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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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Les injections de dextrose de Theodex dans 5% USP sont indiquées comme un supplément aux agonistes sélectifs bêta-2 inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air en relation avec l'asthme et d'autres maladies pulmonaires chroniques Par exemple Emphysème et bronchite chronique.
Informations générales
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une posologie qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients d'âges et de circonstances cliniques différents. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Nourrissons <1 an.
1. Dose initiale.
- Bébés prématurés :
- <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- & ge; 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures </ ol>
- Enfants à temps plein et jeunes enfants jusqu'à 52 semaines:
- dose totale quotidienne (mg) = [(0,2 x âge en semaines) +5,0] x (kg de poids corporel).
- jusqu'à l'âge de 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales, qui sont administrées toutes les 8 heures.
- > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales, qui sont administrées toutes les 6 heures.
2e. Dosage final.
Set pour maintenir une concentration maximale de sérum-théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10-15 mcg / ml chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Parce que le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, peut prendre jusqu'à 5 jours, pour atteindre un état d'équilibre chez un bébé prématuré, chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence de dose de stress, seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline <10 mcg / mL .
B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance perturbée.
C. Patients présentant des facteurs de risque Pour une clairance altérée, les personnes âgées (> 60 ans) et celles chez qui il n'est pas possible d'avoir des concentrations sériques de théophylline
surveillerChez les enfants âgés de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
D. Dose de stress pour bronchodilatation aiguë
Un agoniste bêta-2 sélectif inhalé seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës d'obstruction respiratoire réversible. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, moins efficace qu'un agoniste bêta-2 sélectif inhalé et n'offre aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline orale immédiatement libérée peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline chez un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des dernières 24 heures conduit à une concentration sérique moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si la dose de théophylline doit être poursuivie au-delà de la dose de stress, les directives des sections A.1.B., B.3 ou C. ci-dessus doivent être utilisées et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la dose finale.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par une dose supérieure à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline
Étape de titration Enfants <45 kg Enfants> 45 kg et adultes 1. Dose initiale 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures * 300 mg / jour divisé Q6-8 heures * 2e. Après 3 jours si elle est tolérée, augmentez la dose à: 16 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 400 mg / jour Q4-6 heures * 400 mg / jour divisé Q6-8 heures * 3e. Après 3 jours de plus si toléré, augmentez la dose à : 20 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 600 mg / jour Q4-6 heures * 600 mg / jour divisé Q6-8 heures * Concentration sérique maximale Réglage de la dose <9,9 mcg / mL Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. 10 à 14,9 mcg / mL si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose verticale et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. 15-19,9 mcg / mL Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée 20-24,9 mcg / mL Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. 25-30 mcg / mL sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si une surdose est indiquée (voir recommandations pour chronique TRADUCTION). > 30 mcg / mL surdosage comme indiqué Treat (voir les recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. & para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS).
Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.
Considérations générales
La concentration en régime permanent-sérum-théodex est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance du théodex chez chaque patient. En raison de différences individuelles prononcées dans le taux de clairance de Theodex, la dose requise pour atteindre une concentration sérique de Theodex dans la plage de 10 à 20 mcg / mL varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu qui modifie la clairance de Theodex. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de Theodex qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de Theodex requise pour obtenir une concentration sérique thérapeutique de Theodex dans une population particulière peut conduire à des concentrations sériques de Theodex sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. La dose de Dex doit être individualisée en fonction des mesures de concentration sérique de Theodex pour atteindre une dose qui offre un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets secondaires.
Si Theodex est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif de maintenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide des fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :
C = LD / V
Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg) chaque mg / kg (poids corporel idéal) de Theodex, qui est administré en dose de charge sur 30 minutes, conduit à une augmentation moyenne de la concentration sérique de Theodex de 2 mcg / mL .
