Ultane

ULTANE (sevoflurane), volatile Liquide pour Inhalation, est conditionné en flacons ambrés contenant 250 ml sévoflurane, liste 4456, NDC # 0074-4456-04 (plastique).

Sécurité et manipulation

Attention au travail

Il n'y a pas de travail spécifique limite d'exposition établie pour le sévoflurane. Cependant, l'Institut national pour La sécurité et la santé au travail ont recommandé une moyenne pondérée en fonction du temps de 8 heures limite de 2 ppm pour les agents anesthésiques halogénés en général (0,5 ppm lorsque couplé à une exposition à N2O) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Stockage

Conserver dans une pièce contrôlée température, 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F). Voir USP.

Les demandes de produits doivent être dirigé vers AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, États-Unis. Fabriqué par: AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, États-Unis sous licence de Maruishi Pharmaceutical Company LTD. 2-3-5, Fushimi-machi, Chuo-Ku, Osaka, Japon. Janvier 2014

Le sévoflurane est indiqué pour l'induction et l'entretien de anesthésie générale chez les patients adultes et pédiatriques pour les patients hospitalisés et externes chirurgie.

Le sévoflurane ne doit être administré que par des personnes formé à l'administration de l'anesthésie générale. Installations d'entretien d'une voie aérienne brevetée, ventilation artificielle, enrichissement en oxygène et circulatoire la réanimation doit être immédiatement disponible. Puisque le niveau d'anesthésie peut l'être modifié rapidement, seuls les vaporisateurs produisant des concentrations prévisibles de sévoflurane doit être utilisé.

La concentration de sévoflurane délivrée à partir d'un un vaporisateur pendant l'anesthésie doit être connu. Cela peut être accompli en utilisant un vaporisateur calibré spécifiquement pour le sévoflurane. L'administration de l'anesthésie générale doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Remplacement du CO desséché₂ Absorbants

Lorsqu'un clinicien soupçonne que le CO₂ absorbant peut l'être desséché, il doit être remplacé. La réaction exothermique qui se produit avec sévoflurane et CO₂ les absorbants sont augmentés lorsque le CO₂ absorbant devient desséché, par exemple après une longue période de flux de gaz sec à travers le CO₂ absorbant bidons (voir PRÉCAUTIONS).

Médicaments pré-anesthésiques

Aucune prémédication spécifique n'est indiquée ou contre-indiqué avec du sévoflurane. La décision de le faire ou non le prémédicat et le choix de la prémédication sont laissés à la discrétion du anesthésiste.

Induction

Le sévoflurane a une odeur non piquante et ne provoque pas irritabilité respiratoire; il convient à l'induction du masque en pédiatrie et adultes.

Entretien

Les niveaux chirurgicaux d'anesthésie peuvent généralement être atteints avec des concentrations de 0,5 à 3% de sévoflurane avec ou sans utilisation concomitante d'oxyde nitreux. Le sévoflurane peut être administré avec tout type d'anesthésie circuit.

Tableau 9: Valeurs MAC pour les adultes et les patients pédiatriques Selon Age

Le sévoflurane peut provoquer une hyperthermie maligne. Il devrait ne pas être utilisé chez les patients présentant une sensibilité connue au sévoflurane ou à un autre agents halogénés ni chez les patients présentant une sensibilité connue ou suspectée hyperthermie maligne.

AVERTISSEMENTS

Bien que les données des études cliniques contrôlées soient faibles les débits sont limités, suggèrent les résultats des études sur les patients et les animaux qu'il existe un potentiel de lésion rénale qui est présumé dû au composé A Des études animales et humaines démontrent que le sévoflurane administré pour plus plus de 2 heures MAC et à des débits de gaz frais <2 L / min peuvent être associés avec protéinurie et glycosurie.

Alors qu'un niveau d'exposition au composé A est à laquelle clinique on peut s'attendre à ce que la néphrotoxicité se produise n'a pas été établie, c'est le cas prudent de considérer tous les facteurs conduisant à une exposition au composé A les humains, en particulier la durée d'exposition, le débit de gaz frais et la concentration de sévoflurane. Pendant l'anesthésie au sévoflurane, le clinicien doit s'adapter concentration inspirée et débit de gaz frais pour minimiser l'exposition au composé A. Pour minimiser l'exposition au composé A, l'exposition au sévoflurane ne doit pas dépasser 2 MAC · heures à des débits de 1 à <2 L / min. Débits de gaz frais <1 L / min ne sont pas recommandés.

Parce que l'expérience clinique dans l'administration de sévoflurane aux patients atteints d'insuffisance rénale (créatinine> 1,5 mg / dL) est limitée , sa sécurité chez ces patients n'a pas été établie.

