Tigron

Le tigron (chlorhydrate de granisétron) est indiqué pour la prévention de:

• Nausées et vomissements associés à des cycles initiaux et répétés de thérapie par cancer émétisant, y compris des doses élevées de cisplatine.
• Nausées et vomissements associés aux radiations, y compris les radiations du corps entier et les radiations abdominales fractionnaires.

Tigron® (Granisetron Transdermal System) est indiqué pour la prévention des nausées et des vomissements chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie modérée et / ou hautement émétisante d'une durée allant jusqu'à 5 jours consécutifs.

Sancuso® (Granisetron Transdermal System) est conçu pour prévenir les nausées et les vomissements chez les patients qui ont une chimiothérapie modérée et / ou hautement émétisante pendant jusqu'à 5 jours consécutifs.

Chimiothérapie éméogénique

La dose adulte recommandée de tigron oral (chlorhydrate de granisétron) est de 2 mg une fois par jour ou de 1 mg deux fois par jour. En 2 mg une fois par jour, deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de solution buvable de tigron (granisétron) (2 cuillères à café, correspondant à 2 mg de granisétron) sont administrés jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie. Dans le schéma à 1 mg deux fois par jour, le premier comprimé à 1 mg ou la solution de tigron (granisétron) à 1 mg est pris jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie et le deuxième comprimé ou cuillère à café (5 ml) de solution de tigron (granisétron) administré 12 heures après la première dose.. L'un ou l'autre régime n'est administré que le (s) jour (s) de chimiothérapie. La poursuite du traitement sans chimiothérapie ne s'est pas avérée utile.

Utilisation chez les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale ou les patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: pharmacocinétique).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Rayonnement (rayonnement du corps entier ou rayonnement abdominal fractionné)

La dose adulte recommandée de tigron oral (granisétron) est de 2 mg une fois par jour. Deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de tigron (granisétron) solution buvable (2 cuillères à café, correspondant à 2 mg de granisétron) sont pris dans l'heure suivant l'irradiation.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utiliser chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Le système transdermique (patch) doit être appliqué sur une peau saine, propre, sèche et intacte sur le haut du bras. Tigron ne doit pas être appliqué sur une peau rouge, irritée ou endommagée.

Chaque patch est emballé dans un sac et doit être appliqué immédiatement après l'ouverture du sac.

Le plâtre ne doit pas être coupé en morceaux.

Adultes

Appliquer un seul patch sur le haut du bras au moins 24 heures avant la chimiothérapie. Le patch peut être utilisé jusqu'à 48 heures avant la chimiothérapie. Retirez le patch au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Selon la durée du régime de chimiothérapie, le patch peut être porté jusqu'à 7 jours.

Le système transdermique (patch) doit être appliqué sur une peau saine, propre, sèche et intacte sur le haut du bras. Sancuso ne doit pas être appliqué sur les peaux rouges, irritées ou endommagées.

Chaque patch est emballé dans un sac et doit être appliqué immédiatement après l'ouverture du sac.

Le plâtre ne doit pas être coupé en morceaux.

Adultes

Appliquer un seul patch sur le haut du bras au moins 24 heures avant la chimiothérapie. Le patch peut être utilisé jusqu'à 48 heures avant la chimiothérapie. Retirez le patch au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Selon la durée du régime de chimiothérapie, le patch peut être porté jusqu'à 7 jours.

Le tigron (granisétron) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants.

Tigron est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des composants du patch.

Sancuso est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des composants du patch.

WARNUNGEN

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Tigron (granisetron) ist kein Medikament, das die Magen-oder Darmperistaltik stimuliert. Es sollte nicht anstelle von nasogastrischer Absaugung verwendet werden. Die Anwendung von Tigron (granisetron) bei Patienten nach einer bauchoperation oder bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen kann eine fortschreitende ileus-und/oder magendehnung maskieren.

Eine adäquate QT-Bewertung wurde nicht durchgeführt, aber eine QT-Verlängerung wurde mit Tigron (granisetron) berichtet. Daher sollte Tigron (granisetron) bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder herzleitungsstörungen mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu klinischen Folgen führen kann. Besonders gefährdet sind Patienten mit Herzerkrankungen, bei denen eine kardiotoxische Chemotherapie durchgeführt wird, mit begleitenden elektrolytanomalien und/oder begleitmedikamenten, die das QT-Intervall verlängern.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen karzinogenitätsstudie wurden Ratten oral mit granisetron 1, 5 oder 50 mg/kg/Tag (6, 30 oder 300 mg/m²/Tag) behandelt). Die Dosis von 50 mg/kg/Tag wurde in Woche 59 aufgrund von Toxizität auf 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) reduziert. Für eine 50 kg person mit Durchschnittlicher Körpergröße (1.46 m & sup2; Körperoberfläche), diese Dosen repräsentieren das 4 -, 20-und 101-fache der empfohlenen klinischen Dosis (1.48 mg/m², oral) auf der Körperoberfläche, eine Grundlage. Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und adenomen bei Männern, die mit 5 mg/kg/Tag (30 mg/m²/Tag, 20-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und darüber behandelt wurden, und bei Frauen, die mit 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag, 101-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) behandelt wurden.). Es wurde kein Anstieg von Lebertumoren bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6 mg/m²/Tag, 4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Männern und 5 mg/kg/Tag (30 mg/m²/Tag, 20-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Frauen beobachtet.. In einer 12-monatigen oralen toxizitätsstudie führte die Behandlung mit granisetron 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag, das 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) zu hepatozellulären adenomen bei männlichen und weiblichen Ratten, während bei den kontrollratten keine derartigen Tumoren gefunden wurden. Eine 24-monatige Maus-karzinogenitätsstudie mit granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der tumorbefunde in rattenstudien sollte Tigron (granisetronhydrochlorid) nur in der empfohlenen Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG sowie DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Granisetron war nicht mutagenen in-vitro-Ames-test und Maus Lymphom Zelle vorwärts mutation assay, und in vivo Maus Mikronukleus test und in vitro und ex vivo Ratte Hepatozyten UDS assays. Es führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen in vitro und einer signifikant erhöhten Inzidenz von Zellen mit Polyploidie in einem in vitro humanen Lymphozyten-chromosomenaberrationstest.

Granisetron in oralen Dosen bis zu 100 mg / kg/Tag (600 mg/m² / Tag, 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher und weiblicher Ratten.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie B.

Reproduktionsstudien wurden an schwangeren Ratten in oralen Dosen von bis zu 125 mg/kg/Tag (750 mg/m²/Tag, 507-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und schwangeren Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 32 mg/kg/Tag (378 mg/m²/Tag, 255-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von granisetron. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob granisetron in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Tigron (granisetron) verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Während klinischer Studien erhielten 325 Patienten ab 65 Jahren tigron-Tabletten (granisetron); 298 waren 65 bis 74 Jahre alt und 27 waren 75 Jahre oder älter. Wirksamkeit und Sicherheit wurden mit zunehmendem Alter aufrechterhalten.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Verdauungstrakt

Die Anwendung von granisetron bei Patienten kann eine progressive ileus-und/oder magendehnung maskieren, die durch die Grunderkrankung verursacht wird.

Serotonin Syndrom

Die Entwicklung des serotoninsyndroms wurde mit 5-HT3-rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergika in Verbindung gebracht (e.g., selektive serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), serotonin - und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidase-Hemmer, Mirtazapin, fentanyl, lithium, tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle waren tödlich. Es wurde auch über ein serotoninsyndrom berichtet, das bei überdosierung eines anderen 5-HT3-rezeptorantagonisten allein Auftritt. Die meisten Berichte über das serotoninsyndrom im Zusammenhang mit der Anwendung von 5-HT3-rezeptorantagonisten traten in einer pflegeeinheit nach der Narkose oder in einem infusionszentrum auf.

