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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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La pioglitazone est indiquée comme un traitement de deuxième ou troisième ligne du diabète sucré de type 2, comme décrit ci-dessous:
comme Monothérapie
- chez les adultes, les patients (en particulier les patients en surpoids) insuffisamment contrôlés par la nutrition et l'exercice et pour lesquels la metformine convient en raison de contre-indications ou d'intolérance
comme double thérapie orale en combinaison avec
- metformine chez les patients adultes (en particulier les patients en surpoids) avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une monothérapie maximale tolérée avec la metformine
- une sulfonylurée, uniquement chez l'adulte Patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une monothérapie maximale tolérée avec une sulfonylurée.
comme trithérapie orale en combinaison avec
- metformine et sulfonylurée chez les patients adultes (en particulier les patients en surpoids) avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une double thérapie orale.
La pioglitazone est également indiquée en association avec l'insuline chez l'adulte Patients atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle insuffisant de la glycémie dans l'insuline pour lesquels la metformine ne convient pas en raison de contre-indications ou d'intolérance.
Après le début du traitement par la pioglitazone, les patients doivent être contrôlés après 3 à 6 mois pour évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l'HbA1c). La pioglitazone doit être arrêtée chez les patients qui ne répondent pas adéquatement. Compte tenu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer dans les revues de routine ultérieures que l'utilisation de la pioglitazone est maintenue.
La prioténazone est indiquée comme un traitement de deuxième ou troisième ligne du diabète sucré de type 2, comme décrit ci-dessous:
comme Monothérapie
- chez les adultes, les patients (en particulier les patients en surpoids) insuffisamment contrôlés par la nutrition et l'exercice et pour lesquels la metformine ne convient pas en raison de contre-indications ou d'intolérance.
- La prioténazone est également indiquée en association avec l'insuline dans le diabète sucré de type 2 chez les patients présentant un contrôle insuffisant de l'insuline glycémique, chez qui la metformine ne convient pas en raison de contre-indications ou d'une intolérance.
Après le début du traitement par la prioténazone, les patients doivent être contrôlés après 3 à 6 mois pour évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de HbA1c). La prioténazone doit être arrêtée chez les patients qui ne répondent pas adéquatement. Compte tenu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer dans les revues de routine ultérieures que l'utilisation de la prioténazone est maintenue.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique, qui peut aggraver ou provoquer une insuffisance cardiaque. Dans le traitement des patients qui présentent au moins un facteur de risque de développement d'une insuffisance cardiaque congestive (par ex. avant un infarctus du myocarde ou une maladie coronarienne symptomatique ou les personnes âgées), les médecins doivent commencer par la dose la plus faible disponible et augmenter progressivement la dose. Les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème; en particulier ceux dont la réserve cardiaque est réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque post-commercialisation ont été rapportés en utilisant de la pioglitazone en association avec de l'insuline ou dans des antécédents chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline. Étant donné que l'insuline et la pioglitazone sont toutes deux associées à une rétention hydrique, l'administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème. Des cas post-commercialisation d'œdème périphérique et d'insuffisance cardiaque ont également été rapportés chez des patients présentant une utilisation concomitante de pioglitazone et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2. La pioglitazone doit être interrompue si l'aspect de l'état cardiaque s'aggrave.
Une étude des résultats de la pioglitazone cardiovasculaire a été menée chez des patients de moins de 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie macrovasculaire sévère préexistante. La pioglitazone ou un placebo a été ajoutée à la thérapie antidiabétique et cardiovasculaire existante pendant 3,5 ans maximum. Cette étude a montré une augmentation des rapports d'insuffisance cardiaque, mais cela n'a pas entraîné d'augmentation de la mortalité dans cette étude.
Plus vieux
L'utilisation combinée avec l'insuline doit être envisagée avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Compte tenu des risques liés à l'âge (en particulier le cancer de la vessie, les fractures et l'insuffisance cardiaque), l'équilibre entre les risques et les risques doit être soigneusement pris en compte avant et pendant le traitement chez les personnes âgées.
Cancer de la vessie
Des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone (19 cas chez 12506 patients, 0,15%) que dans des groupes témoins (7 cas chez 10212 patients, 0,07%) HR = 2,64 (95%) 1,11-6,31. Après avoir exclu les patients exposés au médicament pendant moins d'un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 7 cas (0,06%) de pioglitazone et 2 cas (0,02%) dans des groupes témoins. Des études épidémiologiques ont également suggéré un faible risque accru de cancer de la vessie chez les diabétiques traités par la pioglitazone, bien que toutes les études n'aient pas identifié un risque statistiquement significativement accru.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant le début du traitement par la pioglitazone (les risques incluent l'âge, les antécédents de fumeur, l'exposition à certains médicaments professionnels ou de chimiothérapie, par ex. cyclophosphamide ou radiothérapie antérieure dans la zone pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être examinée avant le début du traitement par la pioglitazone.
Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement votre médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels qu'une dysurie ou une miction se développent pendant le traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
Il y a eu de rares rapports de dysfonctionnement hépatocellulaire au cours de l'expérience post-commercialisation. Il est donc recommandé aux patients traités par la pioglitazone de surveiller régulièrement les enzymes hépatiques. Les enzymes hépatiques doivent être vérifiées chez tous les patients avant le début du traitement par la pioglitazone. Le traitement par la pioglitazone doit être administré chez les patients présentant des taux élevés d'enzymes hépatiques (ALT> 2,5 X limite supérieure de la valeur normale) ou présentant d'autres signes de maladie du foie.
Après avoir commencé le traitement par la pioglitazone, il est recommandé de surveiller régulièrement les enzymes hépatiques sur la base d'une évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté à 3 fois la limite supérieure de la valeur normale pendant le traitement par la pioglitazone, les taux d'enzymes hépatiques doivent être réévalués dès que possible. Si les taux d'ALAT restent> 3 X la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Si un patient développe des symptômes qui indiquent une dysfonction hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et / ou de l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre ou non le traitement des patients par la pioglitazone doit être évaluée cliniquement jusqu'à ce que des tests de laboratoire soient effectués. Si un ictère est observé, le médicament doit être arrêté.
Gain de poids
Des études cliniques avec la pioglitazone ont montré une prise de poids liée à la dose, qui peut être due à l'accumulation de graisse et dans certains cas à la rétention hydrique. Dans certains cas, la prise de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque, le poids doit donc être étroitement surveillé. Une partie du traitement du diabète est le contrôle de l'alimentation. Les patients doivent être invités à respecter strictement un régime calorique.
Hématologie
Pendant le traitement par la pioglitazone, il y a eu une légère diminution de l'hémoglobine moyenne (réduction relative de 4%) et de l'hématocrite (réduction relative de 4,1%) en fonction de l'hémodilution. Des changements similaires ont été observés dans la metformine (hémoglobine 3-4% et hématocrite 3,6-4,1% de réductions relatives) et dans une moindre mesure la sulfonylurée et l'insuline (hémoglobine 1-2% et hématocrite 1-3, 2% de réductions relatives) dans des études comparatives contrôlées avec la pioglitazone.
Hypoglycémie
En raison d'une sensibilité accrue à l'insuline, les patients recevant de la pioglitazone en double ou triple thérapie orale avec de la sulfonylurée ou en double thérapie avec de l'insuline peuvent être à risque d'hypoglycémie liée à la dose et peuvent avoir besoin de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline.
Troubles oculaires
Après la mise sur le marché, des rapports d'œdème maculaire diabétique émergent ou s'aggravant avec une acuité visuelle réduite avec des thiazolidinedions, y compris la pioglitazone, ont été rapportés. Beaucoup de ces patients ont signalé un œdème périphérique simultané. Il n'est pas clair s'il existe un lien direct entre la pioglitazone et l'œdème maculaire ou non, mais les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité d'œdème maculaire lorsque les patients signalent des troubles visuels; une référence ophtalmologique appropriée doit être envisagée.
Autre
Une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes a été observée dans une analyse groupée des effets secondaires des fractures osseuses provenant d'essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle chez plus de 8100 patients traités par pioglitazone et 7400 patients traités par des comparateurs. Traitement jusqu'à 3,5 ans.
Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes ayant reçu de la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées avec un comparateur. Aucune augmentation des taux de fracture par rapport au comparateur (1,5%) n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%).
L'incidence calculée de la fracture était de 1,9 fracture pour 100 patients-années chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture pour 100 patients-années chez les femmes traitées avec un comparateur. Le risque de fracture excessif observé pour les femmes dans cet ensemble de données sur la pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patients-années.
Dans l'étude proactive sur les risques cardiovasculaires sur 3 ans, des fractures sont survenues chez 44/870 (5, 1%; 1, 0 fractures pour 100 patients-années) de patients traités par pioglitazone, contre 23/905 (2, 5%; 0,5 fracture pour 100 patients-années. Aucune augmentation des taux de fracture par rapport au comparateur (2,1%) n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%).
Certaines études épidémiologiques indiquent un risque également accru de fractures chez les hommes et les femmes.
Le risque de fractures doit être pris en compte dans les soins de longue durée des patients traités par pioglitazone.