Le sévoflurane peut être associé à la glycosurie et protéinurie lorsqu'elle est utilisée pour de longues procédures à faible débit. La sécurité des faibles le sévoflurane en flux sur la fonction rénale a été évalué chez les patients avec une normale fonction rénale préopératoire. Une étude a comparé le sévoflurane (N = 98) à un contrôle actif (N = 90) administré pendant ≥ 2 heures à un débit de gaz frais taux ≤ 1 litre / minute. Par étude, critères définis (Hou et al.) une patient du groupe sévoflurane a développé des élévations de la créatinine, en ajout à la glycosurie et à la protéinurie. Ce patient a reçu du sévoflurane à débits de gaz frais ≤ 800 ml / minute. En utilisant ces mêmes critères, là aucun patient du groupe témoin actif n'a développé de traitement émergent élévations de la créatinine sérique.

Le sévoflurane peut présenter un risque accru chez les patients avec une sensibilité connue aux agents anesthésiques halogénés volatils. KOH contenant du CO₂ les absorbants ne sont pas recommandés pour une utilisation avec le sévoflurane.

Rapports d'allongement de l'intervalle QT, associés à la torsade de des points (dans des cas exceptionnels, mortels) ont été reçus. La prudence devrait être exercé lors de l'administration de sévoflurane à des patients sensibles (par ex. patients avec un syndrome congénital de QT long ou des patients prenant des médicaments qui peuvent prolonger le Intervalle QT).

Hyperthermie maligne

Chez les individus sensibles, une puissante inhalation anesthésique les agents, y compris le sévoflurane, peuvent déclencher un hypermétabolique du muscle squelettique état conduisant à une forte demande en oxygène et au syndrome clinique appelé hyperthermie maligne. Le sévoflurane peut induire une hyperthermie maligne les individus génétiquement sensibles, tels que ceux dont certains ont hérité mutations des récepteurs de la ryanodine. Le syndrome clinique est signalé par une hypercapnie et peut inclure la rigidité musculaire, la tachycardie, la tachypnée, la cyanose, les arythmies , et / ou pression artérielle instable. Certains de ces signes non spécifiques peuvent également apparaître pendant l'anesthésie légère, l'hypoxie aiguë, l'hypercapnie et l'hypovolémie.

Dans les essais cliniques, un cas d'hyperthermie maligne a été signalé. De plus, il y a eu des rapports post-commercialisation de malins hyperthermie. Certains de ces cas ont été mortels.

Le traitement de l'hyperthermie maligne comprend arrêt des agents déclencheurs (par ex., sévoflurane), administration de dantrolène sodique intraveineux (informations de prescription des résultats pour intraveineux dantrolène sodique pour des informations supplémentaires sur la gestion des patients), et application d'une thérapie de soutien. La thérapie de soutien peut inclure des efforts pour restaurer la température corporelle, le soutien respiratoire et circulatoire comme indiqué, et gestion des anomalies électrolytiques-acides-base. Une défaillance rénale peut apparaître plus tard et le débit urinaire doit être surveillé et maintenu si possible.

Hyperkaliémie périopératoire

L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à augmentation rare des taux sériques de potassium qui ont entraîné une cardiologie arythmies et décès chez les patients pédiatriques pendant la période postopératoire. Les patients atteints d'une maladie neuromusculaire latente et manifeste, en particulier La dystrophie musculaire de Duchenne semble être la plus vulnérable. Utilisation concomitante de la succinylcholine a été associée à la plupart, mais pas à tous, de ces cas. Ces patients ont également connu des élévations significatives de la créatine kinase sérique niveaux et, dans certains cas, changements dans l'urine compatibles avec la myoglobinurie. Malgré la similitude de présentation avec l'hyperthermie maligne, rien de tout cela les patients présentaient des signes ou symptômes de rigidité musculaire ou d'état hypermétabolique. Intervention précoce et agressive pour traiter l'hyperkaliémie et résistante les arythmies sont recommandées; tout comme l'évaluation ultérieure du latent maladie neuromusculaire.

PRÉCAUTIONS

Pendant le maintien de l'anesthésie, augmenter le la concentration de sévoflurane entraîne des diminutions dépendantes de la dose dans le sang pression. En raison de l'insolubilité de sévoflurane dans le sang, ces changements hémodynamiques peut survenir plus rapidement qu'avec d'autres anesthésiques volatils. Excessif une diminution de la pression artérielle ou une dépression respiratoire peut être liée à la profondeur d'anesthésie et peut être corrigé en diminuant la concentration inspirée de sévoflurane.

De rares cas de saisies ont été signalés en association avec utilisation du sévoflurane (voir PRÉCAUTIONS - Utilisation pédiatrique et PUBLICITÉ RÉACTIONS).