Symptome im Zusammenhang mit dem serotonin-Syndrom können die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen umfassen: psychische Statusänderungen (e.g., agitation, Halluzinationen, delirium und Koma), autonome Instabilität (e.g., Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (e.g., tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Krampfanfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (e.g., übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten auf das auftreten eines serotoninsyndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Tigron und anderen serotonergika. Wenn Symptome des serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie Tigron ab und beginnen Sie eine unterstützende Behandlung. Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines serotoninsyndroms informiert werden, insbesondere wenn Tigron gleichzeitig mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wird..

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Tigron wurden Reaktionen an der Applikationsstelle berichtet, die im Allgemeinen mild waren und nicht zum absetzen der Anwendung führten. Die Häufigkeit von Reaktionen war vergleichbar mit placebo.

Wenn schwere Reaktionen oder eine generalisierte Hautreaktion auftreten (Z. B. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulöser, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz), muss das Pflaster entfernt werden.

Externe Wärmequellen

Ein hitzepad sollte nicht über oder in der Nähe von Tigron patch angewendet werden. Patienten sollten eine längere hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der hitzeexposition weiter zunimmt.

Sonneneinstrahlung

Granisetron kann durch direkte Natürliche oder künstliche Sonneneinstrahlung beeinflusst werden. Den Patienten muss geraten werden, die pflasterauftragsstelle Z. B. mit Kleidung zu bedecken, wenn während der gesamten abnutzungsdauer und 10 Tage nach der Entfernung aufgrund einer möglichen Hautreaktion die Gefahr besteht, dass Sie Sonnenlicht ausgesetzt wird.

Patientenberatung Informationen

Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION) zu Lesen

<

Da die Anwendung von granisetron eine progressive ileus-und/oder magenvergrößerung maskieren kann, die durch die zugrunde liegende Erkrankung verursacht wird, sollten die Patienten angewiesen werden, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie Schmerzen oder Schwellungen im unterleib haben.

Hautreaktionen

Patienten sollten angewiesen werden, das Pflaster zu entfernen, wenn Sie eine schwere Hautreaktion oder eine generalisierte Hautreaktion haben (Z. B. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulöser, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz). Wenn Patienten das Pflaster entfernen, sollten Sie angewiesen werden, es vorsichtig abzuziehen.

Sonneneinstrahlung

Granisetron kann durch direkte Sonneneinstrahlung oder Sonneneinstrahlung abgebaut werden. Darüber hinaus legt eine in vitro - Studie mit chinesischen hamster-eierstockzellen nahe, dass granisetron das Potenzial für photogenotoxizität hat.

Den Patienten muss empfohlen werden, die pflasterauftragsstelle Z. B. mit Kleidung zu bedecken, wenn während der gesamten abnutzungsdauer und für 10 Tage nach der Entfernung die Gefahr besteht, dass Sie Sonnenlicht oder Sonnenschein ausgesetzt werden.

Serotonin Syndrom

Beraten Sie Patienten über die Möglichkeit eines serotoninsyndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Tigron und einem anderen serotonergen Mittel wie Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des psychischen status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome.

Externe Wärmequellen

Den Patienten sollte geraten werden, kein hitzepad über oder in der Nähe des Tigron-Pflasters aufzutragen. Patienten sollten eine längere hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der hitzeexposition weiter zunimmt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen karzinogenitätsstudie wurden Ratten oral mit granisetron 1, 5 oder 50 mg/kg/Tag (6, 30 oder 300 mg/m²/Tag) behandelt). Die Dosis von 50 mg/kg/Tag wurde in Woche 59 aufgrund von Toxizität auf 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) reduziert. Für eine 50 kg person mit Durchschnittlicher Körpergröße (1.46 m & sup2; Körperoberfläche), diese Dosen repräsentieren etwa 2.6, 13 und 65 mal die empfohlene klinische Dosis (3.1 mg/Tag, 2.3 mg / m & sup2; / Tag, geliefert durch die Tigron patch, auf eine Körper Oberfläche basis). Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und adenomen bei Männern, die mit 5 mg/kg/Tag (30 mg/m²/Tag, etwa 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron, auf körperoberflächenbasis) und darüber behandelt wurden, und bei Frauen, die mit 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag, etwa 65-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron, auf körperoberflächenbasis) behandelt wurden.). Bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6 mg/m & sup2; / Tag, ca..6-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron auf körperoberflächenbasis) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m & sup2; / Tag, etwa 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron auf körperoberflächenbasis) bei Frauen.

In einer 12-monatigen oralen toxizitätsstudie führte die Behandlung mit granisetron 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron auf körperoberflächenbasis) zu hepatozellulären adenomen bei männlichen und weiblichen Ratten, während bei den kontrollratten keine derartigen Tumoren gefunden wurden. Eine 24-monatige Maus-karzinogenitätsstudie mit granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der tumorbefunde in rattenstudien sollte Tigron nur in der Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden.

Granisetron war in einem in vitro Ames-test und Maus-Lymphom-Zell-forward-mutations-assay und in vivo Maus-mikronukleustest und in vitro und ex vivo Ratten-Hepatozyten-UDS-assays nicht mutagenen. Es führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen in vitro und einer signifikant erhöhten Inzidenz von Zellen mit Polyploidie in einem in vitro humanen Lymphozyten-chromosomenaberrationstest.

Granisetron in subkutanen Dosen bis zu 6 mg / kg / Tag (36 mg/m²/Tag, etwa 16 mal die empfohlene menschliche Dosis von Tigron, auf einer Körperoberfläche basis), und orale Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag, etwa 261 mal die empfohlene menschliche Dosis von Tigron, auf einer Körperoberfläche basis) wurde festgestellt, dass keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten haben.

Phototoxizität

Bei einem Test auf mögliche photogenotoxizität in vitro in einer cho-Zelllinie (Chinese hamster ovary) mit 200 und 300 µg/ml erhöhte granisetron den Prozentsatz von Zellen mit chromosomenaberration nach photoirradiation.

Granisetron war nicht phototoxisch, wenn es in vitro in einer mausfibroblastenzelllinie getestet wurde. Bei Tests in vivo bei Meerschweinchen zeigten Tigron-patches kein Potenzial für photoirritation oder Lichtempfindlichkeit. Es wurden keine phototoxizitätsstudien am Menschen durchgeführt.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien mit granisetronhydrochlorid wurden bei schwangeren Ratten in intravenösen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag (54 mg/m²/Tag, etwa 24-fache der empfohlenen vom Tigron-Pflaster abgegebenen menschlichen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche) und oralen Dosen von bis zu 125 mg/kg/Tag (750 mg/m²/Tag, etwa 326-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Tigron basierend auf der Körperoberfläche) durchgeführt.). Reproduktionsstudien wurden bei schwangeren Kaninchen in intravenösen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag (36 mg/m²/Tag, etwa 16-fache der menschlichen Dosis mit Tigron basierend auf der Körperoberfläche) und bei oralen Dosen bis zu 32 mg/kg/Tag (384 mg/m²/Tag, etwa 167-fache der menschlichen Dosis mit Tigron basierend auf der Körperoberfläche) durchgeführt.). Diese Studien zeigten keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von granisetron. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte Tigron während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob granisetron in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn tigron einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Tigron wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Tigron umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen ist eine vorsichtige Behandlungsauswahl für einen älteren Patienten aufgrund der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie umsichtig.

Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung

Obwohl keine Studien durchgeführt wurden, um die Pharmakokinetik von Tigron bei Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung zu untersuchen, stehen pharmakokinetische Informationen für intravenöses granisetron zur Verfügung.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Verdauungstrakt

Die Anwendung von granisetron bei Patienten kann eine progressive ileus-und/oder magendehnung maskieren, die durch die Grunderkrankung verursacht wird.

Serotonin Syndrom

Die Entwicklung des serotoninsyndroms wurde mit 5-HT3-rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergika in Verbindung gebracht (e.g., selektive serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), serotonin - und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidase-Hemmer, Mirtazapin, fentanyl, lithium, tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle waren tödlich. Es wurde auch über ein serotoninsyndrom berichtet, das bei überdosierung eines anderen 5-HT3-rezeptorantagonisten allein Auftritt. Die meisten Berichte über das serotoninsyndrom im Zusammenhang mit der Anwendung von 5-HT3-rezeptorantagonisten traten in einer pflegeeinheit nach der Narkose oder in einem infusionszentrum auf.

Symptome im Zusammenhang mit dem serotonin-Syndrom können die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen umfassen: psychische Statusänderungen (e.g., agitation, Halluzinationen, delirium und Koma), autonome Instabilität (e.g., Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (e.g., tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Krampfanfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (e.g., übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten auf das auftreten eines serotoninsyndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Sancuso und anderen serotonergika. Wenn Symptome des serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie Sancuso ab und beginnen Sie eine unterstützende Behandlung. Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines serotoninsyndroms informiert werden, insbesondere wenn Sancuso gleichzeitig mit anderen serotonergika angewendet wird..

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Sancuso wurden Reaktionen an der Applikationsstelle berichtet, die im Allgemeinen mild waren und nicht zum absetzen der Anwendung führten. Die Häufigkeit von Reaktionen war vergleichbar mit placebo.

Wenn schwere Reaktionen oder eine generalisierte Hautreaktion auftreten (Z. B. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulöser, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz), muss das Pflaster entfernt werden.

Externe Wärmequellen

Ein wärmepad sollte nicht über oder in der Nähe von Sancuso patch angewendet werden. Patienten sollten eine längere hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der hitzeexposition weiter zunimmt.

Sonneneinstrahlung

Granisetron kann durch direkte Natürliche oder künstliche Sonneneinstrahlung beeinflusst werden. Den Patienten muss geraten werden, die pflasterauftragsstelle Z. B. mit Kleidung zu bedecken, wenn während der gesamten abnutzungsdauer und 10 Tage nach der Entfernung aufgrund einer möglichen Hautreaktion die Gefahr besteht, dass Sie Sonnenlicht ausgesetzt wird.

Patientenberatung Informationen

Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION) zu Lesen

<

Da die Anwendung von granisetron eine progressive ileus-und/oder magenvergrößerung maskieren kann, die durch die zugrunde liegende Erkrankung verursacht wird, sollten die Patienten angewiesen werden, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie Schmerzen oder Schwellungen im unterleib haben.

Hautreaktionen

Patienten sollten angewiesen werden, das Pflaster zu entfernen, wenn Sie eine schwere Hautreaktion oder eine generalisierte Hautreaktion haben (Z. B. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulöser, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz). Wenn Patienten das Pflaster entfernen, sollten Sie angewiesen werden, es vorsichtig abzuziehen.

Sonneneinstrahlung

in vitro - Studie mit chinesischen hamster-eierstockzellen nahe, dass granisetron das Potenzial für photogenotoxizität hat.

Den Patienten muss empfohlen werden, die pflasterauftragsstelle Z. B. mit Kleidung zu bedecken, wenn während der gesamten abnutzungsdauer und für 10 Tage nach der Entfernung die Gefahr besteht, dass Sie Sonnenlicht oder Sonnenschein ausgesetzt werden.

Serotonin Syndrom

Beraten Sie Patienten über die Möglichkeit eines serotoninsyndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Sancuso und einem anderen serotonergen Mittel wie Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des psychischen status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome.

Externe Wärmequellen

Den Patienten sollte geraten werden, kein hitzepad über oder in der Nähe des Sancuso-Pflasters aufzutragen. Patienten sollten eine längere hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der hitzeexposition weiter zunimmt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen karzinogenitätsstudie wurden Ratten oral mit granisetron 1, 5 oder 50 mg/kg/Tag (6, 30 oder 300 mg/m²/Tag) behandelt). Die Dosis von 50 mg/kg/Tag wurde in Woche 59 aufgrund von Toxizität auf 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) reduziert. Für eine 50 kg person mit Durchschnittlicher Körpergröße (1.46 m & sup2; Körperoberfläche), diese Dosen repräsentieren etwa 2.6, 13 und 65 mal die empfohlene klinische Dosis (3.1 mg/Tag, 2.3 mg / m & sup2; / Tag, geliefert durch die Sancuso patch, auf eine Körper Oberfläche basis). Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und adenomen bei Männern, die mit 5 mg/kg/Tag (30 mg/m²/Tag, etwa 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf körperoberflächenbasis) und darüber behandelt wurden, und bei Frauen, die mit 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag, etwa 65-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf körperoberflächenbasis) behandelt wurden.). Bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6 mg/m & sup2; / Tag, ca..6-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso auf körperoberflächenbasis) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m & sup2; / Tag, etwa 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso auf körperoberflächenbasis) bei Frauen.

In einer 12-monatigen oralen toxizitätsstudie führte die Behandlung mit granisetron 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso auf körperoberflächenbasis) zu hepatozellulären adenomen bei männlichen und weiblichen Ratten, während bei den kontrollratten keine derartigen Tumoren gefunden wurden. Eine 24-monatige Maus-karzinogenitätsstudie mit granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der tumorbefunde in rattenstudien sollte Sancuso nur in der empfohlenen Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden.

Granisetron war in einem in vitro Ames-test und Maus-Lymphom-Zell-forward-mutations-assay und in vivo Maus-mikronukleustest und in vitro und ex vivo Ratten-Hepatozyten-UDS-assays nicht mutagenen. Es führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen in vitro und einer signifikant erhöhten Inzidenz von Zellen mit Polyploidie in einem in vitro humanen Lymphozyten-chromosomenaberrationstest.

Granisetron in subkutanen Dosen bis zu 6 mg / kg / Tag (36 mg/m²/Tag, etwa 16 mal die empfohlene menschliche Dosis von Sancuso, auf einer Körperoberfläche basis), und orale Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag, etwa 261 mal die empfohlene menschliche Dosis von Sancuso, auf einer Körperoberfläche basis) wurde festgestellt, dass keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten haben.

Phototoxizität

Bei einem Test auf mögliche photogenotoxizität in vitro in einer cho-Zelllinie (Chinese hamster ovary) mit 200 und 300 µg/ml erhöhte granisetron den Prozentsatz von Zellen mit chromosomenaberration nach photoirradiation.

Granisetron war nicht phototoxisch, wenn es in vitro in einer mausfibroblastenzelllinie getestet wurde. Bei Tests in vivo bei Meerschweinchen zeigten Sancuso-Pflaster kein Potenzial für photoirritation oder Lichtempfindlichkeit. Es wurden keine phototoxizitätsstudien am Menschen durchgeführt.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien mit granisetronhydrochlorid wurden bei schwangeren Ratten in intravenösen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag (54 mg/m²/Tag, etwa 24-fache der empfohlenen menschlichen Dosis, die vom Sancuso-Pflaster verabreicht wird, basierend auf der Körperoberfläche) und oralen Dosen von bis zu 125 mg/kg/Tag (750 mg/m²/Tag, etwa 326-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche) durchgeführt.). Reproduktionsstudien wurden bei schwangeren Kaninchen in intravenösen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag (36 mg/m²/Tag, etwa 16-fache der menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche) und bei oralen Dosen bis zu 32 mg/kg/Tag (384 mg/m²/Tag, etwa 167-fache der menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche) durchgeführt.). Diese Studien zeigten keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von granisetron. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte Sancuso nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob granisetron in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Sancuso einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Sancuso wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Sancuso umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen ist eine vorsichtige Behandlungsauswahl für einen älteren Patienten aufgrund der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie umsichtig.

Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung

Obwohl keine Studien durchgeführt wurden, um die Pharmakokinetik von Sancuso bei Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung zu untersuchen, stehen pharmakokinetische Informationen für intravenöses granisetron zur Verfügung.

Une extension QT a été signalée avec Tigron (voirPRÉCAUTIONS et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT ).

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Plus de 3700 patients ont reçu des comprimés de tigron (granisétron) dans des études cliniques avec des thérapies anticancéreuses émétisantes, qui consistent principalement en des thérapies au cyclophosphamide ou au cisplatine.

Les patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) 1 mg par jour pendant 1, 7 ou 14 jours ou 2 mg par jour pendant 1 jour ont eu des expériences indésirables rapportées chez plus de 5% des patients présentant une incidence de comparateur et de placebo, en Tableau 4 répertorié.max.
₂ Métoclopramide / dexaméthasone; Phénothiazine / dexaméthasone; Dexaméthasone seule; prochlorpérazine.

Les autres événements indésirables rapportés dans les essais cliniques étaient les suivants:

Gastro-intestinal : Dans les études de dose d'une journée au cours desquelles des événements indésirables ont été enregistrés pendant 7 jours, des nausées (20%) et des vomissements (12%) ont été enregistrés comme événements indésirables après la période d'évaluation de l'efficacité de 24 heures.

Hépatique: dans les études comparatives, l'augmentation de l'AST et de l'ALAT (> 2 fois la limite supérieure de la normale) après l'administration de comprimés de tigron (granisétron) s'est produite à 5% et. Ces fréquences ne différaient pas significativement de celles des comparateurs (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovasculaire: Hypertension (1%); L'hypotension, l'angine de poitrine, la fibrillation auriculaire et la syncope ont rarement été observées.

Système nerveux central: Vertiges (5%), insomnie (5%), anxiété (2%), somnolence (1%). Un cas compatible avec les symptômes extrapyramidaux mais non diagnostique a été rapporté chez un patient traité avec des comprimés de tigron (granisétron).

Hypersensibilité: de rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés.

Autre: Fièvre (5%). Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie (9%), perte d'appétit (6%), anémie (4%), alopécie (3%), thrombocytopénie (2%).

Plus de 5000 patients ont reçu du tigron injectable (granisétron) dans les études cliniques.

Tableau 5 donne les fréquences comparatives des cinq événements indésirables fréquemment rapportés (≥ 3%) chez les patients prenant une injection de tigron (granisétron), 40 mcg / kg, dans des études de chimiothérapie d'une journée. Ces patients ont reçu une chimiothérapie, principalement du cisplatine et des fluides intraveineux pendant la période de 24 heures après l'administration de tigron (granisétron).
₂ Métoclopramide / dexaméthasone et phénothiazine / dexaméthasone

En l'absence d'un groupe placebo, il existe une incertitude quant au nombre de ces événements à attribuer au tigron (granisétron), à l'exception des maux de tête, qui étaient significativement plus courants que dans les groupes de comparaison.

Nausées et vomissements liés aux radiations

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables rapportés par les patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) et un rayonnement simultané étaient similaires à ceux des patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) avant la chimiothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, l'asthénie et la constipation. Cependant, les maux de tête étaient moins fréquents dans cette population de patients.

Expérience post-commercialisation

Une extension QT a été signalée avec Tigron (voirPRÉCAUTIONS et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT ).

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

La sécurité des tigrons a été évaluée chez un total de 404 patients sous chimiothérapie qui ont participé à deux études comparatives en double aveugle d'une durée de traitement allant jusqu'à 7 jours. Les groupes témoins comprenaient un total de 406 patients qui ont reçu une dose quotidienne de 2 mg de granisétron pendant 1 à 5 jours.

Des effets secondaires sont survenus chez 8,7% (35/404) des patients ayant reçu Tigron et 7,1% (29/406) des patients ayant reçu du granisétron pour la prise. L'effet secondaire le plus courant était la constipation, survenue chez 5,4% des patients du groupe Tigron et 3,0% des patients du groupe granisétron oral.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 3% des patients traités par le tigron ou le granisétron oral.

Tableau 1: Incidence des effets indésirables dans les études contrôlées par comparaison active en double aveugle chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie (événements ≥ 3% dans les deux groupes)

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 tels que le granisétron peuvent être associés à des arythmies ou des anomalies ECG. Trois ECG ont été réalisés chez 588 patients dans une étude randomisée, parallèle en double aveugle, en double aveugle: au début de l'étude avant le traitement, le premier jour de chimiothérapie et 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie. Une extension QTcF de plus de 450 millisecondes a été observée chez un total de 11 (1,9%) patients après avoir reçu du granisétron, 8 (2,7%) dans du granisétron oral et 3 (1,1%) sur le patch. Dans cette étude, aucune nouvelle extension qtcf de plus de 480 millisecondes n'a été observée chez aucun patient. Aucune arythmie n'a été trouvée dans cette étude.

Les effets secondaires rapportés dans les essais cliniques avec d'autres formulations de granisétron comprennent:

Gastro-intestinal: Douleurs abdominales, diarrhée, constipation, augmentation des taux d'ALAT et d'AST, nausées et vomissements

Cardiovasculaire : Une hypertension, une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont rarement été observées

Système nerveux central : Vertiges, insomnie, maux de tête, anxiété, somnolence et asthénie

Hypersensibilité: cas rares de réactions d'hypersensibilité parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés

Autre: Fièvre; Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie, perte d'appétit, anémie, alopécie, thrombocytopénie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Tigron après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles et affections générales au site d'administration: Réactions au site d'application (douleur, démangeaisons, érythème, éruption cutanée, irritation, vésicules, brûlures, décoloration, urticaire); (non-adhérence)

Maladie cardiaque : Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, syndrome des sinus malades

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité de Sancuso a été évaluée chez un total de 404 patients sous chimiothérapie qui ont participé à deux études comparatives en double aveugle d'une durée de traitement allant jusqu'à 7 jours. Les groupes témoins comprenaient un total de 406 patients qui ont reçu une dose quotidienne de 2 mg de granisétron pendant 1 à 5 jours.

Des effets secondaires sont survenus chez 8,7% (35/404) des patients ayant reçu Sancuso et 7,1% (29/406) des patients ayant reçu du granisétron pour la prise. L'effet secondaire le plus courant était la constipation, survenue chez 5,4% des patients du groupe Sancuso et 3,0% des patients du groupe granisétron oral.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 3% des patients traités par Sancuso ou granisétron oral.

Tableau 1: Incidence des effets indésirables dans les études contrôlées par comparateur actives en double aveugle Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie (événements ≥ 3% dans les deux groupes)

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 tels que le granisétron peuvent être associés à des arythmies ou des anomalies ECG. Trois ECG ont été réalisés chez 588 patients dans une étude randomisée, parallèle en double aveugle, en double aveugle: au début de l'étude avant le traitement, le premier jour de chimiothérapie et 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie. Une extension QTcF de plus de 450 millisecondes a été observée chez un total de 11 (1,9%) patients après avoir reçu du granisétron, 8 (2,7%) dans du granisétron oral et 3 (1,1%) sur le patch. Dans cette étude, aucune nouvelle extension qtcf de plus de 480 millisecondes n'a été observée chez aucun patient. Aucune arythmie n'a été trouvée dans cette étude.

