Isimig

Isimig est indiqué pour le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura chez l'adulte.

Limitations d'utilisation

• Utiliser uniquement si un diagnostic clair de migraine a été établi. Si un patient n'a pas de réponse à la première crise de migraine traitée avec Isimig, reconsidérez le diagnostic de migraine avant qu'Isimig ne soit administré pour traiter toute attaque ultérieure.
• Isimig n'est pas indiqué pour la prévention des crises de migraine.
• L'innocuité et l'efficacité d'Isimig n'ont pas été établies pour les céphalées en grappe.

Informations posologiques

La dose recommandée est d'un seul comprimé d'Isimig (Isimigtriptan 2,5 mg) pris par voie orale avec des fluides.

Si la migraine réapparaît après le soulagement initial, un deuxième comprimé peut être pris, à condition qu'il y ait un intervalle d'au moins 2 heures entre les doses. La dose quotidienne totale d'Isimig ne doit pas dépasser 3 comprimés (3 x 2,5 mg par période de 24 heures).

Rien n'indique qu'une deuxième dose d'Isimig soit efficace chez les patients qui ne répondent pas à une première dose du médicament pour le même mal de tête.

La sécurité du traitement d'une moyenne de plus de 4 crises de migraine sur une période de 30 jours n'a pas été établie.

Isimig est contre-indiqué chez les patients avec:

• Maladie coronarienne ischémique (CAD) (par ex. angine de poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse documentée), ou vasospasme de l'artère coronaire, y compris l'angine de Prinzmetal.
• Syndrome de Wolff-Parkinson-Blanc ou arythmies associées à d'autres troubles de la voie de conduction cardiaque.
• Antécédents d'AVC, d'attaque ischémique transitoire (AIT) ou d'antécédents de migraine hémiplégique ou basilaire car ces patients présentent un risque plus élevé d'AVC.
• Maladie vasculaire périphérique.
• Maladie de l'intestin ischémique.
• Hypertension non contrôlée.
• Utilisation récente (c.-à-d., dans les 24 heures) d'un autre agoniste 5-HT1, un médicament contenant de l'ergotamine ou de type ergot tel que la dihydroergotamine (DHE) ou le méthysergide.
• Hypersensibilité à Isimig (œdème de Quincke et anaphylaxie observés).

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Ischémie myocardique, infarctus du myocarde et angine de Prinzmetal

Isimig est contre-indiqué chez les patients atteints de CAO ischémique ou vasospastique. Il y a eu de rares cas d'effets indésirables cardiaques graves, y compris un infarctus aigu du myocarde, survenant quelques heures après l'administration d'Isimig. Certaines de ces réactions se sont produites chez des patients sans CAD connu. Isimig peut provoquer un vasospasme coronarien (angine de Prinzmetal), même chez les patients sans antécédents de CAO

Effectuer une évaluation cardiovasculaire chez les patients naïfs de triptan qui présentent plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (par ex., âge accru, diabète, hypertension, tabagisme, obésité, antécédents familiaux solides de CAD) avant de recevoir Isimig. N'administrez pas Isimig s'il existe des preuves de CAD ou de vasospasme coronarien [voir CONTRAINDICATIONS]. Pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire qui ont une évaluation cardiovasculaire négative, envisagez d'administrer la première dose d'Isimig dans un cadre médicalement supervisé et d'effectuer un électrocardiogramme (ECG) immédiatement après l'administration d'Isimig. Pour ces patients, envisagez une évaluation cardiovasculaire périodique chez les utilisateurs intermittents à long terme d'Isimig.

Arythmies

Des troubles mortels du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire et une fibrillation ventriculaire entraînant la mort, ont été signalés quelques heures après l'administration d'agonistes 5-HT1. Arrêtez Isimig si ces perturbations se produisent. Isimig est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White ou d'arythmies associées à d'autres troubles de la voie de conduction cardiaque.

Douleur / Altération / Pression thoracique, au cou et à la mâchoire

Des sensations de douleur, d'étanchéité, de pression et de lourdeur ont été rapportées dans la poitrine, la gorge, le cou et la mâchoire après le traitement par Isimig et sont généralement d'origine non cardiaque. Cependant, effectuez une évaluation cardiaque si ces patients présentent un risque cardiaque élevé. L'utilisation d'Isimig est contre-indiquée chez les patients atteints de CAD et ceux souffrant d'angine de Prinzmetal.

