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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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L'ifolème est indiqué pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie de troisième intention du cancer testiculaire des cellules germinales. Il doit être utilisé en association avec le mésna pour la prophylaxie de la cystite hémorragique.
L'IFEX est indiqué pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie de troisième intention du cancer des testicules des cellules germinales. Il doit être utilisé en association avec le mésna pour la prophylaxie de la cystite hémorragique.
L'isolème doit être administré par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m2 par jour pendant 5 jours consécutifs. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération d'une toxicité hématologique.
Afin de prévenir la toxicité de la vessie, l'isolème doit être administré avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. L'ifolème doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'une durée minimale de 30 minutes. Aucune étude de l'isolème n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale en ajoutant Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), dans le flacon et agiter pour se dissoudre. Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour constituer le produit :
| Force posologique | Quantité de Diluant | Concentration finale |
| 1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
| 3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être diluées davantage pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L dans les fluides suivants:
5% d'injection de de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Étant donné que des résultats de stabilité essentiellement identiques ont été obtenus pour les mélanges d'eau stérile comme pour les autres mélanges (injection de de dextrose à 5%, injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de sonnerie lactate), l'utilisation de bouteilles en verre parentéral de grand volume, de sacs VIAFLEX ou de sacs PAB qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges d'excipients (par ex., 2,5% d'injection de de dextrose, 0,45% d'injection de chlorure de sodium ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées d'Ifolem doivent être réfrigérées et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
L'IFEX doit être administré par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m2 par jour pendant 5 jours consécutifs. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération d'une toxicité hématologique.
Afin de prévenir la toxicité de la vessie, l'IFEX doit être administré avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. L'IFEX doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'une durée minimale de 30 minutes. Aucune étude de l'IFEX n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale en ajoutant Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), dans le flacon et agiter pour se dissoudre. Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour constituer le produit :
| Force posologique | Quantité de Diluant | Concentration finale |
| 1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
| 3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être diluées davantage pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L dans les fluides suivants:
5% d'injection de de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Étant donné que des résultats de stabilité essentiellement identiques ont été obtenus pour les mélanges d'eau stérile comme pour les autres mélanges (injection de de dextrose à 5%, injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de sonnerie lactate), l'utilisation de bouteilles en verre parentéral de grand volume, de sacs VIAFLEX ou de sacs PAB qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges d'excipients (par ex., 2,5% d'injection de de dextrose, 0,45% d'injection de chlorure de sodium ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées de l'IFEX doivent être réfrigérées et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
L'ifolème est contre-indiqué chez les patients présentant:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de sortie urinaire.
IFEX est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de sortie urinaire.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Myélosuppression, immunosuppression et infections
Le traitement par l'ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression importante des réponses immunitaires, ce qui peut entraîner des infections graves. Des résultats fatals de la myélosuppression associée à l'ifosfamide ont été rapportés. La myélosuppression induite par l'ifosfamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d'événements hémorragiques) et une anémie. Le nadir du nombre de leucocytes a tendance à être atteint approximativement au cours de la deuxième semaine suivant l'administration. Lorsque l'ifolème est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques et / ou une radiothérapie, une myélosuppression sévère est fréquemment observée. Le risque de myélosuppression est dépendant de la dose et augmente avec l'administration d'une seule dose élevée par rapport à l'administration fractionnée. Le risque de myélosuppression est également augmenté chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Une septicémie et un choc septique ont également été signalés. Les infections signalées avec l'ifosfamide comprennent les pneumonies, ainsi que d'autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par ifosfamide, une réactivation a été rapportée pour diverses infections virales. Les infections doivent être traitées de manière appropriée. La prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin-gérant. En cas de fièvre neutropénique, des antibiotiques et / ou des antimycotiques doivent être administrés. Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de plaquettes et l'hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l'administration. Sauf si cliniquement essentiel, Ifolem ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de WBC est inférieur à 2000 / μL et / ou dont le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000 / μL
L'ifolème doit être administré avec prudence, voire pas du tout, aux patients présentant une infection, une immunosuppression sévère ou une réserve de moelle osseuse compromise, comme indiqué par la leucopénie, la granulocytopénie, de vastes métastases de moelle osseuse, une radiothérapie antérieure ou un traitement antérieur par d'autres agents cytotoxiques.
Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité
L'administration d'ifosfamide peut provoquer une toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques. Le risque de toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques nécessite une surveillance attentive du patient. Des manifestations neurologiques consistant en somnolence, confusion, hallucinations, vision trouble, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire, convulsions et, dans certains cas, coma, ont été rapportées après un traitement par Ifolem. Des cas de neuropathie périphérique associés à l'utilisation d'ifosfamide ont également été signalés.
