BiLi

BiLi (chlorhydrate de granisétron) est indiqué pour la prévention de:

• Nausées et vomissements associés à des cycles initiaux et répétés de thérapie anticancéreuse émétisante, y compris le cisplatine à haute dose.
• Nausées et vomissements associés aux radiations, y compris irradiations corporelles totales et rayonnements abdominaux fractionnés.

BiLi® (Granisetron Transdermal System) est indiqué pour la prévention des nausées et des vomissements chez les patients recevant des schémas de chimiothérapie modérément et / ou hautement émétisants d'une durée allant jusqu'à 5 jours consécutifs.

Sancuso® (Granisetron Transdermal System) est indiqué pour la prévention des nausées et des vomissements chez les patients recevant des schémas de chimiothérapie modérément et / ou hautement émétisants d'une durée allant jusqu'à 5 jours consécutifs.

Chimiothérapie émétisante

La posologie recommandée de BiLi par voie orale chez l'adulte (chlorhydrate de granisétron) est de 2 mg une fois par jour ou de 1 mg deux fois par jour. Dans le schéma une fois par jour de 2 mg, deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de solution buvable de BiLi (granisétron) (2 cuillères à café, équivalent à 2 mg de granisétron) sont administrés jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie. Dans le schéma biquotidien de 1 mg, le premier comprimé à 1 mg ou une cuillère à café (5 ml) de solution buvable de BiLi (granisétron) est administré jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie, et le deuxième comprimé ou la deuxième cuillère à café (5 ml) de BiLi (granisétron) Solution buvable, 12 heures après la première. L'un ou l'autre régime n'est administré que le (s) jour (s) de chimiothérapie. La poursuite du traitement, bien qu'elle ne soit pas sous chimiothérapie, n'a pas été jugée utile.

Utilisation chez les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale ou les patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Rayonnement (irradiation corporelle totale ou rayonnement abdominal fractionné)

La posologie recommandée de BiLi par voie orale chez l'adulte (granisétron) est de 2 mg une fois par jour. Deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de solution buvable de BiLi (granisétron) (2 cuillères à café, équivalent à 2 mg de granisétron) sont pris dans l'heure suivant le rayonnement.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utiliser chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Le système transdermique (patch) doit être appliqué sur une peau saine, propre, sèche et intacte sur le haut du bras extérieur. BiLi ne doit pas être placé sur une peau rouge, irritée ou endommagée.

Chaque patch est emballé dans une pochette et doit être appliqué directement après l'ouverture de la pochette.

Le patch ne doit pas être coupé en morceaux.

Adultes

Appliquer un seul patch sur le haut du bras extérieur au moins 24 heures avant la chimiothérapie. Le patch peut être appliqué jusqu'à un maximum de 48 heures avant la chimiothérapie, le cas échéant. Retirez le patch au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Le patch peut être porté jusqu'à 7 jours selon la durée du schéma de chimiothérapie.

Le système transdermique (patch) doit être appliqué sur une peau saine, propre, sèche et intacte sur le haut du bras extérieur. Sancuso ne doit pas être placé sur une peau rouge, irritée ou endommagée.

Chaque patch est emballé dans une pochette et doit être appliqué directement après l'ouverture de la pochette.

Le patch ne doit pas être coupé en morceaux.

Adultes

Appliquer un seul patch sur le haut du bras extérieur au moins 24 heures avant la chimiothérapie. Le patch peut être appliqué jusqu'à un maximum de 48 heures avant la chimiothérapie, le cas échéant. Retirez le patch au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Le patch peut être porté jusqu'à 7 jours selon la durée du schéma de chimiothérapie.

BiLi (granisétron) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants.

BiLi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des composants du patch.

Sancuso est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des composants du patch.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

BiLi (granisétron) n'est pas un médicament qui stimule le péristaltisme gastrique ou intestinal. Il ne doit pas être utilisé à la place de l'aspiration nasogastrique. L'utilisation de BiLi (granisétron) chez les patients après une chirurgie abdominale ou chez les patients atteints de nausées et de vomissements induits par la chimiothérapie peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique.

Aucune évaluation QT adéquate n'a été effectuée, mais une prolongation de l'intervalle QT a été signalée avec BiLi (granisétron). Par conséquent, BiLi (granisétron) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des arythmies préexistantes ou des troubles de la conduction cardiaque, car cela pourrait entraîner des conséquences cliniques. Les patients atteints d'une maladie cardiaque, sous chimiothérapie cardio-toxique, présentant des anomalies électrolytiques concomitantes et / ou sous des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT sont particulièrement à risque.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec du granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m² / jour). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour) au cours de la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne (1,46 m² de surface corporelle), ces doses représentent 4, 20 et 101 fois la dose clinique recommandée (1,48 mg / m², par voie orale) sur la base de la surface corporelle. Il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les hommes traités avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et au-dessus, et chez les femelles traitées avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour, 101 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle). Aucune augmentation des tumeurs hépatiques n'a été observée à une dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m² / jour, 4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez les hommes et de 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez les femmes. Dans une étude de toxicité orale de 12 mois, un traitement par granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) a produit des adénomes hépatocellulaires chez des rats mâles et femelles alors qu'aucune de ces tumeurs n'a été trouvé chez les rats témoins. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 24 mois sur le granisétron n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs, mais l'étude n'a pas été concluante.

En raison des résultats tumoraux dans les études sur les rats, le BiLi (chlorhydrate de granisétron) ne doit être prescrit qu'à la dose et pour l'indication recommandée (voir INDICATIONS ET UTILISATION, et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Le granisétron n'a pas été mutagène dans le test in vitro du test Ames et le test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris, et le test in vivo du micronoyau de souris et les tests UDS in vitro et ex vivo des hépatocytes de rat. Il a cependant produit une augmentation significative de l'UDS dans les cellules HeLa in vitro et une augmentation significative de l'incidence des cellules avec la polyploïdie dans un test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains in vitro.

Le granisétron à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse B .

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rates gravides à des doses orales allant jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m² / jour, 507 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et lapins gravides à des doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (378 mg / m² / jour, 255 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû au granisétron. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères infirmières

On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque BiLi (granisétron) est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Au cours des essais cliniques, 325 patients âgés de 65 ans ou plus ont reçu des comprimés BiLi (granisétron); 298 avaient entre 65 et 74 ans et 27 avaient 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité ont été maintenues avec l'âge.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Gastro-intestinal

L'utilisation de granisétron chez les patients peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique causée par l'état sous-jacent.

Syndrome sérotoninergique

Le développement du syndrome sérotoninergique a été rapporté avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3. La plupart des rapports ont été associés à l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (par ex., inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), inhibiteurs de la monoamine oxydase, mirtazapine, fentanyl, lithium, tramadol et bleu de méthylène intraveineux). Certains des cas signalés ont été mortels. Un syndrome sérotoninergique survenant avec un surdosage d'un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul a également été signalé. La majorité des rapports de syndrome sérotoninergique liés à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 se sont produits dans une unité de soins post-anesthésie ou un centre de perfusion.

