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Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Carcinoma renale avanzato
La dose raccomandata di Temsirolimus per carcinoma a cellule renali avanzato è di 25 mg infusa per un periodo di 30-60 minuti una volta alla settimana.
Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o si verifica una tossicità inaccettabile.
Premedicazione
I pazienti devono ricevere difenidramina endovenosa profilattica da 25 a 50 mg (o antistaminico simile) circa 30 minuti prima dell'inizio di ogni dose di Temsirolimus.
Interruzione / regolazione del dosaggio
Temsirolimus deve essere tenuto per la conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000 / mm3, conta piastrinica <75.000 / mm3o NCI CTCAE grado 3 o reazioni avverse maggiori. Una volta che le tossicità si sono risolte al grado 2 o meno, Temsirolimus può essere riavviato con la dose ridotta di 5 mg / settimana a una dose non inferiore a 15 mg / settimana.
Linee guida per la modifica della dose
Insufficienza epatica
Utilizzare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica. Se Temsirolimus deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Temsirolimus a 15 mg / settimana. Temsirolimus è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN .
Inibitori forti del CYP3A4 concomitanti
L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (un importante metabolita del temsirolimus) e deve essere evitato. Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente un forte inibitore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Temsirolimus a 12,5 mg / settimana. Si prevede che questa dose di Temsirolimus regoli l'AUC nell'intervallo osservato senza inibitori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose in pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se l'inibitore forte viene sospeso, deve essere consentito un periodo di washout di circa 1 settimana prima che la dose di Temsirolimus venga riportata alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore del CYP3A4 forte.
Induttori forti concomitanti del CYP3A4
L'uso di induttori concomitanti del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente a un forte induttore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere preso in considerazione un aumento della dose di Temsirolimus da 25 mg / settimana a 50 mg / settimana. Si prevede che questa dose di Temsirolimus adeguerà l'AUC all'intervallo osservato senza induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose nei pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4. Se l'induttore forte viene sospeso, la dose di temsirolimus deve essere restituita alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'induttore forte del CYP3A4.
Istruzioni per la preparazione
Temsirolimus deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 ° e 8 ° C (36 ° -46 ° F) e protetto dalla luce. Durante la manipolazione e la preparazione delle miscele, Temsirolimus deve essere protetto dall'eccessiva luce ambientale e dalla luce solare. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Al fine di ridurre al minimo l'esposizione del paziente al plastificante DEHP (di-2-etilesil ftalato), che può essere lisciviato da sacchetti o set per infusione di PVC, la diluizione finale di Temsirolimus per infusione deve essere conservata in flaconi (vetro, polipropilene) o sacchetti di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrato attraverso set di somministrazione rivestiti di polietilene.
L'iniezione di Temsirolimus 25 mg / mL deve essere diluita con il diluente fornito prima di un'ulteriore diluizione nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
Si noti che sia l'iniezione di Temsirolimus che le fiale diluenti contengono un riempimento eccessivo per garantire che il volume raccomandato possa essere prelevato.
Seguire questo processo di diluizione in due fasi in modo asettico.
Passaggio 1:
DILUZIONE DI Temsirolimus INIEZIONE 25 MG / ML CON DILUENTE FORNITO
- Ogni flaconcino di Temsirolimus (temsirolimus) deve essere prima miscelato con 1,8 ml di diluente allegato. La soluzione risultante contiene 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Mescolare bene per inversione della fiala. Concedere tempo sufficiente per far diminuire le bolle d'aria. La soluzione deve essere da chiara a leggermente torbida, da incolore a giallo chiaro, essenzialmente priva di particelle visive.
La miscela concentrato-diluente è stabile sotto i 25 ° C per un massimo di 24 ore.
Passaggio 2:
DILUZIONE DELLA MISCELA DI CONCENTRATO-DILUENTE CON INIEZIONE DI CLORURO DI SODIO 0,9%, USP
- Prelevare con precisione la quantità richiesta di miscela concentrato-diluente contenente temsirolimus 10 mg / mL come preparato al punto 1 dal flaconcino (ad es., 2,5 ml per una dose di temsirolimus di 25 mg) e diluire ulteriormente in una sacca per infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
- Mescolare per inversione della sacca o della bottiglia, evitando un eccessivo scuotimento, poiché ciò può causare formazione di schiuma.