Par conséquent, chez un patient, qui n'a pas reçu de Theodex au cours des dernières 24 heures, une dose de charge de Theodex intraveineux de 4, 6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, générer en moyenne une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL après distribution. Si une dose de stress est requise pour le patient qui a déjà reçu Theodex, une estimation de la concentration sérique basée sur les antécédents médicaux n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = (C-Mesuré C) (V)
Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de Theodex et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (Par exemple 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. une dose de charge ne doit pas être administrée avant de recevoir une concentration sérique de Theodex si le patient a reçu un Theodex au cours des dernières 24 heures.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse lorsque la distribution est terminée peut être utilisée pour évaluer le besoin et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Dès qu'une concentration sérique de 10 à 15 µg / ml a été atteinte à l'aide d'une ou de plusieurs ladoses, une perfusion intraveineuse constante est déclenchée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et est calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes sans fumée, le début d'une perfusion intraveineuse constante de thex de 0,4 mg / kg / h après la fin de la dose de charge conduit à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7-26 mcg / mL en moyenne. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg Theodex suivi d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Parce qu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance du théodex, les concentrations sériques augmentent ou diminuent si la clairance du patient diffère considérablement de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit recevoir une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir de la dose post-chargement. Si le niveau diminue en raison de la clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon est à un niveau supérieur, une accumulation du médicament peut être supposée et le débit de perfusion doit être réduit avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / mL. Un échantillon supplémentaire sera reçu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si de nouveaux ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêche de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la phase la plus critique du cours du patient.
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de compensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique ou de médicaments contre l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance du théodex (Par exemple Cimétidine), le débit de perfusion initial de Theodex ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Ces patients peuvent avoir besoin de 5 jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
Le Theodex est mal distribué dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal. Tableau V contient les taux de perfusion initiaux de Theodex après une dose de charge appropriée, qui est recommandée pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement final de la dose de Theodex sur la base des concentrations sériques de Theodex. l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques pour réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations brusques inattendues de la concentration sérique de Theodex.
Tableau V. Débits de perfusion initiaux de Theodex après une dose de charge appropriée.
Population de patients | Âge | Débit de perfusion de Theodex (mg / kg / h) * † |
Nouveau-nés | Âge postnatal jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg q12h / ‡ |
âge postnatal supérieur à 24 jours | 1,5 mg / kg q12h / et poignard; | |
Les tout-petits | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h = (0,008) (âge en semaines) + 0,21 |
Petits enfants | 1-9 ans | 0,8 |
Enfants plus âgés | 9-12 ans | 0,7 |
Adolescents ou marijuana | 12-16 ans | 0,7 |
Les jeunes | 12-16 ans | 0,5§ |
Adultes (autrement non-fumeurs sains) | 16-60 ans | 0,4 & sect; |
Personnes âgées Décompensation cardiaque, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, septicémie avec défaillance multi-organes ou choc | > 60 ans | 0,3¶ 0,2 & para; |
* pour atteindre une concentration cible de 10 mcg / mL. Aminophylline = Theodex / 0,8. Utilisez un poids corporel idéal pour les patients en surpoids. † Une dose initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients recevant d'autres médicaments qui réduisent la clairance du théodex (par exemple., Cimétidine). ‡ pour atteindre une concentration cible de 7,5 mcg / mL pour l'apnée néonatale. § 900 mg / jour Ne pas dépasser, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. & para; Ne dépassez pas 400 mg / jour, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. |
Tableau VI. Ajustement final de la dose après concentration sérique de Theodex.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez le débit de perfusion de 25%. Vérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10 à 14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez le débit de perfusion et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 24 heures.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / m L | Envisagez une réduction de 10% du débit de perfusion pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Taux de perfusion en baisse de 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et réduire le débit de perfusion suivant d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, arrêtez la perfusion et vérifiez si une surdose est indiquée (voir Recommandations chroniques Surdosage). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et le traitement du surdosage comme indiqué (voir recommandations pour surdosage chronique). Si Theodex est ensuite repris, réduisez le débit de perfusion d'au moins 50% et examinez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler un ajustement supplémentaire de la dose. |
& para; Réduction de la dose et / ou sérum La mesure de la concentration de Theodex est indiquée en cas d'effets secondaires, anomalies physiologiques pouvant réduire la clairance du théodex (par exemple., fièvre persistante) ou un médicament qui interagit, admet ou est arrêté avec Theodex (voir AVERTISSEMENTS). |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
Informations générales
Theodex (capsule de théophylline anhydre) ®, comme d'autres produits à libération prolongée de théophylline, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui doivent maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients présentant un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline immédiatement libérée ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.
Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour avec Theodex (capsule de théophylline imperméable) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les garçons, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes répétés à la fin d'un intervalle de dose nécessitent soit des doses accrues qui sont administrées une fois par jour, soit de préférence sont plus susceptibles d'être contrôlées par un schéma posologique deux fois par jour. Les patients qui ont besoin de doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles d'avoir des différences de pointe relativement importantes et peuvent être candidats pour une administration deux fois par jour avec Theodex (capsule étanche à la théophylline) ®.