Les symptômes associés au syndrome sérotoninergique peuvent inclure la combinaison suivante de signes et de symptômes: changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), convulsions, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique, en particulier avec l'utilisation concomitante de BiLi et d'autres médicaments sérotoninergiques. Si des symptômes du syndrome sérotoninergique surviennent, arrêtez BiLi et commencez un traitement de soutien. Les patients doivent être informés du risque accru de syndrome sérotoninergique, en particulier si BiLi est utilisé en concomitance avec d'autres médicaments sérotoninergiques..

Réactions cutanées

Dans les essais cliniques avec BiLi, des réactions au site d'application ont été rapportées qui étaient généralement d'intensité légère et n'ont pas entraîné l'arrêt de l'utilisation. L'incidence des réactions était comparable à celle du placebo.

En cas de réactions sévères ou de réaction cutanée généralisée (par ex. éruption allergique, y compris érythémateuse, maculaire, éruption papuleuse ou prurit), le patch doit être retiré.

Sources de chaleur externes

Un coussin thermique ne doit pas être appliqué sur ou à proximité du patch BiLi. Les patients doivent éviter une exposition prolongée à la chaleur car la concentration plasmatique continue d'augmenter pendant la période d'exposition à la chaleur.

Exposition à la lumière du soleil

Le granisétron peut être affecté par la lumière directe du soleil naturel ou artificiel. Les patients doivent être avisés de couvrir le site d'application du patch, par ex. avec des vêtements, s'il y a un risque d'exposition au soleil pendant toute la période d'usure et pendant 10 jours après son retrait en raison d'une réaction cutanée potentielle.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Gastro-intestinal

Étant donné que l'utilisation du granisétron peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique causée par l'état sous-jacent, les patients doivent être informés d'informer leur médecin s'ils ont mal ou gonflement dans l'abdomen.

Réactions cutanées

Les patients doivent être informés de retirer le patch s'ils ont une réaction cutanée sévère ou une réaction cutanée généralisée (par ex. éruption cutanée, y compris érythémateuse, maculaire, éruption papuleuse ou prurit). Lorsque les patients retirent le patch, il faut leur demander de le décoller doucement.

Exposition à la lumière du soleil

Le granisétron peut être dégradé par la lumière directe du soleil ou l'exposition aux lampes solaires. De plus, un in vitro une étude utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois suggère que le granisétron a le potentiel de photogénotoxicité.

Les patients doivent être avisés de couvrir le site d'application du patch, par ex. avec des vêtements, s'il y a un risque d'exposition au soleil ou aux lampes solaires pendant toute la période d'usure et pendant 10 jours après son retrait.

Syndrome sérotoninergique

Conseiller les patients sur la possibilité d'un syndrome sérotoninergique avec utilisation concomitante de BiLi et d'un autre agent sérotoninergique tel que des médicaments pour traiter la dépression et les migraines. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si les symptômes suivants surviennent: changements d'état mental, instabilité autonome, symptômes neuromusculaires, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux.

Sources de chaleur externes

Les patients doivent être avisés de ne pas appliquer de coussin thermique sur ou près du patch BiLi. Les patients doivent éviter une exposition prolongée à la chaleur car la concentration plasmatique continue d'augmenter pendant la période d'exposition à la chaleur.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec du granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m² / jour). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour) au cours de la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne (1,46 m² de surface corporelle), ces doses représentent environ 2,6, 13 et 65 fois la dose clinique recommandée (3,1 mg / jour, 2,3 mg / m² / jour, délivrée par le patch BiLi, sur une base de surface corporelle). Il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les hommes traités avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, environ 13 fois la dose humaine recommandée avec BiLi, sur une base de surface corporelle) et au-dessus, et chez les femelles traitées avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour, environ 65 fois la dose humaine recommandée avec BiLi, sur une base de surface corporelle). Aucune augmentation des tumeurs hépatiques n'a été observée à une dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m² / jour, environ 2,6 fois la dose humaine recommandée avec BiLi, sur une base de surface corporelle) chez les mâles et 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, environ 13 fois la dose humaine recommandée avec BiLi, sur une base de surface corporelle) chez les femelles.

Dans une étude de toxicité orale de 12 mois, le traitement par granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, environ 261 fois la dose humaine recommandée avec BiLi, sur une base corporelle) a produit des adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles et femelles alors qu'aucune de ces tumeurs n'a été trouvée chez les rats témoins. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 24 mois sur le granisétron n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs, mais l'étude n'a pas été concluante.

En raison des résultats tumoraux dans les études sur les rats, BiLi ne doit être prescrit qu'à la dose et pour l'indication recommandée.

Granisetron n'était pas mutagène dans un in vitro Test d'Ames et test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris, et in vivo test du micronoyau de souris et in vitro et les tests UDS des hépatocytes de rat ex vivo. Il a cependant produit une augmentation significative de l'UDS dans les cellules HeLa in vitro et une incidence accrue significative de cellules avec polyploïdie dans un in vitro test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains.

Granisétron à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 6 mg / kg / jour (36 mg / m² / jour, environ 16 fois la dose humaine recommandée de BiLi, sur une base de surface corporelle) et des doses orales jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, environ 261 fois la dose humaine recommandée de BiLi, sur une base de surface corporelle) s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Phototoxicité

Lorsqu'il est testé pour une photogénotoxicité potentielle in vitro dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO), à 200 et 300 mcg / ml, le granisétron a augmenté le pourcentage de cellules avec aberration chromosomique après une photoiradiation.

Granisetron n'était pas phototoxique lors des tests in vitro dans une lignée de cellules fibroblastes de souris. Quand testé in vivo chez les cobayes, les patchs BiLi ne présentaient aucun potentiel de photoirritation ou de photosensibilité. Aucune étude de phototoxicité n'a été réalisée chez l'homme.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction avec du chlorhydrate de granisétron ont été réalisées chez des rates gravides à des doses intraveineuses allant jusqu'à 9 mg / kg / jour (54 mg / m² / jour, environ 24 fois la dose humaine recommandée délivrée par le patch BiLi, basé sur la surface corporelle) et des doses orales jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m² / jour, environ 326 fois la dose humaine recommandée avec BiLi en fonction de la surface corporelle). Des études de reproduction ont été réalisées chez des lapines gravides à des doses intraveineuses allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (36 mg / m² / jour, environ 16 fois la dose humaine avec BiLi en fonction de la surface corporelle) et à des doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (384 mg / m² / jour, environ 167 fois la dose humaine avec BiLi en fonction de la surface corporelle). Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû au granisétron. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, BiLi ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Mères infirmières

On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque BiLi est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de BiLi n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de BiLi n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection prudente du traitement pour un patient âgé est prudente en raison de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Insuffisance rénale ou insuffisance hépatique

Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée pour étudier la pharmacocinétique de BiLi chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, des informations pharmacocinétiques sont disponibles pour le granisétron intraveineux.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Gastro-intestinal

L'utilisation de granisétron chez les patients peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique causée par l'état sous-jacent.

Syndrome sérotoninergique

Le développement du syndrome sérotoninergique a été rapporté avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3. La plupart des rapports ont été associés à l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (par ex., inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), inhibiteurs de la monoamine oxydase, mirtazapine, fentanyl, lithium, tramadol et bleu de méthylène intraveineux). Certains des cas signalés ont été mortels. Un syndrome sérotoninergique survenant avec un surdosage d'un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul a également été signalé. La majorité des rapports de syndrome sérotoninergique liés à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 se sont produits dans une unité de soins post-anesthésie ou un centre de perfusion.

