Detrol

Hyperactivité de la vessie, qui se manifeste par une envie impérative fréquente d'uriner, une augmentation de la miction, une incontinence urinaire.

Hyperréflexie (hyperactivité, instabilité) de la vessie, se manifestant par une envie fréquente et impérative d'uriner, une augmentation de la miction et/ou une incontinence urinaire.

À l'intérieur, quel que soit le repas, avaler entier. La dose quotidienne recommandée est de 4 mg. le schéma posologique est 1 une fois par jour.

La dose du médicament peut être réduite à 2 mg/jour, en fonction de la tolérance individuelle du médicament.

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, ainsi que recevant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 en tant que traitement concomitant, une dose quotidienne est recommandée — 2 mg.

À l'intérieur, quel que soit le repas, selon 1 tableau. 2 mg 2 fois par jour. La dose totale du médicament peut être réduite à 2 mg / jour (selon 1 tableau. 1 mg 2 fois par jour), en fonction de la tolérance individuelle du médicament.

En cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale, ainsi que lorsqu'il est utilisé avec du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, il est recommandé de réduire la dose du médicament à 1 mg 2 fois par jour.

L'efficacité du traitement doit être réévaluée après 2-3 mois après le début du traitement.

rétention,

glaucome à angle fermé non traité,

hypersensibilité établie à la toltérodine ou à d'autres composants du médicament,

miastenia gravis,

colite ulcéreuse sévère,

mégacôlon,

ralentir la vidange gastrique,

troubles héréditaires rares de la tolérance au fructose, malabsorption du glucose-galactose ou déficit en saccharase-isomaltase,

causes organiques de l'envie fréquente et impérative d'uriner,

l'âge des enfants.

Avec prudence: risque de rétention urinaire (obstruction prononcée des voies urinaires inférieures), risque de ralentissement de la vidange gastrique, incl.maladies obstructives du tractus gastro-intestinal, telles que sténose du pylore, insuffisance hépatique ou rénale (la dose quotidienne du médicament ne doit pas dépasser 2 mg), neuropathie, hernie hiatale.

Dans les études, il a été constaté que l'effet sur l'intervalle QT était plus prononcé à une dose supérieure à 8 mg / jour (qui est 2 fois la dose thérapeutique - 4 mg), ainsi que chez les patients présentant une activité réduite de l'isoenzyme CYP2D6. Lors de la prise conjointe de moxifloxacine et de toltérodine à une dose de 8 mg / jour, l'effet de ce dernier sur l'intervalle QT n'a pas été aussi prononcé par rapport à la thérapie par la toltérodine de 4 jours, mais la validité des données n'a pas été prouvée. À cet égard, il convient d'être particulièrement prudent dans la nomination d'un médicament à des patients avec documentée congénitale ou acquise prolongé l'intervalle QT, электролитными de perturbations, comme l'hypokaliémie, гипомагниемия et l'hypocalcémie, брадикардией, la présence de maladies cardiaques (par exemple, une cardiomyopathie, une ischémie du myocarde, arythmie, insuffisance cardiaque congestive), prennent des préparations anti-arythmiques de la classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III (amiodarone, sotalol)

Avec l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (érythromycine, clarithromycine), ou les antifongiques du groupe Azol (kétoconazole, itraconazole, miconazole), la dose quotidienne totale de toltérodine doit être réduite à 2 mg.

hypersensibilité aux composants du médicament,

rétention urinaire,

glaucome à angle fermé non traité,

myasthénie gravis,

colite ulcéreuse sévère,

mégacôlon,

âge jusqu'à 18 ans.

Avec prudence: obstruction sévère des voies urinaires inférieures (en raison du risque de rétention urinaire), risque accru de diminution du péristaltisme gastro-intestinal, maladies obstructives du tractus gastro-intestinal (par exemple sténose du pylore), insuffisance rénale ou hépatique (la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 mg), neuropathie, hernie hiatale.

La toltérodine peut provoquer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels qu'une bouche sèche, une dyspepsie et une diminution de l'écoulement du liquide lacrymal.

Du système immunitaire: réactions allergiques.

Maladie infectieuse: sinusite.

Troubles psychiques: confusion mentale.

Du système nerveux: vertiges, maux de tête, somnolence, anxiété.

Du côté de l'organe de vision: troubles de la vision (y compris la violation de l'Accommodation), xérophtalmie (sclérotique sèche).