En raison de l'amélioration des effets de l'insuline, le traitement par la pioglitazone chez les patients atteints du syndrome des ovaires polykystiques peut entraîner une récidive de l'ovulation. Ces patientes peuvent présenter un risque de grossesse. Les patientes doivent être conscientes du risque de grossesse et si une patiente souhaite devenir enceinte ou si elle est enceinte, le traitement doit être arrêté.
La pioglitazone doit être utilisée avec prudence lors de la co-administration des inhibiteurs du cytochrome P450 2C8 (par ex. gemfibrozil) ou inducteurs (par ex. rifampicine). La lutte contre la glycémie doit être étroitement surveillée. Un ajustement de la dose de pioglitazone dans la dose recommandée ou des changements dans le traitement diabétique doivent être envisagés.
Les comprimés de Prioten contiennent du lactose monohydraté et ne doivent donc pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La prioténazone peut provoquer une rétention hydrique, qui peut aggraver ou échouer l'insuffisance cardiaque. Dans le traitement des patients qui présentent au moins un facteur de risque de développement d'une insuffisance cardiaque congestive (par ex. avant un infarctus du myocarde ou une maladie coronarienne symptomatique ou les personnes âgées), les médecins doivent commencer par la dose la plus faible disponible et augmenter progressivement la dose. Les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème; en particulier ceux dont la réserve cardiaque est réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque post-commercialisation ont été rapportés à l'aide de prioténazone en association avec de l'insuline ou dans des antécédents de patients atteints d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème lorsque la prioténazone est utilisée en association avec l'insuline. Étant donné que l'insuline et la prioténazone sont toutes deux associées à une rétention hydrique, l'administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème. Priotenazon doit être interrompu si l'apparence de l'état cardiaque s'aggrave.
Un test cardiovasculaire de la prioténazone a été effectué chez des patients de moins de 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 et de troubles macrovasculaires graves préexistants. La prioténazone ou le placebo a été ajoutée à la thérapie antidiabétique et cardiovasculaire existante pendant 3,5 ans maximum. Cette étude a montré une augmentation des rapports d'insuffisance cardiaque, mais cela n'a pas entraîné d'augmentation de la mortalité dans cette étude.
Plus vieux
L'utilisation combinée avec l'insuline doit être envisagée avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Compte tenu des risques liés à l'âge (en particulier le cancer de la vessie, les fractures et l'insuffisance cardiaque), l'équilibre entre les risques et les risques doit être soigneusement pris en compte avant et pendant le traitement chez les personnes âgées.
Cancer de la vessie
Des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés avec la prioténazone (19 cas chez 12506 patients, 0,15%) que dans des groupes témoins (7 cas chez 10212 patients, 0,07%) HR = 2,64 (95%) 1,1-6,31, P. Après avoir exclu les patients exposés au médicament pendant moins d'un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 7 cas (0,06%) de prioténazone et 2 cas (0,02%) de groupes témoins. Les données épidémiologiques disponibles indiquent également un faible risque accru de cancer de la vessie chez les diabétiques traités par la prioténazone, en particulier chez les patients traités pendant la plus longue durée et avec les doses cumulées les plus élevées. Un risque possible après un traitement à court terme ne peut être exclu.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement par la prioténazone (les risques incluent l'âge, les antécédents de fumeur, l'exposition à certains médicaments professionnels ou de chimiothérapie, par ex. cyclophosphamide ou radiothérapie antérieure dans la zone pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être examinée avant de commencer le traitement par la prioténazone.
Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement votre médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels qu'une dysurie ou une miction se développent pendant le traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
Il y a eu de rares rapports de dysfonctionnement hépatocellulaire au cours de l'expérience post-commercialisation. Il est donc recommandé aux patients traités par la prioténazone de surveiller régulièrement les enzymes hépatiques. Les enzymes hépatiques doivent être vérifiées chez tous les patients avant de commencer le traitement par Priotenazon. Le traitement par la prioténazone doit être administré chez les patients présentant des taux élevés d'enzymes hépatiques (ALT> 2,5 X limite supérieure de la valeur normale) ou présentant d'autres signes de maladie du foie.
Après avoir commencé un traitement par la prioténazone, il est recommandé de surveiller régulièrement les enzymes hépatiques sur la base d'une évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté à 3 fois la limite supérieure de la valeur normale pendant le traitement par la prioténazone, les taux d'enzymes hépatiques doivent être réévalués dès que possible. Si les taux d'ALAT restent> 3 X la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Si un patient développe des symptômes qui indiquent une dysfonction hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et / ou de l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre le traitement par le patient avec la prioténazone doit être basée sur l'évaluation clinique jusqu'aux évaluations de laboratoire. Si un ictère est observé, le médicament doit être arrêté.