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque matin et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage de produits théophyllins à libération prolongée la nuit (après le dîner) conduit à des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les temps de veille et peuvent être caractérisées par des valeurs minimales précoces et retardées . Cela semble se produire, que le médicament soit administré en tant que produit avec libération immédiate, libération prolongée ou administration intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lors de la prescription de deux doses par jour, il est recommandé de donner la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le dîner.
La nourriture et la posture, ainsi que les changements liés au rythme circadien, peuvent affecter le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline des formes posologiques à temps avec une libération prolongée. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent des études supplémentaires. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela
Theodex (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit d'un jour) peut être administré la nuit.
Patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon, ce qui est moins) ne devrait pas prendre Theodex (Capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas riche en graisses, car cela peut entraîner une augmentation significative du taux de sérum maximal et de l'étendue de l'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à l'état sobre (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicament / nourriture).
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal. Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de risque de déficience de la clairance. | ||
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Dose initiale | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q 24 heures * | 300-400 mg / jour1 divisé Q 24 heures * |
2e. Après 3 jours si toléré Augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé par 24 heures * | 400-600 mg / jour1 divisé par 24 heures * |
3e. Après 3 jours de plus si tolérabilité et si nécessaire Augmentez la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé par 24 heures * | Comme pour tous les produits à base de théophylline, les doses supérieures à 600 mg doivent être titrées en fonction des taux sanguins (voir Tableau VI) |
1 Si des effets secondaires similaires à la caféine se produisent, une dose plus faible doit être envisagée et la dose titrée plus lentement (voir Effets secondaires). |
B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes incapables de surveiller les concentrations sériques de théophylline:
Chez les enfants âgés de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10-14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose verticale et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois. & para; Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si un traitement par surdosage est indiqué (voir Recommandations pour surdosage chronique). |
> 30 mcg / mL | Surdosage comme indiqué Treat (voir Recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
& para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS). |
Theodex Elixir ist bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Theodex in 5% Dextrose Injektionen USP sind bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theodex oder andere Komponenten im Produkt kontraindiziert.
dextrosehaltige Lösungen können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen mais-oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Theodex (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Komponenten in dem Produkt kontraindiziert.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, Die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen.max.g., Carbamazepin, Rifampicin).
(siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die asperum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur wenig zusätzlichen nutzen für inhalative betaselektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte theophyllindosis sollte niedrig sein und, wenn Sie toleriert wird, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam erhöht werden, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 1-2 Stunden nach einer Dosis im steady-state. Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen, sollte die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq/l auf 800 μeq/l), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, verabreicht an paarungspaare VON b6c3f1 - Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis), die Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Erhöhung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebender Welpen bei der mittleren und hohen Dosis belegt wird.
In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m-basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, was ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (Siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance-rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNUNGEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theodex sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die die Theodex-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theodex-clearance. wenn die infusionsrate bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen Thedex-Toxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theodex und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-Theodex-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen Sorgfältig geprüft werden:
Alter
Neugeborene (früh-und Frühgeborene) Kinder < 1 Jahr Älteren ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem Kongestive Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das Den Theodex-Metabolismus hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theodex-Metabolismus fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin). (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theodex-Toxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theodex erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit Der theodex-Toxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serum-Theodex-Konzentration sofort gemessen werden.
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der Dosis von intravenösem Theodex sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die steady-state-serum-Theodex-Konzentration ist < 10 mcg/mL.
Da die Theodex-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der infusionsrate auf etwa 25% der vorherigen infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-Theodex-Konzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten wegen der Möglichkeit der agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut durch das gleiche Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann zu einer überlastung der Flüssigkeit führen, was zu einer Verdünnung der serumelektrolytkonzentrationen, einer überhydratation, verstopften Zuständen oder lungenödemen führt.