Événements cérébrovasculaires

Une hémorragie cérébrale, une hémorragie sous-arachnoïdienne, un accident vasculaire cérébral et d'autres événements cérébrovasculaires ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes 5-HT1, et certains ont fait des morts. Dans un certain nombre de cas, il semble possible que les événements cérébrovasculaires soient primaires, l'agoniste ayant été administré dans la croyance incorrecte que les symptômes ressentis étaient une conséquence de la migraine, alors qu'ils ne l'étaient pas.

Avant de traiter les maux de tête chez les patients non diagnostiqués auparavant comme migraineurs et chez les migraineurs présentant des symptômes atypiques de la migraine, d'autres affections neurologiques potentiellement graves doivent être exclues. Isimig est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'AVC ou d'AIT

Autres réactions de vasospasme

Isimig, peut provoquer des réactions vasospastiques non coronariennes, telles que l'ischémie vasculaire périphérique, l'ischémie et l'infarctus vasculaires gastro-intestinaux (présentant des douleurs abdominales et une diarrhée sanglante), un infarctus splénique et le syndrome de Raynaud. Chez les patients qui présentent des symptômes ou des signes évoquant une réaction vasospastique suite à l'utilisation de tout agoniste 5HT1, excluez une réaction vasospastique avant d'utiliser Isimig.

Des rapports de cécité transitoire et permanente et de perte de vision partielle importante ont été rapportés avec l'utilisation d'agonistes 5-HT1. Étant donné que les troubles visuels peuvent faire partie d'une crise de migraine, une relation causale entre ces événements et l'utilisation d'agonistes 5-HT1 n'a pas été clairement établie.

Médicaments surutilisation des maux de tête

Surutilisation de migraines aiguës (par ex., l'ergotamine, les triptans, les opioïdes ou la combinaison de ces médicaments pendant 10 jours ou plus par mois) peut entraîner une exacerbation des maux de tête (médicaments abusifs). Les céphalées sous-utilisables peuvent se présenter comme des maux de tête quotidiens de type migraine ou comme une augmentation marquée de la fréquence des crises de migraine. La désintoxication des patients, y compris le retrait des médicaments surutilisés, et le traitement des symptômes de sevrage (qui comprend souvent une aggravation transitoire des maux de tête) peuvent être nécessaires.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique peut survenir avec Isimig, en particulier pendant la co-administration avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques (TCA) et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), aberrations neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, incoordination) et / ou symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L'apparition des symptômes survient généralement quelques minutes à quelques heures après la réception d'une nouvelle dose ou d'une dose plus importante d'un médicament sérotoninergique. Arrêtez Isimig si le syndrome sérotoninergique est suspecté.

Augmentation de la pression artérielle

Une élévation significative de la pression artérielle, y compris une crise hypertensive avec une altération aiguë des systèmes organiques, a été rapportée à de rares occasions chez des patients traités par des agonistes 5-HT1, y compris des patients sans antécédents d'hypertension.

Surveiller la pression artérielle chez les patients traités par Isimig. Isimig est contre-indiqué chez les patients souffrant d'hypertension non contrôlée.

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes

Des réactions d'anaphylaxie, d'anaphylactoïde et d'hypersensibilité ont été signalées, y compris un œdème de Quincke chez des patients recevant Isimig. De telles réactions peuvent mettre la vie en danger ou fatale. En général, les réactions anaphylactiques aux médicaments sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Isimig est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité à Isimig.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Ischémie et / ou infarctus du myocarde, angine de Prinzmetal, autres réactions vasospastiques et événements cérébrovasculaires

Informez les patients qu'Isimig peut provoquer des effets indésirables cardiovasculaires graves tels qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, qui peuvent entraîner une hospitalisation et même la mort. Bien que des réactions cardiovasculaires graves puissent survenir sans symptômes d'avertissement, demandez aux patients d'être attentifs aux signes et symptômes de douleur thoracique, d'essoufflement, de faiblesse, de brouillage de la parole et demandez-leur de demander des conseils médicaux lors de l'observation de tout signe ou symptôme indicatif. Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes d'autres réactions vasospasiques.