La récupération de l'anesthésie générale doit être évaluée soigneusement avant qu'un patient ne soit libéré de l'unité de soins post-anesthésie.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude sur la cancérogenèse n'a été réalisée sévoflurane ou composé A. Aucun effet mutagène du sévoflurane n'a été noté dans le test Ames, test du micronoyau de souris, test de mutagénicité du lymphome de souris, test de culture des lymphocytes humains, test de transformation des cellules de mammifères, ³²P Dosage de l'adduit d'ADN et aucune aberration chromosomique n'a été induite en culture cellules de mammifères.

De même, aucun effet mutagène du composé A n'a été noté le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique du hamster chinois et l'in vivo test du micronoyau de souris. Cependant, des réponses positives ont été observées dans le test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. Ces réponses n'ont été vues qu'à concentrations élevées et en l'absence d'activation métabolique (S-9 humain).

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et lapins à des doses allant jusqu'à 1 MAC (concentration alvéolaire minimale) sans CO₂ absorbant et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû sévoflurane à 0,3 MAC, la dose non toxique la plus élevée. Développemental et études de toxicité sur la reproduction du sévoflurane chez l'animal en présence de alcalis forts (c.-à-d., dégradation du sévoflurane et production du composé A) n'ont pas été menées. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le sévoflurane ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clair nécessaire.

Travail et livraison

Le sévoflurane a été utilisé dans le cadre de l'anesthésie générale pour la césarienne élective chez 29 femmes. Il n'y a eu aucun effet fâcheux mère ou nouveau-né (voir Pharmacodynamique - Essais cliniques). Le la sécurité du sévoflurane dans le travail et l'accouchement n'a pas été démontrée.

Mères infirmières

Les concentrations de sévoflurane dans le lait sont probablement de aucune importance clinique 24 heures après l'anesthésie. À cause du lavage rapide, Les concentrations de sévoflurane dans le lait devraient être inférieures à celles trouvées avec de nombreux autres anesthésiques volatils.

Utilisation gériatrique

Le MAC diminue avec l'âge. La moyenne la concentration de sévoflurane pour atteindre le MAC chez un homme de 80 ans est d'environ 50% de ce requis chez un jeune de 20 ans.

Utilisation pédiatrique

Induction et maintien de l'anesthésie générale avec le sévoflurane a été établi dans des essais cliniques contrôlés en pédiatrie patients âgés de 1 à 18 ans (voir Pharmacodynamique - Essais cliniques et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le sévoflurane a une odeur non piquante et l'est adapté à l'induction du masque chez les patients pédiatriques.

La concentration de sévoflurane requise pour l'entretien de l'anesthésie générale dépend de l'âge. Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec du nitreux oxyde, la dose équivalente de MAC de sévoflurane doit être réduite en pédiatrie patients. Le MAC chez les nourrissons prématurés n'a pas été déterminé (voir INTERACTIONS DE DROGUES et DOSAGE ET ADMINISTRATION pour recommandations chez les patients pédiatriques âgés de 1 jour et plus).

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des convulsions (voir PRÉCAUTIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). La majorité d'entre eux sont survenus chez des enfants et des jeunes adultes à partir de 2 mois, la plupart dont aucun facteur de risque prédisposant. Le jugement clinique devrait l'être exercé lors de l'utilisation du sévoflurane chez les patients pouvant présenter un risque de convulsions.

EFFETS CÔTÉ

Les événements indésirables sont dérivés d'une clinique contrôlée essais menés aux États-Unis, au Canada et en Europe. Les médicaments de référence étaient l'isoflurane, l'enflurane et le propofol chez l'adulte et l'halothane en pédiatrie patients. Les études ont été menées en utilisant une variété de préméditations, d'autres anesthésiques et procédures chirurgicales de longueur variable. La plupart des événements indésirables signalés étaient légers et transitoires et peuvent refléter les procédures chirurgicales caractéristiques des patients (y compris maladie) et / ou médicaments administrés.

Sur les 5182 patients inscrits aux essais cliniques, 2906 ont été exposés au sévoflurane, dont 118 adultes et 507 pédiatriques les patients qui ont subi une induction du masque. Chaque patient a été compté une fois pour chacun type d'événement indésirable. Événements indésirables rapportés chez les patients dans les essais cliniques et considérés comme possiblement ou probablement liés au sévoflurane sont présentés dans chaque système corporel par ordre décroissant de fréquence dans les listes suivantes. Un cas d'hyperthermie maligne a été signalé lors de la pré-inscription clinique essais.