Gain de poids
Des études cliniques avec la prioténazone ont montré une prise de poids liée à la dose, qui peut être due à l'accumulation de graisse et dans certains cas à la rétention hydrique. Dans certains cas, la prise de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque, le poids doit donc être étroitement surveillé. Une partie du traitement du diabète est le contrôle de l'alimentation. Les patients doivent être invités à respecter strictement un régime calorique.
Hématologie
Pendant le traitement par la prioténazone, il y a eu une légère diminution de l'hémoglobine moyenne (réduction relative de 4%) et de l'hématocrite (réduction relative de 4,1%) conformément à l'hémodilution. Des changements similaires ont été observés dans la metformine (hémoglobine 3-4% et hématocrite 3,6-4,1% de réductions relatives) et dans une moindre mesure la sulfonylurée et l'insuline (hémoglobine 1-2% et hématocrite 1-3, 2% de réductions relatives) dans des études comparatives contrôlées avec la prioténazone.
Hypoglycémie
En raison d'une sensibilité accrue à l'insuline, les patients recevant de la prioténazone en double ou triple thérapie orale avec de la sulfonylurée ou en double thérapie avec de l'insuline peuvent être à risque d'hypoglycémie liée à la dose et peuvent avoir besoin de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline.
Troubles oculaires
Après la mise sur le marché, des rapports d'œdème maculaire diabétique émergent ou s'aggravant avec une acuité visuelle réduite avec des thiazolidinedions, y compris la prioténazone, ont été rapportés. Beaucoup de ces patients ont signalé un œdème périphérique simultané. Il n'est pas clair s'il existe un lien direct entre la prioténazone et l'œdème maculaire ou non, mais les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité d'œdème maculaire lorsque les patients signalent des troubles visuels; une référence ophtalmologique appropriée doit être envisagée.
Autre
Une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes a été observée dans une analyse groupée des effets secondaires des fractures osseuses provenant d'essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle chez plus de 8100 patients traités par prioténazone et 7400 patients traités par des comparateurs. Traitement jusqu'à 3,5 ans.
Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes ayant reçu de la prioténazone contre 1,7% des femmes traitées avec un comparateur. Aucune augmentation des taux de fracture par rapport au comparateur (1,5%) n'a été observée chez les hommes traités par la prioténazone (1,3%).
L'incidence calculée de la fracture était de 1,9 fracture pour 100 patients-années chez les femmes traitées par la prioténazone et de 1,1 fracture pour 100 patients-années chez les femmes traitées avec un comparateur. Le risque de fracture excessif observé pour les femmes dans cet ensemble de données pour la prioténazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patients-années.
Dans l'étude proactive sur les risques cardiovasculaires sur 3 ans, des fractures sont survenues chez 44/870 (5, 1%; 1, 0 fractures pour 100 patients-années) des patients traités par prioténazone, contre 23/905 (2, 5%; 0, 5 fractures pour 100 patients-années). Aucune augmentation des taux de fracture par rapport au comparateur (2,1%) n'a été observée chez les hommes traités par la prioténazone (1,7%).
Le risque de fractures doit être pris en compte dans les soins de longue durée des femmes traitées par la prioténazone.
Du fait de l'amélioration des effets de l'insuline, le traitement par la prioténazone chez les patients atteints du syndrome des ovaires polykystiques peut entraîner une reprise de l'ovulation. Ces patientes peuvent présenter un risque de grossesse. Les patientes doivent être conscientes du risque de grossesse et si une patiente souhaite devenir enceinte ou si elle est enceinte, le traitement doit être arrêté.
La prioténazone doit être utilisée avec prudence lors de la co-administration des inhibiteurs du cytochrome P450 2C8 (par ex. gemfibrozil) ou inducteurs (par ex. rifampicine). La lutte contre la glycémie doit être étroitement surveillée. Un ajustement de la dose de Prioténazone dans la dose recommandée ou des changements dans le traitement diabétique doivent être envisagés.
Les comprimés de Priotenazone Actavis contiennent du lactose monohydraté et ne doivent donc pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.
Dans les essais cliniques, les patients ont pris de la pioglitazone à une dose maximale supérieure à la dose maximale recommandée de 45 mg par jour. La dose maximale rapportée de 120 mg / jour pendant quatre jours, puis de 180 mg / jour pendant sept jours, n'a pas été associée à des symptômes.