Les symptômes associés au syndrome sérotoninergique peuvent inclure la combinaison suivante de signes et de symptômes: changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), convulsions, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique, en particulier avec l'utilisation concomitante de Sancuso et d'autres médicaments sérotoninergiques. Si des symptômes du syndrome sérotoninergique surviennent, arrêtez Sancuso et commencez un traitement de soutien. Les patients doivent être informés du risque accru de syndrome sérotoninergique, en particulier si Sancuso est utilisé en concomitance avec d'autres médicaments sérotoninergiques..

Réactions cutanées

Dans les essais cliniques avec Sancuso, des réactions au site d'application ont été rapportées qui étaient généralement d'intensité légère et n'ont pas entraîné l'arrêt de l'utilisation. L'incidence des réactions était comparable à celle du placebo.

En cas de réactions sévères ou de réaction cutanée généralisée (par ex. éruption allergique, y compris érythémateuse, maculaire, éruption papuleuse ou prurit), le patch doit être retiré.

Sources de chaleur externes

Un coussin thermique ne doit pas être appliqué sur ou à proximité du patch Sancuso. Les patients doivent éviter une exposition prolongée à la chaleur car la concentration plasmatique continue d'augmenter pendant la période d'exposition à la chaleur.

Exposition à la lumière du soleil

Le granisétron peut être affecté par la lumière directe du soleil naturel ou artificiel. Les patients doivent être avisés de couvrir le site d'application du patch, par ex. avec des vêtements, s'il y a un risque d'exposition au soleil pendant toute la période d'usure et pendant 10 jours après son retrait en raison d'une réaction cutanée potentielle.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Gastro-intestinal

Étant donné que l'utilisation du granisétron peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique causée par l'état sous-jacent, les patients doivent être informés d'informer leur médecin s'ils ont mal ou gonflement dans l'abdomen.

Réactions cutanées

Les patients doivent être informés de retirer le patch s'ils ont une réaction cutanée sévère ou une réaction cutanée généralisée (par ex. éruption cutanée, y compris érythémateuse, maculaire, éruption papuleuse ou prurit). Lorsque les patients retirent le patch, il faut leur demander de le décoller doucement.

Exposition à la lumière du soleil

Le granisétron peut être dégradé par la lumière directe du soleil ou l'exposition aux lampes solaires. De plus, un in vitro une étude utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois suggère que le granisétron a le potentiel de photogénotoxicité.

Les patients doivent être avisés de couvrir le site d'application du patch, par ex. avec des vêtements, s'il y a un risque d'exposition au soleil ou aux lampes solaires pendant toute la période d'usure et pendant 10 jours après son retrait.

Syndrome sérotoninergique

Conseiller les patients sur la possibilité d'un syndrome sérotoninergique avec utilisation concomitante de Sancuso et d'un autre agent sérotoninergique tel que des médicaments pour traiter la dépression et les migraines. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si les symptômes suivants surviennent: changements d'état mental, instabilité autonome, symptômes neuromusculaires, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux.

Sources de chaleur externes

Les patients doivent être avisés de ne pas appliquer de coussin thermique sur ou près du patch Sancuso. Les patients doivent éviter une exposition prolongée à la chaleur car la concentration plasmatique continue d'augmenter pendant la période d'exposition à la chaleur.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec du granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m² / jour). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour) au cours de la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne (1,46 m² de surface corporelle), ces doses représentent environ 2,6, 13 et 65 fois la dose clinique recommandée (3,1 mg / jour, 2,3 mg / m² / jour, délivrée par le patch Sancuso, sur une base de surface corporelle). Il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les hommes traités avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, environ 13 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso, sur une base de surface corporelle) et au-dessus, et chez les femelles traitées avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour, environ 65 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso, sur une base de surface corporelle). Aucune augmentation des tumeurs hépatiques n'a été observée à une dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m² / jour, environ 2,6 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso, sur une base de surface corporelle) chez les mâles et 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, environ 13 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso, sur une base de surface corporelle) chez les femelles.

Dans une étude de toxicité orale de 12 mois, le traitement par granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, environ 261 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso, sur une base corporelle) a produit des adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles et femelles alors qu'aucune de ces tumeurs n'a été trouvée chez les rats témoins. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 24 mois sur le granisétron n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs, mais l'étude n'a pas été concluante.

En raison des résultats tumoraux dans les études sur les rats, Sancuso ne doit être prescrit qu'à la dose et pour l'indication recommandée.

Granisetron n'était pas mutagène dans un in vitro Test d'Ames et test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris, et in vivo test du micronoyau de souris et in vitro et les tests UDS des hépatocytes de rat ex vivo. Il a cependant produit une augmentation significative de l'UDS dans les cellules HeLa in vitro et une incidence accrue significative de cellules avec polyploïdie dans un in vitro test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains.

Granisétron à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 6 mg / kg / jour (36 mg / m² / jour, environ 16 fois la dose humaine recommandée de Sancuso, sur une base de surface corporelle) et des doses orales jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, environ 261 fois la dose humaine recommandée de Sancuso, sur une base de surface corporelle) s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Phototoxicité

Lorsqu'il est testé pour une photogénotoxicité potentielle in vitro dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO), à 200 et 300 mcg / ml, le granisétron a augmenté le pourcentage de cellules avec aberration chromosomique après une photoiradiation.

Granisetron n'était pas phototoxique lors des tests in vitro dans une lignée de cellules fibroblastes de souris. Quand testé in vivo chez les cobayes, les patchs de Sancuso ne présentaient aucun potentiel de photoirritation ou de photosensibilité. Aucune étude de phototoxicité n'a été réalisée chez l'homme.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction avec du chlorhydrate de granisétron ont été réalisées chez des rates gravides à des doses intraveineuses allant jusqu'à 9 mg / kg / jour (54 mg / m² / jour, environ 24 fois la dose humaine recommandée délivrée par le patch Sancuso, basé sur la surface corporelle) et des doses orales jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m² / jour, environ 326 fois la dose humaine recommandée avec Sancuso en fonction de la surface corporelle). Des études de reproduction ont été réalisées chez des lapines gravides à des doses intraveineuses allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (36 mg / m² / jour, environ 16 fois la dose humaine avec Sancuso en fonction de la surface corporelle) et à des doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (384 mg / m² / jour, environ 167 fois la dose humaine avec Sancuso en fonction de la surface corporelle). Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû au granisétron. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Sancuso ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Mères infirmières

On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque Sancuso est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Sancuso n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Sancuso n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection prudente du traitement pour un patient âgé est prudente en raison de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Insuffisance rénale ou insuffisance hépatique

Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée pour étudier la pharmacocinétique de Sancuso chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, des informations pharmacocinétiques sont disponibles pour le granisétron intraveineux.

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec BiLi (voir PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS DE DROGUES).

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Plus de 3700 patients ont reçu des comprimés BiLi (granisétron) dans des essais cliniques avec des thérapies anticancéreuses émétisantes constituées principalement de schémas cyclophosphamide ou cisplatine.

Chez les patients recevant des comprimés BiLi (granisétron) 1 mg bid pendant 1, 7 ou 14 jours, ou 2 mg par jour pendant 1 jour, les expériences indésirables rapportées chez plus de 5% des patients présentant des incidences comparatrices et placebo sont répertoriées dans Tableau 4.