Les effets secondaires rapportés dans les essais cliniques avec d'autres formulations de granisétron comprennent:

Gastro-intestinal: Douleurs abdominales, diarrhée, constipation, augmentation des taux d'ALAT et d'AST, nausées et vomissements

Cardiovasculaire : Une hypertension, une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont rarement été observées

Système nerveux central : Vertiges, insomnie, maux de tête, anxiété, somnolence et asthénie

Hypersensibilité: cas rares de réactions d'hypersensibilité parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés

Autre: Fièvre; Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie, perte d'appétit, anémie, alopécie, thrombocytopénie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Sancuso après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles et affections générales au site d'administration: Réactions au site d'application (douleur, démangeaisons, érythème, éruption cutanée, irritation, vésicules, brûlures, décoloration, urticaire); (non-adhérence)

Maladie cardiaque : Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, syndrome des sinus malades

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré. Une surdose allant jusqu'à 38,5 mg d'injection de chlorhydrate de granisétron a été rapportée sans symptômes ou avec un léger mal de tête.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré.

une surdose allant jusqu'à 38,5 mg de chlorhydrate de granisétron en une seule injection intraveineuse a été rapportée sans symptômes ou avec un léger mal de tête.

il n'y a eu aucun cas de surdosage de Tigron dans les essais cliniques.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré.

une surdose allant jusqu'à 38,5 mg de chlorhydrate de granisétron en une seule injection intraveineuse a été rapportée sans symptômes ou avec un léger mal de tête.

dans les essais cliniques, il n'y a eu aucun cas de surdosage de Sancuso.

L'effet du granisétron sur l'allongement de la QTC a été étudié dans une étude parallèle randomisée, en simple aveugle, positive (Moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des volontaires sains. Au total, 120 sujets ont été administrés au patch Tigron (n = 60) ou au granisétron intraveineux (10 mcg / kg sur 30 secondes; n = 60). Dans une étude dont la capacité a été prouvée de détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le QTc corrigé par placebo le plus important basé sur la méthode de correction Fridericia (QTcF) pour Tigron était inférieure à 10 ms. Cette étude suggère que Tigron n'a aucun impact significatif sur l'allongement de l'intervalle QT.

Des études sur le granisétron n'ont trouvé aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone.

L'effet sur le temps de transit orocécal après utilisation de Tigron n'a pas été étudié. L'injection de chlorhydrate de granisétron n'a eu aucun effet sur le temps de transit orocémique chez des volontaires sains qui ont reçu une seule perfusion intraveineuse de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Des doses orales individuelles et multiples de chlorhydrate de granisétron ont ralenti le kolontransit chez des volontaires sains.

L'effet du granisétron sur l'allongement de la QTC a été étudié dans une étude parallèle randomisée, en simple aveugle, positive (Moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des volontaires sains. Au total, 120 sujets ont été administrés au patch Sancuso (n = 60) ou au granisétron intraveineux (10 mcg / kg sur 30 secondes; n = 60). Dans une étude dont la capacité avérée d'identifier de petits effets est prouvée, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le QTc corrigé par placebo le plus important basé sur la méthode de correction Fridericia (QTcF) pour Sancuso était inférieure à 10 ms. Cette étude suggère que Sancuso n'a aucun impact significatif sur l'allongement de l'intervalle QT.

Des études sur le granisétron n'ont trouvé aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone.

L'effet sur le temps de transit oroccique après l'utilisation de Sancuso n'a pas été étudié. L'injection de chlorhydrate de granisétron n'a eu aucun effet sur le temps de transit orocémique chez des volontaires sains qui ont reçu une seule perfusion intraveineuse de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Des doses orales individuelles et multiples de chlorhydrate de granisétron ont ralenti le kolontransit chez des volontaires sains.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Rayonnement (rayonnement du corps entier ou rayonnement abdominal fractionné)

La dose adulte recommandée de tigron oral (granisétron) est de 2 mg une fois par jour. Deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de tigron (granisétron) solution buvable (2 cuillères à café, correspondant à 2 mg de granisétron) sont pris dans l'heure suivant l'irradiation.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utiliser chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

COMMENT LIVRÉ

Comprimés

Comprimés pelliculés blancs, triangulaires, biconvexes; Les comprimés sont jetés K1 sur un visage.

1 mg Unité d'utilisation 2 de: NDC 0004-0241-33

1 mg Forfait unique 20 de: NDC 0004-0241-26 (déterminé pour un usage institutionnel uniquement)

Stockage

Magasiner entre 15 ° et 30 ° C (59 ° et 86 ° F). Gardez le récipient bien fermé. Protéger de la lumière.

Solution buvable

Côté clair, orange, goût orange, 2 mg / 10 ml, en bouteilles en verre ambré de 30 ml avec fermetures fixes pour enfants: NDC 0004-0237-09

Stockage

Magasiner à 25 ° C (77 ° F); Excursions jusqu'à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Gardez la bouteille bien fermée et maintenue. Protéger de la lumière.

Distribué par: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Révisé: septembre 2009.

EFFETS CÔTÉ

Une extension QT a été signalée avec Tigron (voirPRÉCAUTIONS et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT ).

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Plus de 3700 patients ont reçu des comprimés de tigron (granisétron) dans des études cliniques avec des thérapies anticancéreuses émétisantes, qui consistent principalement en des thérapies au cyclophosphamide ou au cisplatine.

Les patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) 1 mg par jour pendant 1, 7 ou 14 jours ou 2 mg par jour pendant 1 jour ont eu des expériences indésirables rapportées chez plus de 5% des patients présentant une incidence de comparateur et de placebo, en Tableau 4 répertorié.max.
₂ Métoclopramide / dexaméthasone; Phénothiazine / dexaméthasone; Dexaméthasone seule; prochlorpérazine.

Les autres événements indésirables rapportés dans les essais cliniques étaient les suivants:

Gastro-intestinal : Dans les études de dose d'une journée au cours desquelles des événements indésirables ont été enregistrés pendant 7 jours, des nausées (20%) et des vomissements (12%) ont été enregistrés comme événements indésirables après la période d'évaluation de l'efficacité de 24 heures.

Hépatique: dans les études comparatives, l'augmentation de l'AST et de l'ALAT (> 2 fois la limite supérieure de la normale) après l'administration de comprimés de tigron (granisétron) s'est produite à 5% et. Ces fréquences ne différaient pas significativement de celles des comparateurs (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovasculaire: Hypertension (1%); L'hypotension, l'angine de poitrine, la fibrillation auriculaire et la syncope ont rarement été observées.

Système nerveux central: Vertiges (5%), insomnie (5%), anxiété (2%), somnolence (1%). Un cas compatible avec les symptômes extrapyramidaux mais non diagnostique a été rapporté chez un patient traité avec des comprimés de tigron (granisétron).

Hypersensibilité: de rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés.

Autre: Fièvre (5%). Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie (9%), perte d'appétit (6%), anémie (4%), alopécie (3%), thrombocytopénie (2%).

Plus de 5000 patients ont reçu du tigron injectable (granisétron) dans les études cliniques.