La soluzione risultante deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La miscela di Temsirolimus nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP deve essere protetta dalla luce eccessiva della stanza e dalla luce solare.
Amministrazione
- La somministrazione della soluzione diluita finale deve essere completata entro sei ore dal momento in cui Temsirolimus viene aggiunto per la prima volta allo 0,9% di iniezione di cloruro di soluzione, USP
- Temsirolimus viene infuso per un periodo da 30 a 60 minuti una volta alla settimana. L'uso di una pompa per infusione è il metodo di somministrazione preferito per garantire un'accurata consegna del prodotto.
- I materiali di somministrazione appropriati devono essere composti da vetro, poliolefina o polietilene per evitare un'eccessiva perdita di prodotto ed estrazione di dietilptalato (DEHP). I materiali di somministrazione devono essere costituiti da tubi non DEHP, non polivinilcloruro (PVC) con filtro appropriato. Nel caso in cui sia necessario utilizzare un set di somministrazione di PVC, non deve contenere DEHP. Si raccomanda la somministrazione di un filtro in polietersulfone in linea con una dimensione dei pori non superiore a 5 micron per evitare la possibilità di infusione di particelle superiori a 5 micron. Se il set di somministrazione disponibile non ha un filtro in linea incorporato, è necessario aggiungere un filtro in polietiersolfone sul set (ad es., un filtro finale) prima che la miscela raggiunga la vena del paziente. È possibile utilizzare diversi filtri terminali, che vanno dalle dimensioni dei pori del filtro da 0,2 micron a 5 micron. L'uso di un filtro in linea e finale non è raccomandato.
- Temsirolimus, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto per aumentare il tasso di estrazione di DEHP dal PVC. Questo dovrebbe essere preso in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di Temsirolimus, incluso il tempo di conservazione trascorso quando è in contatto diretto con il PVC dopo la costituzione.
Compatibilità e incompatibilità
L'iniezione non diluita di Temsirolimus non deve essere aggiunta direttamente alle soluzioni acquose per infusione. L'aggiunta diretta dell'iniezione di Temsirolimus a soluzioni acquose comporterà la precipitazione del farmaco. Unire sempre l'iniezione di Temsirolimus con DILUENT per Temsirolimus prima di aggiungere soluzioni per infusione. Si raccomanda di somministrare Temsirolimus nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% dopo la combinazione con diluente. La stabilità di Temsirolimus in altre soluzioni per infusione non è stata valutata. L'aggiunta di altri farmaci o agenti nutrizionali alle miscele di Temsirolimus nello 0,9% di cloruro di sodio L'iniezione non è stata valutata e deve essere evitata. Temsirolimus è degradato da acidi e basi, e quindi le combinazioni di temsirolimus con agenti in grado di modificare il pH della soluzione devono essere evitate.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Reazioni di ipersensibilità / infusione
Reazioni di ipersensibilità / infusione, inclusi ma non limitati a rossore, dolore toracico, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità e anafilassi, sono state associate alla somministrazione di temsirolimus. Queste reazioni possono verificarsi molto presto nella prima infusione, ma possono anche verificarsi con successive infusioni. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione e devono essere disponibili adeguate cure di supporto. L'infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con gravi reazioni all'infusione e deve essere somministrata un'adeguata terapia medica.
Temsirolimus deve essere usato con cautela nelle persone con nota ipersensibilità al temsirolimus o ai suoi metaboliti (incluso sirolimus), polisorbato 80 o ad qualsiasi altro componente (inclusi gli eccipienti) di Temsirolimus.
An H1 l'antistaminico deve essere somministrato ai pazienti prima dell'inizio dell'infusione endovenosa di temsirolimus. Temsirolimus deve essere usato con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità a un antistaminico o nei pazienti che non possono ricevere un antistaminico per altri motivi medici.
