NINLARO

Capsules, 2,3 mg: solide, gélatine, non. 4; corps et couvercle - rose clair, avec les mots "Takeda" - sur le couvercle et "2,3 mg" - sur le corps, appliqués à l'encre noire.

Capsules, 3 mg: solide, gélatine, non. 4; corps et couvercle - - gris clair, avec les étiquettes "Takeda" - sur le couvercle et "3 mg" - sur le corps, appliqués à l'encre noire;

Capsules, 4 mg: solide, gélatine, non. 3; corps et couvercle - orange clair, avec les étiquettes "Takeda" - sur le couvercle et "4 mg" - sur le corps, appliqués à l'encre noire.

Le contenu des gélules - poudre de blanc à blanc jaunâtre.

Médicament Ninlaro^® montré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne du traitement précédent.

Ninlaro^® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

À l'intérieur, 1 fois par semaine, le même jour de la semaine et à peu près à la même heure, pendant les 3 premières semaines du cycle de 4 semaines. Ninlaro^® doit être pris au moins 1 h avant ou au moins 2 h après avoir mangé. La capsule est entièrement avalée par l'eau potable. La capsule ne doit pas être écrasée, mâchée ou ouverte.

Mode de dosage

Doses initiales recommandées de Ninlaro^® 4 mg pris vers l'intérieur 1 fois par semaine les 1er, 8e et 15e jours du cycle de traitement de 28 jours.

Les doses initiales recommandées de lénalidomide sont de 25 mg, prises vers l'intérieur quotidiennement du 1er au 21e jour du cycle de traitement de 28 jours.

Les doses initiales recommandées de de dexaméthasone sont de 40 mg, utilisées les 1er, 8e, 15e et 22e jours du cycle de traitement de 28 jours.

Tableau 1

Schéma d'application Ninlaro^® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

V est l'utilisation d'un médicament.

N est le manque de médicaments.

Pour plus d'informations sur le lénalidomide et la dexaméthasone, veuillez vous référer aux instructions pour leur usage médical.

Avant de commencer un nouveau cycle de thérapie :

- le nombre absolu de neutrophiles devrait être, au moins. 1000 / mm³;

- le nombre de plaquettes doit être d'au moins 75000 / mm³;

- la toxicité non hématologique doit généralement être rétablie à l'état initial du patient ou au 1er degré ou moins, à la discrétion du médecin.

Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que la maladie progresse ou que le développement d'une toxicité inacceptable.

Thérapie associée

La nécessité d'une utilisation préventive des médicaments antiviraux chez les patients recevant Ninlaro doit être évaluée^®, afin de réduire le risque de réactivation du virus de l'herpès encerclant (voir. "Actions collatérales").

Retard de réception ou doses manquées. En cas de retard ou de passage de la réception de la prochaine capsule Ninlaro^® le médicament ne doit être pris que si la prochaine dose prévue reste avant de prendre la prochaine dose prévue> 72 heures. Une dose oubliée ne doit pas être prise en moins de 72 heures avant de prendre la prochaine dose prévue. Vous ne devez pas prendre une double dose du médicament au lieu d'une dose oubliée.

En cas de vomissements après la prise du médicament, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. Le patient doit poursuivre le traitement avec la prochaine dose prévue.

Mode d'emploi pour modifier la dose

Séquence de réduction de dose de Ninlaro^® présenté dans le tableau 2, les recommandations de correction de la dose sont données dans le tableau 3.

Tableau 2

Réduction de la dose de Ninlaro^® en raison de réactions indésirables

 * Dose initiale recommandée de 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, des troubles sévères de la fonction rénale ou une maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.

Une approche alternée pour modifier la dose de Ninlaro est recommandée^® et lénalidomide pour thrombocytope, neutropénie et éruption cutanée, comme décrit dans le tableau 3. Vous devez vous référer aux instructions pour l'utilisation médicale du lénalidomide si une réduction de la dose de lénalidomide est nécessaire.