La neurotoxicité de l'ifosfamide peut se manifester quelques heures à quelques jours après la première administration et, dans la plupart des cas, disparaît dans les 48 à 72 heures suivant l'arrêt de l'ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant de plus longues périodes. La thérapie de soutien doit être maintenue jusqu'à leur résolution complète. Parfois, la récupération a été incomplète. Des résultats fatals de la toxicité du SNC ont été rapportés. Une récurrence de la toxicité du SNC après plusieurs traitements sans incident a été rapportée. Si l'encéphalopathie se développe, l'administration d'ifosfamide doit être interrompue.
En raison du potentiel d'effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les stupéfiants ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être arrêtés en cas d'encéphalopathie induite par l'ifosfamide.
Les manifestations de la toxicité du SNC peuvent nuire à la capacité d’un patient à utiliser une automobile ou d’autres machines lourdes.
Toxicité et effets rénaux et urothéliaux
L'ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant le début du traitement ainsi que pendant et après le traitement. Surveiller régulièrement les sédiments urinaires pour la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité / néphrotoxicité.
Surveillez régulièrement les chimies sériques et urinaires, y compris le phosphore et le potassium. Administrer une thérapie de remplacement appropriée comme indiqué. Une nécrose parenchymateuse et tubulaire rénale a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Une nécrose tubulaire aiguë, une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance rénale chronique secondaire au traitement par l'ifosfamide ont été rapportées, et une issue fatale de la néphrotoxicité a été documentée.
Les troubles de la fonction rénale (glomérulaire et tubulaire) après l'administration d'ifosfamide sont très fréquents. Les manifestations comprennent une diminution du taux de filtration glomérulaire, une augmentation de la créatinine sérique, une protéinurie, une enzymurie, une cylindrurie, une aminoacidurie, une phosphaturie et une glycosurie ainsi qu'une acidose tubulaire. Le syndrome de Fanconi, le rachitisme rénal et le retard de croissance chez les enfants ainsi que l'ostéomalacie chez les adultes ont également été signalés. Le développement d'un syndrome ressemblant à la SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques) a été rapporté avec l'ifosfamide.
Des lésions tubulaires peuvent apparaître pendant le traitement, des mois ou même des années après l'arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire peut résoudre avec le temps, rester stable ou progresser sur une période de mois ou d'années, même après la fin du traitement par l'ifosfamide.
Le risque et les avantages attendus du traitement par l'ifosfamide doivent être soigneusement pesés lors de l'examen de l'utilisation de l'ifosfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou une réserve de néphron réduite.
Les effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont été très fréquemment associés à l'utilisation de l'ifolème. Ces effets urotoxiques peuvent être réduits par l'utilisation prophylactique du mésna.
Une cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine a été rapportée avec de l'ifosfamide. Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmenté avec l'administration de doses uniques élevées par rapport à l'administration fractionnée. Cystite hémorragique après une dose unique d'ifosfamide a été rapportée. Un rayonnement passé ou concomitant de la vessie ou du traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger les obstructions des voies urinaires.
Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou infusées pour forcer la diérèse afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Obtenez une analyse d'urine avant chaque dose d'Ifolem. Si une hématurie microscopique (supérieure à 10 globules rouges par champ de puissance élevée) est présente, l'administration ultérieure doit être suspendue jusqu'à la résolution complète. Une administration ultérieure d'Ifolem doit être administrée avec une hydratation orale ou parentérale vigoureuse.
L'ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infections actives des voies urinaires.
Cardiotoxicité
Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par ifosfamide comprennent:
- Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls
- Diminution de la tension QRS et des changements de segment ST ou d'onde T
- Cardiomyopathie toxique entraînant une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension
- Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Des résultats fatals de la cardiotoxicité associée à l'ifosfamide ont été rapportés.
Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients traités auparavant ou en concomitance avec d'autres agents cardiotoxiques ou des rayonnements de la région cardiaque et, éventuellement, une insuffisance rénale.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque l'ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante.
Toxicité pulmonaire
Une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées avec un traitement par l'ifosfamide. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire ainsi qu'une issue fatale ont également été rapportées. Surveiller les signes et symptômes de la toxicité pulmonaire et traiter comme indiqué cliniquement.
Espèces malignes secondaires
Le traitement par ifosfamide implique le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs sous forme de séquelles tardives. Le risque d'altérations myélodysplasiques, certaines progressant vers des leucémies aiguës, est accru. Les autres tumeurs malignes signalées après l'utilisation de l'ifosfamide ou des schémas thérapeutiques avec l'ifosfamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.
Maladie du foie véno-occlusive
Une maladie hépatique véno-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie qui comprenait de l'ifosfamide.