L'hypoglycémie peut survenir en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline. En cas de surdosage, des mesures de soutien symptomatiques et générales doivent être prises.
dans les essais cliniques, les patients ont pris de la prioténazone à une dose maximale supérieure à la dose maximale recommandée de 45 mg par jour. La dose maximale rapportée de 120 mg / jour pendant quatre jours, puis de 180 mg / jour pendant sept jours, n'a pas été associée à des symptômes.
L'hypoglycémie peut survenir en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline. En cas de surdosage, des mesures de soutien symptomatiques et générales doivent être prises.
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement du diabète, médicaments antihypertenseurs, éd. insulines; Code ATC: A10BG03.
Les effets de la pioglitazone peuvent être médiés en réduisant la résistance à l'insuline. La pioglitazone semble fonctionner en activant des récepteurs nucléaires spécifiques (récepteur activé par le proliférateur peroxysome gamma), ce qui conduit à une sensibilité accrue à l'insuline du foie, des graisses et des cellules musculaires squelettiques chez les animaux. Il a été démontré que le traitement par la pioglitazone réduit les taux de glucose dans le foie et augmente les niveaux de glucose périphérique dans la résistance à l'insuline.
Le jeûne et le contrôle glycémique postprandial sont améliorés chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Un meilleur contrôle glycémique est associé à une réduction des concentrations plasmatiques d'insuline à jeun et postprandiale. Une étude clinique de la pioglitazone contre. le gliclazide en monothérapie a été étendu à deux ans pour évaluer le délai d'échec du traitement (défini comme étant présent par l'HbA1c > 8,0% après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai d'échec du traitement plus court chez les patients traités par gliclazide par rapport à la pioglitazone. Après deux ans de contrôle glycémique (défini comme HbA1c <8,0%) a été maintenu chez 69% des patients traités par pioglitazone contre 50% des patients traités par gliclazide. Dans une étude de thérapie combinée de deux ans comparant la pioglitazone au gliclazide lorsqu'il est ajouté à la metformine, le contrôle glycémique a été mesuré comme le changement moyen par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c, similaire entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l'HbA1c la deuxième année, la pioglitazone était inférieure au gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat ont été randomisés en pioglitazone ou en placebo pendant 12 mois malgré une période d'optimisation de l'insuline de trois mois. Les patients qui ont reçu de la pioglitazone ont eu une réduction moyenne de l'HbA1c de 0,45% par rapport aux patients qui n'ont reçu que de l'insuline et une diminution de la dose d'insuline dans le groupe traité par la pioglitazone.
L'analyse HOMA montre que la pioglitazone améliore le bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des essais cliniques de deux ans ont montré que cet effet est maintenu.
Dans les études cliniques d'un an, la pioglitazone a constamment montré une réduction statistiquement significative du rapport albumine / créatinine par rapport à la ligne de base.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie vs. placebo) a été examiné dans une petite étude de 18 semaines chez des diabétiques de type 2. La pioglitazone a été associée à une prise de poids importante. La graisse viscérale a été considérablement réduite tandis que la masse grasse extra-abdominale a augmenté. Des changements similaires dans la distribution de graisse corporelle sur la pioglitazone se sont accompagnés d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline. Dans la plupart des études cliniques, une réduction des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres ainsi qu'une augmentation du taux de cholestérol HDL avec des augmentations faibles mais non cliniquement significatives des taux de cholestérol LDL ont été observées par rapport au placebo.
Dans les études cliniques d'une durée maximale de deux ans, la pioglitazone a réduit le total des triglycérides et des acides gras libres dans le plasma et a augmenté le taux de cholestérol HDL par rapport au placebo, à la metformine ou au gliclazide. La pioglitazone n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative du cholestérol LDL par rapport au placebo, tandis qu'une diminution a été observée dans la metformine et le gliclazide. Dans une étude de 20 semaines et pour réduire les triglycérides à jeun, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie postprandiale en agissant sur les triglycérides absorbés et synthétisés hépatiquement. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et différaient statistiquement significativement du glibenclamide.
Dans PROactive, une étude des résultats cardiovasculaires, 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies macrovasculaires sévères préexistantes ont été randomisés en pioglitazone ou placebo en plus du traitement antidiabétique et cardiovasculaire existant pendant 3,5 ans maximum. La population étudiée avait un âge moyen de 62 ans; la durée moyenne de la fraude au diabète de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association avec de la metformine et / ou une sulfonylurée. Pour être pris en considération, les patients doivent avoir eu une ou plusieurs des conditions suivantes: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention cardiaque percutanée ou pontage transplantation d'artères coronariennes, syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne ou maladie obstructive artérielle périphérique. Près de la moitié des patients avaient un infarctus du myocarde antérieur et environ 20% avaient un accident vasculaire cérébral. Environ la moitié de la population étudiée avait au moins deux des critères pour entrer dans les antécédents médicaux cardiovasculaires. Presque tous les sujets (95%) ont reçu des médicaments cardiovasculaires (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l'étude ait échoué par rapport à votre critère d'évaluation principal, qui était une combinaison de mortalité, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome coronarien aigu, d'amputation sévère des jambes, de revascularisation coronaire et de revascularisation des jambes, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de longue -des préoccupations cardiovasculaires concernant l'utilisation de la pioglitazone. Cependant, la fréquence des œdèmes, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque a augmenté. Aucune augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque n'a été observée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de présenter les résultats des études avec la pioglitazone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du diabète sucré de type 2.