Tableau 4 Événements indésirables principaux dans les essais cliniques¹

Les autres événements indésirables rapportés dans les essais cliniques étaient les suivants:

Gastro-intestinal: Dans les études posologiques d'une journée au cours desquelles des événements indésirables ont été collectés pendant 7 jours, des nausées (20%) et des vomissements (12%) ont été enregistrés comme événements indésirables après la période d'évaluation de l'efficacité de 24 heures.

Hépatique: Dans les essais comparatifs, l'élévation de l'AST et de l'ALAT (> 2 fois la limite supérieure de la normale) après l'administration des comprimés de BiLi (granisétron) s'est produite chez 5% et 6% des patients, respectivement. Ces fréquences n'étaient pas significativement différentes de celles observées avec les comparateurs (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovasculaire: Hypertension (1%); une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont été rarement observées.

Système nerveux central: Vertiges (5%), insomnie (5%), anxiété (2%), somnolence (1%). Un cas compatible avec les symptômes extrapyramidaux, mais non diagnostique, a été signalé chez un patient traité avec des comprimés BiLi (granisétron).

Hypersensibilité: De rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par exemple, anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés.

Autre: Fièvre (5%). Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie (9%), diminution de l'appétit (6%), anémie (4%), alopécie (3%), thrombocytopénie (2%).

Plus de 5000 patients ont reçu du BiLi injectable (granisétron) dans les essais cliniques.

Tableau 5 donne les fréquences comparatives des cinq événements indésirables fréquemment rapportés (≥ 3%) chez les patients recevant une injection de BiLi (granisétron), 40 mcg / kg, dans des essais de chimiothérapie d'une journée. Ces patients ont reçu une chimiothérapie, principalement du cisplatine et des fluides intraveineux au cours de la période de 24 heures suivant l'administration de BiLi (granisétron).

Tableau 5: Principaux événements indésirables dans les essais cliniques - Chimiothérapie d'une journée

En l'absence d'un groupe placebo, il existe une incertitude quant au nombre de ces événements à attribuer à BiLi (granisétron), à l'exception des céphalées, qui étaient clairement plus fréquentes que dans les groupes de comparaison.

Nausées et vomissements induits par les radiations

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables rapportés par les patients recevant des comprimés de BiLi (granisétron) et un rayonnement simultané étaient similaires à ceux rapportés par les patients recevant des comprimés de BiLi (granisétron) avant la chimiothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, l'asthénie et la constipation. Les maux de tête, cependant, étaient moins fréquents dans cette population de patients.

Expérience post-commercialisation

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec BiLi (voir PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS DE DROGUES).

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité de BiLi a été évaluée chez un total de 404 patients subissant une chimiothérapie qui ont participé à deux études comparatives en double aveugle avec des durées de traitement des patchs allant jusqu'à 7 jours. Les groupes témoins comprenaient un total de 406 patients qui ont reçu une dose quotidienne de 2 mg de granisétron oral, pendant 1 à 5 jours.

Des effets indésirables sont survenus chez 8,7% (35/404) des patients recevant BiLi et 7,1% (29/406) des patients recevant du granisétron oral. L'effet indésirable le plus courant était la constipation survenue chez 5,4% des patients du groupe BiLi et 3,0% des patients du groupe granisétron oral.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 3% des patients traités par BiLi ou granisétron oral.

Tableau 1: Incidence des effets indésirables chez les patients cancéreux à double insu et contrôlés par comparaison active chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie (événements ≥ 3% dans l'un ou l'autre groupe)

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3, tels que le granisétron, peuvent être associés à des arythmies ou des anomalies ECG. Trois ECG ont été réalisés sur 588 patients dans une étude randomisée en groupe parallèle, en double aveugle et en double mannequin: au départ avant le traitement, le premier jour de chimiothérapie et 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie. Un allongement de la QTcF supérieur à 450 millisecondes a été observé chez un total de 11 (1,9%) patients après avoir reçu du granisétron, 8 (2,7%) sur du granisétron oral et 3 (1,1%) sur le patch. Aucun nouvel allongement du QTcF supérieur à 480 millisecondes n'a été observé chez aucun patient de cette étude. Aucune arythmie n'a été détectée dans cette étude.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec d'autres formulations de granisétron sont les suivants:

Gastro-intestinal: douleurs abdominales, diarrhée, constipation, élévation des taux d'ALAT et d'AST, nausées et vomissements

Cardiovasculaire: Une hypertension, une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont été rarement observées

Système nerveux central: étourdissements, insomnie, maux de tête, anxiété, somnolence et asthénie

Hypersensibilité: de rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés

Autre: fièvre; des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie, diminution de l'appétit, anémie, alopécie, thrombocytopénie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de BiLi. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Réactions au site d'application (douleur, prurit, érythème, éruption cutanée, irritation, vésicules, brûlure, décoloration, urticaire); patch non-adhérence)

Troubles cardiaques: bradycardie, douleur thoracique, palpitations, syndrome des sinus malades

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité de Sancuso a été évaluée chez un total de 404 patients subissant une chimiothérapie qui ont participé à deux études comparatives en double aveugle avec des durées de traitement des patchs allant jusqu'à 7 jours. Les groupes témoins comprenaient un total de 406 patients qui ont reçu une dose quotidienne de 2 mg de granisétron oral, pendant 1 à 5 jours.

Des effets indésirables sont survenus chez 8,7% (35/404) des patients recevant Sancuso et 7,1% (29/406) des patients recevant du granisétron oral. L'effet indésirable le plus courant était la constipation survenue chez 5,4% des patients du groupe Sancuso et 3,0% des patients du groupe granisétron oral.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 3% des patients traités par Sancuso ou granisétron oral.

Tableau 1: Incidence des effets indésirables chez les patients cancéreux à double insu et contrôlés par comparaison active chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie (événements ≥ 3% dans l'un ou l'autre groupe)

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3, tels que le granisétron, peuvent être associés à des arythmies ou des anomalies ECG. Trois ECG ont été réalisés sur 588 patients dans une étude randomisée en groupe parallèle, en double aveugle et en double mannequin: au départ avant le traitement, le premier jour de chimiothérapie et 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie. Un allongement de la QTcF supérieur à 450 millisecondes a été observé chez un total de 11 (1,9%) patients après avoir reçu du granisétron, 8 (2,7%) sur du granisétron oral et 3 (1,1%) sur le patch. Aucun nouvel allongement du QTcF supérieur à 480 millisecondes n'a été observé chez aucun patient de cette étude. Aucune arythmie n'a été détectée dans cette étude.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec d'autres formulations de granisétron sont les suivants:

Gastro-intestinal: douleurs abdominales, diarrhée, constipation, élévation des taux d'ALAT et d'AST, nausées et vomissements

Cardiovasculaire: Une hypertension, une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont été rarement observées

Système nerveux central: étourdissements, insomnie, maux de tête, anxiété, somnolence et asthénie

Hypersensibilité: de rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par ex. anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés

Autre: fièvre; des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie, diminution de l'appétit, anémie, alopécie, thrombocytopénie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Sancuso. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Réactions au site d'application (douleur, prurit, érythème, éruption cutanée, irritation, vésicules, brûlure, décoloration, urticaire); patch non-adhérence)

Troubles cardiaques: bradycardie, douleur thoracique, palpitations, syndrome des sinus malades

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré. Un surdosage allant jusqu'à 38,5 mg d'injection de chlorhydrate de granisétron a été signalé sans symptômes ou uniquement par la survenue d'un léger mal de tête.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le surdosage de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré.