Grossesse
L'ifolème peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à des schémas chimiologiques contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois la dose humaine.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
Effets sur la fertilité
L'ifosfamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Une aménorrhée, une azoospermie et une stérilité chez les deux sexes ont été rapportées. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d'ifosfamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité peut être irréversible chez certains patients.
Patientes
Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Le risque d'aménorrhée induite par la chimiothérapie permanente augmente avec l'âge. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence par la suite peuvent ne pas concevoir et ceux qui conservent la fonction ovarienne après la fin du traitement courent un risque accru de développer une ménopause prématurée.
Patients masculins
Les hommes traités par l'ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie. L'azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients. Un certain degré d'atrophie testiculaire peut survenir. Les patients traités par ifosfamide ont ensuite engendré des enfants.
Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l'ifosfamide.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l'oxazaphosphorine a été rapportée.
Dépréciation de la guérison des plaies
L'ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.
Soins infirmiers
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'isosfamide s'est révélé cancérigène chez le rat lorsqu'il est administré par injection intrapéritonéale à 6 mg / kg (37 mg / m2 , soit environ 3% de la dose quotidienne humaine en mg / m2 base) 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Les rats femelles avaient une incidence significativement plus élevée de léiomyosarcomes utérins et de fibroadénomes mammaires que les témoins des véhicules.
Le potentiel mutagène de l'ifosfamide a été documenté dans les systèmes bactériens in vitro et les cellules de mammifères in vivo. In vivo, l'ifosfamide a induit des effets mutagènes chez la souris et Drosophila melanogaster les cellules germinales et a induit une augmentation significative des mutations létales dominantes chez les souris mâles ainsi que des mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile.
L'ifosfamide a été administré à des chiens beagles mâles et femelles à des doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / jour (20 ou 93 mg / m2 ) oralement 6 jours par semaine pendant 26 semaines. Chiens mâles à 4,64 mg / kg (environ 7,7% de la dose clinique quotidienne en mg / m2 base) avait une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium tubulaire séminifère. Dans une deuxième étude, les rats mâles et femelles ont reçu 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamide par voie intrapéritonéale une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois. Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez la plupart des rats mâles ayant reçu 100 mg / kg (environ la moitié de la dose clinique quotidienne en mg / m2 base).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
.
L'ifolème peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à des schémas chimiologiques contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse.
Les études chez l'animal indiquent que l'ifosfamide est capable de provoquer des mutations génétiques et des dommages chromosomiques in vivo Chez la souris enceinte, les résorptions ont augmenté et des anomalies étaient présentes au jour 19 après 30 mg / m.2 la dose d'ifosfamide a été administrée le jour 11 de la gestation. Des effets embryo-létaux ont été observés chez le rat après l'administration de 54 mg / m2 des doses d'ifosfamide du 6 au 15e jour de gestation et des effets embryotoxiques étaient apparents après que les mères ont reçu 18 mg / m2 doses sur la même période d'administration. L'ifosfamide est embryotoxique pour les lapins recevant 88 mg / m2 / doses journalières du 6 au 18e jour après l'accouplement. Le nombre d'anomalies a également été considérablement augmenté par rapport au groupe témoin.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
Mères infirmières
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'événements indésirables graves et de la tumorigénicité démontrée pour l'ifosfamide dans les études animales, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Une étude sur des patients âgés de 40 à 71 ans a indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semble être liée à l'augmentation du volume de distribution de l'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou non rénale avec l'âge n'a été signalé.
L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être considérablement excrétés par les reins, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Utilisation chez les patients présentant une déficience rénale
Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être excrétés par les reins et peuvent s'accumuler dans le plasma avec une fonction rénale diminuée. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de la dose peut être envisagée. L'ifosfamide et ses métabolites sont dialyzables.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'ifosfamide est largement métabolisé dans le foie et forme des métabolites à la fois efficaces et toxiques. L'ifolème doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Myélosuppression, immunosuppression et infections
Le traitement par l'ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression importante des réponses immunitaires, ce qui peut entraîner des infections graves. Des résultats fatals de la myélosuppression associée à l'ifosfamide ont été rapportés. La myélosuppression induite par l'ifosfamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d'événements hémorragiques) et une anémie. Le nadir du nombre de leucocytes a tendance à être atteint approximativement au cours de la deuxième semaine suivant l'administration. Lorsque l'IFEX est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques et / ou une radiothérapie, une myélosuppression sévère est fréquemment observée. Le risque de myélosuppression est dépendant de la dose et augmente avec l'administration d'une seule dose élevée par rapport à l'administration fractionnée. Le risque de myélosuppression est également augmenté chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Une septicémie et un choc septique ont également été signalés. Les infections signalées avec l'ifosfamide comprennent les pneumonies, ainsi que d'autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par ifosfamide, une réactivation a été rapportée pour diverses infections virales. Les infections doivent être traitées de manière appropriée. La prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie à la discrétion du médecin-gérant. En cas de fièvre neutropénique, des antibiotiques et / ou des antimycotiques doivent être administrés. Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de plaquettes et l'hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l'administration. Sauf si cela est cliniquement essentiel, l'IFEX ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de WBC est inférieur à 2000 / μL et / ou dont le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000 / μL
L'IFEX doit être administré avec prudence, voire pas du tout, aux patients présentant une infection, une immunosuppression sévère ou une réserve de moelle osseuse compromise, comme indiqué par la leucopénie, la granulocytopénie, de vastes métastases de moelle osseuse, une radiothérapie antérieure ou un traitement antérieur par d'autres agents cytotoxiques.
Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité
L'administration d'ifosfamide peut provoquer une toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques. Le risque de toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques nécessite une surveillance attentive du patient. Des manifestations neurologiques consistant en somnolence, confusion, hallucinations, vision trouble, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire, convulsions et, dans certains cas, coma, ont été rapportées après le traitement par l'IFEX. Des cas de neuropathie périphérique associés à l'utilisation d'ifosfamide ont également été signalés.
La neurotoxicité de l'ifosfamide peut se manifester quelques heures à quelques jours après la première administration et, dans la plupart des cas, disparaît dans les 48 à 72 heures suivant l'arrêt de l'ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant de plus longues périodes. La thérapie de soutien doit être maintenue jusqu'à leur résolution complète. Parfois, la récupération a été incomplète. Des résultats fatals de la toxicité du SNC ont été rapportés. Une récurrence de la toxicité du SNC après plusieurs traitements sans incident a été rapportée. Si l'encéphalopathie se développe, l'administration d'ifosfamide doit être interrompue.
En raison du potentiel d'effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les stupéfiants ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être arrêtés en cas d'encéphalopathie induite par l'ifosfamide.
Les manifestations de la toxicité du SNC peuvent nuire à la capacité d’un patient à utiliser une automobile ou d’autres machines lourdes.
Toxicité et effets rénaux et urothéliaux
L'ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant le début du traitement ainsi que pendant et après le traitement. Surveiller régulièrement les sédiments urinaires pour la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité / néphrotoxicité.
Surveillez régulièrement les chimies sériques et urinaires, y compris le phosphore et le potassium. Administrer une thérapie de remplacement appropriée comme indiqué. Une nécrose parenchymateuse et tubulaire rénale a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Une nécrose tubulaire aiguë, une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance rénale chronique secondaire au traitement par l'ifosfamide ont été rapportées, et une issue fatale de la néphrotoxicité a été documentée.
Les troubles de la fonction rénale (glomérulaire et tubulaire) après l'administration d'ifosfamide sont très fréquents. Les manifestations comprennent une diminution du taux de filtration glomérulaire, une augmentation de la créatinine sérique, une protéinurie, une enzymurie, une cylindrurie, une aminoacidurie, une phosphaturie et une glycosurie ainsi qu'une acidose tubulaire. Le syndrome de Fanconi, le rachitisme rénal et le retard de croissance chez les enfants ainsi que l'ostéomalacie chez les adultes ont également été signalés. Le développement d'un syndrome ressemblant à la SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques) a été rapporté avec l'ifosfamide.
Des lésions tubulaires peuvent apparaître pendant le traitement, des mois ou même des années après l'arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire peut résoudre avec le temps, rester stable ou progresser sur une période de mois ou d'années, même après la fin du traitement par l'ifosfamide.
Le risque et les avantages attendus du traitement par l'ifosfamide doivent être soigneusement pesés lors de l'examen de l'utilisation de l'ifosfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou une réserve de néphron réduite.
Les effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont été très fréquemment associés à l'utilisation de l'IFEX. Ces effets urotoxiques peuvent être réduits par l'utilisation prophylactique de la mésna.
Une cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine a été rapportée avec de l'ifosfamide. Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmenté avec l'administration de doses uniques élevées par rapport à l'administration fractionnée. Cystite hémorragique après une dose unique d'ifosfamide a été rapportée. Un rayonnement passé ou concomitant de la vessie ou du traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger les obstructions des voies urinaires.
Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou infusées pour forcer la diérèse afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Obtenir une analyse d'urine avant chaque dose d'IFEX. En cas d'hématurie microscopique (supérieure à 10 globules rouges par champ de puissance élevée), l'administration ultérieure doit être suspendue jusqu'à la résolution complète. Une administration ultérieure de l'IFEX doit être administrée avec une hydratation orale ou parentérale vigoureuse.