Tableau 3

Instructions de changement de dose de Ninlaro^® lorsqu'il est utilisé en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

* Pour les manifestations de toxicité répétées, il est recommandé d'utiliser un schéma d'apport séquentiel de lénalidomide et de Ninlaro^®.

** La remise des diplômes est basée sur les critères terminologiques généraux pour les phénomènes indésirables du US National Institute of Oncology (STSAEversion 4.03).

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés (65 ans et plus). Les résultats de l'analyse pharmacocinétique populaire chez les patients de plus de 65 ans ont montré l'absence de nécessité de corriger la dose de xasomib.

Les études sur le xixazomib n'ont pas révélé de différences cliniquement significatives dans l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients de moins de 65 ans et les patients âgés de 65 ans et plus.

Violation de la fonction hépatique. La dose initiale de Ninlaro^® réduire à 3 mg chez les patients présentant des troubles modérés (bilirubine totale supérieure à 1,5–3 × VGN) ou sévères (bilirubine totale supérieure à 3 × VGN) de la fonction hépatique.

Violation de la fonction des reins. La dose initiale de Ninlaro^® réduire à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine de Cl inférieure à 30 ml / min) ou une maladie rénale au stade terminal, nécessitant une dialyse. Ninlaro^® ne peut être déduit par dialyse. En ce qui concerne les recommandations de dosage du lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale, vous devez vous référer aux instructions pour son usage médical.

Enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du xazomib chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée disponible.

hypersensibilité aux composants du médicament;

grossesse;

période d'allaitement;

enfance jusqu'à 18 ans.

Avec prudence : thrombocytopénie; toxicité gastro-intestinale; neuropathie périphérique; œdème périphérique; réactions cutanées; hépatotoxicité; embryofétotoxicité.

Grossesse

Une brève description du risque. Mécanisme d'action de Ninlaro^® et les données des études de toxicité pour la reproduction chez les animaux indiquent que Ninlaro^® peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte. Preuve clinique concernant l'impact potentiel de Ninlaro^® il n'y a pas de grossesse ou de développement d'un embryon ou d'un fœtus. L'ixazomib a déterminé l'embryofétotoxicité chez les rates gravides et les lapines à des doses conduisant à un effet légèrement supérieur à celui observé chez les patientes recevant les doses recommandées. Une femme doit être informée du danger potentiel pour le fœtus et éviter une grossesse pendant l'utilisation de Ninlaro^®.

Dans la population générale des États-Unis, le risque estimé de malformations congénitales prononcées ou de non-hutations au cours d'une grossesse cliniquement établie est de 2 à 4 et de 15 à 20%, respectivement.

Données obtenues dans les études animales. Lors de l'étude du développement embryofétal sur des lapines gravides chez le fœtus, une augmentation de la fréquence de développement / changements incorrects du squelette a été observée (diminution des vertèbres de queue, un changement dans le nombre de vertèbres lombaires et de côtes supplémentaires à part entière) à des doses toxiques pour la femelle (> 0,3 mg / kg). Les niveaux d'exposition à la dose de 0,3 mg / kg pour les lapins étaient 1,9 fois supérieurs à la dose moyenne chez l'homme lors de l'application des doses recommandées de 4 mg. Dans une étude visant à déterminer la gamme de doses affectant le développement embryofœtal des rats, à des doses toxiques pour les femelles, il y a eu une diminution du poids corporel du fœtus, une tendance à diminuer la viabilité du fœtus et à augmenter la fréquence de la mort fœtale post-implantation à des doses de 0,6 mg / kg. Les niveaux d'exposition chez le rat à des doses de 0,6 mg / kg étaient 2,5 fois supérieurs à l'exposition humaine moyenne lors de l'utilisation des doses recommandées de 4 mg.

Allaitement

Une brève description du risque. Aucune donnée sur la sortie de Ninlaro^® ou ses métabolites avec le lait maternel et l'effet du médicament sur les enfants allaités ou sur la formation de lait maternel. En raison du degré de risque de développer des réactions indésirables graves chez un enfant lors de l'utilisation de Ninlaro^® inconnue, une femme doit être encouragée à arrêter l'allaitement pendant le traitement et dans les 90 jours suivant la prise de la dernière dose.

