Unicon

Considérations générales

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur le bas est constituée de mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir un dos e qui fournira un avantage potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.

Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements de l'âge des dos afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

A. Nourrissons <1 an.

1. Posologie initiale.

1. Néonates prématurés:
   1. <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
   2. ≥ 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures
2. Enfants et nourrissons à terme jusqu'à 52 semaines:
3. Dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) + 5,0] x (Kg body Wt).
   1. jusqu'à 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales administrées à des intervalles de 8 heures.
   2. > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales administrées à des intervalles de 6 heures.

2. Dosage final.

Ajusté pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5 à 10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10 à 15 mcg / ml chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre dans un nouveau-né prématuré alors que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence d'une dose de charge. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est <10 mcg / ml

B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance altérée.

C. Patients présentant des facteurs de risque de dégagement altéré, personnes âgées (> 60 ans) et celles dans lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline

Chez les enfants de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

D. Dose de chargement pour la bronchodilatation aiguë

Un agoniste sélectif bêta-2 inhalé, seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique, est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës de l'obstruction des voies respiratoires réversibles. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste sélectif bêta-2 inhalé et n'apporte aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate orale peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira une concentration sérique maximale moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si l'administration de théophylline doit se poursuivre au-delà de la dose de charge, les directives des sections A.1.b., B.3 ou C. ci-dessus, doit être utilisé et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI: Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline

Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.

Considérations générales

La concentration sérique à l'état d'équilibre d'Unicon est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance d'Unicon chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance Unicon, la dose requise pour atteindre une concentration sérique Unicon dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie de quatre fois chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour altérer la clairance Unicon. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique d'Unicon qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. Administration de la dose médiane d'Unicon requise pour obtenir un sérum thérapeutique La concentration d'Unicon dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques d'Unicon sous-thérapeutique ou potentiellement toxiques chez chaque patient. La dose d'Unicon doit être individualisée sur la base des mesures sériques de concentration d'Unicon afin d'obtenir une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Lorsque Unicon est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :

C = LD / V

Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg), chaque mg / kg (poids corporel idéal) d'Unicon administré en dose de charge sur 30 minutes entraîne une moyenne 2 mcg / ml augmentation de la concentration sérique d'Unicon.

Par conséquent, chez un patient qui n'a reçu aucun Unicon au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge d'unicon intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale post-distribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Lorsqu'une dose de charge devient nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Unicon, l'estimation de la concentration sérique basée sur l'histoire n'est pas fiable, et une détermination immédiate du niveau sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:

D = (C-mesuré C) (V) souhaité

Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique d'Unicon et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (par exemple., 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. Une dose de charge ne doit pas être administrée avant d'obtenir une concentration sérique d'Unicon si le patient a reçu un Unicon au cours des 24 heures précédentes.

Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse, une fois la distribution terminée, peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg / ml a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante d'Unicon de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg d'Unicon suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance Unicon, les concentrations sériques augmenteront ou diminueront lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir du niveau de dose après la charge. Si le niveau est en baisse en raison d'une clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon démontre un niveau supérieur, l'accumulation du médicament peut être supposée, et le débit de perfusion doit être diminué avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / ml. Un échantillon supplémentaire est obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements, s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêchera de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la période la plus critique du cours du patient.

Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de décompensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments de l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance d'Unicon (par exemple., cimétidine), le débit de perfusion initial d'Unicon ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.

Unicon se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Tableau V contient les débits initiaux de perfusion d'Unicon après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique final d'Unicon en fonction des concentrations sériques d'Unicon. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique d'Unicon.

Tableau V. Débits de perfusion initiaux d'Unicon après une dose de charge appropriée.

Tableau VI. Ajustement posologique final guidé par la concentration sérique d'Unicon.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Considérations générales

Unicon (capsule anhydre théophylline) ®, comme d'autres produits théophylline à libération prolongée, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients souffrant d'un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.

Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour avec Unicon (capsule anhydre de théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les jeunes, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle posologique, nécessiteront soit des doses accrues administrées une fois par jour, soit de préférence, seront probablement mieux contrôlées par un calendrier de deux fois par jour. dosage. Les patients qui nécessitent des doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles de ressentir des différences de pic-trough relativement importantes et peuvent être candidats à une administration deux fois par jour avec Unicon (capsule anhydre de théophylline) ®.

Les patients doivent être informés de prendre ce médicament chaque matin à peu près au même moment et de ne pas dépasser la dose prescrite.

Des études récentes suggèrent que le dosage de produits à libération prolongée de théophylline la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par des creux précoces et des niveaux de pic retardés. Cela semble se produire que le médicament soit administré en tant que produit à libération immédiate, à libération prolongée ou intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir.