Un surdosage allant jusqu'à 38,5 mg de chlorhydrate de granisétron, en une seule injection intraveineuse, a été signalé sans symptômes ou seulement en cas de légère céphalée.

Dans les essais cliniques, aucun cas de surdosage avec BiLi n'a été signalé.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le surdosage de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré.

Un surdosage allant jusqu'à 38,5 mg de chlorhydrate de granisétron, en une seule injection intraveineuse, a été signalé sans symptômes ou seulement en cas de légère céphalée.

Dans les essais cliniques, aucun cas de surdosage avec Sancuso n'a été signalé.

L'effet du granisétron sur l'allongement du QTc a été évalué dans une étude parallèle randomisée, en simple aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des sujets sains. Au total, 120 sujets ont reçu un patch BiLi (n = 60) ou du granisétron intraveineux (10 mcg / kg sur 30 secondes; n = 60). Dans une étude avec une capacité démontrée à détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le QTc corrigé par placebo le plus important basé sur la méthode de correction Fridericia (QTcF) pour BiLi était inférieure à 10 ms. Cette étude suggère que BiLi n'a pas d'effets significatifs sur l'allongement de l'intervalle QT.

Aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone n'a été trouvée dans les études utilisant du granisétron.

L'effet sur le temps de transit orocécal après l'application de BiLi n'a pas été étudié. L'injection de chlorhydrate de granisétron n'a montré aucun effet sur le temps de transit orocécal chez les sujets sains ayant reçu une seule perfusion intraveineuse de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Des doses orales uniques et multiples de chlorhydrate de granisétron ont ralenti le transit colique chez des sujets sains.

L'effet du granisétron sur l'allongement du QTc a été évalué dans une étude parallèle randomisée, en simple aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des sujets sains. Au total, 120 sujets ont reçu un patch Sancuso (n = 60) ou du granisétron intraveineux (10 mcg / kg sur 30 secondes; n = 60). Dans une étude avec une capacité démontrée à détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le QTc corrigé et ajusté au placebo le plus important basé sur la méthode de correction Fridericia (QTcF) pour Sancuso était inférieure à 10 ms. Cette étude suggère que Sancuso n'a pas d'effets significatifs sur l'allongement de l'intervalle QT.

Aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone n'a été trouvée dans les études utilisant du granisétron.

L'effet sur le temps de transit orocécal après l'application de Sancuso n'a pas été étudié. L'injection de chlorhydrate de granisétron n'a montré aucun effet sur le temps de transit orocécal chez les sujets sains ayant reçu une seule perfusion intraveineuse de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Des doses orales uniques et multiples de chlorhydrate de granisétron ont ralenti le transit colique chez des sujets sains.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Rayonnement (irradiation corporelle totale ou rayonnement abdominal fractionné)

La posologie recommandée de BiLi par voie orale chez l'adulte (granisétron) est de 2 mg une fois par jour. Deux comprimés de 1 mg ou 10 ml de solution buvable de BiLi (granisétron) (2 cuillères à café, équivalent à 2 mg de granisétron) sont pris dans l'heure suivant le rayonnement.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utiliser chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

COMMENT FOURNI

Comprimés

Comprimés pelliculés blancs, triangulaires, biconvexes; les comprimés sont gravés K1 sur une face.

1 mg Unité d'utilisation 2: NDC 0004-0241-33

1 mg Forfait unique 20 : NDC 0004-0241-26 (destiné à un usage institutionnel uniquement)

Stockage

Conserver entre 15 ° et 30 ° C (59 ° et 86 ° F). Gardez le récipient bien fermé. Protéger de la lumière.

Solution orale

Clair, de couleur orange, à saveur d'orange, 2 mg / 10 ml, dans des bouteilles en verre ambré de 30 ml avec fermetures à l'épreuve des enfants: NDC 0004-0237-09

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Gardez le flacon bien fermé et stocké en position verticale. Protéger de la lumière.

Distribué par: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Révisé: septembre 2009.

EFFETS CÔTÉ

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec BiLi (voir PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS DE DROGUES).

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Plus de 3700 patients ont reçu des comprimés BiLi (granisétron) dans des essais cliniques avec des thérapies anticancéreuses émétisantes constituées principalement de schémas cyclophosphamide ou cisplatine.

Chez les patients recevant des comprimés BiLi (granisétron) 1 mg bid pendant 1, 7 ou 14 jours, ou 2 mg par jour pendant 1 jour, les expériences indésirables rapportées chez plus de 5% des patients présentant des incidences comparatrices et placebo sont répertoriées dans Tableau 4.

Tableau 4 Événements indésirables principaux dans les essais cliniques¹

Les autres événements indésirables rapportés dans les essais cliniques étaient les suivants:

Gastro-intestinal: Dans les études posologiques d'une journée au cours desquelles des événements indésirables ont été collectés pendant 7 jours, des nausées (20%) et des vomissements (12%) ont été enregistrés comme événements indésirables après la période d'évaluation de l'efficacité de 24 heures.

Hépatique: Dans les essais comparatifs, l'élévation de l'AST et de l'ALAT (> 2 fois la limite supérieure de la normale) après l'administration des comprimés de BiLi (granisétron) s'est produite chez 5% et 6% des patients, respectivement. Ces fréquences n'étaient pas significativement différentes de celles observées avec les comparateurs (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovasculaire: Hypertension (1%); une hypotension, une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire et une syncope ont été rarement observées.

Système nerveux central: Vertiges (5%), insomnie (5%), anxiété (2%), somnolence (1%). Un cas compatible avec les symptômes extrapyramidaux, mais non diagnostique, a été signalé chez un patient traité avec des comprimés BiLi (granisétron).

Hypersensibilité: De rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par exemple, anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés.

Autre: Fièvre (5%). Des événements souvent associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: leucopénie (9%), diminution de l'appétit (6%), anémie (4%), alopécie (3%), thrombocytopénie (2%).

Plus de 5000 patients ont reçu du BiLi injectable (granisétron) dans les essais cliniques.

Tableau 5 donne les fréquences comparatives des cinq événements indésirables fréquemment rapportés (≥ 3%) chez les patients recevant une injection de BiLi (granisétron), 40 mcg / kg, dans des essais de chimiothérapie d'une journée. Ces patients ont reçu une chimiothérapie, principalement du cisplatine et des fluides intraveineux au cours de la période de 24 heures suivant l'administration de BiLi (granisétron).

Tableau 5: Principaux événements indésirables dans les essais cliniques - Chimiothérapie d'une journée

En l'absence d'un groupe placebo, il existe une incertitude quant au nombre de ces événements à attribuer à BiLi (granisétron), à l'exception des céphalées, qui étaient clairement plus fréquentes que dans les groupes de comparaison.

Nausées et vomissements induits par les radiations

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables rapportés par les patients recevant des comprimés de BiLi (granisétron) et un rayonnement simultané étaient similaires à ceux rapportés par les patients recevant des comprimés de BiLi (granisétron) avant la chimiothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, l'asthénie et la constipation. Les maux de tête, cependant, étaient moins fréquents dans cette population de patients.