Femmes et hommes capables de procréer

Contraception. Les patients masculins et féminins capables de procréer doivent utiliser des contraceptifs fiables pendant le traitement et dans les 90 jours suivant celui-ci. On sait que la dexaméthasone a un effet induisant une force faible ou moyenne sur l'isopurrection du CYP3A4, ainsi que sur d'autres enzymes et protéines de transfert. À cause de Ninlaro^® appliqué en association avec la dexaméthasone, le risque de réduction de l'efficacité des contraceptifs doit être pris en compte. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient également utiliser la méthode de contraception barrière.

Les réactions indésirables suivantes sont décrites en détail dans la section «Instructions spéciales»:

- thrombocytopénie;

- toxicité gastro-intestinale;

- neuropathie périphérique;

- œdème périphérique;

- réactions cutanées;

- hépatotoxicité.

Expérience dans les essais cliniques

À cause de Ninlaro^® appliqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, vous devez vous familiariser avec les informations sur les réactions indésirables de ces médicaments dans les instructions d'utilisation médicale.

La population d'évaluation de l'innocuité de base de la 3e phase comprenait 720 patients atteints d'un traitement récurrent et / ou résistant au myélome multiple reçu par Ninlaro^® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (un schéma avec Ninlaro^®: N = 360) ou placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (schéma platsebo; N = 360) et 115 patients issus de recherches contrôlées par placebo en double aveugle.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 20%) qui ont été enregistrées chez 417 patients recevant Ninlaro^® et 418 patients, recevoir un placebo, étaient de la diarrhée (39 contre 32%) thrombocytopénie (33 contre 21%) neutropénie (33 contre 30%) constipation (30 contre 22%) neuropathie périphérique (25 contre 20%) nausée (23 contre 18%) œdème périphérique (23 contre 17%) vomissements (20 contre 10%) et infections des voies respiratoires supérieures (21 contre 16%).

Les réactions indésirables graves enregistrées chez ≥2% des patients comprenaient du thrombocytope (2%) et de la diarrhée (2%).

Les réactions indésirables au médicament sont ordonnées dans la classe organique du système et sont conformes aux conditions d'utilisation préférées (conformément à MedDRA) (voir. table. 4). Une classification basée sur les recommandations du Conseil des organisations scientifiques et médicales internationales est utilisée pour décrire la fréquence des réactions indésirables (HP) (CIOMS): très souvent (≥1 / 10); souvent (≥1 / 100 à <1/10); rarement (≥1 / 1000 à <1/100); rarement (≥1 / 1000 à <1/1000); très rarement (<1/1000); inconnu (ne peut être calculé. basé.

Tableau 4

Réactions indésirables lors de l'utilisation de Ninlaro^® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (toute gravité, 3e degré et 4e degré)

* Représente un groupe de termes préférés.

Description des réactions indésirables individuelles

Fin du traitement

Le développement de chacune des réactions indésirables répertoriées a nécessité l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments chez ≤1% des patients du groupe Ninlaro^®.

Trombocytopénie. Chez 3% des patients prenant Ninlaro^®, et 1% des patients recevant un placebo pendant le traitement, le nombre de plaquettes était <10 000 / mm³ Chez moins de 1% des patients des deux groupes, le nombre de plaquettes pendant le traitement est tombé à <5000 / mm.³ Le développement de la thrombocytopénie a conduit à l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments chez <1% des patients du groupe Ninlaro.^® et 1% des patients du groupe placebo. Le trombocytope ne s'est pas accompagné d'une augmentation de la fréquence des manifestations hémorragiques ou du nombre de transfusions de la masse plaquettaire.

Effets toxiques de l'écran LCD . La diarrhée a conduit à l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients du groupe Ninlaro^® et <1% des patients du groupe placebo.