La nourriture et la posture, ainsi que les changements associés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline à partir de formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela

Unicon (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) doit être administré la nuit.

Patients qui nécessitent une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon le moindre des deux) ne doit pas prendre Unicon (capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas à teneur élevée en matières grasses car cela peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'atteindre une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes chez lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline :

Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI. Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.

Unicon Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

Unicon dans les injections de de dextrose à 5% USP est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Unicon ou à d'autres composants du produit.

Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.

Unicon (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose

is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors

Age
Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)
Concurrent Diseases
Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor pulmonale
Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock
Cessation of Smoking
Drug Interactions
Adding a drug that inhibits theophylline metabolism erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin).
(see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs Or Symptoms Of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and aserum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the clinician may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled beta - selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the clinician should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a subtherapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 1-2 hours after a dose at steady-state. For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an immediate-release formulation. If the serum sample is drawn more than two hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects On Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 μeq/l to 800 μeq/l), total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment Of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F₁ mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose.

In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Theophylline was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (See INDICATIONS AND USAGE). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Theophylline clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum theophylline concentrations in response to a given theophylline dose. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Unicon should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease Seizure disorders Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Unicon Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced Unicon clearance. If the infusion rate is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal Unicon toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of Unicon use and the need for more intensive monitoring of serum Unicon concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature) Children < 1 year Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema Congestive heart failure Cor-pulmonale Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods Hypothyroidism Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis Reduced renal function in infants < 3 months of age Sepsis with multi-organ failure Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits Unicon metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances Unicon metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin). (See PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table ll.)

When Signs or Symptoms of Unicon Toxicity are Present

Whenever a patient receiving Unicon develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with Unicon toxicity (even if another cause may be suspected), the intravenous infusion should be stopped and a serum Unicon concentration measured immediately.

Dosage Increases

Increases in the dose of intravenous Unicon should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms unless the steady-state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL.

As the rate of Unicon clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting infusion rate increases to about 25% of the previous infusion rate will reduce the risk of unintended excessive increases in serum Unicon concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

Solutions containing dextrose without electrolytes should not be administered simultaneously with blood through the same infusion set because of the possibility of agglomeration of erythrocytes.

The intravenous administration of these solutions may cause fluid overloading resulting in dilution of serum electrolyte concentrations, overhydration, congested states or pulmonary edema.

Because dosages of these drugs are titrated to response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION), no additives should be made to Unicon in 5% Dextrose Injection USP.

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter Unicon clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of Unicon therapy and prior to increases in Unicon dose (see WARNINGS).

Monitoring Serum Unicon Concentrations

Serum Unicon concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum Unicon concentration should be measured as follows:

1. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
2. Whenever signs or symptoms of Unicon toxicity are present.
3. Whenever there is a new illness, worsening of an existing concurrent illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter Unicon clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table ll are added or discontinued).

In patients who have received no Unicon in the previous 24 hours, a serum concentration should be measured 30 minutes after completion of the intravenous loading dose to determine whether the serum concentration is < 10 mcg/mL indicating the need for an additional loading dose or > 20 mcg/mL indicating the need to delay starting the constant IV infusion. Once the infusion has begun, a second measurement should be obtained after one expected half life (e.g., approximately 4 hours in children age 1 to 9 years and 8 hours in non-smoking adults; see Table I for the expected half life in additional patient populations). The second measurement should be compared to the first to determine the direction in which the serum concentration has changed. The infusion rate can then be adjusted before steady state is reached in an attempt to prevent an excessive or sub-therapeutic Unicon concentration from being achieved.

If a patient has received Unicon in the previous 24 hours, the serum concentration should be measured before administering an intravenous loading dose to make sure that it is safe to do so. If a loading dose is not indicated (i.e., the serum Unicon concentration is ≥ 10 mcg/mL), a second measurement should be obtained as above at the appropriate time after starting the intravenous infusion. If, on the other hand, a loading dose is indicated (see DOSAGE AND ADMINISTRATION for guidance on selection of the appropriate loading dose), a second blood sample should be obtained after the loading dose and a third sample should be obtained one expected half-life after starting the constant infusion to determine the direction in which the serum concentration has changed.

Once the above procedures related to initiation of intravenous Unicon infusion have been completed, subsequent serum samples for determination of Unicon concentration should be obtained at 24-hour intervals for the duration of the infusion. The Unicon infusion rate should be increased or decreased as appropriate based on the serum Unicon levels.

When signs or symptoms of Unicon toxicity are present, the intravenous infusion should be stopped and a serum sample for Unicon concentration should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound Unicon should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of Unicon cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Clinical evaluation and periodic laboratory determinations are necessary to monitor changes in fluid balance, electrolyte concentrations, and acid-base balance during prolonged therapy or whenever the condition of the patient warrants such evaluation.