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement du diabète, médicaments antihypertenseurs, éd. insulines; Code ATC: A10BG03.
Les effets de la prioténazone peuvent être médiés en réduisant la résistance à l'insuline. La prioténazone semble fonctionner en activant des récepteurs nucléaires spécifiques (récepteur activé par le proliférateur peroxysomique gamma), ce qui entraîne une sensibilité accrue à l'insuline du foie, des graisses et des cellules musculaires squelettiques chez les animaux. Il a été démontré que le traitement par la prioténazone réduit les taux de glucose dans le foie et augmente les niveaux de glucose périphérique dans la résistance à l'insuline.
Le jeûne et le contrôle glycémique postprandial sont améliorés chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Un meilleur contrôle glycémique est associé à une réduction des concentrations plasmatiques d'insuline à jeun et postprandiale. Une étude clinique avec la prioténazone vs. le gliclazide en monothérapie a été étendu à deux ans pour évaluer le délai d'échec du traitement (défini comme étant présent par l'HbA1c > 8,0% après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai d'échec du traitement plus court chez les patients traités par gliclazide par rapport à la prioténazone. Après deux ans de contrôle glycémique (défini comme HbA1c <8,0%) a été maintenu chez 69% des patients traités par prioténazone, contre 50% des patients sous gliclazide. Dans une étude de thérapie combinée de deux ans comparant la prioténazone au gliclazide lorsqu'il est ajouté à la metformine, le contrôle glycémique a été mesuré comme le changement moyen par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c, similaire entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l'HbA1c la deuxième année était plus faible pour la prioténazone que pour le gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat ont été randomisés en prioténazone ou placebo pendant 12 mois malgré une période d'optimisation de l'insuline de trois mois. Les patients recevant de la prioténazone ont eu une réduction moyenne de 0,45% de l'HbA1c par rapport aux patients recevant de l'insuline seule et une diminution de la dose d'insuline dans le groupe traité par la prioténazone.
L'analyse HOMA montre que la prioténazone améliore le bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des essais cliniques de deux ans ont montré que cet effet est maintenu.
Dans les essais cliniques d'un an, la prioténazone a constamment montré une réduction statistiquement significative du rapport albumine / créatinine par rapport à la ligne de base.
Les effets de la prioténazone (45 mg en monothérapie vs. placebo) a été examiné dans une petite étude de 18 semaines chez des diabétiques de type 2. La prioténazone a été associée à une prise de poids importante. La graisse viscérale a été considérablement réduite tandis que la masse grasse extra-abdominale a augmenté. Des changements similaires dans la distribution de graisse corporelle sur la prioténazone se sont accompagnés d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline. Dans la plupart des études cliniques, une réduction des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres ainsi qu'une augmentation du taux de cholestérol HDL avec des augmentations faibles mais non cliniquement significatives des taux de cholestérol LDL ont été observées par rapport au placebo.
Dans les études cliniques d'une durée maximale de deux ans, la prioténazone a réduit les triglycérides totaux et les acides gras libres dans le plasma et augmenté les taux de cholestérol HDL par rapport au placebo, à la metformine ou au gliclazide. La prioténazone n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative du cholestérol LDL par rapport au placebo, tandis que des réductions de la metformine et du gliclazide ont été observées. Dans une étude de 20 semaines et pour réduire les triglycérides à jeun, la prioténazone a réduit l'hypertriglycéridémie postprandiale en agissant à la fois sur les triglycérides absorbés et synthétisés hépatiquement. Ces effets étaient indépendants des effets de priotenazon sur la glycémie et étaient statistiquement significativement différents du glibenclamide.