Tableau 5 donne les fréquences comparatives des cinq événements indésirables fréquemment rapportés (≥ 3%) chez les patients prenant une injection de tigron (granisétron), 40 mcg / kg, dans des études de chimiothérapie d'une journée. Ces patients ont reçu une chimiothérapie, principalement du cisplatine et des fluides intraveineux pendant la période de 24 heures après l'administration de tigron (granisétron).
₂ Métoclopramide / dexaméthasone et phénothiazine / dexaméthasone

En l'absence d'un groupe placebo, il existe une incertitude quant au nombre de ces événements à attribuer au tigron (granisétron), à l'exception des maux de tête, qui étaient significativement plus courants que dans les groupes de comparaison.

Nausées et vomissements liés aux radiations

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables rapportés par les patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) et un rayonnement simultané étaient similaires à ceux des patients recevant des comprimés de tigron (granisétron) avant la chimiothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, l'asthénie et la constipation. Cependant, les maux de tête étaient moins fréquents dans cette population de patients.

Expérience post-commercialisation

Une extension QT a été signalée avec Tigron (voirPRÉCAUTIONS et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT ).

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Le granisétron n'induit ni n'inhibe le système enzymatique métabolisant le médicament du cytochrome P-450 in vitro. Il n'y a eu aucune étude définitive sur l'interaction entre les médicaments et les médicaments pour étudier l'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec d'autres médicaments; chez l'homme, l'injection de tigron (granisétron) cependant, administré en toute sécurité avec des médicaments, les benzodiazépines, Représentez les neuroleptiques et les ulcères, qui sont généralement prescrits avec des traitements anti-émétiques. L'injection de tigron (granisétron) ne semble pas non plus interagir avec la chimiothérapie anticancéreuse émétisante. Étant donné que le granisétron est métabolisé par les enzymes métabolisant le médicament hépatique P-450, les inducteurs ou inhibiteurs de ces enzymes peuvent modifier la clairance et donc la demi-vie du granisétron. Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée chez des patients anesthésiés. De plus, l'activité de la sous-famille 3A4 du cytochrome P-450 (qui est impliquée dans le métabolisme de certains des analgésiques narcotiques les plus importants) n'est pas modifiée in vitro par le tigron (granisétron).

Dans les études microsomales humaines in vitro, le kétoconazole a inhibé l'oxydation cyclique du tigron (granisétron). Cependant, la signification clinique des interactions pharmacocinétiques in vivo avec le kétoconazole est inconnue. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'induction d'enzymes hépatiques avec le phénobarbital a entraîné une augmentation de 25% de la clairance plasmatique totale du tigron intraveineux (granisétron). La signification clinique de ce changement est inconnue.

Une extension QT a été signalée avec Tigron (granisétron). L'utilisation de tigron (granisétron) chez les patients traités en même temps avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et / ou arythmogènes peut entraîner des conséquences cliniques.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

Le tigron (granisétron) n'est pas un médicament qui stimule le péristaltisme gastrique ou intestinal. Il ne doit pas être utilisé à la place de l'aspiration nasogastrique. L'utilisation de tigron (granisétron) chez les patients après une chirurgie abdominale ou chez les patients atteints de nausées et de vomissements induits par la chimiothérapie peut masquer l'iléus progressif et / ou l'expansion de l'estomac.

Une évaluation QT adéquate n'a pas été effectuée, mais une extension QT a été signalée avec Tigron (granisétron). Par conséquent, le tigron (granisétron) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des arythmies préexistantes ou des troubles de la conduction cardiaque, car cela peut entraîner des conséquences cliniques. Les patients atteints de maladies cardiaques dans lesquelles une chimiothérapie cardiotoxique est effectuée sont particulièrement à risque avec les électrolytanomalies et / ou les médicaments d'accompagnement qui prolongent l'intervalle QT.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec du granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m² / jour)). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour) à la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg avec une hauteur moyenne (1,46 m et sup2; surface corporelle), ces doses représentent 4, 20 et 101 fois la dose clinique recommandée (1,48 mg / m², par voie orale) à la surface corporelle, une base. Il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome et de l'adénome hépatocellulaires chez les hommes, celui avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et ont été traités à ce sujet, et avec les femmes, celui avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour, 101 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) ont été traités.). Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs hépatiques à une dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m² / jour, 4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez l'homme et 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) observé chez la femme.. Dans une étude de toxicité orale de 12 mois, traitement au granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) a entraîné des adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles et femelles, tandis que dans les tumeurs contrôlées, aucune de ces tumeurs n'a été trouvée. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 24 mois avec le granisétron n'a montré aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs, mais l'étude n'a pas été concluante.

Sur la base des résultats tumoraux dans les études chez le rat, le tigron (chlorhydrate de granisétron) ne doit être prescrit que dans la dose recommandée et pour l'indication recommandée (voir INDICATIONS et DEMANDE ainsi que DOSAGE et ADMINISTRATION).

Le granisétron n'était pas un test mutagène in vitro sur les ames et un test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris, et un test in vivo sur le micronoyau de souris et des tests UDS sur les hépatocytes de rat in vitro et ex vivo. Cependant, cela a entraîné une augmentation significative de l'UDS dans les cellules HeLa in vitro et une incidence significativement accrue de cellules avec polyploïdie dans un test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains in vitro.

Le granisétron à doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) n'a eu aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction des rats mâles et femelles.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse B .

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rates gravides à des doses orales allant jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m² / jour, 507 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et lapins gravides à doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (378 mg / m² / jour, 255 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et n'ont aucun signe d'altération de la fertilité ou de dommages au fœtus dus au granisétron. Cependant, il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsqu'une femme qui allaite reçoit du tigron (granisétron).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Au cours des essais cliniques, 325 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu des comprimés de tigron (granisétron); 298 avaient entre 65 et 74 ans et 27 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité ont été maintenues avec l'âge.

TRADUCTION

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré. Une surdose allant jusqu'à 38,5 mg d'injection de chlorhydrate de granisétron a été rapportée sans symptômes ou avec un léger mal de tête.

PRIX

Le tigron (granisétron) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le granisétron est une 5-hydroxytryptamine sélective₃ (5-HT₃) - antagoniste des récepteurs avec peu ou pas d'affinité pour les autres récepteurs de la sérotonine, y compris le 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_{1B / C}; 5-HT₂; pour alpha₁ -, alpha₂-ou bêta-adrénorécepteurs; pour la dopamine D₂; ou pour histamine-h₁; Benzodiazépine; pikrotoxine ou récepteurs opioïdes.

Récepteurs de sérotonine de type 5-HT₃ sont situés en périphérie aux connexions nerveuses vaginales et au centre de la zone de déclenchement des chémorécepteurs de la zone post-rémate. Pendant la chimiothérapie qui déclenche des vomissements, les cellules d'entérochromaffine libèrent la muqueuse sérotonine, la 5-HT₃ - stimule les récepteurs. Cela provoque des pertes afférentes vaginales et induit des vomissements. Les études animales montrent que le granisétron est lié au 5-HT₃ - Récepteurs de sérotoninstimulation et vomissements ultérieurs après irritation émétisante comme le cisplatine bloqué. Dans le modèle du frettchentier, une seule injection de granisétron a empêché les vomissements dus au cisplatine à forte dose ou aux vomissements dans les 5 à 30 secondes.

Dans la plupart des études sur l'homme, le granisétron a eu peu d'influence sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou l'ECG. Dans d'autres études, aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone n'a été trouvée.

Après des doses uniques et multiples pour prendre des comprimés de tigron ralenti (granisétron), le kolontransit chez des volontaires normaux. Cependant, Tigron (granisétron) n'a eu aucun effet sur le temps de transit orocémique chez les volontaires normaux lorsqu'il a été administré en une seule perfusion intraveineuse (IV) de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg.