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes

Informez les patients que des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes se sont produites chez des patients recevant Isimig. De telles réactions peuvent mettre la vie en danger ou fatale. En général, les réactions anaphylactiques aux médicaments sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes.

Médicaments surutilisation des maux de tête

Informer les patients que l'utilisation de médicaments pour traiter les migraines aiguës pendant 10 jours ou plus par mois peut entraîner une exacerbation des maux de tête et encourager les patients à enregistrer la fréquence des maux de tête et la consommation de drogues (par ex., en tenant un journal des maux de tête).

Syndrome sérotoninergique

Informer les patients sur le risque de syndrome sérotoninergique avec l'utilisation d'Isimig ou d'autres triptans, en particulier lors d'une utilisation combinée avec des ISRS, des ISRS, des TCA et des inhibiteurs de la MAO.

Grossesse

Informez les patients qu'Isimig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

Informez les patients à informer leur professionnel de la santé s'ils allaitent ou prévoient d'allaiter.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Le potentiel cancérogène d'Isimigtriptan administré par voie orale a été évalué dans une étude de 84 semaines chez la souris (4, 13 et 40 mg / kg / jour), une étude de 104 semaines chez le rat (8,5, 27 et 85 mg / kg / jour) , et une étude de 26 semaines chez des souris transgéniques p53 (+/- 2, 2. Bien qu'une dose maximale tolérée n'ait pas été atteinte dans l'étude de 84 semaines sur la souris et chez les rats femelles, les expositions plasmatiques aux doses les plus élevées étudiées étaient plus élevées que celles atteintes chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 7,5 mg / jour. Il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence des tumeurs dans l'étude de 84 semaines chez la souris à des doses produisant des expositions plasmatiques (AUC) 140 fois celui chez l'homme au MRHD. Dans l'étude sur les rats, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes hypophysaires chez les hommes seulement à 85 mg / kg / jour, une dose associée à une ASC plasmatique 250 fois celle chez l'homme au MRHD. Dans la p53 de 26 semaines(+/-) étude transgénique de la souris, l'incidence des sarcomes sous-cutanés a augmenté chez les femelles à des doses de 200 et 400 mg / kg / jour.

Ces sarcomes étaient associés à des transpondeurs d'identification animale implantés par voie sous-cutanée et ne sont pas considérés comme pertinents pour l'homme. Il n'y a eu aucune autre augmentation de l'incidence tumorale d'aucun type dans aucun groupe de dose.

Mutagenèse

L'isimigtriptan était clastogène dans les cultures de lymphocytes humains, en l'absence d'activation métabolique. Dans le test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames), Isimigtriptan a produit une réponse équivoque en l'absence d'activation métabolique. Isimigtriptan était négatif dans un in vitro test de lymphome tk de souris et an in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de souris.

Insuffisance de la fertilité

Des rats mâles et femelles ont été dosés par voie orale avec Isimigtriptan avant et pendant l'accouplement et chez les femelles jusqu'à l'implantation, à des doses de 100, 500 et 1000 mg / kg / jour (équivalent à environ 130, 650 et 1300 fois le MRHD sur un mg / m ² base). À tous les niveaux de dose, il y a eu une augmentation du nombre de femelles qui se sont accouplées le premier jour de l'appariement par rapport aux animaux témoins. Cela s'est produit en conjonction avec une prolongation du cycle estreux. De plus, les femelles avaient un nombre moyen diminué de corps jaunes et, par conséquent, un nombre inférieur de fœtus vivants par litière, ce qui suggérait une altération partielle de l'ovulation. Il n'y a eu aucun autre effet lié à la fertilité.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés chez la femme enceinte; par conséquent, Isimigtriptan ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque des rates gravides ont reçu Isimigtriptan pendant la période d'organogenèse à des doses orales de 100, 500 et 1000 mg / kg / jour (équivalent à 130, 650 et 1300 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de 7,5 mg / jour sur une base mg / m²) il y a eu des augmentations liées à la dose des incidences de fœtus avec des uretères dilatés, cavitation pelvienne unilatérale et bilatérale, hydronéphrose, et les hydrurateurs. Aucune dose sans effet pour les effets rénaux n'a été établie. Cela signifie un syndrome des effets associés sur un organe spécifique de l'embryon en développement dans tous les groupes traités, ce qui correspond à un léger retard dans la maturation fœtale. Ce retard a également été indiqué par une incidence accrue liée au traitement d'ossification incomplète des sternèbres, du crâne et des os nasaux dans tous les groupes traités. Des poids fœtaux réduits et une incidence accrue d'embryolétalité ont été observés chez les rats traités; une augmentation de l'embryolétalité s'est produite à la fois dans l'étude sur le développement embryo-fœtal et dans l'étude sur le développement prénatal-postnatal. Aucune augmentation de l'embryolétalité n'a été observée à la dose la plus faible étudiée (100 mg / kg / jour, équivalent à 130 fois le MRHD en mg / m²). Lorsque des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse à des doses orales allant jusqu'à 80 mg / kg / jour (équivalent à 210 fois le MRHD en mg / m²), aucun effet sur le développement fœtal n'a été observé.