Dans PROactive, une étude des résultats cardiovasculaires, 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de troubles macrovasculaires graves préexistants ont été randomisés en prioténazone ou placebo en plus du traitement antidiabétique et cardiovasculaire existant pendant 3,5 ans maximum. La population étudiée avait un âge moyen de 62 ans; la durée moyenne de la fraude au diabète de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association avec de la metformine et / ou une sulfonylurée. Pour être pris en considération, les patients doivent avoir eu une ou plusieurs des conditions suivantes: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention cardiaque percutanée ou pontage transplantation d'artères coronariennes, syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne ou maladie obstructive artérielle périphérique. Près de la moitié des patients avaient un infarctus du myocarde antérieur et environ 20% avaient un accident vasculaire cérébral. Environ la moitié de la population étudiée avait au moins deux des critères pour entrer dans les antécédents médicaux cardiovasculaires. Presque tous les sujets (95%) ont reçu des médicaments cardiovasculaires (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l'étude ait échoué par rapport à votre critère d'évaluation principal, qui était une combinaison de mortalité, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome coronarien aigu, d'amputation sévère des jambes, de revascularisation coronaire et de revascularisation des jambes, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de longue -des préoccupations cardiovasculaires concernant l'utilisation de la prioténazone. Cependant, la fréquence des œdèmes, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque a augmenté. Aucune augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque n'a été observée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de présenter les résultats des études avec la prioténazone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du diabète sucré de type 2.
Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales de pioglitazone inchangée sont généralement atteintes 2 heures après l'administration. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques ont été observées pour des doses de 2 à 60 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 à 7 jours de dosage. Le dosage répété n'entraîne pas l'accumulation du composé ou des métabolites. L'absorption n'est pas affectée par l'apport alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Distribution
Le volume de distribution estimé chez l'homme est de 0,25 l / kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont largement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).
Biotransformation
La pioglitazone est soumise à un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatique. Cela se fait principalement via le cytochrome P450 2C8, bien que d'autres isoformes puissent être impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). Si l'activité, les concentrations et la liaison aux protéines sont prises en compte, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent également à l'efficacité. Sur cette base, la contribution m-IV à l'efficacité est environ trois fois celle de la pioglitazone, tandis que l'efficacité relative de M-II est minime.
in vitro Des études n'ont montré aucune preuve que la pioglitazone inhibe un sous-type de cytochrome P450. Il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A, 2C8 / 9 et 3A4 chez l'homme.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'affecte pas la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, du phénprocoumon et de la metformine. La co-administration de pioglitazone avec le gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) augmenterait ou diminuerait la concentration plasmatique de pioglitazone.
Élimination
Après administration orale de pioglitazone radiocommandée à l'homme, la récupération a été principalement dans les selles (55%) et dans une plus petite quantité dans l'urine (45%). Chez les animaux, seule une petite quantité de pioglitazone inchangée peut être détectée dans l'urine ou dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites totaux actifs.
Plus vieux
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre est similaire chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les jeunes.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que chez les patients ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la substance est similaire. La concentration de pioglitazone libre (non liée) est donc inchangée.
Patients présentant une dysfonction hépatique
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais avec un volume de distribution accru. La clairance intrinsèque est donc réduite, couplée à une fraction non liée plus élevée de pioglitazone.
Absorption
Après administration orale, la prioténazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales de prioténazone inchangée sont généralement atteintes 2 heures après l'administration. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques ont été observées pour des doses de 2 à 60 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 à 7 jours de dosage. Le dosage répété n'entraîne pas l'accumulation du composé ou des métabolites. L'absorption n'est pas affectée par l'apport alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Distribution
Le volume de distribution estimé chez l'homme est de 0,25 l / kg.
La prioténazone et tous les métabolites actifs sont largement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).
Biotransformation
La prioténazone est soumise à un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatique. Cela se fait principalement via le cytochrome P450 2C8, bien que d'autres isoformes puissent être impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). Si l'activité, les concentrations et la liaison aux protéines sont prises en compte, la prioténazone et le métabolite M-III contribuent également à l'efficacité. Sur cette base, la contribution M-IV à l'efficacité est environ trois fois celle de la prioténazone, tandis que l'efficacité relative de M-II est minime.
in vitro Des études n'ont montré aucune preuve que la prioténazone inhibe un sous-type de cytochrome P450. Il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A, 2C8 / 9 et 3A4 chez l'homme.
Des études d'interaction ont montré que la prioténazone n'a pas d'effet pertinent sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, du phénprocoumon et de la metformine. L'administration concomitante de prioténazone avec du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou avec de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) augmenterait ou diminuerait la concentration plasmatique de prioténazone.
Élimination
Après administration orale de prioténazone radiomarquée à l'homme, la récupération a été principalement dans les excréments (55%) et en plus petites quantités dans l'urine (45%). Chez les animaux, seule une petite quantité de prioténazones inchangés peut être détectée dans l'urine ou dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la prioténazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et pour ses métabolites totaux actifs de 16 à 23 heures.