Expérience post-commercialisation

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec BiLi (voir PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS DE DROGUES).

INTERACTIONS DE DROGUES

Le granisétron n'induit ni n'inhibe le système enzymatique métabolisant le médicament du cytochrome P-450 in vitro. Il n'y a eu aucune étude définitive d'interaction médicamenteuse pour examiner l'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec d'autres médicaments; cependant, chez l'homme, l'injection de BiLi (granisétron) a été administrée en toute sécurité avec des médicaments représentant les benzodiazépines, les neuroleptiques et les médicaments anti-ulcères couramment prescrits avec les traitements antiémétiques. L'injection de BiLi (granisétron) ne semble pas non plus interagir avec les chimiothérapies cancéreuses émétisantes. Le granisétron étant métabolisé par les enzymes hépatiques métabolisantes du cytochrome P-450, les inducteurs ou inhibiteurs de ces enzymes peuvent modifier la clairance et, par conséquent, la demi-vie du granisétron. Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez des patients anesthésiés. De plus, l'activité de la sous-famille 3A4 du cytochrome P-450 (impliquée dans le métabolisme de certains des principaux agents analgésiques narcotiques) n'est pas modifiée par BiLi (granisétron) in vitro.

Dans les études microsomales humaines in vitro, le kétoconazole a inhibé l'oxydation cyclique du BiLi (granisétron). Cependant, l'importance clinique des interactions pharmacocinétiques in vivo avec le kétoconazole n'est pas connue. Dans une étude pharmacocinétique humaine, l'induction enzymatique hépatique avec le phénobarbital a entraîné une augmentation de 25% de la clairance plasmatique totale du BiLi intraveineux (granisétron). La signification clinique de ce changement n'est pas connue.

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec BiLi (granisétron). Utilisation de BiLi (granisétron) chez les patients traités simultanément avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et / ou sont arythmogènes, cela peut entraîner des conséquences cliniques.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

BiLi (granisétron) n'est pas un médicament qui stimule le péristaltisme gastrique ou intestinal. Il ne doit pas être utilisé à la place de l'aspiration nasogastrique. L'utilisation de BiLi (granisétron) chez les patients après une chirurgie abdominale ou chez les patients atteints de nausées et de vomissements induits par la chimiothérapie peut masquer un iléus progressif et / ou une distension gastrique.

Aucune évaluation QT adéquate n'a été effectuée, mais une prolongation de l'intervalle QT a été signalée avec BiLi (granisétron). Par conséquent, BiLi (granisétron) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des arythmies préexistantes ou des troubles de la conduction cardiaque, car cela pourrait entraîner des conséquences cliniques. Les patients atteints d'une maladie cardiaque, sous chimiothérapie cardio-toxique, présentant des anomalies électrolytiques concomitantes et / ou sous des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT sont particulièrement à risque.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec du granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m² / jour). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour) au cours de la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne (1,46 m² de surface corporelle), ces doses représentent 4, 20 et 101 fois la dose clinique recommandée (1,48 mg / m², par voie orale) sur la base de la surface corporelle. Il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les hommes traités avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et au-dessus, et chez les femelles traitées avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m² / jour, 101 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle). Aucune augmentation des tumeurs hépatiques n'a été observée à une dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m² / jour, 4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez les hommes et de 5 mg / kg / jour (30 mg / m² / jour, 20 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez les femmes. Dans une étude de toxicité orale de 12 mois, un traitement par granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) a produit des adénomes hépatocellulaires chez des rats mâles et femelles alors qu'aucune de ces tumeurs n'a été trouvé chez les rats témoins. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 24 mois sur le granisétron n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs, mais l'étude n'a pas été concluante.

En raison des résultats tumoraux dans les études sur les rats, le BiLi (chlorhydrate de granisétron) ne doit être prescrit qu'à la dose et pour l'indication recommandée (voir INDICATIONS ET UTILISATION, et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Le granisétron n'a pas été mutagène dans le test in vitro du test Ames et le test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris, et le test in vivo du micronoyau de souris et les tests UDS in vitro et ex vivo des hépatocytes de rat. Il a cependant produit une augmentation significative de l'UDS dans les cellules HeLa in vitro et une augmentation significative de l'incidence des cellules avec la polyploïdie dans un test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains in vitro.

Le granisétron à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour, 405 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse B .

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rates gravides à des doses orales allant jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m² / jour, 507 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et lapins gravides à des doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (378 mg / m² / jour, 255 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû au granisétron. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères infirmières

On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque BiLi (granisétron) est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Au cours des essais cliniques, 325 patients âgés de 65 ans ou plus ont reçu des comprimés BiLi (granisétron); 298 avaient entre 65 et 74 ans et 27 avaient 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité ont été maintenues avec l'âge.

SURDOS

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré. Un surdosage allant jusqu'à 38,5 mg d'injection de chlorhydrate de granisétron a été signalé sans symptômes ou uniquement par la survenue d'un léger mal de tête.

CONTRAINDICATIONS

BiLi (granisétron) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le granisétron est une 5-hydroxytryptamine sélective₃ (5-HT₃) antagoniste des récepteurs avec peu ou pas d'affinité pour les autres récepteurs de la sérotonine, y compris le 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_{1B / C}; 5-HT₂; pour alpha₁-, alpha₂- ou bêta-adrénercepteurs; pour la dopamine-D₂; ou pour l'histamine-H₁; benzodiazépine; microtoxine ou récepteurs opioïdes.

Récepteurs de sérotonine du 5-HT₃ les types sont situés en périphérie sur les terminaisons nerveuses vaginales et au centre dans la zone de déclenchement des chémorécepteurs de la zone postrema. Pendant la chimiothérapie qui induit des vomissements, les cellules d'entérochromaffine muqueuse libèrent de la sérotonine, ce qui stimule la 5-HT₃ récepteurs. Cela évoque une décharge afférente vaginale, provoquant des vomissements. Les études animales démontrent que, en se liant au 5-HT₃ récepteurs, le granisétron bloque la stimulation de la sérotonine et les vomissements ultérieurs après des stimuli émétisants tels que le cisplatine. Dans le modèle animal furet, une seule injection de granisétron a empêché les vomissements dus au cisplatine à forte dose ou aux vomissements arrêtés dans les 5 à 30 secondes.

Dans la plupart des études sur l'homme, le granisétron a eu peu d'effet sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou l'ECG. Aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone n'a été trouvée dans d'autres études.

Après des doses orales uniques et multiples, les comprimés de BiLi (granisétron) ont ralenti le transit colique chez les volontaires normaux. Cependant, BiLi (granisétron) n'a eu aucun effet sur le temps de transit orocécal chez les volontaires normaux lorsqu'il est administré en une seule perfusion intraveineuse (IV) de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg.

Pharmacocinétique

Chez les volontaires sains et les patients adultes atteints de cancer subissant une chimiothérapie, l'administration de comprimés BiLi (granisétron) a produit des données pharmacocinétiques moyennes présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques (médiane [plage]) Après les comprimés BiLi (chlorhydrate de granisétron)

Une dose de 2 mg de solution buvable de BiLi (granisétron) est bioéquivalente à la dose correspondante de comprimés de BiLi (granisétron) (1 mg x 2) et peut être utilisée de manière interchangeable.