Pharmacocinétique

Chez des volontaires sains et des patients adultes atteints de cancer subissant une chimiothérapie, l'administration de comprimés de tigron (granisétron) a conduit à des données pharmacocinétiques dans le tableau 1.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques (médiane [plage]) Selon les comprimés de Tigron (chlorhydrate de granisétron)

Une dose de 2 mg de solution buvable de tigron (granisétron) est bioéquivalente à la dose correspondante de comprimés de tigron (granisétron) (1 mg x 2) et peut être utilisée de manière interchangeable.

Absorption

Lorsque des comprimés de tigron (granisétron) ont été administrés avec de la nourriture, l'ASC a augmenté de 5% et la Cmax de 30% chez des volontaires sains non rapides qui ont reçu une dose unique de 10 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% et le granisétron est distribué gratuitement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron comprend la N-déméthylation et la ringoxydation aromatique suivie de la conjugaison. Des études hépatiques in vitro microsomales montrent que la principale voie métabolique du granisétron est inhibée par le kétoconazole, ce qui indique un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études animales suggèrent que certains des métabolites sont également du 5-HT₃ peut avoir une activité antagoniste des récepteurs.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Chez les volontaires normaux, environ 11% de la dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l'urine en 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 48% dans l'urine et 38% dans les fèces.

Sous-populations

Sexe

Les effets du sexe sur la pharmacocinétique des comprimés de tigron (granisétron) n'ont pas été étudiés. Cependant, après perfusion intraveineuse de tigron (granisétron), aucune différence n'a été trouvée dans l'ASC moyenne entre les hommes et les femmes, bien que les hommes aient généralement une Cmax plus élevée.

Chez les patients âgés et pédiatriques et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou de dysfonctionnement hépatique, la pharmacocinétique du granisétron a été déterminée après l'administration de tigron intraveineux (granisétron).

Plus vieux

Les domaines des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets plus âgés (âge moyen 71 ans) ayant reçu une seule injection intraveineuse de tigron (granisétron) de 40 mcg / kg étaient généralement similaires à ceux des volontaires sains plus jeunes; les valeurs moyennes étaient plus faibles pour la clairance et plus longues pour la demi-vie chez les personnes âgées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La clairance totale du granisétron n'a pas été affectée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qui ont reçu une injection intraveineuse de tigron (granisétron) de 40 mcg / kg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique avec du tigron intraveineux (granisétron) chez des patients présentant une dysfonction hépatique due à une atteinte hépatique néoplasique a montré que la clairance totale était approximativement divisée par deux par rapport aux patients sans dysfonction hépatique. Étant donné la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques trouvés chez les patients, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients pédiatriques

Une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux pédiatriques (2 à 16 ans) avec une dose unique intraveineuse de 40 µg / kg d'injection de tigron (granisétron) a montré que le volume de distribution et la clairance globale augmentaient avec l'âge. Aucune relation avec l'âge pour les concentrations plasmatiques maximales ou la demi-vie dans la phase finale du plasma n'a été observée. Si le volume de distribution et la clairance globale sont ajustés au poids corporel, la pharmacocinétique du granisétron chez les patients cancéreux chez les enfants et les adultes est similaire.

Études cliniques

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Les comprimés de tigron (granisétron) préviennent les nausées et les vomissements associés aux cycles initiaux et répétés de la thérapie par cancer émétisant, comme le montrent les données d'efficacité sur 24 heures d'études utilisant une chimiothérapie modérée et hautement émétogène.

Chimiothérapie émétisante modérée

La première étude a comparé les doses de comprimés de tigron (granisétron) de 0,25 mg à 2 mg deux fois par jour chez 930 patients cancéreux qui ont principalement reçu du cyclophosphamide, du carboplatine et du cisplatine (20 mg / m² à 50 mg / m²);). L'efficacité était basée sur une réaction complète (c.-à-d. Pas de vomissements, pas de nausées modérées ou sévères, pas de médicament de sauvetage), pas de vomissements et pas de nausées. Le tableau 2 résume les résultats de cette étude.

Tableau 2: Prévention des nausées et des vomissements 24 heures après la chimiothérapie₁
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Les résultats d'une deuxième étude randomisée en double aveugle évaluant les comprimés de tigron (granisétron) 2 mg une fois par jour et les comprimés de tigron (granisétron) 1 mg deux fois par jour ont été comparés à la prochlorpérazine 10 mg deux fois par jour, dérivée du contrôle historique. À 24 heures, il n'y avait pas de différence statistiquement significative d'efficacité entre les deux régimes de comprimés de Tigron (granisétron). Les deux thérapies étaient statistiquement supérieures au schéma de contrôle de la prochlorpérazine (voir Tableau 3) .max.
₂ Contrôle historique d'une étude antérieure sur le tigron (granisétron) en double aveugle.
₃ pas de vomissements, pas de nausées modérées ou sévères, pas de médicament de sauvetage.
₄ pas de vomissements, pas de nausées, pas de médicaments de sauvetage.
* Statistiquement significatif (P <0,05) vs. contrôle historique de la prochlorpérazine.

Les résultats d'un comprimé de tigron (granisétron) à 2 mg à faible traitement quotidien seul dans une troisième étude randomisée en double aveugle ont été comparés à de la prochlorpérazine (PCPZ), 10 mg bid, dérivée d'un contrôle historique. Les résultats sur 24 heures Pour les comprimés de tigron (granisétron) 2 mg par jour, la PCPZ était statistiquement supérieure pour tous les paramètres d'efficacité: réponse complète (58%), pas de vomissements (79%), pas de nausées (51%), contrôle total (49% ). Les taux de PCPZ sont indiqués dans le tableau 3.

Chimiothérapie à base de cisplatine

La première étude en double aveugle a comparé les comprimés de tigron (granisétron) à 1 mg bid par rapport au placebo (contrôle historique) chez 119 patients cancéreux ayant reçu du cisplatine à forte dose (dose moyenne 80 mg / m²). 24 heures, les comprimés de tigron (granisétron) à 1 mg bid étaient significatifs (P <0, 001) dans tous les paramètres d'efficacité placebo (contrôle historique) supérieur: réponse complète (52%), pas de vomissements (56%) et pas de nausées (45%) . Les taux placebo pour les trois paramètres d'efficacité étaient de 7%, 14% et.

Les résultats d'un comprimé de Tigron (granisétron) 2 mg une fois par jour avec un faible traitement seul dans une deuxième étude randomisée en double aveugle ont été comparés aux comprimés de tigron (granisétron) 1 mg deux fois par jour et aux témoins historiques du placebo. Les résultats sur 24 heures pour les comprimés de tigron (granisétron) étaient de 2 mg une fois par jour: réaction complète (44%), pas de vomissements (58%), pas de nausées (46%), contrôle total (40%). L'efficacité des comprimés de tigron (granisétron) 2 mg une fois par jour était comparable à celle des comprimés de tigron (granisétron) 1 mg deux fois par jour et statistiquement meilleure que le placebo. Les taux placebo pour les quatre paramètres étaient de 7%, 14%, 7% et.

Aucune étude contrôlée n'a été menée comparant l'injection de granisétron à la formulation orale pour prévenir les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie.

Nausées et vomissements liés aux radiations

Rayonnement corporel entier

Dans une étude randomisée en double aveugle, 18 patients qui ont reçu quotidiennement 2 mg de comprimés de tigron (granisétron) ont reçu une protection antiémétique significativement plus élevée que les patients d'un groupe témoin négatif historique qui ont reçu des antiémétiques conventionnels (pas-5-HT₃). Le rayonnement corporel total composé de 11 fractions de 120 cGy, qui ont été administrées sur 4 jours, avec trois fractions sur chacun des 3 premiers jours et deux fractions le quatrième jour. Les comprimés de tigron (granisétron) ont été administrés une heure avant la première fraction de rayonnement de chaque jour.