Éruption cutanée. L'éruption cutanée a été observée chez 18% des patients du groupe Ninlaro^® contre 10% des patients du groupe placebo. Le plus souvent, des éruptions cutanées et maculus ont été révélées dans les deux groupes. Une éruption cutanée au 3e degré est enregistrée chez 2% des patients du groupe Ninlaro^® contre 1% dans le groupe placebo. L'apparition d'éruptions cutanées a conduit à l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments chez <1% des patients des deux groupes.

Neuropathie périphérique. Une neuropathie périphérique est survenue chez 25% des patients du groupe Ninlaro^® contre 20% des patients du groupe placebo. La neuropathie périphérique du 3e degré est enregistrée chez 2% des patients des deux groupes. La neuropathie sensorielle périphérique la plus fréquemment développée (16 et 12% dans le groupe Ninlaro^® et placebo respectivement). La neuropathie motrice périphérique n'a pas souvent été trouvée dans les deux groupes (<1%). Le développement de la neuropathie périphérique a conduit à l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients du groupe Ninlaro^® par rapport à <1% des patients du groupe placebo.

Vision désordonnée. Les troubles visuels ont été décrits par de nombreux termes différents d'utilisation préférée, la fréquence totale était de 24% chez les patients ayant reçu un programme avec Ninlaro^®, et 15% chez les patients ayant reçu un schéma placebo. Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été une vision floue (5% dans le schéma avec Ninlaro^® et 4% avec un schéma placebo), les yeux secs (4% avec un schéma avec Ninlaro^® et <1% avec un schéma placebo), conjonctivite (5% avec un schéma avec Ninlaro^® et 1% dans le schéma avec placebo) et cataractes (4% dans le schéma avec Ninlaro^® et 5% avec un schéma placebo). Des réactions indésirables du 3e degré ont été observées chez 2% des patients des deux groupes.

Autres réactions indésirables

Selon les données disponibles obtenues en dehors du champ d'application de l'étude de 3e phase, dans de rares cas, les réactions indésirables graves suivantes ont été rapportées: dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Svit), syndrome de Stevens-Johnson, myélite transverse, syndrome d'encéphalopathie réversible inverse, syndrome de lyse tumorale et thrombotique.

Dans une étude de base de 3e phase (N = 720) et une étude en double aveugle, contrôlée par la flamme (N = 115), les réactions indésirables suivantes ont été trouvées avec la même fréquence dans le groupe Ninlaro^® et groupe placebo: fatigue (26 contre 24%), diminution de l'appétit (12 contre 9%), hypotension artérielle (4% dans chaque groupe), insuffisance cardiaque (3% dans chaque groupe), arythmie (12 contre 11%), ainsi que altération de la fonction hépatique, th. variation du niveau des enzymes hépatiques (8 contre 6%).

La fréquence d'apparition de formes d'hypocalémie sévères (3–4e degré) était plus élevée dans le groupe Ninlaro^® (5%) que dans le groupe placebo (<1%).

Le développement d'une pneumonie fongique et virale mortelle a été enregistré chez des patients recevant l'association Ninlaro^®, lénalidomide et dexaméthasone, rarement. Le patient doit être informé de la nécessité d'informer le médecin de tous les cas de réactions indésirables, y compris.h. non répertorié dans cette description.

Traitement: en cas de surdosage, une surveillance de l'état du patient, la présence de réactions indésirables est nécessaire (voir. «Actions collatérales»), ainsi que la thérapie symptomatique. Un antidote spécifique à utiliser avec une surdose de Ninlaro^® n'existe pas.

Le xizomib est un inhibiteur réversible des protéas. Le xizomib est principalement associé et supprime l'activité de type chimiotripsine des sous-unités de protéasome bêta-5 20S.

Le xizomib provoque une apoptose de la culture in vitro lignées cellulaires de myélome multiple. Le xizomib a montré une cytotoxicité in vitro pour les cellules du myélome prises chez des patients présentant des rechutes avancées après plusieurs cycles de thérapie, y compris le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone. La combinaison de xazomib et de lénalidomide a démontré un effet cytotoxique synergique sur les lignées cellulaires de myélome multiple. Dans des conditions in vivo Le xixazomib a montré un effet antitumoral sur le modèle de xénotransplantation tumorale de myélome musculaire multiple.