Du côté des vaisseaux: bouffées de sang à la peau du visage.

Du système digestif: douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, reflux gastro-oesophagien.

Du système urinaire: dysurie, rétention urinaire.

Généraux: fatigue, fatigue.

Effets secondaires identifiés dans les observations post-commercialisation

Du système immunitaire: réaction anaphylactique.

État mental: désorientation, hallucinations.

Du système nerveux: détérioration de la mémoire.

Du côté du CSSS: tachycardie, sensation de palpitations.

Du système digestif: diarrhée.

De la peau: œdème de Quincke.

Généraux: œdème périphérique.

Des cas isolés d'aggravation des symptômes de démence (confusion, désorientation, hallucinations) ont été rapportés chez des patients recevant un traitement combiné avec de la toltérodine et des inhibiteurs de la cholinestérase.

Du système immunitaire: réactions allergiques, œdème de Quincke (très rare).

Du système nerveux: nervosité, troubles de la conscience, hallucinations, vertiges, somnolence, paresthésie, maux de tête.

Du côté des organes de vision: sécheresse oculaire, violation de l'Accommodation.

Du côté du CSSS: tachycardie, augmentation du rythme cardiaque, arythmie (rare).

Du tractus gastro-intestinal: bouche sèche, dyspepsie, constipation, douleurs abdominales, flatulences, vomissements, rarement — reflux gastro-oesophagien.

De la peau: la sécheresse de la peau.

Du système urinaire: le retard de la miction.

Et autres: fatigue accrue, douleur thoracique, œdème périphérique, bronchite, augmentation du poids corporel.

Signes: les plus graves sont la violation de l'Accommodation et la difficulté à uriner, des hallucinations, une forte excitation, des convulsions, des troubles respiratoires, une tachycardie, une rétention urinaire, une dilatation des pupilles sont également possibles.

Traitement: lavage gastrique et nomination de charbon actif. Lors du développement d'hallucinations, d'une forte excitation, vous devez attribuer la physostigmine, pour soulager les crampes ou exprimé excitation — les anxiolytiques бензодиазепиновой d'un cadre de dépistage de l'insuffisance respiratoire — IVL, tachycardie — bêta-bloquants, de rétention urinaire — cathétérisme de la vessie, lors de la мидриазе — pilocarpine en collyre et/ou la traduction d'un patient dans une pièce sombre.

En cas de surdosage, les mesures nécessaires doivent être prises en raison de l'allongement de l'intervalle QT.

Signes: parésie d'Accommodation, mydriase, envie douloureuse d'uriner, hallucinations, forte excitation, convulsions, insuffisance respiratoire, tachycardie, allongement de l'intervalle QT, rétention urinaire.

Traitement: lavage gastrique, la nomination de charbon actif. Lors du développement d'hallucinations, d'une forte excitation — la physostigmine, pour soulager les crampes ou exprimé excitation — les anxiolytiques бензодиазепиновой d'un cadre de dépistage de l'insuffisance respiratoire — IVL, tachycardie — β-bloquants, de rétention urinaire — cathétérisme de la vessie, lors de la мидриазе — pilocarpine en collyre et/ou la traduction d'un patient dans une pièce sombre.

La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques cholinergiques avec la plus grande sélectivité vis-à-vis des récepteurs de la vessie.

Le Dérivé 5-hydroxyméthyle de la toltérodine est également très spécifique aux récepteurs muscariniques et n'a aucun effet significatif sur les autres récepteurs. La toltérodine réduit l'activité contractile du détrusor et réduit également la salivation. À des doses supérieures à celles thérapeutiques, provoque une vidange incomplète de la vessie et augmente la quantité d'urine résiduelle.

L'effet thérapeutique de la toltérodine est atteint après 4 semaines.

La toltérodine et son Dérivé 5-hydroxyméthyle sont très spécifiques par rapport aux récepteurs muscariniques, bloquant de manière compétitive les récepteurs m-cholinergiques avec la plus grande sélectivité par rapport aux récepteurs de la vessie (par rapport aux récepteurs des glandes salivaires). Le médicament réduit le tonus des muscles lisses des voies urinaires, l'activité contractile du détrusor et réduit également la salivation.

À des doses supérieures à celles thérapeutiques, provoque une vidange incomplète de la vessie et augmente la quantité d'urine résiduelle.

L'effet thérapeutique de la toltérodine est atteint après 4 semaines. La toltérodine n'inhibe pas le CYP2D6, 2c19, 3A4 ou 1A2.