Événements indésirables pendant la période d'induction (d'Onset d'anesthésie par induction de masque à l'incision chirurgicale) Incidence> 1%

Patients adultes (N = 118)

Cardiovasculaire

Bradycardie 5%, Hypotension 4%, Tachycardie 2%

Système nerveux

Agitation 7%

Système respiratoire

Laryngospasme 8%, obstruction des voies respiratoires 8%, remaniement 5%, Toux Augmentée de 5%

Patients pédiatriques (N = 507)

Cardiovasculaire

Tachycardie 6%, Hypotension 4%

Système nerveux

Agitation 15%

Système respiratoire

Respiration 5%, toux augmentée de 5%, laryngospasme 3% Apnée 2%

Système digestif

Augmentation de la salivation 2%

Événements indésirables pendant les périodes de maintenance et d'émergence, Incidence> 1% (N = 2906)

Corps dans son ensemble

Fièvre 1%, frissons 6%, hypothermie 1%, mouvement 1%, Maux de tête 1%

Cardiovasculaire

Hypotension 11%, hypertension 2%, bradycardie 5%, Tachycardie 2%

Système nerveux

Somnolence 9%, Agitation 9%, Vertiges 4%, Augmentation salivation 4%

Système digestif

Nausées 25%, Vomissements 18%

Système respiratoire

Toux augmentée de 11%, souffle 2%, laryngospasme 2%

Événements indésirables, tous les patients dans les essais cliniques (N = 2906), Toutes les périodes anesthésiques, Incidence <1% (déclarée en 3 ou plus Patients)

Corps dans son ensemble

Asthénie, douleur

Cardiovasculaire

Arythmie, extrasystoles ventriculaires, supraventriculaire Extrasystoles, Bloc AV complet, Bigeminy, Hemorragie, Vague T inversée, Atrial Fibrillation, arythmie auriculaire, bloc AV du deuxième degré, syncope, déprimé S-T

Système nerveux

Pleurer, nerveux, confusion, hypertonie, bouche sèche , Insomnie

Système respiratoire

Augmentation du sputum, apnée, hypoxie, respiration sifflante, bronchospasme , Hyperventilation, pharyngite, hoquet, hypoventilation, dyspnée, stridor

Métabolisme et nutrition

Augmentation de la LDH, de l'AST, de l'ALT, du BUN, de la phosphatase alcaline, Créatinine, bilirubinémie, glycosurie, fluorose, albuminurie , Hypophosphatémie, acidose, hyperglycémie

Système hémicolique et lymphatique

Leucocytose, thrombocytopénie

Peau et sens spéciaux

Amblyopie, prurit, perversion gustative, éruption cutanée Conjonctivite

Urogénital

Urisation altérée, anomalie urinaire, rétention urinaire , Oligurie Voir AVERTISSEMENTS pour des informations concernant l'hyperthermie maligne.

Événements indésirables post-commercialisation

Les événements indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation d'Ultane (sevoflurane USP). En raison de la nature spontanée de ces rapports, l'incidence réelle et la relation d'Ultane à ces événements ne peut être établi avec certitude.

CNS

Convulsions - Les rapports post-commercialisation l'indiquent l'utilisation du sévoflurane a été associée à des convulsions. La majorité des cas l'étaient chez les enfants et les jeunes adultes, dont la plupart n'avaient aucun antécédent médical de convulsions. Plusieurs cas n'ont signalé aucun médicament concomitant et au moins un cas l'a été confirmé par EEG. Bien que de nombreux cas soient des crises uniques qui ont disparu spontanément ou après le traitement, des cas de crises multiples ont également été signalés. Des saisies se sont produites pendant ou peu de temps après l'induction du sévoflurane, pendant émergence, et pendant la récupération postopératoire jusqu'au jour suivant l'anesthésie.

Cardiaque

Arrêt cardiaque

Hépatique

• Cas hépatiques postopératoires légers, modérés et sévères un dysfonctionnement ou une hépatite avec ou sans jaunisse ont été signalés. Aucune preuve histologique n'a été fournie pour aucun des cas d'hépatite signalés. Dans la plupart de ces cas, les patients présentaient ou étaient des affections hépatiques sous-jacentes sous traitement avec des médicaments connus pour provoquer une dysfonction hépatique. La plupart des les événements signalés étaient transitoires et résolus spontanément (voir PRÉCAUTIONS).
• Nécrose hépatique
• Insuffisance hépatique

Autre

• Hyperthermie maligne (voir CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS)
• Réactions allergiques, telles que éruption cutanée, urticaire, prurit, bronchospasme, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir CONTRAINDICATIONS)
• Rapports d'hypersensibilité (y compris le contact dermatite, éruption cutanée, dyspnée, respiration sifflante, gêne thoracique, gonflement du visage ou réaction anaphylactique) ont été reçues, notamment en association avec exposition professionnelle à long terme à des agents anesthésiques inhalés, y compris le sévoflurane (voir Attention au travail).

Constatations de laboratoire

• Élévations transitoires du glucose, tests de la fonction hépatique , et le nombre de globules blancs peut se produire comme avec l'utilisation d'autres agents anesthésiques.

INTERACTIONS DE DROGUES

Dans les essais cliniques, aucun effet indésirable significatif survenu avec d'autres médicaments couramment utilisés pendant la période périopératoire, notamment: dépresseurs du système nerveux central, médicaments autonomes, relaxants du muscle squelettique, agents anti-infectieux, hormones et substituts synthétiques, dérivés sanguins et les médicaments cardiovasculaires.