Mères infirmières

On ne sait pas si l'isimigtriptan est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités d'Isimig, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. .

Chez le rat, l'administration orale d'Isimigtriptan a entraîné des taux d'Isimigtriptan et / ou de ses métabolites dans le lait jusqu'à quatre fois plus élevés que dans le plasma.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Par conséquent, Isimig n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans. Aucun effet indésirable supplémentaire n'est identifié chez les patients pédiatriques sur la base de l'expérience post-commercialisation qui n'a pas été identifié auparavant chez les adultes.

Utilisation gériatrique

Les concentrations sanguines moyennes d'Isimigtriptan chez les patients âgés étaient 1,5 à 2 fois plus élevées que celles observées chez les adultes plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Isimig est administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n'y a aucune expérience clinique ou pharmacocinétique avec Isimig chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Étant donné qu'une augmentation supérieure à deux fois de l'ASC est prévue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il existe un potentiel plus élevé d'événements indésirables chez ces patients, et Isimig doit donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Les effets indésirables suivants sont décrits ailleurs dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Ischémie myocardique, infarctus du myocarde et angine de Prinzmetal
• Arythmies
• Douleur / étanchéité / pression thoracique, thoracique, cervical et / ou à la mâchoire
• Événements cérébrovasculaires
• Autres réactions au vasospasme
• Médicaments abusifs
• Syndrome sérotoninergique
• Augmentation de la pression artérielle
• Réactions d'hypersensibilité

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Isimig a été évalué dans quatre essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, à court terme. Ces essais ont impliqué 2392 patients (1554 sur Isimig 2,5 mg et 838 sous placebo). Dans ces essais à court terme, les patients étaient principalement des femmes (88%) et des caucasiens (94%) avec un âge moyen de 42 ans (plage 18 -69). Les événements indésirables liés au traitement qui se sont produits le plus fréquemment après l'administration d'Isimig 2,5 mg (c.-à-d., chez au moins 2% des patients), et à une incidence ≥ 1% supérieure à celle du placebo, étaient des étourdissements, une paresthésie, des maux de tête, une bouche sèche, de la fatigue, des bouffées vasomotrices, une sensation de chaleur ou de froid, une dyspepsie, des douleurs squelettiques et des douleurs thoraciques. Dans une étude ouverte à long terme où 496 patients ont été autorisés à traiter plusieurs crises de migraine avec Isimig 2,5 mg pendant 1 an maximum, 5% des patients (n = 26) ont arrêté en raison d'événements indésirables liés au traitement.

Le tableau 1 répertorie les événements indésirables liés au traitement signalés dans les 48 heures suivant l'administration du médicament survenus avec Isimig 2,5 mg à une incidence ≥ 2% et plus souvent que sous placebo, dans les quatre essais contrôlés contre placebo. Les événements cités reflètent l'expérience acquise dans des conditions étroitement surveillées d'essais cliniques dans une population de patients hautement sélectionnée. Dans la pratique clinique réelle ou dans d'autres essais cliniques, ces estimations d'incidence peuvent ne pas s'appliquer, car les conditions d'utilisation, le comportement de notification et les types de patients traités peuvent différer.

