Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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La dose la plus élevée administrée aux volontaires humains de toltérodine L-tartrate est de 12,8 mg en dose unique. Les événements indésirables les plus graves observés ont été des troubles de l'accommodement et des difficultés de miction.
En cas de surdosage de toltérodine, traiter avec un lavage gastrique et donner du charbon activé. Traitez les symptômes comme suit:
- Effets anticholinergiques centraux sévères (par ex. hallucinations, excitation sévère): traiter avec de la physostigmine
- Convulsions ou excitation prononcée: traiter avec des benzodiazépines
- Insuffisance respiratoire: traiter avec une respiration artificielle
- Tachycardie: traiter avec des bêta-bloquants
- Rétention urinaire: traiter avec cathétérisme
- Mydriasis: traiter avec des collyres de pilocarpine et / ou placer le patient dans une pièce sombre
Une augmentation de l'intervalle QT a été observée à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et équivalente à trois fois l'exposition maximale de la formulation de la capsule à libération prolongée) administrée sur quatre jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de soutien standard pour gérer l'allongement de l'intervalle QT devraient être adoptées.
Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques à cette formulation :La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle atteignent des concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après la dose. La demi-vie de la toltérodine administrée sous forme de comprimé est de 2 à 3 heures dans les métaboliseurs extensifs et d'environ 10 heures dans les métaboliseurs lents (dépourvu de CYP2D6). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 2 jours suivant l'administration des comprimés.
Les aliments n'influencent pas l'exposition à la toltérodine non liée et au métabolite 5-hydroxyméthyle actif dans les métaboliseurs extensifs, bien que les taux de toltérodine augmentent lorsqu'ils sont pris avec des aliments. Des changements cliniquement pertinents ne sont pas non plus attendus chez les métaboliseurs lents.
Absorption: Après administration orale, la toltérodine est soumise au métabolisme de premier passage catalysé par le CYP2D6 dans le foie, ce qui entraîne la formation du dérivé de 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement équipotent majeur.
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17% dans les métaboliseurs extensifs, la majorité des patients et de 65% dans les métaboliseurs lents (dépourvu de CYP2D6).
Distribution: La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement aux orosomucoïdes. Les fractions non liées sont respectivement de 3,7% et 36%. Le volume de distribution de toltérodine est de 113 l.
Élimination: La toltérodine est largement métabolisée par le foie après administration orale. La voie métabolique primaire est médiée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle. Un métabolisme supplémentaire conduit à la formation des métabolites de l'acide 5-carboxylique et de l'acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui représentent respectivement 51% et 29% des métabolites récupérés dans l'urine. Un sous-ensemble (environ 7%) de la population est dépourvu d'activité CYP2D6. La voie de métabolisme identifiée pour ces individus (métaboliseurs pauvres) est la désalkylation via le CYP3A4 en N-toltérodine, qui ne contribue pas à l'effet clinique. Le reste de la population est appelé métaboliseurs extensifs. La clairance systémique de la toltérodine dans les métaboliseurs extensifs est d'environ 30 L / h. Dans les métaboliseurs médiocres, la clairance réduite conduit à des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine (environ 7 fois) et des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.
Le métabolite 5-hydroxyméthyle est pharmacologiquement actif et équipotent de toltérodine. En raison des différences dans les caractéristiques de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'exposition (ASC) de la toltérodine non liée dans les métaboliseurs lents est similaire à l'exposition combinée de la toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez les patients avec Activité CYP2D6 étant donné le même schéma posologique. L'innocuité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.
L'excrétion de radioactivité après administration de [14La C] -toltérodine est d'environ 77% dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 4% sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51% et 29% de la récupération urinaire.
La pharmacocinétique est linéaire dans la gamme posologique thérapeutique.
Groupes de patients spécifiques:
Fonction hépatique altérée: une exposition environ 2 fois plus élevée de toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthyle se trouve chez les sujets atteints de cirrhose du foie.
Fonction rénale altérée: L'exposition moyenne à la toltérodine non liée et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de l'inuline GFR ‰ ¤ 30 ml / min). Les taux plasmatiques d'autres métabolites ont été nettement (jusqu'à 12 fois) augmentés chez ces patients. La pertinence clinique de l'exposition accrue de ces métabolites est inconnue. Il n'y a pas de données sur l'insuffisance rénale légère à modérée.
Patients pédiatriques
L'exposition de la dose active de fraction par mg est similaire chez les adultes et les adolescents. L'exposition moyenne de la dose active de fraction par mg est environ deux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez les adultes.
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