Se un paziente sviluppa una reazione di ipersensibilità durante l'infusione di Temsirolimus, l'infusione deve essere interrotta e il paziente deve essere osservato per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, il trattamento può essere ripreso con la somministrazione di un H1antagonista del recettore (come la difenidramina), se non precedentemente somministrato, e / o un H2antagonista del recettore (come la famotidina endovenosa 20 mg o la ranitidina endovenosa 50 mg) circa 30 minuti prima di riavviare l'infusione di Temsirolimus. L'infusione può quindi essere ripresa a una velocità più lenta (fino a 60 minuti).
Una valutazione del rapporto rischio-beneficio deve essere effettuata prima della continuazione della terapia con temsirolimus in pazienti con reazioni gravi o potenzialmente letali.
Insufficienza epatica
La sicurezza e la farmacocinetica di Temsirolimus sono state valutate in uno studio di fase 1 sull'escalation della dose su 110 pazienti con livelli normali o variabili di compromissione epatica. I pazienti con bilirubina basale> 1,5 × ULN hanno manifestato una maggiore tossicità rispetto ai pazienti con bilirubina basale ≤1,5 × ULN quando trattati con Temsirolimus. La frequenza complessiva di reazioni avverse e decessi di grado ≥ 3, inclusi decessi dovuti a malattia progressiva, era maggiore nei pazienti con bilirubina basale> 1,5 × ULN a causa dell'aumento del rischio di morte.
Usare cautela nel trattamento di pazienti con lieve compromissione epatica. Le concentrazioni di temsirolimus e del suo metabolita sirolimus sono state aumentate nei pazienti con livelli elevati di AST o bilirubina. Se Temsirolimus deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Temsirolimus a 15 mg / settimana.
Iperglicemia / intolleranza al glucosio
L'uso di Temsirolimus può comportare un aumento del glucosio sierico. Nello studio di fase 3, l'89% dei pazienti trattati con Temsirolimus presentava almeno un glucosio sierico elevato durante il trattamento e il 26% dei pazienti presentava iperglicemia come evento avverso. Ciò può comportare la necessità di un aumento della dose o dell'inizio della terapia con insulina e / o agente ipoglicemico orale. Il glucosio sierico deve essere testato prima e durante il trattamento con Temsirolimus. I pazienti devono essere informati di segnalare una sete eccessiva o qualsiasi aumento del volume o della frequenza della minzione.
Infezioni
L'uso di Temsirolimus può provocare immunosoppressione. I pazienti devono essere attentamente osservati per l'insorgenza di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche.
Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), inclusi decessi, è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto temsirolimus. Ciò può essere associato all'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. La profilassi della PJP deve essere presa in considerazione quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori.
Malattia polmonare interstiziale
Casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con conseguente morte, si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto Temsirolimus. Alcuni pazienti erano asintomatici o presentavano sintomi minimi, con infiltrati rilevati su tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri presentavano sintomi come dispnea, tosse, ipossia e febbre. Alcuni pazienti hanno richiesto l'interruzione di Temsirolimus e / o il trattamento con corticosteroidi e / o antibiotici, mentre alcuni pazienti hanno continuato il trattamento senza un ulteriore intervento. I pazienti devono essere informati di segnalare prontamente eventuali sintomi respiratori nuovi o in peggioramento.
Si raccomanda ai pazienti di sottoporsi a valutazione radiografica basale mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace prima dell'inizio della terapia con Temsirolimus. Seguire periodicamente tali valutazioni, anche in assenza di sintomi respiratori clinici.
Si raccomanda di seguire da vicino i pazienti per l'insorgenza di sintomi respiratori clinici. Se si sviluppano sintomi respiratori clinicamente significativi, considerare la sospensione della somministrazione di Temsirolimus fino a dopo il recupero dei sintomi e il miglioramento dei risultati radiografici correlati alla polmonite. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e / o antibiotici. Le infezioni opportunistiche come la PJP dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale. Per i pazienti che richiedono l'uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la profilassi della PJP.