Anesthésiques intraveineux

L'administration de sévoflurane est compatible avec barbituriques, propofol et autres anesthésiques intraveineux couramment utilisés.

Benzodiazépines et opioïdes

Les benzodiazépines et les opioïdes devraient diminuer le MAC du sévoflurane de la même manière qu'avec les autres inhalations anesthésiques. L'administration de sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et opioïdes tels qu'ils sont couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

Oxyde nitreux

Comme pour les autres anesthésiques volatils halogénés, le les besoins en anesthésie pour le sévoflurane diminuent lorsqu'ils sont administrés combinaison avec de l'oxyde nitreux. En utilisant 50% de N2O, la dose équivalente de MAC les besoins sont réduits d'environ 50% chez les adultes et d'environ 25% chez patients pédiatriques (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Agents de blocage neuromusculaires

Comme c'est le cas avec d'autres anesthésiques volatils le sévoflurane augmente à la fois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire induit par des relaxants musculaires non dépolarisants. Lorsqu'il est utilisé pour compléter alfentanil-N₂O anesthésie, sévoflurane et isoflurane sont également potentialisés bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuronium ou l'atracurium. Par conséquent, pendant l'anesthésie au sévoflurane, les ajustements posologiques pour ceux-ci les relaxants musculaires sont similaires à ceux requis avec l'isoflurane.

La potentialisation des agents de blocage neuromusculaires nécessite équilibrage musculaire avec pression partielle délivrée du sévoflurane. Réduit des doses d'agents bloquants neuromusculaires pendant l'induction de l'anesthésie peuvent entraîner un début retardé des conditions propices à l'intubation endotrachéale ou relaxation musculaire inadéquate.

Parmi les agents non dépolarisants disponibles, uniquement le vécuronium des interactions pancuronium et atracurium ont été étudiées pendant le sévoflurane anesthésie. En l'absence de directives spécifiques :

1. Pour l'intubation endotrachéale, ne réduisez pas la dose de relaxants musculaires non dépolarisants.
2. Pendant le maintien de l'anesthésie, la dose requise de les relaxants musculaires non dépolarisants devraient être réduits par rapport à cela pendant l'anesthésie N2O / opioïde. Administration de doses supplémentaires de muscle les relaxants doivent être guidés par la réponse à la stimulation nerveuse.

L'effet du sévoflurane sur la durée de dépolarisation le blocage neuromusculaire induit par la succinylcholine n'a pas été étudié.

Fonction hépatique

Résultats des évaluations des paramètres de laboratoire (par ex., ALT, AST, phosphatase alcaline et bilirubine totale, etc.), ainsi que incidence signalée par l'investigateur d'événements indésirables liés à la fonction hépatique, démontrer que le sévoflurane peut être administré à des patients avec une normale ou fonction hépatique légèrement altérée. Cependant, les patients atteints de graves aucune dysfonction hépatique n'a été étudiée.

Cas occasionnels de changements transitoires dans la postopératoire des tests de la fonction hépatique ont été rapportés avec du sévoflurane et une référence agents. Le sévoflurane s'est révélé comparable à l'isoflurane en ce qui concerne ces changements dans la fonction hépatique.

Très rares cas de légèreté, modérée et sévère dysfonction hépatique postopératoire ou hépatite avec ou sans jaunisse a été signalé à partir d'expériences post-commercialisation. Le jugement clinique devrait l'être exercé lorsque le sévoflurane est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sous-jacente conditions ou sous traitement avec des médicaments connus pour provoquer une dysfonction hépatique (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il a été signalé que l'exposition précédente à les anesthésiques aux hydrocarbures halogénés peuvent augmenter le potentiel hépatique blessure.

CO desséché₂ Absorbants

Une réaction exothermique se produit lorsque le sévoflurane est exposé au CO₂ absorbants. Cette réaction est augmentée lorsque le CO₂ absorbant devient desséché, par exemple après une longue période de flux de gaz sec à travers le CO₂ absorbant bidons. Rare cas de chaleur extrême, de fumée et / ou de feu spontané dans le un circuit respiratoire d'anesthésie a été signalé lors de l'utilisation du sévoflurane dans associée à l'utilisation de CO desséché₂ absorbant, en particulier ceux-ci contenant de l'hydroxyde de potassium (par ex. Baralyme). KOH contenant du CO₂ absorbants ne sont pas recommandés pour une utilisation avec le sévoflurane. Une augmentation inhabituellement retardée ou déclin inattendu de la concentration inspirée de sévoflurane par rapport à la le réglage du vaporisateur peut être associé à un chauffage excessif du CO₂ absorbant et dégradation chimique du sévoflurane.

