grade | Grade 3-4 | Any Grade | Grade 3-4 | Any Grade | Grade 3-4 | |
Chemistry | ||||||
Increased ALT | 53 | 15 | 23 | 3.0 | 28 | 2.7 |
Increased AST | 47 | 13 | 27 | 3.7 | 27 | 1.7 |
Hyponatremia | 42 | 9 | 20 | 3.3 | 25 | 7 |
Increased lipase | 41 | 20 | 29 | 9 | 23 | 7 |
Increased alkaline phosphatase | 40 | 6 | 24 | 2.0 | 22 | 2.0 |
Hypocalcemia | 29 | 1.1 | 13 | 0.7 | 21 | 0.7 |
Increased amylase | 25 | 9.1 | 15 | 1.9 | 14 | 1.6 |
Increased creatinine | 23 | 2.7 | 16 | 0.3 | 16 | 1.3 |
Hematology | ||||||
Anemia | 50 | 2.7 | 39 | 2.6 | 40 | 6 |
Lymphopenia | 35 | 4.8 | 39 | 4.3 | 27 | 3.4 |
a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS plus ipilimumab (range: 241 to 297); Nivolumab BMS (range: 260 to 306); ipilimumab (range: 253 to 304) |
Adjuvant Treatment Of Melanoma
The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-238, a randomized (1:1), double-blind trial in which 905 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=452) or 10 mg/kg ipilimumab (n=453), by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to a 1 year. The median duration of exposure was 11.5 months in Nivolumab BMS-treated patients and was 2.7 months in ipilimumab-treated patients. In this ongoing trial, 74% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months.
Study therapy was discontinued for adverse reactions in 9% of Nivolumab BMS-treated patients and 42% of ipilimumab-treated patients. Twenty-eight percent of Nivolumab BMS-treated patients had at least one omitted dose for an adverse reaction. Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of Nivolumab BMStreated patients. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of Nivolumab BMS-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of Nivolumab BMS-treated patients.
The most common adverse reactions (reported in at least 20% of Nivolumab BMS-treated patients) were fatigue, diarrhea, rash, musculoskeletal pain, pruritus, headache, nausea, upper respiratory infection, and abdominal pain. The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).
Table 8 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-238.
Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients (CHECKMATE-238)
Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=452) | Ipilimumab 10 mg/kg (n=453) | ||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Percentage (%) of Patients | ||||
General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
Fatiguea | 57 | 0.9 | 55 | 2.4 |
Gastrointestinal Disorders | ||||
Diarrhea | 37 | 2.4 | 55 | 11 |
Nausea | 23 | 0.2 | 28 | 0 |
Abdominal painb | 21 | 0.2 | 23 | 0.9 |
Constipation | 10 | 0 | 9 | 0 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
Rashc | 35 | 1.1 | 47 | 5.3 |
Pruritus | 28 | 0 | 37 | 1.1 |
Infections and Infestations | ||||
Upper respiratory tract infectiond | 22 | 0 | 15 | 0.2 |
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | ||||
Musculoskeletal paine | 32 | 0.4 | 27 | 0.4 |
Arthralgia | 19 | 0.4 | 13 | 0.4 |
Nervous System Disorders | ||||
Headache | 23 | 0.4 | 31 | 2.0 |
Dizzinessf | 11 | 0 | 8 | 0 |
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders | ||||
Cough/productive cough | 19 | 0 | 19 | 0 |
Dyspnea/exertional dyspnea | 10 | 0.4 | 10 | 0.2 |
Endocrine Disorders | ||||
Hypothyroidismg | 12 | 0.2 | 7.5 | 0.4 |
Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia. b Includes abdominal discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain, and abdominal tenderness. c d Includes upper respiratory tract infection including viral respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. e Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, spinal pain, and pain in extremity. f Includes postural dizziness and vertigo. g Includes secondary hypothyroidism and autoimmune hypothyroidism. |
Table 9: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients (CHECKMATE-238)
Laboratory Abnormality | Percentage of Patients with Worsening Laboratory Test from Baselinea | |||
Nivolumab BMS | Ipilimumab 10mg/kg | |||
All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
Hematology | ||||
Lymphopenia | 27 | 0.4 | 12 | 0.9 |
Anemia | 26 | 0 | 34 | 0.5 |
Leukopenia | 14 | 0 | 2.7 | 0.2 |
Neutropenia |
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Nivolumab BMS .
Sulla base dell'efficacia dose / esposizione e delle relazioni di sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nella sicurezza e nell'efficacia tra una dose di nivolumab di 240 mg o 3 mg / kg ogni 2 settimane in pazienti con melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma uroteliale, MSI-H CRC e HCC .
La farmacocinetica di Nivolumab (PK) è stata valutata utilizzando un approccio PK di popolazione sia per Nivolumab BMS a singolo agente che per Nivolumab BMS con ipilimumab.
Nivolumab BMS come agente singolo
Il PK di nivolumab a singolo agente è stato studiato in pazienti di età compresa tra 0,1 e 20 mg / kg somministrati in dose singola o in dosi multiple di Nivolumab BMS come infusione endovenosa di 60 minuti ogni 2 o 3 settimane. La clearance di Nivolumab diminuisce nel tempo, con una riduzione massima media (% coefficiente di variazione [CV%] dai valori di base del 24,5% (47,6%) con conseguente clearance geometrica media allo stato stazionario (CLss) (CV%) di 8,2 ml / h (53,9%) in pazienti con tumori metastatici; la riduzione dei CLss non è considerata clinicamente rilevante. La clearance di Nivolumab non diminuisce nel tempo nei pazienti con melanoma completamente resecato, poiché la clearance media geometrica della popolazione è inferiore del 24% in questa popolazione di pazienti rispetto ai pazienti con melanoma metastatico allo stato stazionario. Il volume medio geometrico di distribuzione allo stato stazionario (Vss) (CV%) è di 6,8 L (27,3%) e l'emivita di eliminazione media geometrica (t1 / 2) è di 25 giorni (77,5%). Le concentrazioni allo stato stazionario di nivolumab sono state raggiunte di 12 settimane quando somministrate a 3 mg / kg ogni 2 settimane e l'accumulo sistemico era di 3,7 volte. L'esposizione a nivolumab aumenta la dose in modo proporzionale nell'intervallo di dosi da 0,1 a 10 mg / kg somministrato ogni 2 settimane. L'esposizione prevista di nivolumab dopo un'infusione di 30 minuti è paragonabile a quella osservata con un'infusione di 60 minuti.
Nivolumab BMS con Ipilimumab
La media geometrica (CV%) CL, Vss e l'emivita terminale di nivolumab erano rispettivamente 10,0 mL / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) e 24,8 giorni (94,3%). Quando somministrato in associazione, il CL di nivolumab è stato aumentato del 24%, mentre non vi è stato alcun effetto sulla clearance di ipilimumab.
Quando somministrato in associazione, la clearance di nivolumab è aumentata del 42% in presenza di anticorpi anti-nivolumab. Non vi è stato alcun effetto degli anticorpi anti-ipilimumab sulla clearance di ipilimumab.