Iperlipemia
L'uso di Temsirolimus può comportare aumenti dei trigliceridi sierici e del colesterolo. Nello studio di fase 3, l'87% dei pazienti trattati con Temsirolimus aveva almeno un elevato valore sierico di colesterolo e l'83% aveva almeno un elevato valore sierico di trigliceridi. Ciò può richiedere l'inizio o l'aumento della dose di agenti ipolipemizzanti. Il colesterolo sierico e i trigliceridi devono essere testati prima e durante il trattamento con Temsirolimus.
Perforazione intestinale
Si sono verificati casi di perforazione dell'intestino fatale in pazienti che hanno ricevuto Temsirolimus. Questi pazienti presentavano febbre, dolore addominale, acidosi metabolica, feci sanguinanti, diarrea e / o addome acuto. I pazienti devono essere informati di segnalare prontamente qualsiasi dolore o sangue addominale nuovo o in peggioramento nelle loro feci.
Fallimento renale
Casi di insufficienza renale acuta rapidamente progressiva e talvolta fatale non chiaramente correlati alla progressione della malattia si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto Temsirolimus. Alcuni di questi casi non rispondevano alla dialisi.
Complicazioni per la guarigione delle ferite
L'uso di Temsirolimus è stato associato a una guarigione anormale della ferita. Pertanto, si deve usare cautela con l'uso di Temsirolimus nel periodo perioperatorio.
Emorragia intracerebrale
I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (tumore primario del SNC o metastasi) e / o sottoposti a terapia anticoagulante possono presentare un rischio maggiore di sviluppare sanguinamento intracerebrale (inclusi esiti fatali) durante il trattamento con Temsirolimus.
Co-amministrazione con induttori o inibitori del metabolismo del CYP3A
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A :
Forti induttori del CYP3A4 / 5 come desametasone, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina e rifampacina possono ridurre l'esposizione del metabolita attivo, sirolimus. Se non è possibile somministrare un trattamento alternativo, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose. St. L'erba di John può ridurre imprevedibilmente le concentrazioni plasmatiche di Temsirolimus. I pazienti che ricevono Temsirolimus non devono assumere St. L'erba di John in concomitanza.
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A :
Forti inibitori del CYP3A4 come atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina possono aumentare le concentrazioni ematiche del metabolita attivo sirolimus. Se non è possibile somministrare trattamenti alternativi, è necessario prendere in considerazione un aggiustamento della dose.
Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib
La combinazione di Temsirolimus e sunitinib ha determinato una tossicità dose-limitante. Tossicità limitanti la dose (Eruzione maculopapolare eritematosa di grado 3/4, e gotta / cellulite che richiedono il ricovero in ospedale) sono stati osservati in due pazienti su tre trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di Temsirolimus 15 mg IV a settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da un riposo di 2 settimane).
Vaccinazioni
L'uso di vaccini vivi e uno stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi devono essere evitati durante il trattamento con Temsirolimus. Esempi di vaccini vivi sono: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini tifoidi TY21a.
Usa in gravidanza
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Temsirolimus in donne in gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo d'azione, Temsirolimus può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Temsirolimus somministrato quotidianamente come formulazione orale ha causato tossicità embrio-fetali e intrauterine nei ratti e nei conigli a esposizioni subterapeutiche umane. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione del farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia con Temsirolimus.
Gli uomini devono essere informati degli effetti di Temsirolimus sul feto e sullo sperma prima di iniziare il trattamento. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione affidabile durante il trattamento e si raccomanda di continuare per 3 mesi dopo l'ultima dose di Temsirolimus.
Pazienti anziani
Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3, i pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui diarrea, edema e polmonite.