Comme pour les autres anesthésiques par inhalation, dégradation et la production de produits de dégradation peut se produire lorsque le sévoflurane est exposé absorbants desséchés. Lorsqu'un clinicien soupçonne que le CO₂ absorbant peut l'être desséché, il doit être remplacé. L'indicateur de couleur de la plupart des CO₂ absorbants ne peut pas changer lors de la dessiccation. Par conséquent, le manque de couleurs importantes le changement ne doit pas être considéré comme une assurance d'une hydratation adéquate. CO₂ absorbants doit être remplacé régulièrement quel que soit l'état de l'indicateur de couleur.

Les événements indésirables sont dérivés d'une clinique contrôlée essais menés aux États-Unis, au Canada et en Europe. Les médicaments de référence étaient l'isoflurane, l'enflurane et le propofol chez l'adulte et l'halothane en pédiatrie patients. Les études ont été menées en utilisant une variété de préméditations, d'autres anesthésiques et procédures chirurgicales de longueur variable. La plupart des événements indésirables signalés étaient légers et transitoires et peuvent refléter les procédures chirurgicales caractéristiques des patients (y compris maladie) et / ou médicaments administrés.

Sur les 5182 patients inscrits aux essais cliniques, 2906 ont été exposés au sévoflurane, dont 118 adultes et 507 pédiatriques les patients qui ont subi une induction du masque. Chaque patient a été compté une fois pour chacun type d'événement indésirable. Événements indésirables rapportés chez les patients dans les essais cliniques et considérés comme possiblement ou probablement liés au sévoflurane sont présentés dans chaque système corporel par ordre décroissant de fréquence dans les listes suivantes. Un cas d'hyperthermie maligne a été signalé lors de la pré-inscription clinique essais.

Événements indésirables pendant la période d'induction (d'Onset d'anesthésie par induction de masque à l'incision chirurgicale) Incidence> 1%

Patients adultes (N = 118)

Cardiovasculaire

Bradycardie 5%, Hypotension 4%, Tachycardie 2%

Système nerveux

Agitation 7%

Système respiratoire

Laryngospasme 8%, obstruction des voies respiratoires 8%, remaniement 5%, Toux Augmentée de 5%

Patients pédiatriques (N = 507)

Cardiovasculaire

Tachycardie 6%, Hypotension 4%

Système nerveux

Agitation 15%

Système respiratoire

Respiration 5%, toux augmentée de 5%, laryngospasme 3% Apnée 2%

Système digestif

Augmentation de la salivation 2%

Événements indésirables pendant les périodes de maintenance et d'émergence, Incidence> 1% (N = 2906)

Corps dans son ensemble

Fièvre 1%, frissons 6%, hypothermie 1%, mouvement 1%, Maux de tête 1%

Cardiovasculaire

Hypotension 11%, hypertension 2%, bradycardie 5%, Tachycardie 2%

Système nerveux

Somnolence 9%, Agitation 9%, Vertiges 4%, Augmentation salivation 4%

Système digestif

Nausées 25%, Vomissements 18%

Système respiratoire

Toux augmentée de 11%, souffle 2%, laryngospasme 2%

Événements indésirables, tous les patients dans les essais cliniques (N = 2906), Toutes les périodes anesthésiques, Incidence <1% (déclarée en 3 ou plus Patients)

Corps dans son ensemble

Asthénie, douleur

Cardiovasculaire

Arythmie, extrasystoles ventriculaires, supraventriculaire Extrasystoles, Bloc AV complet, Bigeminy, Hemorragie, Vague T inversée, Atrial Fibrillation, arythmie auriculaire, bloc AV du deuxième degré, syncope, déprimé S-T

Système nerveux

Pleurer, nerveux, confusion, hypertonie, bouche sèche , Insomnie

Système respiratoire

Augmentation du sputum, apnée, hypoxie, respiration sifflante, bronchospasme , Hyperventilation, pharyngite, hoquet, hypoventilation, dyspnée, stridor

Métabolisme et nutrition

Augmentation de la LDH, de l'AST, de l'ALT, du BUN, de la phosphatase alcaline, Créatinine, bilirubinémie, glycosurie, fluorose, albuminurie , Hypophosphatémie, acidose, hyperglycémie

Système hémicolique et lymphatique

Leucocytose, thrombocytopénie

Peau et sens spéciaux

Amblyopie, prurit, perversion gustative, éruption cutanée Conjonctivite

Urogénital

Urisation altérée, anomalie urinaire, rétention urinaire , Oligurie Voir AVERTISSEMENTS pour des informations concernant l'hyperthermie maligne.

Événements indésirables post-commercialisation

Les événements indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation d'Ultane (sevoflurane USP). En raison de la nature spontanée de ces rapports, l'incidence réelle et la relation d'Ultane à ces événements ne peut être établi avec certitude.