L'ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infections actives des voies urinaires.
Cardiotoxicité
Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par ifosfamide comprennent:
- Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls
- Diminution de la tension QRS et des changements de segment ST ou d'onde T
- Cardiomyopathie toxique entraînant une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension
- Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Des résultats fatals de la cardiotoxicité associée à l'ifosfamide ont été rapportés.
Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients traités auparavant ou en concomitance avec d'autres agents cardiotoxiques ou des rayonnements de la région cardiaque et, éventuellement, une insuffisance rénale.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque l'ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante.
Toxicité pulmonaire
Une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées avec un traitement par l'ifosfamide. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire ainsi qu'une issue fatale ont également été rapportées. Surveiller les signes et symptômes de la toxicité pulmonaire et traiter comme indiqué cliniquement.
Espèces malignes secondaires
Le traitement par ifosfamide implique le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs sous forme de séquelles tardives. Le risque d'altérations myélodysplasiques, certaines progressant vers des leucémies aiguës, est accru. Les autres tumeurs malignes signalées après l'utilisation de l'ifosfamide ou des schémas thérapeutiques avec l'ifosfamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.
Maladie du foie véno-occlusive
Une maladie hépatique véno-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie qui comprenait de l'ifosfamide.
Grossesse
L'IFEX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à des schémas chimiologiques contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois la dose humaine.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
Effets sur la fertilité
L'ifosfamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Une aménorrhée, une azoospermie et une stérilité chez les deux sexes ont été rapportées. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d'ifosfamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité peut être irréversible chez certains patients.
Patientes
Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Le risque d'aménorrhée induite par la chimiothérapie permanente augmente avec l'âge. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence par la suite peuvent ne pas concevoir et ceux qui conservent la fonction ovarienne après la fin du traitement courent un risque accru de développer une ménopause prématurée.
Patients masculins
Les hommes traités par l'ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie. Les patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence peuvent ne pas développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie. L'azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients. Un certain degré d'atrophie testiculaire peut survenir. Les patients traités par ifosfamide ont ensuite engendré des enfants.
Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l'ifosfamide.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l'oxazaphosphorine a été rapportée.
Dépréciation de la guérison des plaies
L'ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.
Soins infirmiers
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'isosfamide s'est révélé cancérigène chez le rat lorsqu'il est administré par injection intrapéritonéale à 6 mg / kg (37 mg / m2 , soit environ 3% de la dose quotidienne humaine en mg / m2 base) 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Les rats femelles avaient une incidence significativement plus élevée de léiomyosarcomes utérins et de fibroadénomes mammaires que les témoins des véhicules.
Le potentiel mutagène de l'ifosfamide a été documenté dans les systèmes bactériens in vitro et les cellules de mammifères in vivo. In vivo, l'ifosfamide a induit des effets mutagènes chez la souris et Drosophila melanogaster les cellules germinales et a induit une augmentation significative des mutations létales dominantes chez les souris mâles ainsi que des mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile.
L'ifosfamide a été administré à des chiens beagles mâles et femelles à des doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / jour (20 ou 93 mg / m2 ) oralement 6 jours par semaine pendant 26 semaines. Chiens mâles à 4,64 mg / kg (environ 7,7% de la dose clinique quotidienne en mg / m2 base) avait une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium tubulaire séminifère. Dans une deuxième étude, les rats mâles et femelles ont reçu 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m2 ) ifosfamide par voie intrapéritonéale une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois. Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez la plupart des rats mâles ayant reçu 100 mg / kg (environ la moitié de la dose clinique quotidienne en mg / m2 base).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
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L'IFEX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une exposition à des schémas chimiologiques contenant de l'ifosfamide pendant la grossesse.
Les études chez l'animal indiquent que l'ifosfamide est capable de provoquer des mutations génétiques et des dommages chromosomiques in vivo Chez la souris enceinte, les résorptions ont augmenté et des anomalies étaient présentes au jour 19 après 30 mg / m.2 la dose d'ifosfamide a été administrée le jour 11 de la gestation. Des effets embryo-létaux ont été observés chez le rat après l'administration de 54 mg / m2 des doses d'ifosfamide du 6 au 15e jour de gestation et des effets embryotoxiques étaient apparents après que les mères ont reçu 18 mg / m2 doses sur la même période d'administration. L'ifosfamide est embryotoxique pour les lapins recevant 88 mg / m2 / doses journalières du 6 au 18e jour après l'accouplement. Le nombre d'anomalies a également été considérablement augmenté par rapport au groupe témoin.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
Mères infirmières
L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'événements indésirables graves et de la tumorigénicité démontrée pour l'ifosfamide dans les études animales, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Une étude sur des patients âgés de 40 à 71 ans a indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semble être liée à l'augmentation du volume de distribution de l'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou non rénale avec l'âge n'a été signalé.