Test di laboratorio di monitoraggio
Nello studio randomizzato di fase 3, l'emocromo completo (CBC) è stato controllato settimanalmente e i pannelli chimici sono stati controllati ogni due settimane. Potrebbe essere necessario eseguire il monitoraggio di laboratorio per i pazienti che ricevono Temsirolimus più o meno frequentemente a discrezione del medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con temsirolimus. Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nell'uomo, era cancerogeno nei topi e nei ratti. I seguenti effetti sono stati riportati nei topi e / o nei ratti negli studi di cancerogenicità condotti con sirolimus: linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulare e adenoma testicolare.
Temsirolimus non era genotossico in una batteria di in vitro (mutazione batterica inversa in Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, mutazione in avanti nelle cellule di linfoma di topo e aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) e saggi in vivo (micronucleo di topo).
Nei ratti maschi sono stati osservati i seguenti effetti sulla fertilità: diminuzione del numero di gravidanze, riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, riduzione dei pesi degli organi riproduttivi e degenerazione tubulare testicolare. Questi effetti sono stati osservati a dosi orali di temsirolimus ≥3 mg / m2/ giorno (circa 0,2 volte la dose endovenosa raccomandata dall'uomo). La fertilità era assente a 30 mg / m2/ giorno.
Nelle femmine di ratto, si è verificata una maggiore incidenza di perdite pre e post impianto a dosi orali ≥4,2 mg / m2/ giorno (circa 0,3 volte la dose endovenosa raccomandata dall'uomo), con conseguente riduzione del numero di feti vivi.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria D .
Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia con Temsirolimus. Temsirolimus può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Temsirolimus somministrato quotidianamente come formulazione orale ha causato tossicità embrio-fetali e intrauterine nei ratti e nei conigli a esposizioni subterapeutiche umane. Gli effetti avversi embrio-fetali nei ratti consistevano in una riduzione del peso fetale e una riduzione delle ossificazioni, e nei conigli includevano una riduzione del peso fetale, omfalocele, sternabre biforcate, costole dentellate e ossificazioni incomplete.
Nei ratti sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di 2,7 mg / m2/ giorno (circa 0,04 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose raccomandata dall'uomo). Nei conigli sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di ≥7,2 mg / m2/ giorno (circa 0,12 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose umana raccomandata).
Madri infermieristiche
Non è noto se Temsirolimus sia escreto nel latte materno, e a causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per sirolimus (metabolita attivo di Temsirolimus) negli studi sugli animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Temsirolimus, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Sono disponibili dati limitati sull'uso di temsirolimus nei pazienti pediatrici. L'efficacia di temsirolimus nei pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti / refrattari avanzati non è stata stabilita.
Temsirolimus è stato studiato in 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra 18 e 21 anni) con tumori solidi recidivanti / refrattari in uno studio di farmacodinamica esplorativa di sicurezza 1-2.
Nella fase 1, 19 pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti / refrattari avanzati hanno ricevuto Temsirolimus a dosi comprese tra 10 mg / m2 a 150 mg / m2 come infusione endovenosa di 60 minuti una volta alla settimana in cicli di tre settimane.
Nella fase 2, 52 pazienti pediatrici con neuroblastoma ricorrente / recidivante, rabdomiosarcoma o glioma di alto grado hanno ricevuto Temsirolimus alla dose settimanale di 75 mg / m2 Uno dei 19 pazienti con neuroblastoma ha ottenuto una risposta parziale. Non ci sono state risposte oggettive in pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma ricorrente / recidivante o glioma di alto grado.
Le reazioni avverse associate a Temsirolimus erano simili a quelle osservate negli adulti. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti pediatrici che ricevono i 75 mg / m2 la dose includeva trombocitopenia, infezioni, astenia / affaticamento, febbre, dolore, leucopenia, eruzione cutanea, anemia, iperlipidemia, aumento della tosse, stomatite, anoressia, aumento dei livelli plasmatici di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, ipercolesterolemia, iperglicemia, dolore addominale, mal di testa, artralgia.
Farmacocinetica
Nella fase 1 dello studio pediatrico sopra menzionato, l'esposizione sistemica totale a dose singola e multipla (AUC) di temsirolimus e sirolimus era inferiore alla dose proporzionale nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 150 mg / m2.