Absorption

Lorsque les comprimés de BiLi (granisétron) ont été administrés avec de la nourriture, l'ASC a diminué de 5% et la Cmax a augmenté de 30% chez les volontaires sains non jeûnés qui ont reçu une dose unique de 10 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% et le granisétron se distribue librement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron implique la N-déméthylation et l'oxydation aromatique du cycle suivie d'une conjugaison. Des études microsomales in vitro sur le foie montrent que la principale voie de métabolisme du granisétron est inhibée par le kétoconazole, évoquant un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études animales suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir 5-HT₃ activité antagoniste des récepteurs.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Chez les volontaires normaux, environ 11% de la dose administrée par voie orale est éliminée sous forme inchangée dans l'urine en 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 48% dans l'urine et 38% dans les fèces.

Sous-populations

Sexe

Les effets du genre sur la pharmacocinétique des comprimés de BiLi (granisétron) n'ont pas été étudiés. Cependant, après perfusion intraveineuse de BiLi (granisétron), aucune différence d'ASC moyenne n'a été trouvée entre les mâles et les femelles, bien que les mâles aient généralement une Cmax plus élevée.

Chez les patients âgés et pédiatriques et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du granisétron a été déterminée après l'administration de BiLi intraveineux (granisétron).

Personnes âgées

Les gammes des paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires âgés (âge moyen 71 ans), ayant reçu une dose intraveineuse unique de 40 mcg / kg d'injection de BiLi (granisétron), étaient généralement similaires à celles des volontaires sains plus jeunes; les valeurs moyennes étaient plus faibles pour la clairance et plus longues pour la demi-vie chez les personnes âgées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La clairance totale du granisétron n'a pas été affectée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qui ont reçu une seule dose intraveineuse de 40 mcg / kg de BiLi (granisétron) Injection.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique avec BiLi intraveineux (granisétron) chez des patients atteints d'insuffisance hépatique due à une atteinte hépatique néoplasique a montré que la clairance totale était d'environ divisée par deux par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Compte tenu de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques observée chez les patients, un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance fonctionnelle hépatique n'est pas nécessaire.

Patients pédiatriques

Une étude pharmacocinétique chez des patients atteints de cancer pédiatrique (âgés de 2 à 16 ans), ayant reçu une dose intraveineuse unique de 40 mcg / kg d'injection de BiLi (granisétron), a montré que le volume de distribution et la clairance totale augmentaient avec l'âge. Aucune relation avec l'âge n'a été observée pour la concentration plasmatique maximale ou la demi-vie plasmatique en phase terminale. Lorsque le volume de distribution et la clairance totale sont ajustés pour le poids corporel, la pharmacocinétique du granisétron est similaire chez les patients cancéreux pédiatriques et adultes.

Essais cliniques

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Les comprimés de BiLi (granisétron) préviennent les nausées et les vomissements associés aux cycles initiaux et répétés de traitement du cancer émétisant, comme le montrent les données d'efficacité sur 24 heures d'études utilisant une chimiothérapie modérément et hautement émétogène.

Chimiothérapie modérément émétisante

Le premier essai a comparé les doses de comprimés BiLi (granisétron) de 0,25 mg à 2 mg deux fois par jour, chez 930 patients cancéreux recevant, principalement, du cyclophosphamide, du carboplatine et du cisplatine (20 mg / m² à 50 mg / m²). L'efficacité était basée sur une réponse complète (c.-à-d. Pas de vomissements, pas de nausées modérées ou sévères, pas de médicament de sauvetage), pas de vomissements et pas de nausées. Le tableau 2 résume les résultats de cette étude.

Tableau 2: Prévention des nausées et des vomissements 24 heures après la chimiothérapie¹

Les résultats d'un deuxième essai randomisé en double aveugle évaluant les comprimés de BiLi (granisétron) 2 mg une fois par jour et les comprimés de BiLi (granisétron) 1 mg deux fois par jour ont été comparés à la prochlorpérazine 10 mg deux fois par jour dérivée d'un contrôle historique. À 24 heures, il n'y avait pas de différence statistiquement significative d'efficacité entre les deux schémas comprimés BiLi (granisétron). Les deux schémas thérapeutiques étaient statistiquement supérieurs au schéma de contrôle de la prochlorpérazine (voir Tableau 3).

Tableau 3: Prévention des nausées et des vomissements 24 heures après la chimiothérapie¹

Les résultats d'un bras de traitement biLi (granisétron) comprimés à 2 mg par jour seul dans un troisième essai randomisé en double aveugle ont été comparés à de la prochlorpérazine (PCPZ), 10 mg bid, dérivée d'un contrôle historique. Les résultats sur 24 heures pour les comprimés BiLi (granisétron) 2 mg par jour étaient statistiquement supérieurs à la PCPZ pour tous les paramètres d'efficacité: réponse complète (58%), pas de vomissements (79%), pas de nausées (51%), contrôle total (49% ). Les taux de PCPZ sont indiqués dans le tableau 3.

Chimiothérapie à base de cisplatine

Le premier essai en double aveugle a comparé les comprimés BiLi (granisétron) 1 mg bid, par rapport au placebo (contrôle historique), chez 119 patients cancéreux recevant du cisplatine à forte dose (dose moyenne 80 mg / m²). À 24 heures, les comprimés BiLi (granisétron) 1 mg bid étaient significativement (P <0,001) supérieurs au placebo (contrôle historique) dans tous les paramètres d'efficacité: réponse complète (52%), pas de vomissements (56%) et pas de nausées (45%) . Les taux placebo étaient respectivement de 7%, 14% et 7% pour les trois paramètres d'efficacité.

Les résultats d'un bras de traitement BiLi (granisétron) 2 mg une fois par jour seul dans un deuxième essai randomisé en double aveugle ont été comparés aux comprimés BiLi (granisétron) 1 mg deux fois par jour et aux témoins historiques placebo. Les résultats sur 24 heures pour les comprimés BiLi (granisétron) 2 mg une fois par jour étaient: réponse complète (44%), pas de vomissements (58%), pas de nausées (46%), contrôle total (40%). L'efficacité des comprimés BiLi (granisétron) 2 mg une fois par jour était comparable aux comprimés BiLi (granisétron) 1 mg deux fois par jour et statistiquement supérieur au placebo. Les taux placebo étaient respectivement de 7%, 14%, 7% et 7% pour les quatre paramètres.

Aucune étude contrôlée comparant l'injection de granisétron à la formulation orale pour prévenir les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie n'a été réalisée.

Nausées et vomissements induits par les radiations

Irradiation corporelle totale

Dans une étude randomisée en double aveugle, 18 patients recevant des comprimés de BiLi (granisétron), 2 mg par jour, ont connu une protection antiémétique significativement plus élevée que les patients d'un groupe témoin négatif historique qui ont reçu une protection conventionnelle (non-5-HT₃ antagoniste) antiémétiques. L'irradiation corporelle totale consistait en 11 fractions de 120 cGy administrées sur 4 jours, avec trois fractions sur chacun des 3 premiers jours et deux fractions le quatrième jour. Les comprimés BiLi (granisétron) ont été administrés une heure avant la première fraction de rayonnement de chaque jour.

Vingt-deux pour cent (22%) des patients traités par BiLi (granisétron) Les comprimés n'ont pas vomi ni reçu d'antiémétiques de sauvetage pendant toute la période d'administration de 4 jours, contre 0% des patients du groupe témoin négatif historique (P <0,01 ).