Cardioélectrophysiologie. Ninlaro^® n'a pas prolongé l'intervalle QTc pour une exposition correspondant à la clinique, selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données de 245 patients.

Aspiration. Après avoir pris à l'intérieur de la médiane T_max l'iksazomib dans le plasma était de 1 h. La valeur de la biodisponibilité absolue après administration orale était de 58% selon les résultats d'une analyse populaire de la pharmacocinétique. L'ASC xazomib augmente de manière dose-dépendante dans la plage de doses de 0,2 à 10,6 mg. Une étude des effets de l'alimentation chez les patients ayant reçu une dose unique de 4 mg de xasomib a montré que les aliments à forte teneur en matières grasses abaissaient le xazomib de l'ASC de 28% et C_max de 69%.

Distribution. Le xizomib se lie aux protéines plasmatiques de 99% et est distribué dans les globules rouges avec un rapport «plasme sanguin» de 10. V_ss est de 543 l.

La conclusion. Selon les résultats de l'analyse populaire de la pharmacocinétique, la clairance du système était d'environ 1,9 l / h avec une variabilité des valeurs individuelles de 44%. T_1/2 dans la phase finale du xazomib était de 9,5 jours. Après application orale hebdomadaire, le taux d'accumulation a été défini comme double.

Métabolisme. Après administration orale, la dose avec l'étiquette du radio-isotope xazomib représentait 70% de toutes les matières radioactives associées au médicament dans le plasma. Le principal mécanisme d'élimination de l'Ixazomib est considéré comme un métabolisme sous l'influence de multiples enzymes CYP et protéines non CYP. Aux niveaux cliniquement significatifs de concentration d'Ixazomib dans la recherche in vitro utilisant des isophères du cytochrome P450 dérivées de l'ADN complémentaire humain, ils ont montré qu'il n'y a pas d'isoferment spécifique du CYP, principalement impliqué dans le métabolisme du Xazomib. À des concentrations supérieures à la clinique, le xazomib a été métabolisé sous l'influence de nombreuses isoformes du CYP avec des taux de participation estimés: ZA4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 206 (5%), 2C19 (5%) et 2.

Surligner. Après administration orale d'une dose unique ¹⁴C-ixazomib chez 5 patients atteints d'une tumeur maligne courante, 62% de la radioactivité reçue a été élevée avec de l'urine et 22% avec des excréments. Le xazomib inchangé élevé avec de l'urine était <3,5% de la dose introduite.

Groupes de patients spéciaux

Âge, sexe, origine ethnique. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de l'âge (de l'ordre de 23 à 91 ans), du sexe, de la surface corporelle (de l'ordre de 1,2 à 2,7 m²) ou course à l'élimination du Xizomib sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique.

Troubles de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du xazomib était similaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale et les patients présentant une insuffisance pulmonaire (bilirubine totale <VGN et ACT> VGN, ou bilirubine totale> 1–1,5 × VGN et toute valeur ACT) sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique. Les données pharmacocinétiques ont été décrites chez des patients ayant une fonction hépatique normale lors de la prise de xazomib à une dose de 4 mg (N = 12) altération modérée de la fonction hépatique à une dose de 2,3 mg (bilirubine totale> 1,5–3 × VGN, N = 13) ou insuffisance hépatique sévère à une dose de 1,5 mg (bil total. Les valeurs moyennes d'ASC normalisées en fonction de la dose étaient 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère que chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Troubles de la fonction rénale. La pharmacocinétique du xazomib était similaire chez les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère ou modérée (créatinine Cl> 30 ml / min) sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique. Les données pharmacocinétiques ont été décrites à une dose de 3 mg de xazomib chez des patients ayant une fonction rénale normale (Créatinine cl> 90 ml / min, N = 18) insuffisance rénale sévère (Créatinine Cl <30 ml / min, N = 14) ou des maladies rénales au stade terminal nécessitant une dialyse (N = 6). Les moyennes de l'ASC étaient 39% plus élevées chez les patients souffrant de troubles sévères de la fonction rénale ou de maladies rénales terminales nécessitant une dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations de xazomib avant la dialyse, pendant et après, étaient similaires, ce qui indiquait que le xazomib n'était pas dérivé de la dialyse.