CNS

Convulsions - Les rapports post-commercialisation l'indiquent l'utilisation du sévoflurane a été associée à des convulsions. La majorité des cas l'étaient chez les enfants et les jeunes adultes, dont la plupart n'avaient aucun antécédent médical de convulsions. Plusieurs cas n'ont signalé aucun médicament concomitant et au moins un cas l'a été confirmé par EEG. Bien que de nombreux cas soient des crises uniques qui ont disparu spontanément ou après le traitement, des cas de crises multiples ont également été signalés. Des saisies se sont produites pendant ou peu de temps après l'induction du sévoflurane, pendant émergence, et pendant la récupération postopératoire jusqu'au jour suivant l'anesthésie.

Cardiaque

Arrêt cardiaque

Hépatique

• Cas hépatiques postopératoires légers, modérés et sévères un dysfonctionnement ou une hépatite avec ou sans jaunisse ont été signalés. Aucune preuve histologique n'a été fournie pour aucun des cas d'hépatite signalés. Dans la plupart de ces cas, les patients présentaient ou étaient des affections hépatiques sous-jacentes sous traitement avec des médicaments connus pour provoquer une dysfonction hépatique. La plupart des les événements signalés étaient transitoires et résolus spontanément (voir PRÉCAUTIONS).
• Nécrose hépatique
• Insuffisance hépatique

Autre

• Hyperthermie maligne (voir CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS)
• Réactions allergiques, telles que éruption cutanée, urticaire, prurit, bronchospasme, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir CONTRAINDICATIONS)
• Rapports d'hypersensibilité (y compris le contact dermatite, éruption cutanée, dyspnée, respiration sifflante, gêne thoracique, gonflement du visage ou réaction anaphylactique) ont été reçues, notamment en association avec exposition professionnelle à long terme à des agents anesthésiques inhalés, y compris le sévoflurane (voir Attention au travail).

Constatations de laboratoire

• Élévations transitoires du glucose, tests de la fonction hépatique , et le nombre de globules blancs peut se produire comme avec l'utilisation d'autres agents anesthésiques.

En cas de surdosage ou de ce qui peut sembler être surdosage, les mesures suivantes doivent être prises: interrompre l'administration de sévoflurane, entretenir une voie aérienne brevetée, initier assisté ou contrôlé ventilation avec de l'oxygène et maintenir une fonction cardiovasculaire adéquate.

Uptake et distribution

Solubilité

En raison de la faible solubilité du sévoflurane dans le sang (coefficient de partage sang / gaz à 37 ° C = 0,63-0,69), une quantité minimale de le sévoflurane doit être dissous dans le sang avant l'alvéolaire la pression partielle est en équilibre avec la pression partielle artérielle. Il y a donc un taux d'augmentation rapide de l'alvéolaire (fin de marée) concentration (FA) vers l'inspiré concentration (FI) pendant l'induction.

Induction de l'anesthésie

Dans une étude dans laquelle sept volontaires masculins en bonne santé étaient administré 70% N2O / 30% O2 pendant 30 minutes suivi de 1,0% de sévoflurane et 0,6% d'isoflurane pendant 30 minutes supplémentaires, le rapport FA / FI était plus élevé pour le sévoflurane que isoflurane à tous les moments. Le temps de la concentration dans les alvéoles atteindre 50% de la concentration inspirée était de 4 à 8 minutes pour l'isoflurane et environ 1 minute pour le sévoflurane.

Les données FA / FI de cette étude ont été comparées aux données FA / FI d'autres agents anesthésiques halogénés d'une autre étude. Quand toutes les données l'étaient normalisé à l'isoflurane, l'absorption et la distribution du sévoflurane ont été démontrées être plus rapide que l'isoflurane et l'halothane, mais plus lent que le desflurane. Le les résultats sont représentés sur la figure 3.

Récupération d'anesthésie

La faible solubilité du sévoflurane facilite une rapidité élimination par les poumons. Le taux d'élimination est quantifié comme le taux de changement de la concentration alvéolaire (de fin de marée) après la fin de anesthésie (FA), par rapport à la dernière concentration alvéolaire (FaO) mesurée immédiatement avant l'arrêt de l'anesthésie. Chez le bénévole en bonne santé étude décrite ci-dessus, le taux d'élimination du sévoflurane était similaire par rapport avec du desflurane, mais plus rapide par rapport à l'halothane ou à l'isoflurane. Ceux-ci les résultats sont représentés sur la figure 4.

Figure 3: Rapport de concentration d'anesthésie en Gaz alvéolaire au gaz inspiré

Figure 4: Concentration de Anesthésique dans le gaz alvéolaire après la fin de l'anesthésie

Yasuda N, Lockhart S, Eger EI II, et al: Comparaison de la cinétique du sévoflurane et de l'isoflurane chez l'homme. Anesth Analg 72: 316, 1991.