L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être considérablement excrétés par les reins, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Utilisation chez les patients présentant une déficience rénale
Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être excrétés par les reins et peuvent s'accumuler dans le plasma avec une fonction rénale diminuée. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de la dose peut être envisagée. L'ifosfamide et ses métabolites sont dialyzables.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'ifosfamide est largement métabolisé dans le foie et forme des métabolites à la fois efficaces et toxiques. L'IFEX doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique.
Effets indésirables des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur 30 publications décrivant l'expérience clinique avec l'administration fractionnée d'ifosfamide en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m2 par cours.
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| Classe de système d'organes (SOC) | Réaction indésirable | Pourcentage (Ratio) |
| INFECTIONS ET INFESTATIONS | Infection | 9,9% (112/1128) |
| TROUBLES DE SYSTÈME SANG ET LYMPHATIQUE | Leucopénie (tout) | -† |
| Leucopénie <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
| Thrombocytopénie‡ (tout) | -§ | |
| Thrombocytopénie, 50 x 103 / μL | 4,8% (35/729) | |
| Anémie¶ | 37,9% (202/533) | |
| MÉTABOLISME ET TROUBLES DE NUTRITION | Anorexie | 1,1% (15/1317) |
| DÉSORDANTS NERVEUX DU SYSTÈME | Toxicité du système nerveux central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
| Neuropathie périphérique | 0,4% (5/1317) | |
| CARDIAC DISORDERS | Cardiotoxicitéß | 0,5% (7/1317) |
| TROUBLES VASCULAIRES | Hypotentionà | 0,3% (4/1317) |
| TROUBLES GASTROINTSTINELS | Nausées / Vomissements | 46,8% (443/964) |
| Diarrhée | 0,7% (9/1317) | |
| Stomatite | 0,3% (4/1317) | |
| TROUBLES HÉPATOBILIAIRES | Hépatotoxicitéè | 1,8% (22/1190) |
| TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SOUS-CUTANÉS | Alopécie | 89,6% (540/603) |
| Dermatite | 0,08% (1/1317) | |
| Éruption papuleuse | 0,08% (1/1317) | |
| TROUBLES RENAL ET URINAIRES | Cystite hémorragique | -ð |
| Hématurie | ||
| - sans mesna | 44,1% (282/640) | |
| - avec mesna | 21,3% (33/155) | |
| Macrohématurie | ||
| - sans mesna | 11,1% (66/594) | |
| - avec mesna | 5,2% (5/97) | |
| Dysfonctionnement rénalø | - | |
| Dommages structurels rénaux | - | |
| TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES DU SITE | Phlébiteý | 2,8% (37/1317) |
| Fièvre neutropénique£ | 1,0% (13/1317) | |
| Fatigue | 0,3% (4/1317) | |
| Malaise | Impossible de calculer | |
| * Les termes d'effets indésirables suivants ont été rapportés pour la leucopénie: neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous. †La catégorie de fréquence de la leucopénie est basée sur la fréquence de la leucopénie <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) non indiqué dans le tableau] et <1 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent ne peut pas être calculé pour les données regroupées et donc la catégorie de fréquence conservatrice de «Très commun» a été incluse dans le tableau. ‡ La thrombocytopénie peut également être compliquée par des saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés. §La fréquence de la thrombocytopénie est basée sur la fréquence de la thrombocytopénie <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) non indiqué dans le tableau] et <50 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent ne peut pas être calculé à partir des données regroupées et donc la fréquence conservatrice de «Très commun» a été incluse dans le tableau. ¶Comprend les cas signalés sous forme d'anémie et de diminution de l'hémoglobine / hématocrite. #Une encéphalopathie avec le coma et la mort a été rapportée. ÞLa toxicité du système nerveux central s'est manifestée par les signes et symptômes suivants: comportement anormal, Affecter l'agression de la labilité, Agitation, Anxiété, Aphasie, Asthénie, Ataxie, Syndrome de Cerebellar, Déficit de la fonction cérébrale, Trouble cognitif, Coma, État confusionnel, Convulsions, Dysfonctionnement du nerf crânien, État de conscience déprimé, Dépression, Désorientation, Vertiges, Électroencéphalogramme anormal, Encéphalopathie, Affect plat. Hallucinations, maux de tête, idéation, léthargie, troubles de la mémoire, changement d'humeur, dysfonctionnement moteur, spasmes musculaires, myoclon, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblement, incontinence urinaire. ßLa cardiotoxicité a été rapportée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, un œdème pulmonaire. Un résultat fatal a été signalé. àUne hypotension entraînant un choc et une issue fatale a été rapportée. èL'hépatotoxicité a été rapportée comme une augmentation des enzymes hépatiques, c'est-à-dire., alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, de la jaunisse, du syndrome hépatorénal. ðLa fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l'hématurie. Les symptômes signalés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie. Voir