De plus, les patients qui ont reçu des comprimés de BiLi (granisétron) ont également connu beaucoup moins d'épisodes émétiques au cours du premier jour de rayonnement et au cours de la période de traitement de 4 jours, par rapport aux patients du groupe témoin négatif historique. Le délai médian jusqu'au premier épisode émétique était de 36 heures pour les patients ayant reçu des comprimés BiLi (granisétron).

Rayonnement abdominal fractionné

L'efficacité des comprimés BiLi (granisétron), 2 mg par jour, a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo de 260 patients. Les comprimés BiLi (granisétron) ont été administrés 1 heure avant le rayonnement, composés de jusqu'à 20 fractions quotidiennes de 180 à 300 cGy chacun. Les exceptions étaient les patients atteints de séminome ou ceux recevant une irradiation abdominale entière qui ont initialement reçu 150 cGy par fraction. Le rayonnement a été administré à l'abdomen supérieur avec une taille de champ d'au moins 100 cm².

La proportion de patients sans vomissements et de personnes sans nausée pour les comprimés de BiLi (granisétron), par rapport au placebo, était statistiquement significative (P <0,0001) 24 heures après le rayonnement, quelle que soit la dose de rayonnement. BiLi (granisétron) était supérieur au placebo chez les patients recevant jusqu'à 10 fractions quotidiennes de rayonnement, mais n'était pas supérieur au placebo chez les patients recevant 20 fractions.

Les patients traités par les comprimés BiLi (granisétron) (n = 134) ont eu un temps significativement plus long jusqu'au premier épisode de vomissements (35 jours contre. 9 jours, P <0,001) par rapport aux patients ayant reçu un placebo (n = 126), et un temps significativement plus long jusqu'au premier épisode de nausées (11 jours contre. 1 jour, P <0,001). BiLi (granisétron) a fourni une protection significativement plus grande contre les nausées et les vomissements que le placebo.

Absorption

Le granisétron traverse la peau intacte dans la circulation systémique par un processus de diffusion passive.

Après une application de 7 jours de BiLi chez 24 sujets sains, une variabilité inter-sujets élevée de l'exposition systémique a été observée. La concentration maximale a été atteinte environ 48 heures (intervalle: 24-168 heures) après l'application du patch. La Cmax moyenne était de 5,0 ng / mL (CV: 170%) et l'ASC0-168hr moyenne était de 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentration plasmatique moyenne de Granisétron (moyenne ± ET)

Sur la base de la mesure de la teneur résiduelle du patch après retrait, environ 66% (ET: ± 10,9) de granisétron sont livrés après application du patch pendant 7 jours.

Après application consécutive de deux patchs BiLi, chacun pendant sept jours, les niveaux de granisétron ont été maintenus au cours de la période d'étude avec des preuves d'accumulation minimale. La concentration plasmatique moyenne 24 heures après la deuxième application du patch était 1,5 fois plus élevée en raison du granisétron résiduel du premier patch. Comme la concentration plasmatique a augmenté après la deuxième application du patch, la différence a diminué et la concentration plasmatique moyenne à 48 heures était 1,3 fois plus élevée après le deuxième patch par rapport à celle après le premier patch.

Dans une étude conçue pour évaluer l'effet de la chaleur sur la livraison transdermique de granisétron de BiLi chez des sujets sains, un coussin thermique générant une température moyenne de 42 ° C (107,6 ° F) a été appliqué sur le patch pendant 4 heures par jour sur les 5 jours de port. L'application du coussin thermique a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de granisétron pendant la période d'application du coussin thermique. La concentration plasmatique élevée a diminué après le retrait du coussin thermique. La Cmax moyenne avec exposition à la chaleur intermittente était 6% plus élevée que sans chaleur. Les AUC partielles moyennes sur 6 heures avec 4 heures d'application de chaleur (AUC0-6, AUC24-30 et AUC48-54) étaient respectivement 4,9, 1,4 et 1,1 fois plus élevées avec un coussin thermique que sans coussin thermique. Un coussin thermique ne doit pas être appliqué sur ou à proximité immédiate du patch BiLi.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%. Granisetron se distribue librement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron implique la N-déméthylation et l'oxydation aromatique du cycle suivie d'une conjugaison. In vitro des études microsomales hépatiques montrent que la principale voie de métabolisme du granisétron est inhibée par le kétoconazole, évoquant un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études chez l'animal suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Sur la base d'une étude par injection intraveineuse, environ 12% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine de sujets sains en 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 49% dans l'urine et 34% dans les fèces.

Absorption

Le granisétron traverse la peau intacte dans la circulation systémique par un processus de diffusion passive.

Après une application de Sancuso sur 7 jours chez 24 sujets sains, une variabilité inter-sujets élevée de l'exposition systémique a été observée. La concentration maximale a été atteinte environ 48 heures (intervalle: 24-168 heures) après l'application du patch. La Cmax moyenne était de 5,0 ng / mL (CV: 170%) et l'ASC0-168hr moyenne était de 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentration plasmatique moyenne de Granisétron (moyenne ± ET)

Sur la base de la mesure de la teneur résiduelle du patch après retrait, environ 66% (ET: ± 10,9) de granisétron sont livrés après application du patch pendant 7 jours.

Après application consécutive de deux patchs Sancuso, chacun pendant sept jours, les niveaux de granisétron ont été maintenus au cours de la période d'étude avec des preuves d'accumulation minimale. La concentration plasmatique moyenne 24 heures après la deuxième application du patch était 1,5 fois plus élevée en raison du granisétron résiduel du premier patch. Comme la concentration plasmatique a augmenté après la deuxième application du patch, la différence a diminué et la concentration plasmatique moyenne à 48 heures était 1,3 fois plus élevée après le deuxième patch par rapport à celle après le premier patch.

Dans une étude conçue pour évaluer l'effet de la chaleur sur l'apport transdermique de granisétron de Sancuso chez des sujets sains, un coussin thermique générant une température moyenne de 42 ° C (107,6 ° F) a été appliqué sur le patch pendant 4 heures par jour sur les 5 jours de port. L'application du coussin thermique a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de granisétron pendant la période d'application du coussin thermique. La concentration plasmatique élevée a diminué après le retrait du coussin thermique. La Cmax moyenne avec exposition à la chaleur intermittente était 6% plus élevée que sans chaleur. Les AUC partielles moyennes sur 6 heures avec 4 heures d'application de chaleur (AUC0-6, AUC24-30 et AUC48-54) étaient respectivement 4,9, 1,4 et 1,1 fois plus élevées avec un coussin thermique que sans coussin thermique. Un coussin thermique ne doit pas être appliqué sur ou à proximité immédiate du patch Sancuso.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%. Granisetron se distribue librement entre le plasma et les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme du granisétron implique la N-déméthylation et l'oxydation aromatique du cycle suivie d'une conjugaison. In vitro des études microsomales hépatiques montrent que la principale voie de métabolisme du granisétron est inhibée par le kétoconazole, évoquant un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A. Les études chez l'animal suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3.

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. Sur la base d'une étude par injection intraveineuse, environ 12% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine de sujets sains en 48 heures. Le reste de la dose est excrété sous forme de métabolites, 49% dans l'urine et 34% dans les fèces.