Nella porzione di fase 2, la farmacocinetica a dose multipla (Giorno 1, Ciclo 2) di Temsirolimus 75 mg / m2 sono stati caratterizzati in altri 35 pazienti di età compresa tra 28 giorni e 21 anni (età media di 8 anni). La clearance geometrica media della superficie corporea regolata di temsirolimus e sirolimus era di 9,45 L / h / m2 e 9,26 L / h / m2, rispettivamente. L'emivita media di eliminazione di temsirolimus e sirolimus è stata rispettivamente di 31 ore e 44 ore.
L'esposizione (AUCss) a temsirolimus e sirolimus è stata di circa 6 volte e 2 volte superiore, rispettivamente rispetto all'esposizione in pazienti adulti che hanno ricevuto un'infusione endovenosa di 25 mg.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Temsirolimus non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3, i pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui diarrea, edema e polmonite.
Insufficienza renale
Non sono stati condotti studi clinici con Temsirolimus in pazienti con ridotta funzionalità renale. Meno del 5% della radioattività totale è stata escreta nelle urine a seguito di una dose endovenosa di 25 mg di temsirolimus marcato con [14C] in soggetti sani. Non si prevede che la compromissione renale influenzi notevolmente l'esposizione al farmaco e nei pazienti con insufficienza renale non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Temsirolimus.
Temsirolimus non è stato studiato in pazienti sottoposti a emodialisi.
Insufficienza epatica
Temsirolimus è stato valutato in uno studio di fase 1 sull'escalation della dose su 110 pazienti con livelli normali o variabili di compromissione epatica come definito dai livelli di AST e bilirubina e pazienti con trapianto di fegato (Tabella 3). Durante lo studio, i pazienti con insufficienza epatica moderata e grave hanno aumentato i tassi di reazioni avverse e decessi, inclusi decessi dovuti a malattia progressiva (Tabella 3).
Tabella 3 - Reazioni avverse in pazienti con neoplasie avanzate più funzionalità epatica normale o compromessa
Funzione epatica * | Gamma di dosi di Temsirolimus | Reazioni avverse Grado ≥ 3 ** n (%) | Morte*** n (%) |
Normale (n = 25) | 25-175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Leggero (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Moderato (n = 20) | 10 - 25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
Grave (n = 24) | 7.5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54.2) |
Trapianto di fegato (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
* Gruppi di funzioni epatiche: normale = bilirubina e AST ≤ULN; mite = bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN; moderato = bilirubina> 1,5 - 3 × ULN; grave = bilirubina> 3 × ULN; trapianto di fegato ** Criteri terminologici comuni per eventi avversi, versione 3.0, inclusa tutta la causalità. *** Include decessi dovuti a malattia progressiva e reazioni avverse. |
Temsirolimus è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN. Utilizzare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica lieve. Se Temsirolimus deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1-1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Temsirolimus a 15 mg / settimana. Poiché è necessario un aggiustamento del dosaggio basato sulla funzione epatica, si raccomanda la valutazione dei livelli di AST e bilirubina prima dell'inizio di Temsirolimus e periodicamente in seguito.
Effetti sull'elettrocardiogramma
Non sono stati osservati cambiamenti del QT clinicamente rilevanti alla dose raccomandata per Temsirolimus. In uno studio randomizzato, in singolo cieco, crossover, 58 soggetti sani hanno ricevuto Temsirolimus 25 mg, placebo e una singola dose orale di moxifloxacina 400 mg. Una dose sovraterapeutica di Temsirolimus non è stata studiata in questo studio randomizzato di QT. La differenza più grande tra l'IC 90% a 2 lati limite superiore per la differenza media tra Temsirolimus e l'intervallo QT corretto con placebo era inferiore a 10 ms. In uno studio diverso su 69 pazienti con malignità ematologica, sono state studiate dosi di Temsirolimus fino a 175 mg. Nessun paziente con un QTcF normale al basale ha avuto un aumento del QTcF> 60 ms. Inoltre, non c'erano pazienti con un intervallo QTcF superiore a 500 ms.