Ifex

Formes posologiques et forces

Flacon un gramme unidose

Flacon à dose unique de 3 grammes

Stockage et manutention

IFEX (ifosfamide pour injection, USP) est disponible en flacons unidoses comme suit:

IFEX (ifosfamide pour injection)

NDC 0338-3991-01 Flacon unidose de 1 gramme
NDC 0338-3993-01 Flacon unidose de 3 grammes

Conserver à température ambiante contrôlée de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F).

Protéger des températures supérieures à 30 ° C (86 ° F).

Faites preuve de prudence lors de la manipulation de l'IFEX. La manipulation et la préparation de l'ifosfamide doivent toujours être en place conformément aux directives actuelles sur la manipulation sûre des agents cytotoxiques. Plusieurs directives à ce sujet sujet ont été publiés^1-4 Des réactions cutanées associées à une exposition accidentelle à l'IFEX peuvent survenir. Pour minimiser le risque d'exposition cutanée, portez toujours des gants imperméables lors de la manipulation des flacons et solutions contenant de l'IFEX. Si la solution IFEX entre en contact avec la peau ou la muqueuse, lavez immédiatement la peau soigneusement avec du savon et de l'eau ou rincer la muqueuse avec de grandes quantités d'eau.

RÉFÉRENCES

1. Alerte NIOSH: Prévention des expositions professionnelles aux antinéoplasiques et autres drogues dangereuses réglages de santé. 2004. Département américain de la santé et des services sociaux, Service de santé publique, Centers for Disease Control and Prevention, Institut national pour la sécurité et la santé au travail, DHHS (NIOSH) Publication n °. 2004-165.

2. Manuel technique de l'OSHA, TED 1-0.15A, section VI: chapitre 2. Contrôle professionnel exposition à des médicaments dangereux. OSHA, 1999.http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3. American Society of Health-System Pharmacists. Lignes directrices de l'ASHP sur la manipulation des drogues dangereuses. Suis J Health-Syst Pharm 2006; 63: 1172-1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO, (éd.) 2005. Lignes directrices sur la chimiothérapie et la biothérapie et recommandations pour la pratique. (2 éd.) Pittsburgh, PA: Oncology et Nursing Society.

Fabriqué par: Baxter Healthcare Corporation Deerfield, IL 60015 USA. Révisé: août 2014

IFEX est indiqué pour une utilisation en combinaison avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la troisième ligne chimiothérapie du cancer testiculaire des cellules germinales. Il doit être utilisé en combinaison avec mesna pour prophylaxie de la cystite hémorragique.

L'IFEX doit être administré par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m² par jour pendant 5 consécutifs jours. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération d'une toxicité hématologique.

Afin de prévenir la toxicité de la vessie, l'IFEX doit être administré avec une hydratation étendue composée de at au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de cystite hémorragique. L'IFEX doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'une durée minimale de 30 minutes. Aucune étude de l'IFEX n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale en ajoutant Eau stérile pour injection, USP ou Bactériostatique Eau pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), dans le flacon et agiter pour se dissoudre. Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. Utilisez la quantité de les diluants indiqués ci-dessous constituent le produit :

Les solutions d'ifosfamide peuvent être diluées davantage pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg / m²L dans le fluides suivants:

5% d'injection de de dextrose, USP

Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP

Injections de Ringer lacté, USP

Eau stérile pour injection, USP

Parce que des résultats de stabilité essentiellement identiques ont été obtenus pour les mélanges d'eau stérile comme pour le autres mélanges (injection de de dextrose à 5%, injection de chlorure de sodium à 0,9% et sonnerie dentelée Injection), l'utilisation de bouteilles en verre parentéral de grand volume, de sacs VIAFLEX ou de sacs PAB qui contiennent concentrations intermédiaires ou mélanges d'excipients (par ex., 2,5% d'injection de de dextrose, 0,45% de sodium L'injection de chlorure, ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.

Les solutions constituées ou constituées et diluées de l'IFEX doivent être réfrigérées et utilisées à l'intérieur 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant administration, chaque fois que la solution et le conteneur le permettent.

IFEX est contre-indiqué chez les patients avec:

• Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
• Obstruction de sortie urinaire.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Myélosuppression, immunosuppression et infections

Le traitement par l'ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression importante de l'immun réponses, qui peuvent conduire à des infections graves. Résultats fatals de l'association ifosfamide une myélosuppression a été rapportée. La myélosuppression induite par l'ifosfamide peut provoquer une leucopénie neutropénie, thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé d'événements hémorragiques) et anémie. Le nadir du nombre de leucocytes a tendance à être atteint approximativement au cours de la deuxième semaine après l'administration. Lorsque l'IFEX est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques et / ou des rayonnements thérapie, une myélosuppression sévère est fréquemment observée. Le risque de myélosuppression dépend de la dose et est augmenté avec l'administration d'une seule dose élevée par rapport à fractionnée administration. Le risque de myélosuppression est également augmenté chez les patients dont la fonction rénale est réduite.