• Fur-congelé [Protéine kinaz inhibiteurs de la fleur]

Interactions pharmacocinétiques

Inducteurs puissants du CYP3A . L'utilisation simultanée de Ninlaro doit être évitée^® avec de puissants inducteurs du CYP3A (tels que la rimpine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'abattage d'animaux). Utilisation conjointe de Ninlaro^® avec des abaissements de rifampicine C_max 54% d'iksazomib et AUC 74%.

Inhibiteurs puissants du CYP3A . Utilisation conjointe de Ninlaro^® avec la clarythromycine, un puissant inhibiteur du CYP3A, n'a pas entraîné de changement cliniquement significatif de la présence de xazomib dans le flux sanguin systémique.

Inhibiteurs puissants SYR1A2. Selon l'analyse populaire de la pharmacocinétique, l'utilisation simultanée de xazomib avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 n'a pas entraîné de changement cliniquement significatif des effets systémiques du xazomib.

L'influence de Ninlaro^® sur LS . Ninlaro^® n'est ni réversible ni dépendant de la durée d'utilisation par l'inhibiteur de l'iso du CYP - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 / 5. Le xizomib n'a pas induit l'activité des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 / 5 ni les niveaux correspondant aux protéines immunoréactives. Lorsque vous utilisez Ninlaro^® les interactions médicamenteuses ne devraient pas se développer en supprimant ou en induisant le CYP .

Interactions liées aux transporteurs. Le xizomib est un substrat à faible affine de P-gp. Le xizomib n'est pas un substrat de BCRP, MRP2 (blanc 2 de résistance multiple au médicament) ou OATR hépatique (transpipeptides d'anions organiques). Le xixazomib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, du MRP2, de l'OATR1B1, de l'OATR1VZ, de l'OST (traducteur de cations organiques) du 2e type, de l'OAT (traducteur d'anions organiques) des 1er et 3e types, MATE (protéines) . Lorsque vous utilisez Ninlaro^® le développement d'interactions médicamenteuses liées aux porteurs n'est pas prévu.

Contraceptifs oraux. Avec l'utilisation simultanée de Ninlaro^® avec la dexaméthasone, qui est un inducteur faible ou modéré du CYP3A4, ainsi que d'autres enzymes et protéines de transfert, le risque de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux devraient en outre utiliser la méthode de contraception barrière.

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Capsules 2,3 mg, 3 mg et 4 mg. 1 capsules chacun. dans la plaquette PVC Aluminium / Aluminium, collée dans le couvercle pliant en carton. Sur 1 couvercle en carton mis dans un paquet en carton. 3 paquets de carton sont placés dans un emballage en carton commun. Sur l'autocollant de protection, le logo «Takeda» est indiqué de manière holographique

et / ou

1 capsules chacun. dans la plaquette PVC Aluminium / Aluminium, collée dans le couvercle pliant en carton. Sur 1 couvercle en carton mis dans un paquet en carton.

En cas d'emballage chez Takeda Pharmasyukals LLC, Russie :

Capsules 2,3 mg, 3 mg et 4 mg. 1 capsules chacun. dans la plaquette PVC Aluminium / Aluminium, enfermée dans un couvercle en carton pliable. Sur 1 couvercle en carton mis dans un paquet en carton. 3 paquets de carton sont placés dans un emballage en carton commun. Sur l'autocollant de protection, le logo «Takeda» est indiqué de manière holographique

et / ou

1 capsules chacun. dans la plaquette PVC Aluminium / Aluminium, enfermée dans un couvercle en carton pliable. Sur 1 couvercle en carton mis dans un paquet en carton.

Selon la recette.