Da Dosierungen dieser Arzneimittel bis zur Reaktion titriert werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG), sollten keine Zusätze zu Theodex in 5% Dextrose Injection USP hergestellt werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theodex-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Theodex-Therapie und vor einer Erhöhung der Theodex-Dosis erfolgen (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serum-Theodex-Konzentrationen
Serum-Theodex-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theodex-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theodex-Toxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten, die die Theodex-clearance verändern kann (e.g., - Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle ll sind Hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden noodex erhalten haben, sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen beladungsdosis eine serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob die serumkonzentration < 10 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen beladungsdosis hinweist oder > 20 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit hinweist, den Beginn der Konstanten IV-infusion zu verzögern. Sobald die infusion begonnen hat, sollte eine zweite Messung nach einer erwarteten Halbwertszeit (e) durchgeführt werden.g., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei rauchfreien Erwachsenen; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat. Die infusionsrate kann dann vor erreichen des steady state angepasst werden, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Theodex-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein patient Theodex in den letzten 24 Stunden erhalten hat, sollte die serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen belastungsdosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn keine belastungsdosis angegeben ist (i.e., die serum-Theodex-Konzentration beträgt ≥ 10 mcg / mL), eine zweite Messung sollte wie oben zum geeigneten Zeitpunkt nach Beginn der intravenösen infusion erhalten werden. Wenn andererseits eine beladungsdosis angegeben ist (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Orientierung bei der Auswahl der geeigneten beladungsdosis), sollte nach der beladungsdosis eine zweite Blutprobe und eine Dritte Probe erhalten werden eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat..
Sobald die oben genannten Verfahren im Zusammenhang mit der Einleitung der intravenösen Theodex-infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Theodex-Konzentration für die Dauer der infusion in 24-Stunden-Intervallen erhalten werden. Die Theodex-infusionsrate sollte entsprechend den theodex-spiegeln im serum erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer theodex-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse infusion abgebrochen und so schnell wie möglich eine serumprobe für die Theodex-Konzentration erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine verminderte serumproteinbindung besteht (Z. B. Zirrhose, Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters), sollte die Konzentration von ungebundenem Theodex gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theodex können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertung und periodische laborbestimmungen sind notwendig, um änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der elektrolytkonzentrationen und des Säure-Basen-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder Wann immer der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Reihenschaltung.
Wenn die Verabreichung durch eine pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, die Pumpwirkung abzubrechen, bevor der Behälter trocken ist oder eine luftembolie auftreten kann.
Diese Lösungen sind für die intravenöse Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, das intravenöse verabreichungsgerät mindestens alle 24 Stunden zu ersetzen.
Verwenden Sie nur, wenn die Lösung klar ist und Behälter und Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 auf 50 mg/dl)./DL), HDL / LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theodex bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen von Theodex) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theodex bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Theodex wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theodex paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theodex F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theodex bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis, teratogen ist. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theodex wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden menschlichen Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theodex in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theodex pro Tag zu sich nimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theodex pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theodex-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theodex ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösem Theodex muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht gewählt werden, da die rate der Theodex-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theodex-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theodex-Konzentrationen erforderlich, wenn Theodex pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität von Theodex als jüngere Patienten. Die Theodex-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten serum-Theodex-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theodex-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theodex-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theodex zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Theodex bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die steady-state-serum-Theodex-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Die Theodex-infusionsrate von mehr als 17 mg / h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Arzneimittelwechselwirkungen
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis betragen.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin assoziiert sind, sind im Allgemeinen mild, wenn Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentrationen sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen 20 µg/mL überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen anfangsdosen liegen (e.g., > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern darüber hinaus > 1 Jahr alt). Während des Beginns der theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen.
Die Einleitung der theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer titration auf eine vorbestimmte agerelierte höchstdosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (< 3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen serum-theophyllinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (i.e., 10-20 mcg/mL). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD, multifokale atriale Tachykardie und flattern wurden bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet ≥ 15 mcg/mL. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen).
Tabelle IV: Manifestationen der theophyllintoxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119:1161-67) wurden prospektiv Daten aus 249 aufeinanderfolgenden Fällen von theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), die Daten wurden retrospektiv gesammelt von 116 Fälle mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 drei notabteilungen. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können die stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse.
* * NR = nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Theodex sind im Allgemeinen mild, wenn die serum-Theodex-Konzentrationen niedrig sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die serum-Theodex-Konzentrationen jedoch 20 µg/mL überschreiten, führt Theodex zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theodex-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD wurden multifokale atriale Tachykardie und flattern bei serum-Theodex-Konzentrationen ¡Ý15 mcg/mL berichtet. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theodex-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theodex-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theodex-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theodex-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theodex-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen). Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Theodex-Konzentrationen berichtet (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Tabelle IV. Manifestationen der Theodex-Toxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119:1161-67) wurden prospektiv Daten von 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Theodex-Toxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), die Daten wurden retrospektiv gesammelt von 116 Fälle mit serum Theodex Konzentrationen > 30 mcg / mL unter 6000 Blutproben zur Messung der serum-Theodex-Konzentrationen in drei Notaufnahmen erhalten. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der Theodex-Toxizität zwischen den beiden Studien können die stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden zur Meldung der Ergebnisse.