Tableau 1: Événements indésirables liés au traitement signalés dans les 48 heures (incidence ≥ 2% et plus que le placebo) des patients dans les quatre essais de migraine sous placebo

L'incidence des événements indésirables dans les essais cliniques n'a pas augmenté lorsque jusqu'à 3 doses ont été utilisées dans les 24 heures. L'incidence des événements indésirables dans les essais cliniques contrôlés contre placebo n'a pas été affectée par le sexe, l'âge ou les médicaments concomitants couramment utilisés par les patients atteints de migraine. Les données étaient insuffisantes pour évaluer l'impact de la race sur l'incidence des événements indésirables.

Autres événements observés en association avec l'administration d'Isimig

L'incidence des événements indésirables fréquemment rapportés dans quatre essais contrôlés contre placebo est présentée ci-dessous. Les événements sont en outre classés dans les catégories de systèmes corporels. Les événements indésirables fréquents sont ceux survenus chez au moins 1/100 patients.

Système nerveux central et périphérique: dysesthésie et hypoesthésie.

Gastro-intestinal: vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Corps dans son ensemble : douleur.

Psychiatrique: insomnie et anxiété.

Respiratoire: sinusite et rhinite.

Troubles de la vision: vision anormale.

Peau et appendices: transpiration accrue.

Affections auditives et vestibulaires: acouphènes.

Fréquence cardiaque et rythme: palpitations.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Isimig. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système nerveux central et périphérique: Saisie.

La demi-vie d'élimination d'Isimigtriptan est de 26 heures. Par conséquent, la surveillance des patients après une surdose d'Isimigtriptan doit se poursuivre pendant au moins 48 heures ou pendant que les symptômes ou signes persistent. Il n'y a pas d'antidote spécifique à Isimigtriptan. On ne sait pas quel effet l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale a sur les concentrations sériques d'Isimigtriptan.

La pharmacocinétique d'Isimigtriptan est similaire chez les patients migrains et les sujets sains.

Absorption

Les concentrations sanguines maximales moyennes (Cmax) chez les patients sont atteintes environ 2 à 4 heures après l'administration d'une dose orale unique d'Isimigtriptan 2,5 mg. La biodisponibilité absolue d'une dose orale d'Isimigtriptan 2,5 mg chez des sujets sains est d'environ 20% chez les hommes et de 30% chez les femmes. La nourriture n'a aucun effet significatif sur la biodisponibilité d'Isimigtriptan, mais retarde le tmax d'une heure.

Distribution

La liaison d'Isimigtriptan aux protéines sériques est faible (environ 15%). La liaison réversible aux cellules sanguines à l'équilibre est d'environ 60%, ce qui donne un rapport sang / plasma d'environ 2: 1 chez les mâles et les femelles. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de l'isimigtriptan après administration intraveineuse de 0,8 mg est de 4,2 L / kg chez les mâles et de 3,0 L / kg chez les femelles.

Métabolisme

in vitro, le cytochrome P450 1A2 semble être la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l'isimigtriptan. Après l'administration d'une dose orale unique d'Isimigtriptan radiomarqué 2,5 mg à des sujets sains, mâles et femelles, 32% de la dose a été récupérée dans l'urine et 62% dans les fèces. Les composés radiomarqués excrétés dans l'urine sont restés inchangés Isimigtriptan, Isimigtriptan hydroxylé, N-acétyl desméthyl Isimigtriptan, N-acétyl hydroxylés N-Isimigtriptan et desméthyl Isimigtriptan, ainsi que plusieurs autres métabolites mineurs. Le desméthyl Isimigtriptan a une affinité plus faible pour les récepteurs 5-HT1B / 1D par rapport au composé d'origine. Le métabolite N-acétyl desméthyl n'a aucune affinité significative pour les récepteurs 5-HT. L'activité des autres métabolites est inconnue.

Élimination

Après une dose intraveineuse, la clairance moyenne d'Isimigtriptan était de 220 et 130 ml / min chez les mâles et les femelles, respectivement. La clairance rénale représentait environ 40% (82 ml / min) et 45% (60 ml / min) de la clairance totale chez les hommes et les femmes, respectivement. La demi-vie d'élimination terminale moyenne d'Isimigtriptan chez les hommes et les femmes est d'environ 26 heures.