Trombocytopénie. Il y a des rapports de thrombocytope lors de l'utilisation de Ninlaro^® avec une diminution maximale du nombre de plaquettes observées entre les 14 à 21 jours de chaque cycle de 28 jours et une récupération au niveau initial au début du prochain cycle de thérapie. Pendant le traitement, 3% des patients ont un schéma d'application Ninlaro^® et 1% des patients avec un schéma d'application placebo, le nombre de plaquettes ≤10000 / mm a été noté³ Chez moins de 1% des patients, le nombre de plaquettes ≤5000 / mm a été noté dans le contexte de l'utilisation des deux schémas.³ L'abolition du traitement due à la thrombocytopénie a été trouvée à une fréquence similaire dans les deux schémas thérapeutiques (<1% des patients lors de l'utilisation de Ninlaro.^® et 2% des patients lors de l'utilisation du placebo ont annulé un ou plusieurs des trois médicaments utilisés). La fréquence de transfusion de la masse plaquettaire était de 6% avec le schéma d'application Ninlaro^® et 5% des patients avec un schéma d'application placebo.

La quantité de plaquettes est contrôlée au moins une fois par mois pendant le traitement par Ninlaro^®.

Il est recommandé de considérer un contrôle plus fréquent au cours des 3 premiers cycles de traitement. Le thrombocytope est corrélé par des changements de dose (voir. «Méthode d'utilisation et de dose») et transfusion de la masse plaquettaire conformément aux recommandations médicales standard.

Toxicité intestinale gastrique. Dans le contexte de l'utilisation de Ninlaro^® la diarrhée, la constipation, les nausées et les vomissements ont été notés, nécessitant parfois l'utilisation d'anti-vocaria, de médicaments antiémétiques et de traitement de soutien. La diarrhée est décrite chez 42% des patients atteints du schéma d'application de Ninlaro^® et chez 36% des patients ayant un schéma d'application placebo, constipation chez 34 et 25% des patients, respectivement, nausées chez 26 et 21% des patients, respectivement, et vomissements chez 22 et 11% des patients, respectivement. La diarrhée a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments utilisés chez 1% des patients lors de l'utilisation de Ninlaro^® et <1% des patients lors de l'utilisation du placebo. Pour les symptômes, le 3e ou le 4e degré modifie la dose (voir. «Méthode d'application et doses»).

Neuropathie périphérique. La plupart des cas de réactions indésirables sous forme de neuropathie périphérique avaient le 1er degré (18% avec le schéma d'application Ninlaro^® et 14% avec un schéma d'application placebo) et 2e degré (8% avec un schéma d'application Ninlaro^® et 5% avec un schéma d'application placebo). Des réactions indésirables sous forme de neuropathie périphérique du 3e degré ont été observées chez 2% des patients dans les deux schémas; aucune réaction indésirable du 4e degré ou réaction indésirable grave n'a été notée.

La réaction la plus fréquemment observée a été la neuropathie sensorielle périphérique (19 et 14% dans le schéma avec Ninlaro^® et placebo respectivement). Une neuropathie motrice périphérique a été rarement observée dans les deux schémas (<1%). La neuropathie périphérique a conduit à l'abolition d'un ou plusieurs des trois médicaments utilisés chez 1% des patients dans les deux régimes. Les patients doivent être régulièrement examinés pour détecter les symptômes de la neuropathie. Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvellement identifiée ou une détérioration des disponibles peuvent nécessiter un changement de dose (voir. «Méthode d'application et doses»).

Œdème périphérique. Un œdème périphérique a été décrit chez 25 et 18% des patients présentant un schéma d'application Ninlaro^® et placebo respectivement. La plupart des cas de réactions indésirables sous forme d'œdème périphérique avaient le 1er degré (16% avec le schéma d'application Ninlaro^® et 13% avec un schéma d'application placebo) et 2e degré (7% avec un schéma d'application Ninlaro^® et 4% avec un schéma d'application placebo).