Vingt-deux pour cent (22%) des patients traités par des comprimés de tigron (granisétron) n'ont pas présenté de vomissements ni de sauvetage d'antiémétiques pendant toute la période de dose de 4 jours, contre 0% des patients du groupe témoin négatif historique (P <0,01).

De plus, les patients qui ont reçu des comprimés de tigron (granisétron) ont connu beaucoup moins d'épisodes émétiques le premier jour de rayonnement et au cours de la période de traitement de 4 jours que les patients du groupe témoin négatif historique. Le délai moyen avant la première fraude par épisode émétique était de 36 heures pour les patients ayant reçu des comprimés de tigron (granisétron).

Rayonnement abdominal fractionné

L'efficacité de 2 mg de comprimés de tigron (granisétron) par jour a été étudiée dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo chez 260 patients. Les comprimés de tigron (granisétron) ont été administrés 1 heure avant le rayonnement et consistaient en jusqu'à 20 fractions quotidiennes de 180 à 300 cGy chacun. Les exceptions étaient les patients atteints de séminomes ou les patients ayant reçu un rayonnement à ventre plein qui ont initialement reçu 150 cGy par fraction. Le rayonnement a été administré à l'abdomen supérieur avec une taille de champ d'au moins 100 cm².

La proportion de patients sans vomissements et de patients sans nausée pour les comprimés de tigron (granisétron) par rapport au placebo était statistiquement significative (P <0,0001) 24 heures après le rayonnement, quelle que soit la dose de rayonnement. Tigron (granisétron) était supérieur au placebo chez les patients qui ont reçu jusqu'à 10 fractions de rayonnement quotidiennes, mais n'était pas supérieur au placebo chez les patients ayant reçu 20 fractions.

Les patients traités par des comprimés de tigron (granisétron) (n = 134) ont eu un temps significativement plus long jusqu'au premier épisode de vomissements (35 jours contre. 9 jours, P <0,001) par rapport aux patients ayant reçu un placebo (n = 126) et un temps significativement plus long jusqu'au premier épisode de nausée (11 jours contre. 1 jour, P <0,001). Tigron (granisétron) offrait une protection significativement plus grande contre les nausées et les vomissements que le placebo.

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Le granisétron traverse la peau intacte dans la circulation systémique par un processus de diffusion passive.

Après 7 jours d'utilisation de Tigron chez 24 volontaires sains, une grande variabilité entre les sujets a été observée lors d'une exposition systémique. La concentration maximale a été atteinte après environ 48 heures (plage: 24-168 heures) après avoir utilisé le plâtre. La fraude Cmax moyenne 5,0 ng / mL (CV: 170%) et la moyenne AUC0-168hr 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentration plasmatique moyenne de granisétron (mon ± ET) -

Sur la base de la mesure de la teneur résiduelle du patch après retrait, environ 66% (ET: ± 10,9) de granisétron sont fournis pendant 7 jours après l'application du plâtre.

Après utilisation successive de deux patchs de tigrons sur une période de sept jours, les niveaux de granisétron ont été maintenus avec des preuves d'accumulation minimale au cours de la période d'enquête. La concentration plasmatique moyenne après 24 heures après la deuxième application de plâtre était 1,5 fois plus élevée en raison du resgranisétron du premier plâtre. Lorsque la concentration plasmatique a augmenté après la deuxième application de plâtre, la différence a diminué et la concentration plasmatique moyenne après 48 heures était 1,3 fois plus élevée après le deuxième plâtre qu'après le premier plâtre.

Dans une étude développée pour évaluer l'effet de la chaleur sur la libération transdermique de granisétron de Tigron chez des volontaires sains, un coussin thermique a généré une température moyenne de 42 ° C (107,6 ° F) a été utilisé sur le patch pendant 4 heures chaque jour, porter la période de 5 jours. L'utilisation du coussin thermique a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de granisétron pendant la durée de l'application du coussin thermique. L'augmentation de la concentration plasmatique a diminué après le retrait du coussin thermique. La Cmax moyenne avec exposition à la chaleur intermittente était 6% plus élevée que sans chaleur. Les AUC partielles moyennes sur 6 heures avec 4 heures d'application de chaleur (ASC0-6, AUC24-30 et AUC48-54) étaient 4,9, 1,4 et 1,1 fois plus élevées, ou, avec coussin chauffant que sans coussin chauffant. Un hitzepad ne doit pas être appliqué au-dessus ou à proximité du tigron.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%. Le granisétron est distribué gratuitement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron comprend la N-déméthylation et la ringoxydation aromatique suivie de la conjugaison. in vitro des études microsomales du foie montrent que la principale voie métabolique du granisétron est inhibée par le kétoconazole, ce qui indique un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études chez l'animal suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Sur la base d'une étude d'injection intraveineuse, environ 12% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine de volontaires sains dans les 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 49% dans l'urine et 34% dans les fèces.

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Le granisétron traverse la peau intacte dans la circulation systémique par un processus de diffusion passive.

Après 7 jours d'utilisation de Sancuso chez 24 volontaires sains, une grande variabilité entre les sujets a été observée lors d'une exposition systémique. La concentration maximale a été atteinte après environ 48 heures (plage: 24-168 heures) après avoir utilisé le plâtre. La fraude Cmax moyenne 5,0 ng / mL (CV: 170%) et la moyenne AUC0-168hr 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentration plasmatique moyenne de granisétron (mon ± ET) -

Sur la base de la mesure de la teneur résiduelle du patch après retrait, environ 66% (ET: ± 10,9) de granisétron sont fournis pendant 7 jours après l'application du plâtre.

Après utilisation successive de deux patchs Sancuso, chacun utilisé pendant sept jours, les niveaux de granisétron ont été maintenus au cours de la période d'enquête avec des signes d'accumulation minimale. La concentration plasmatique moyenne après 24 heures après la deuxième application de plâtre était 1,5 fois plus élevée en raison du resgranisétron du premier plâtre. Lorsque la concentration plasmatique a augmenté après la deuxième application de plâtre, la différence a diminué et la concentration plasmatique moyenne après 48 heures était 1,3 fois plus élevée après le deuxième plâtre qu'après le premier plâtre.

Dans une étude développée pour évaluer l'effet de la chaleur sur la libération transdermique de granisétron de Sancuso chez des volontaires sains, un coussin thermique a généré une température moyenne de 42 ° C (107,6 ° F) a été utilisé sur le patch pendant 4 heures d'usure par jour sur la période de 5 jours. L'utilisation du coussin thermique a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de granisétron pendant la durée de l'application du coussin thermique. L'augmentation de la concentration plasmatique a diminué après le retrait du coussin thermique. La Cmax moyenne avec exposition à la chaleur intermittente était 6% plus élevée que sans chaleur. Les AUC partielles moyennes sur 6 heures avec 4 heures d'application de chaleur (ASC0-6, AUC24-30 et AUC48-54) étaient 4,9, 1,4 et 1,1 fois plus élevées, ou, avec coussin chauffant que sans coussin chauffant. Un coussin thermique ne doit pas être appliqué au-dessus ou à proximité du patch Sancuso.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%. Le granisétron est distribué gratuitement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron comprend la N-déméthylation et la ringoxydation aromatique suivie de la conjugaison. in vitro des études microsomales du foie montrent que la principale voie métabolique du granisétron est inhibée par le kétoconazole, ce qui indique un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études chez l'animal suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Sur la base d'une étude d'injection intraveineuse, environ 12% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine de volontaires sains dans les 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 49% dans l'urine et 34% dans les fèces.