Caractéristiques pharmacocinétiques

C_max toltérodine dans le sérum après la prise du médicament est atteint par 2-6 H. T_1/2 est d'environ 6 h, et chez les patients présentant une carence en isoenzyme CYP2D6-environ 10 H. C_ss le médicament est atteint dans les 4 jours. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité du médicament, bien que la concentration de toltérodine augmente lorsque le médicament est pris pendant les repas. Dans la gamme de doses thérapeutiques, il existe une relation linéaire entre la valeur de la concentration sérique maximale et la dose de toltérodine.

Aspiration. La biodisponibilité absolue de la toltérodine chez la plupart des patients est de 17% et chez les personnes présentant une carence en isoenzyme CYP2D6 — 65%.

Distribution. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'alpha₁- glycoprotéine acide. Les fractions non apparentées sont respectivement de 3,7 et 36%. V_d tolterodina est de 113 L.

Métabolisme. Après ingestion, la toltérodine est métabolisée principalement dans le foie par l'isoenzyme polymorphe CYP2D6 pour former un métabolite 5-hydroxyméthyle pharmacologiquement actif, qui à son tour est métabolisé en acide 5-carboxylique et en acide 5-carboxylique n-désalkylé. Le métabolite 5-hydroxyméthyle a des propriétés pharmacologiques proches de la toltérodine et, chez la plupart des patients, améliore considérablement l'effet du médicament. Chez les personnes présentant une carence en isoenzyme CYP2D6 (environ 7% de la population), la toltérodine subit une désalkylation avec des isoenzymes CYP3A4, ce qui entraîne la formation D'une toltérodine n-désalkylée qui n'a pas d'activité pharmacologique. La clairance systémique de la toltérodine chez la plupart des patients est d'environ 30 l / h. La diminution de la clairance du composé d'origine chez les personnes présentant une carence en isoenzyme CYP2D6 entraîne une augmentation de la concentration de toltérodine (environ 7 fois) dans le sérum sanguin contre des concentrations non détectables de métabolite 5-hydroxyméthyle. L'activité pharmacologique du métabolite 5-hydroxyméthyl est équivalente à celle de la toltérodine. En raison de la différence de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'ASC de la toltérodine non liée chez les personnes présentant un déficit en isoenzyme CYP2D6 est proche de la somme de l'ASC de la toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez la plupart des patients avec le même schéma posologique. L'innocuité, la tolérabilité et l'effet clinique du médicament ne dépendent pas de l'activité de l'isoenzyme CYP2D6

La toltérodine n'inhibe pas les isoenzymes CYP2D6, 2c19, 2c9, 3A4 ou 1A2.

Élimination. Environ 77% de la toltérodine est excrétée par les reins et 17% par les intestins. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 14% - sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle. L'acide 5-carboxylique et l'acide 5-carboxylique n-désalkylé sont excrétés par les reins (51 et 29%, respectivement).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients individuels

Altération de la fonction hépatique. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, des concentrations 2 fois plus élevées de toltérodine non liée et de métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.

La violation de la fonction rénale. La concentration moyenne de toltérodine non liée et de métabolite 5-hydroxyméthyle est 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine cl ≤30 ml/min) que chez les volontaires sains. Le contenu plasmatique d'autres métabolites chez ces patients est significativement plus élevé (12 fois) que chez les volontaires sains. La signification clinique de l'augmentation de la concentration de ces métabolites est inconnue.

Aspiration. Après avoir pris le médicament à l'intérieur, la toltérodine est rapidement absorbée par le tube digestif. C_max dans le sérum est atteint après 1-2 H. dans la gamme de doses thérapeutiques (1-4 mg), il existe une relation linéaire entre la valeur de C_max dans le sérum et la dose du médicament.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les personnes déficientes en CYP2D6 et de 17% chez la plupart des patients.

La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité du médicament, bien que la concentration de toltérodine augmente lorsqu'elle est prise avec les repas.

Distribution. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions non apparentées sont respectivement de 3,7 et 36%. V_d tolterodina est égal à 113 L.

En raison de différences dans la liaison à des protéines de la toltérodine et 5-гидроксиметильного d'un métabolite de l'ASC de la toltérodine chez les personnes souffrant d'insuffisance CYP2D6 est proche de la somme des valeurs de l'ASC de la toltérodine et 5-гидроксиметильного métabolite chez la plupart des patients avec le même mode de calibrage. Par conséquent, l'innocuité, la tolérabilité et l'effet clinique du médicament sont indépendants de l'activité du CYP2D6.