Un œdème périphérique du 3e degré a été observé chez 2 et 1% des patients atteints du schéma d'utilisation avec Ninlaro^® et placebo respectivement. L'œdème périphérique du 4e degré n'a pas été noté. Il n'y a eu aucun cas d'annulation du traitement en raison d'un œdème périphérique. La cause profonde doit être évaluée et un traitement de soutien doit être effectué si nécessaire. Pour les symptômes du 3e ou du 4e degré, une dose de dexaméthasone est corrigée selon les instructions pour son usage médical ou une dose de Ninlaro^® (cm. «Méthode d'application et doses»).

Réactions cutanées. L'éruption cutanée est décrite chez 19% des patients atteints du schéma d'application de Ninlaro^® et chez 11% des patients avec un schéma d'application placebo. La plupart des cas de réactions indésirables sous forme d'éruption cutanée avaient le 1er degré (10% avec le schéma d'application Ninlaro^® et 7% pour le schéma d'application placebo) ou 2e degré (6% pour le schéma d'application Ninlaro^® 3% avec schéma d'application placebo). Une éruption cutanée au 3e degré a été notée chez 3% des patients atteints d'un schéma d'application de Ninlaro^® et chez 1% des patients avec un schéma d'application placebo.

Aucune réaction indésirable sous forme d'éruption cutanée au 4e degré ou de réactions indésirables graves sous forme d'éruption cutanée n'a été notée. Le type d'éruption cutanée le plus courant dans les deux schémas était une éruption maculopapuleuse et maculeuse. L'éruption a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments utilisés chez <1% des patients dans les deux régimes. L'éruption est contrôlée en soutenant le traitement ou les changements de dose dans le cas du 2e degré ou plus (voir. «Méthode d'application et doses»).

Hépatotoxicité. Des lésions hépatiques médicinales, des lésions hépatocellulaires, une stéartose hépatique, une hépatite cholestatique et une hépatotoxicité ont été décrites chez <1% des patients dans chacune des réactions répertoriées reçues par Ninlaro^® Des troubles de la fonction hépatique ont été notés (6% dans le schéma d'application de Ninlaro.^® et 5% des patients avec un schéma d'application placebo).

Le niveau d'enzymes hépatiques doit être régulièrement surveillé et la dose doit être corrélée pour les symptômes du 3e ou du 4e degré (voir. «Méthode d'application et doses»).

Embryofétotoxicité. Basé sur la connaissance du mécanisme d'action et des résultats de recherche sur les animaux Ninlaro^® peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte. Recherche adéquate et strictement contrôlée sur l'utilisation de Ninlaro^® les femmes enceintes sont absentes. L'ixazomib a déterminé l'embryofétotoxicité chez les rates gravides et les lapines à des doses conduisant à un effet légèrement supérieur à celui observé chez les patientes recevant les doses recommandées.

Les femmes capables de porter des enfants devraient être encouragées à éviter une grossesse lors de l'utilisation de Ninlaro^® Si Ninlaro.^® utilisé pendant la grossesse ou une femme est tombée enceinte pendant l'utilisation de Ninlaro^®, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Une utilisation fiable des contraceptifs doit être recommandée pour les femmes capables de procréer pendant l'utilisation de Ninlaro^® et dans les 90 jours suivant la réception de la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient également utiliser la méthode de contraception barrière (voir. «Application pour grossesse et allaitement»).

Ninlaro^® est un médicament cytotoxique. Les règles de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques doivent être respectées. N'ouvrez pas ou ne détruisez pas les gélules. Le contact direct avec le contenu de la capsule doit être évité. En cas de destruction de la capsule, évitez tout contact direct du contenu de la capsule avec la peau ou les yeux. En cas de contact avec la peau, rincer abondamment à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Toute quantité inutilisée de médicaments ou de déchets doit être détruite conformément aux exigences locales.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Médicament Ninlaro^® a peu d'impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Les essais cliniques ont montré de la fatigue et des étourdissements. Les patients doivent être encouragés à s'abstenir de conduire et de contrôler les mécanismes si ces symptômes sont disponibles.

• C90.0 Myélome multiple