Do not use plastic container in series connection.

If administration is controlled by a pumping device, care must be taken to discontinue pumping action before the container runs dry or air embolism may result.

These solutions are intended for intravenous administration using sterile equipment. It is recommended that intravenous administration apparatus be replaced at least once every 24 hours.

Use only if solution is clear and container and seals are intact.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of Unicon). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of Unicon in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending. Unicon has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

Pregnancy

CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Unicon was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Unicon is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Unicon in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Unicon per day is likely to receive 10-20 mg of Unicon per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Unicon concentrations.

Pediatric Use

Unicon is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Unicon must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Unicon clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Unicon metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Unicon concentrations are required when Unicon is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Unicon than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Unicon clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Unicon concentrations in response to a given Unicon infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Unicon concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Unicon after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Unicon in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Unicon infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta₂ -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C

In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.

In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis.

In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis).

In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) increased the incidence of skeletal variations.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.

L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un petit pourcentage de patients ( <3% des enfants et <10% des adultes) les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par la théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

Les effets indésirables associés à Unicon sont généralement légers lorsque les concentrations sériques d'Unicon sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques d'unicon dépassent 20 mcg / ml, Unicon produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques d'Unicon <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés aux concentrations sériques d'Unicon ¡Ý15 mcg / ml. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques d'Unicon <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques d'Unicon <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale d'Unicon sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques d'Unicon <20 mcg / ml ont généralement été plus douces que les crises associées à des concentrations sériques excessives d'Unicon résultant d'un surdosage (c'est à dire., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne à des concentrations thérapeutiques d'Unicon (voir SURDOSAGE).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de l'unicônes.*

Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent la réponse fébrile, l'infection au site d'injection, la thrombose veineuse ou la phlébite s'étendant du site d'injection, l'extravasation et l'hypervolémie.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par la théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

Général

La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., ingestion d'une seule grande dose excessive (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) d'un surdosage chronique, c'est-à-dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, clinicien prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.

Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30mcg en Mxique étaient cliniquement en L. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV

D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.

Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage ou de sérum théophylline

Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)

1. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
2. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
3. Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises de théophylline induites sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
4. Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'un surdosage de théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale multiplédose). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
5. Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
6. Décontamination gastro-intestinale Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
7. Surveillance de la concentration en théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorer la clairance du charbon activé oral à doses multiples théophylline (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Surdosage chronique

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans.
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Général

La chronique et le schéma du surdosage d'Unicon influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de charge excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., débit de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique d'Unicon comprennent la prescription par le clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance d'Unicon et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable l'Unicon sérique concentration pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage d'Unicon après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale d'Unicon est> 100 mcg / ml. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques d'Unicon> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale d'Unicon; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une uniconconcentration sérique donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage oral d'Unicon selon le mode de surdosage est répertoriée dans Tableau IV.

Les autres manifestations de la toxicité d'Unicon comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne à des concentrations thérapeutiques d'Unicon.

Les saisies associées aux concentrations sériques d'Unicon> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité Unicon est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage uniconique ou de concentrations sériques d'unicônes> 30 mcg / mL lorsqu'ils reçoivent de l'unicone intraveineux.

1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
2. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
3. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
4. Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par l'Unicon, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage d'Unicon chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par l'Unicon. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par l'unicone sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage d'Unicon car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Unicon. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
5. Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients présentant un surdosage d'Unicon qui présentent un risque élevé de crises induites par l'Unicon,. par exemple., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques d'unicon> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques d'unicon> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de crises induites par l'unicone, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de l'Unicon (par exemple., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance Unicon (par exemple., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées non-conduites et augmente la dose d'Unicon nécessaire pour induire des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance Unicon se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
6. Traitement des arythmies cardiaquesLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques d'Unicon. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
7. Surveillance de la concentration d'unicônes sériques La concentration sérique d'Unicon doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques d'unicon peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue d'unicon du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques d'Unicon doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique d'Unicon soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorez la clairance de l'Unicon. Charbon de bois activé oral à doses multiples (par exemple., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance d'Unicon au moins deux fois par adsorption d'Unicon sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de l'Unicon adsorbé du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de l'unicone et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination d'Unicon doivent être instituées (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu (par exemple., dose de charge excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'Unicon en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles d'Unicon toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.
   4. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   3. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   4. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   5. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles d'Unicon toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.

Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité Unicon)
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique d'Unicon en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles d'Unicon toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.
   4. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans
   1. Arrêtez la perfusion d'Unicon.
   2. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   3. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   4. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   5. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles d'Unicon toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance d'Unicon par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec l'avantage potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de l'unicone jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques d'unicon peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution d'Unicon du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de l'unicone; les transfusions d'échange dans les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Général

La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., ingestion d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) surdosage chronique , c'est à dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, professionnel de la santé prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.

Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg dans. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV

D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux.)

1. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
2. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique
3. Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le professionnel de la santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
4. Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement le LD₅₀). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
5. Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
6. Décontamination gastro-intestinale. Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
7. Surveillance de la concentration de théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de suivi. La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorez la clairance de la théophylline Charbon de bois activé par voie orale à doses multiples (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir. SURDOSAGE, retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Surdosage chronique

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ³ 60 ans.
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Aperçu

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et altérations concomitantes de la physiologie normale (voir tableau I) et de la co-administration d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Tableau I: Moyenne et plage de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline liées à l'âge et à des états physiologiques modifiés¶

Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par des régimes faibles en glucides / riches en protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.

Absorption

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. L'administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.

Distribution

Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL

Métabolisme

Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc, exercent un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d., de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, selon un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle posologique plus long (8-12 heures) avec une différence crête / creux plus petite.

Aperçu

La pharmacocinétique d'Unicon varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques d'Unicon. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques d'Unicon chez les patients gravement malades recevant de l'Unicon intraveineux (par exemple., à des intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées pendant le début du traitement et en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance d'Unicon (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de l'Unicon liées à l'âge et aux états physiologiques modifiés.¶

Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de l'unicon est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes faibles en glucides / riches en protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie d'Unicon.

Distribution

Une fois que Unicon entre dans la circulation systémique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Unbound Unicon se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent d'Unicon est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Unicon traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Concentrations de salive unicone approximatives des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution d'Unicon, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) d'Unicon dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient dont la liaison à Unicon est diminuée peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale d'Unicon est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée d'Unicon fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale d'Unicon. Généralement, les concentrations d'Unicon non lié doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL

Métabolisme

Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose d'Unicon est N-méthylée en caféine. La déméthylation de l'unicône en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites Unicon à activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de l'Unicon et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration non métabolisée d'Unicon. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration non métabolisée d'Unicon et exercent ainsi un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation Unicon sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme d'Unicon, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques d'Unicon <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques d'Unicon avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques d'Unicon (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme d'Unicon chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., faible taux de concentration sérique d'unicon à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique d'unicon en réponse à des changements posologiques.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose d'Unicon est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose d'Unicon est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que le petit Unicon est excrété sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs d'Unicon (c'est à dire., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique pour une insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose d'Unicon excrétée dans l'urine sous forme inchangée d'Unicon et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques d'Unicon chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Chez un patient qui n'a reçu aucun Unicon au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge d'unicon intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale de postdistribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante d'Unicon de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg d'Unicon suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE ET ADMINISTRATION.)

Aperçu

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dosage oral solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states.^¶

Absorption

Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/ mL) can be expected 1-2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® capsules contain hundreds of coated beads of theophylline. Each bead is an individual extended-release delivery system. After dissolution of the capsules these beads are released and distributed in the gastrointestinal tract, thus minimizing the probability of high local concentrations of theophylline at any particular site.

In a 6-day multiple-dose study involving 18 subjects (with theophylline clearance rates between 0.57 and 1.02 mL/kg/min) who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® given once daily in a dose of 1500 mg produced serum theophylline levels that ranged between 5.7 mcg/mL and 22 mcg/mL. The mean minimum and maximum values were 11.6 mcg/mL and 18.1 mcg/mL, respectively, with an average peak-trough difference of 6.5 mcg/mL. The mean percent fluctuation [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] equals 80%. A 24-hour single-dose study demonstrated an approximately proportional increase in serum levels as the dose was increased from 600 to 1500 mg.

Taking Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® with a high-fat-content meal may result in a significant increase in the peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).

Following the single-dose administration (8 mg/kg) of Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® to 20 normal subjects who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, peak serum theophylline concentrations of 4.8 ± 1.5 (SD) mcg/mL were obtained at 13.3 ± 4.7 (SD) hours. The amount of the dose absorbed was approximately 13% at 3 hours, 31% at 6 hours, 55% at 12 hours, 70% at 16 hours, and 88% at 24 hours. The extent of theophylline bioavailability from Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® was comparable to the most widely used 12-hour extended-release product when both products were administered every 12 hours.

Distribution

Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.

Metabolism

Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.

Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.

Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Excretion

In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).

Serum Concentrations at Steady State

After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30–65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.