Plus vieux
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre est similaire chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les jeunes.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de prioténazone et de ses métabolites sont plus faibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez les patients ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la substance est similaire. La concentration de prioténazone libre (non liée) est donc inchangée.
Patients présentant une dysfonction hépatique
La concentration plasmatique totale de prioténazone est inchangée, mais avec un volume de distribution accru. La clairance intrinsèque est donc réduite, couplée à une proportion non liée plus élevée de prioténazone.
Dans les études toxicologiques, l'expansion du volume plasmatique avec hémodilution, anémie et hypertrophie cardiaque excentrique réversible après administration répétée de souris, de rats, de chiens et de singes était constamment évidente. De plus, des dépôts et des infiltrations accrus de graisses ont été observés. Ces résultats ont été observés chez l'espèce à des concentrations plasmatiques - 4 fois l'exposition clinique. Une restriction de la croissance fœtale a été démontrée lors d'expériences animales avec la pioglitazone. Cela était dû aux effets de la pioglitazone sur la réduction de l'hyperinsulinémie maternelle et à l'augmentation de la résistance à l'insuline pendant la grossesse, ce qui a réduit la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
La pioglitazone était exempte de potentiel génotoxique dans une collection complète de in vivo et in vitro tests de génotoxicité. Une incidence accrue d'hyperplasie (hommes et femmes) et de tumeurs (hommes) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités par la pioglitazone pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans.
La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été postulées comme base mécaniste de la réaction tumorale observée chez le rat mâle. Une étude mécanistique de 24 mois chez des rats mâles a montré que l'administration de pioglitazone entraînait une incidence accrue de changements hyperplasiques dans la vessie. L'acidification des aliments a considérablement diminué, mais n'a pas éliminé la fréquence des tumeurs. La présence de microcristaux a aggravé la réaction hyperplastique, mais n'a pas été considérée comme la principale cause de changements hyperplasiques. La pertinence des résultats tumoraux chez le rat mâle pour l'homme ne peut être exclue.
Il n'y a eu aucune réaction tumorigène chez les souris des deux sexes. Aucune hyperplasie de la vessie n'a été observée chez les chiens ou les singes traités par la pioglitazone pendant 12 mois maximum.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (FAP), le traitement avec deux autres thiazolidinedions a augmenté la variété des tumeurs dans le gros intestin. La pertinence de cette constatation est inconnue.
Évaluation des risques environnementaux (EER):
Aucun impact environnemental n'est attendu de l'utilisation clinique de la pioglitazone.
Dans les études toxicologiques, l'expansion du volume plasmatique avec hémodilution, anémie et hypertrophie cardiaque excentrique réversible après administration répétée de souris, de rats, de chiens et de singes était constamment évidente. De plus, des dépôts et des infiltrations accrus de graisses ont été observés. Ces résultats ont été observés chez l'espèce à des concentrations plasmatiques - ‰ ¤4 fois l'exposition clinique. Une restriction de la croissance fœtale a été démontrée lors d'expériences animales avec la prioténazone. Cela était dû à l'effet de la prioténazone sur la réduction de l'hyperinsulinémie maternelle et à l'augmentation de la résistance à l'insuline pendant la grossesse, ce qui a réduit la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
La prioténazone était exempte de potentiel génotoxique dans une batterie complète de in vivo et in vitro tests de génotoxicité. Une incidence accrue d'hyperplasie (hommes et femmes) et de tumeurs (hommes) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités par la prioténazone pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans.
La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été postulées comme base mécaniste de la réaction tumorale observée chez le rat mâle. Une étude mécanistique de 24 mois chez des rats mâles a montré que l'administration de prioténazone entraînait une augmentation de l'incidence des changements hyperplasiques dans la vessie. L'acidification des aliments a considérablement diminué, mais n'a pas éliminé la fréquence des tumeurs. La présence de microcristaux a aggravé la réaction hyperplastique, mais n'a pas été considérée comme la principale cause de changements hyperplasiques. La pertinence des résultats tumoraux chez le rat mâle pour l'homme ne peut être exclue.
Il n'y a eu aucune réaction tumorigène chez les souris des deux sexes. Aucune hyperplasie de la vessie n'a été observée chez les chiens ou les singes traités par la prioténazone pendant une période maximale de 12 mois.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (FAP), le traitement avec deux autres thiazolidinedions a augmenté la variété des tumeurs dans le gros intestin. La pertinence de cette constatation est inconnue.
Évaluation des risques environnementaux: aucun impact environnemental n'est attendu de l'utilisation clinique de la prioténazone.