* * NR = nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
Reaktionen, die aufgrund der Lösung oder der verabreichungstechnik auftreten können, umfassen fieberreaktion, Infektion an der Injektionsstelle, Venenthrombose oder phlebitis, die sich von der Injektionsstelle aus erstrecken, extravasation und hypervolämie.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin assoziiert sind, sind im Allgemeinen mild, wenn Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentrationen sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen 20 µg/mL überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen anfangsdosen liegen (e.g., > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über 1 Jahr alt). Während des Beginns der theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen. Die Einleitung der theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer titration auf eine vorbestimmte altersbedingte höchstdosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). In einem kleinen Prozentsatz der Patienten ( < 3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen serum-theophyllinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (i.e., 10-20 mcg/mL). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD, multifokale atriale Tachykardie und flattern wurden bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet ≥ 15 mcg/mL. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen).
Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1—Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), Daten wurden prospektiv von 249 aufeinanderfolgenden Fällen von theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2—Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), Daten wurden retrospektiv aus 116 Fällen mit serum-Theophyllin-Konzentrationen gesammelt > 30 mcg / mL unter 6000 Blutproben zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentrationen in drei Notaufnahmen erhalten. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können die stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse.
* * NR =nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg) im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten medikamentenfehler und (2) chronischer überdosierung Auftritt, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis durch einen Arzt oder eine normale Dosis bei vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30mcg/mL wurden klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierungsmanagement
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum
Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit theophyllininduzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30 - 60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um theophyllininduzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit von Antikonvulsiva bei Patienten mit Theophyllin-überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, e.g. Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg/mL chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die multipledose-Aktivkohle zum einnehmen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e. deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Serum-Theophyllin-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL abnimmt.
- Verbesserung der clearance von Theophyllin Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 mg / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
allgemein
Die chronizität und das Muster der Theodex-überdosierung beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., infusion einer übermäßigen belastungsdosis oder einer übermäßigen erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische überdosierung, i.e., übermäßige Wartung infusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theodex-überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theodex-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuerst die serum-Theodex-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theodex nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-Theodex-Konzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod in serum-Theodex-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theodex-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g.,
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen Theodex-überdosierung entsprechend der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.
Andere Manifestationen der Theodex-Toxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Theodex-Konzentrationen berichtet.
Krampfanfälle im Zusammenhang mit serum-Theodex-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch Theodex-Toxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theodex oder Serum-Theodex-Konzentrationen > 30 mcg / mL während der intravenösen Einnahme von Thedex.
- Stoppen Sie die Theodex-infusion.
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theodex-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theodex bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theodex-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die zur Beendigung von Theodex-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit einer überdosierung von Theodex sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theodex freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit einer überdosierung von Theodex, bei denen ein hohes Risiko für Theodex-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theodex-Konzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theodex-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theodex-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theodex (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theodex-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von theodexinduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theodex erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theodex-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-Theodex-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Serum Theodex Konzentrationsüberwachung. Die serum-Theodex-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theodex-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theodex aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Theodex-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-Theodex-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Verbesserung der clearance von Theodex. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theodex um mindestens das doppelte durch adsorption von in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondertem Theodex. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten Theodex aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theodex nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Theodex-Entfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Stoppen Sie die infusion Theodex.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theodex-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mg/mL
- Stoppen Sie die infusion Theodex.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theodex-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 µg/mL
- Stoppen Sie die infusion Theodex.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theodex-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der Theodex-Toxizität)
- Stoppen Sie die Theodex-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theodex-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theodex-infusion.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theodex-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theodex-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theodex-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Die Erhöhung der Theodex-clearance-rate durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell verringern, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Konvexclearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theodex-Konzentrationen können sich 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theodex aus dem gewebekompartiment erholen. Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theodex unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et changements simultanés de la physiologie normale (voir tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et à l'évolution des conditions physiologiques¶
Caractéristiques de la population | clairance corporelle totale * moyenne (plage) et poignard; & poignard; (mL / kg / min) | Demi-vie (plage) et poignard; & poignard; (h) |
Âge | ||
Âge postnatal prématuré 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal de 25 à 57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) par ailleurs en bonne santé | ||
Asthmatique non-fumeur | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR & poignard; |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR & poignard; | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf avec des glucides. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / ml) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont toutes deux limites de capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est pas possible de prédire avec précision la dose dépendante du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori, mais chez les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (40 heures en moyenne) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue à un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures supposée. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.