Métabolisme. La toltérodine est principalement métabolisée dans le foie par l'enzyme polymorphe CYP2D6 pour former un métabolite 5-hydroxyméthyle pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé en acide 5-carboxylique et en acide 5-carboxylique n-désalkylé. Le métabolite 5-hydroxyméthyle a des propriétés pharmacologiques proches de la toltérodine et, chez la plupart des patients, améliore l'effet du médicament.

Chez les personnes ayant un métabolisme réduit (avec une insuffisance de CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par les isoenzymes CYP3A4 pour former De la toltérodine n-désalkylée qui n'a pas d'activité pharmacologique.

Élimination. La clairance sérique systémique de la toltérodine chez la plupart des patients est d'environ 30 l / H. Après avoir pris le médicament T_1/2 toltérodine est 2-3 h, et T_1/2 Métabolite 5-hydroxyméthylique - 3-4 H. chez les personnes ayant un métabolisme réduit T_1/2 - vers 10 H.

La diminution de la clairance du composé initial chez les personnes déficientes en CYP2D6 entraîne une augmentation de la concentration de toltérodine (environ 7 fois) dans le contexte de concentrations non détectables de métabolite 5-hydroxyméthyle.

Environ 77% de la toltérodine est excrétée dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4% - sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle. L'acide 5-carboxylique et l'acide 5-carboxylique n-désalkylé représentent respectivement environ 51 et 29% de la quantité excrétée dans l'urine.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques particuliers

La valeur de l'ASC de la toltérodine et de son métabolite actif 5-hydroxyméthyl augmente d'environ 2 fois chez les patients atteints de cirrhose du foie.

La valeur moyenne de l'ASC de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle est 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min). Le contenu plasmatique d'autres métabolites chez ces patients est significativement plus élevé (12 fois). La signification clinique de l'augmentation de l'ASC de ces métabolites est inconnue.

Une interaction pharmacocinétique est possible avec des médicaments métabolisant les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2D6 ou CYP3A4) ou étant des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isoenzymes.

Les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques augmentent l'effet de la toltérodine et augmentent le risque d'effets secondaires.

Les agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques réduisent l'efficacité de la toltérodine.

La toltérodine affaiblit l'action des procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride).

Chez les patients présentant une carence en isoenzyme CYP2D6, l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants de CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine), les antifongiques (itraconazole, kétoconazole et miconazole), en raison de l'augmentation de la concentration sérique de toltérodine et du risque de surdosage, doit être évitée.

L'utilisation conjointe avec la fluoxétine (un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6, qui est métabolisé en norfluoxétine, qui est un inhibiteur de la CYP3A4) entraîne une légère augmentation de l'ASC totale de la toltérodine et de son métabolite actif 5-hydroxyméthyle, qui ne s'accompagne pas de réactions cliniquement significatives.

La toltérodine n'interagit pas avec la warfarine, ni avec les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).

L'administration simultanée de toltérodine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine), les antifongiques (kétoconazole, itraconazole et miconazole), les inhibiteurs de protéase, en raison de la possibilité d'augmenter la concentration de toltérodine dans le sérum, ce qui augmente le risque de surdosage.

Les agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques réduisent l'efficacité de la toltérodine.

Les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques augmentent l'action et augmentent le risque d'effets secondaires.

Le médicament affaiblit l'effet des procinétiques (métoclopramide, cisapride). Interaction pharmacocinétique possible avec des médicaments métabolisant les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6 ou CYP3A4 (inducteurs et inhibiteurs). L'utilisation conjointe avec la fluoxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6, qui est métabolisé en norfluoxétine, qui est un inhibiteur du CYP3A4) ne conduit qu'à une légère augmentation de l'ASC totale de la toltérodine et de son métabolite actif 5-hydroxyméthyle, ce qui ne provoque pas d'interaction cliniquement significative.

Il n'y a pas d'interaction avec la warfarine et les contraceptifs oraux combinés (contenant de l'éthinylestradiol/lévonorgestrel).

La toltérodine n'est pas un inhibiteur du CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2, en conséquence, il n'est pas supposé augmenter le niveau de médicaments métabolisés par ces isoenzymes dans le plasma sanguin lorsqu'ils sont pris conjointement avec la toltérodine.