aussi Post-marketing RÉACTIONS INDÉSIRABLES. øUne dysfonction rénale se serait manifestée par: une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë, une insuffisance rénale irréversible; des résultats mortels ont été rapportés), une augmentation de la créatinine sérique, une augmentation du BUN, une diminution de la clairance de la créatinine, une acidose métabolique, une anurie, une oligurie, une glycosurie, une urémie, La clairance de la créatinine a augmenté. Des dommages structurels rénaux se seraient manifestés par: nécrose tubulaire aiguë, lésions parenchymateuses rénales, enzyme, cylindrurie, protéinurie. ýComprend les cas signalés comme phlébite et irritation des parois veineuses. £Fréquence de la fièvre neutropénique: comprend les cas signalés comme fièvre granulocytopénique. | ||
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation, répertoriée par la classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis par terme préféré par ordre de gravité, lorsque cela est possible. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Infections et infestations
Les manifestations suivantes ont été associées à une myélosuppression et à une immunosuppression causées par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections †, pneumonies †, septicémie et choc septique (y compris les résultats mortels), ainsi que réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale †, Pneumocystis jiroveci†, zona, Strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive † et autres infections virales et fongiques.
† Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.
Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):
En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, leucémie promyélocytaire aiguë *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome *, carcinome à cellules rénales, cancer de la thyroïde
Troubles du sang et du système lymphatique:
Hématotoxicité *, myélosuppression manifestée par une insuffisance médullaire, agranulocytose; Aplasie de la moelle osseuse fébrile; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie
Troubles du système immunitaire:
Angioedème *, Réaction anaphylactique, Immunosuppression, Urticaire, Réaction d'hypersensibilité
Troubles endocriniens:
Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH)Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie
Troubles psychiatriques:
Attaque panique, Catatonie, Mania, Paranoïa, Illusion, Délire, Bradyphrénie, Mutisme, Changement de statut mental, Écholalie, Logorrhée, Persévération, Amnésie
Troubles du système nerveux:
Convulsion *, Statut épileptique (convulsif et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, troubles de la marche, incontinence fécale, dysarthrie
Troubles oculaires:
Déficience visuelle, vision floue, conjonctivite, irritation oculaire
Troubles de l'oreille et du labyrinthe:
Surdité, hypoacousie, vertige, acouphènes
Troubles cardiaques:
Cardiotoxicité *, Arrêt cardiaque *, Fibrillation ventriculaire *, Tachycardie ventriculaire *, Choc cardiogénique *, Infarctus du myocarde *, Insuffisance cardiaque *, Bundle branch block gauche, Bundle branch block right, Épanchement péricardique, Hémorragie myocardique, Angine de poitrine, Échec ventriculaire gauche, Cardiomyopathie *, Cardiomyopathie congestive, Myocardite *, Arythmie*, Pericardite, Fibrillation auriculaire, Flutter auriculaire, Bradycardie, Extrasystoles supraventriculaires, Contractions auriculaires prématurées, Extrasystoles ventriculaires, Dépression myocardique, Palpitations, La fraction d'éjection a diminué *, Segment ST d'électrocardiogramme anormal, Inversion des ondes T électrocardiogrammes, Complexe d'électrocardiogramme QRS anormal
Troubles vasculaires:
Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension, bouffées vasomotrices, tension artérielle diminuée
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Insuffisance respiratoire *, Syndrome de détresse respiratoire aiguë *, Hypertension pulmonaire *, Maladie pulmonaire interstitielle *, Fibrose pulmonaire *, Alvéolitisme allergique, Pneumonite interstitielle, Pneumonite *, Œdème pulmonaire *, Épanchement pleural, Bronchospasme, Dyspnée, Hypoxie, Toux, Toux, Toux
Troubles gastro-intestinaux:
Cécite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération muqueuse, constipation, douleur abdominale, hypersécrétion salivaire
Troubles hépatobiliaires:
Insuffisance hépatique *, Hépatite fulminante *, Maladie hépatique vénio-occlusive, Thrombose veineuse portale, Hépatite cytolytique, Cholestase
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite de rappel de rayonnement, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, prurit, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles
Trouble musculo-squelettique et des tissus conjonctifs:
Rhabdomyolyse, Ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, contractions musculaires
Troubles rénaux et urinaires:
Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie, aminoacidurie, polyurie, énurésie, sensation d'urine résiduelle
Les résultats fatals de l'insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.