Aperçu
La pharmacocinétique de Theodex varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de Theodex. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théodex chez les patients gravement malades qui reçoivent Theodex par voie intraveineuse (par exemple., à intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées au début du traitement et s'il existe une maladie qui peut modifier considérablement la clairance du théodex (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de Theodex en termes d'âge et de conditions physiologiques modifiées.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement total du corps * Moyenne (plage) † † (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) † † (h) |
Âge | ||
Nouveau-nés prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
BPCO avec fibrose kystique pulmonaire cor (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR & poignard; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance supprime complètement le volume de sang de Thedex dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées en concentrations sériques de théodex <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance du théodex est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf au charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de Theodex.
Distribution
Une fois que Theodex entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le Theodex non consolidé est distribué dans l'eau corporelle, mais est mal distribué dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de Theodex est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Theodex passe librement par le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de Saliva Theodex approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de Theodex, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales (liées + non liées) de Theodex dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à Theodex peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active est dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théodex est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée du théodex offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale du théodex. En général, les concentrations de Theodex non lié doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de Theodex est N-méthylée en caféine. La déméthylation du Theodex en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalyse l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de Theodex ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de Theodex et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de Thedex non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de Theodex non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation du théodex sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme du théodex, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théodex <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théodex avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théodex (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de Theodex chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., faible taux de sérum à l'état d'équilibre - Les concentrations de Theodex à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de Theodex en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de Theodex est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de Theodex est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Le petit Theodex étant excrété sous forme inchangée dans l'urine et en raison des métabolites actifs de Theodex (c'est à dire., La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas dans les valeurs cliniquement significatives même dans les maladies rénales terminales, chez l'adulte et l'enfant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'insuffisance rénale> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de Theodex excrétée dans l'urine sous forme inchangée de Theodex et de caféine chez les nouveau-nés avec une dose inchangée de Theodex nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de Theodex chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Chez un patient, qui n'a pas reçu de Theodex au cours des dernières 24 heures, une dose de charge de 4,6 mg / kg de Theodex intraveineux, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, générer une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes sans fumée, le début d'une perfusion intraveineuse constante de thex de 0,4 mg / kg / h après l'achèvement de la dose de charge conduit à une concentration moyenne à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une superficie de 7 à 26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires, si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg Theodex suivi d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline en termes d'âge et de conditions physiologiques modifiées.¶
caractéristiques de la population | libération totale du corps * Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (mL / kg / min) | Demi-vie Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (h) |
Âge | ||
Bébés prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Les tout-petits à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR& Dague ; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans) | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) | ||
asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
MPOC> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC avec cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1ère. trimestre | NR& Dague ; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Thyroïde - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Zone signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) si la zone réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes pauvres en glucides / protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de frites de charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline. |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. Après une dose unique avec libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Les capsules Theodex (théophylline anhydre) ® contiennent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de retard de libération étendu individuel. Une fois les capsules dissoutes, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, ce qui minimise la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un certain point.
Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Theodex (Capsule anhydre de théophylline) ® une fois par jour, à une dose de 1500 mg, a produit des taux sériques de théophylline, dans la plage comprise entre 5,7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs minimales et maximales moyennes sont de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL avec une différence minimale moyenne de 6,5 mcg / mL. Le pourcentage moyen de fluctuation [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] est de 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a montré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques lorsque la dose est passée de 600 à 1500 mg.
La prise de Theodex (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas à haute teneur en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux de sérum de pointe et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions avec les médicaments / aliments).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de Theodex (capsule de théophylline anhydre) ® à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après la posologie du matin, des concentrations sériques maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 (ET) mcg / mL ont été obtenus à 13 heures. La quantité de dose absorbée était d'environ 13% après 3 heures, 31% après 6 heures, 55% après 12 heures, 70% après 16 heures et 88% après 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline de Theodex (capsule anhydre théophylline) ® était comparable au produit à libération prolongée de 12 heures le plus courant lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité dans les concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison des concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les capacités sont limitées à la fois les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes ,pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais chez les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue pour un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.