Liaison aux protéines

Les effets du sévoflurane sur le déplacement de médicaments à partir de protéines sériques et tissulaires ne l'a pas été enquêté. Il a été démontré que d'autres anesthésiques volatils fluorés déplacer les médicaments des protéines sériques et tissulaires in vitro. Le clinique la signification de cela est inconnue. Les études cliniques n'ont montré aucun fâcheux effets lorsque le sévoflurane est administré à des patients prenant des médicaments qui le sont très lié et ont un petit volume de distribution (par ex., phénytoïne).

Métabolisme

Le sévoflurane est métabolisé par cytochrome P450 2E1, à hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération d'inorganique fluorure et CO₂ Une fois formé, le HFIP est rapidement conjugué à l'acide glucuronique. et éliminé en tant que métabolite urinaire. Aucune autre voie métabolique pour le sévoflurane a été identifié. Des études sur le métabolisme in vivo suggèrent qu'environ 5% de la dose de sévoflurane peut être métabolisée.

Le cytochrome P450 2E1 est l'isoforme principal identifié pour le métabolisme du sévoflurane et cela peut être induit par une exposition chronique à l'isoniazide et l'éthanol. Ceci est similaire au métabolisme de l'isoflurane et de l'enflurane et est distinct de celui du méthoxyflurane qui est métabolisé via une variété de isoformes du cytochrome P450. Le métabolisme du sévoflurane n'est pas inductible par barbituriques. Comme le montre la figure 5, les concentrations de fluorure inorganique atteignent un pic dans les 2 heures suivant la fin de l'anesthésie au sévoflurane et retour à la ligne de base concentrations dans les 48 heures suivant l'anesthésie dans la majorité des cas (67%). L'élimination pulmonaire rapide et étendue du sévoflurane minimise le quantité d'anesthésique disponible pour le métabolisme.

Figure 5: Concentrations de fluorure inorganique sérique pour sévoflurane et autres anesthésiques volatils

Cousins M.J., Greenstein L.R., Hitt B.A., et al: Métabolisme et effets rénaux de l'enflurane chez l'homme. Anesthésiologie 44:44; 1976 * et Sevo-93-044⁺ .

Légende: pré-anesthésique. = Pré-anesthésie

Élimination

Jusqu'à 3,5% de la dose de sévoflurane apparaît dans l'urine comme fluorure inorganique. Des études sur le fluorure indiquent que jusqu'à 50% du fluorure la clairance est non rénale (via le fluor absorbé par les os).

Pharmacocinétique de l'ion fluorure

Les concentrations d'ions fluorure sont influencées par le durée de l'anesthésie, concentration de sévoflurane administrée et le composition du mélange de gaz anesthésique. Dans les études où se trouvait l'anesthésie maintenu purement avec du sévoflurane pendant des périodes allant de 1 à 6 heures, pic les concentrations de fluorure variaient entre 12 μM et 90 μM. Comme indiqué dans Figure 6, les concentrations maximales se produisent dans les 2 heures suivant la fin de l'anesthésie et sont inférieurs à 25 μM (475 ng / ml) pour la majorité de la population après 10 heures. La demi-vie est de l'ordre de 15 à 23 heures.

Il a été signalé qu'après administration de méthoxyflurane, concentrations sériques de fluorure inorganique> 50 μM l'étaient corrélé avec le développement de vasopressine résistante, polyurique, rénale échec. Dans les essais cliniques avec le sévoflurane, aucun rapport de toxicité n'a été signalé associé à des niveaux élevés d'ions fluorure.

Figure 6: Concentrations d'ions fluorure suivantes Administration de sévoflurane (moyenne MAC = 1,27, durée moyenne = 2,06 heures) Moyenne Concentrations d'ions fluorures (n = 48)

Concentrations de fluor après Répétez l'exposition et dans des populations spéciales

Les concentrations de fluorure ont été mesurées après une seule , exposition prolongée et répétée au sévoflurane en chirurgie et spécial normaux les populations de patients et les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés.

Comparé à des individus sains, l'ion fluorure la demi-vie a été prolongée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais pas chez le personnes âgées. Une étude chez 8 patients atteints d'insuffisance hépatique suggère une légère prolongation de la demi-vie. La demi-vie moyenne chez les patients atteints de rein dépréciation moyenne d'environ 33 heures (intervalle de 21 à 61 heures) par rapport à a moyenne d'environ 21 heures (entre 10 et 48 heures) en bonne santé normale individus. La demi-vie moyenne chez les personnes âgées (supérieure à 65 ans) environ 24 heures (intervalle de 18 à 72 heures). La demi-vie moyenne chez les individus avec une insuffisance hépatique était de 23 heures (intervalle de 16 à 47 heures). Fluorure maximal moyen les valeurs (Cmax) déterminées dans les études individuelles de populations spéciales le sont affiché ci-dessous.

Tableau 1: Estimations des ions fluor dans les populations spéciales Après l'administration de Sevoflurane