Système reproducteur et troubles mammaires:
Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble de l'ovulation, azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation de la gonadotrophine sanguine
Troubles congentiels, familiaux et génétiques:
Retard de croissance fœtale
Troubles généraux et conditions administratives du site:
Insuffisance multi-organes *, Détérioration physique générale, Réactions au site d'injection / d'infusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; Douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses, douleur, pyrexie, frissons
* Y compris les résultats fatals
Aucun antidote spécifique pour Ifolem n'est connu.
Les patients qui reçoivent une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
La gestion du surdosage comprendrait des mesures de soutien générales pour soutenir le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement de pointe approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide ainsi que de l'ifosfamide sont dialysables.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques avec un surdosage.
Aucun antidote spécifique pour IFEX n'est connu.
Les patients qui reçoivent une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
La gestion du surdosage comprendrait des mesures de soutien générales pour soutenir le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement de pointe approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide ainsi que de l'ifosfamide sont dialysables.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques avec un surdosage.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique dose-dépendante chez l'homme. À doses uniques de 3,8 à 5,0 g / m2 , les concentrations plasmatiques se désintègrent biphasiquement et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 15 heures. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 / jour, la décroissance plasmatique est monoexponentielle et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique temporelle chez l'homme. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, une diminution de la demi-vie d'élimination médiane de 7,2 heures au jour 1 à 4,6 heures au jour 5 s'est produite avec une augmentation concomitante de la clairance médiane de 66 ml / min au jour 1 à 115 ml / min le jour 5. Il n'y a eu aucun changement significatif du volume de distribution au jour 5 par rapport au jour 1.
Distribution
Le volume de distribution de l'ifosfamide (Vd) se rapproche du volume total d'eau corporelle, ce qui suggère que la distribution a lieu avec une liaison tissulaire minimale. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, le Vd médian de l'ifosfamide était de 0,64 L / kg au jour 1 et de 0,72 L / kg au jour 5. L'ifosfamide présente peu de liaison aux protéines plasmatiques. L'ifosfamide et ses métabolites actifs sont largement liés par les globules rouges. L'ifosfamide n'est pas un substrat de la glycoprotéine P.
Métabolisme
L'ifosfamide est largement métabolisé chez l'homme par deux voies métaboliques: l'oxydation des anneaux ("activation") pour former le métabolite actif, le 4-hydroxy-ifosfamide et l'oxydation de la chaîne latérale pour former les métabolites inactifs, le 3-déchloro-éthylifosfamide ou le 2-déchloroéthylifosfamide avec libération du métabolite toxique, chloroacétaldéhyde. De petites quantités (nmol / ml) de moutarde ifosfamide et de 4-hydroxyifosfamide sont détectables dans le plasma humain. Le métabolisme de l'ifosfamide est nécessaire pour la génération des espèces biologiquement actives et bien que le métabolisme soit important, il est également assez variable chez les patients.
Excrétion
Après administration de doses de 5 g / m2 de 14L'ifosfamide marqué au C, de 70% à 86% de la radioactivité dosée, a été récupéré dans l'urine sous forme de métabolites, avec environ 61% de la dose excrétée sous forme de composé d'origine. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 seulement 12% à 18% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures. Deux dérivés déchloroéthylés différents de l'ifosfamide, du 4-carboxyifosfamide, de l'acide thiodiacétique et des conjugués cystéine de l'acide chloroacétique ont été identifiés comme les principaux métabolites urinaires de l'ifosfamide chez l'homme et seules de petites quantités de 4-hydroxyifosfamide et d'acroléine sont présentes.
Pédiatrie
Une analyse PK de la population a été réalisée sur les données plasmatiques de 32 patients pédiatriques, diverses maladies malignes âgées de 1 à 18 ans. Les patients ont reçu un total de 45 cycles d'ifosfamide à des doses de 1,2, 2,0 et 3,0 g / m2 administré par voie intraveineuse pendant 1 ou 3 heures sur 1, 2 ou 3 jours. Les estimations de la population d'erreur moyenne ± standard pour la clairance initiale et le volume de distribution de l'ifosfamide étaient de 2,4 ± 0,33 L / h / m et 21 ± 1,6 L / m2 avec une variabilité interindividuelle de 43% et 32%, respectivement.
Effet de l'âge
Une étude de 20 patients âgés de 40 à 71 ans recevant 1,5 g / m2 de l'ifosfamide tous les jours pendant 3 ou 5 jours a indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. L'augmentation de la demi-vie d'élimination semble être liée à l'augmentation du volume de distribution ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale avec l'âge n'a été signalé.