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Sépsis et choc septique également ont été signalés. Les infections signalées avec l'ifosfamide comprennent les pneumonies, ainsi que d'autres bactéries infections fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par ifosfamide, une réactivation a été rapportée pour diverses infections virales. Les infections doivent être traitées convenablement. La prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie au discrétion du médecin-chef. En cas de fièvre neutropénique, les antibiotiques et / ou les antimycotiques doivent être donné. Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Nombre de globules blancs (WBC), nombre de plaquettes et l'hémoglobine doit être obtenue avant chaque administration et à intervalles appropriés après administration. Sauf si cela est cliniquement essentiel, l'IFEX ne doit pas être administré aux patients avec un nombre de WBC inférieur à 2000 / μL et / ou un nombre de plaquettes inférieur à 50 000 / μL

L'IFEX doit être administré avec prudence, voire pas du tout, aux patients présentant une infection sévère immunosuppression ou réserve de moelle osseuse compromise, comme indiqué par la leucopénie granulocytopénie, métastases étendues de la moelle osseuse, radiothérapie préalable ou thérapie préalable avec d'autres agents cytotoxiques.

Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité

L'administration d'ifosfamide peut provoquer une toxicité du SNC et d'autres effets neurotoxiques. Le risque de SNC la toxicité et d'autres effets neurotoxiques nécessitent une surveillance attentive du patient. Neurologique manifestations consistant en somnolence, confusion, hallucinations, vision trouble, comportement psychotique, les symptômes extrapyramidaux, l'incontinence urinaire, les convulsions et, dans certains cas, le coma, l'ont été signalé après le traitement par l'IFEX. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés avec utilisation d'ifosfamide.

La neurotoxicité de l'ifosfamide peut se manifester quelques heures à quelques jours après le premier l'administration et dans la plupart des cas se résout dans les 48 à 72 heures suivant l'arrêt de l'ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant de plus longues périodes. La thérapie de soutien doit être maintenue jusqu'à ce que leur résolution complète. Parfois, la récupération a été incomplète. Les résultats fatals de la toxicité du SNC ont été signalé. La récurrence de la toxicité du SNC après plusieurs traitements sans incident a été signalé. Si l'encéphalopathie se développe, l'administration d'ifosfamide doit être interrompue.

En raison du potentiel d'effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les stupéfiants ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être interrompus cas d'encéphalopathie induite par l'ifosfamide.

Les manifestations de la toxicité du SNC peuvent nuire à la capacité d’un patient à conduire une automobile ou un autre lourd machinerie.

Toxicité et effets rénaux et urothéliaux

L'ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant le début du traitement ainsi que pendant et après le traitement. Surveillez les sédiments urinaires régulièrement pour la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité / néphrotoxicité.

Surveillez régulièrement les chimies sériques et urinaires, y compris le phosphore et le potassium. Administrer thérapie de remplacement appropriée comme indiqué. La nécrose parenchymateuse et tubulaire rénale a été rapporté chez les patients traités par ifosfamide. Nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale aiguë et chronique une insuffisance rénale secondaire au traitement par ifosfamide a été rapportée et une issue fatale la néphrotoxicité a été documentée.

Les troubles de la fonction rénale (glomérulaire et tubulaire) après l'administration d'ifosfamide sont très commun. Les manifestations comprennent une diminution du taux de filtration glomérulaire, une augmentation de la créatinine sérique protéinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoacidurie, phosphaturie et glycosurie ainsi que tubulaire acidose. Syndrome de Fanconi, rachitisme rénal et retard de croissance chez les enfants ainsi qu'ostéomalacie des adultes ont également été signalés. Développement d'un syndrome ressemblant à la SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques) a été rapportée avec de l'ifosfamide.

Des lésions tubulaires peuvent apparaître pendant le traitement, des mois ou même des années après l'arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire peut résoudre avec le temps, rester stable ou progresser sur une période de mois ou années, même après la fin du traitement par ifosfamide.

Le risque et les avantages attendus du traitement par ifosfamide doivent être soigneusement pesés lors de l'examen l'utilisation de l'ifosfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou une réserve de néphron réduite.

Les effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont été très fréquemment associés à la utilisation de l'IFEX. Ces effets urotoxiques peuvent être réduits par l'utilisation prophylactique du mésna.

Une cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine a été rapportée avec de l'ifosfamide. Le risque de la cystite hémorragique est dose-dépendante et augmentée avec l'administration de doses uniques élevées par rapport à l'administration fractionnée. Cystite hémorragique après une dose unique d'ifosfamide été signalé. Un rayonnement passé ou concomitant de la vessie ou du traitement par busulfan peut augmenter le risque pour la cystite hémorragique.

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger les obstructions des voies urinaires .

Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou infusées la diérèse de force afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Obtenez une analyse d'urine avant chaque dose de l'IFEX. Si une hématurie microscopique (supérieure à 10 globules rouges par champ de puissance élevée) est présente, alors l'administration ultérieure doit être suspendue jusqu'à la résolution complète. Poursuite de l'administration de l'IFEX doit être administré avec une hydratation orale ou parentérale vigoureuse.

L'ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infections actives des voies urinaires.

Cardiotoxicité

Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par ifosfamide comprennent:

• Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, auriculaire fibrillation, tachycardie ventriculaire sans pouls
• Diminution de la tension QRS et des changements de segment ST ou d'onde T
• Cardiomyopathie toxique entraînant une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension
• Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Des résultats fatals de la cardiotoxicité associée à l'ifosfamide ont été rapportés.

Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients avec ou avant traitement concomitant avec d'autres agents cardiotoxiques ou rayonnement de la région cardiaque et, éventuellement, insuffisance rénale.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque l'ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque cardiotoxicité et chez les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante.

Toxicité pulmonaire

Une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées avec traitement ifosfamide. La toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire ainsi que l'issue fatale a a également été signalé. Surveiller les signes et symptômes de la toxicité pulmonaire et traiter comme cliniquement indiqué.

Espèces malignes secondaires

Le traitement par ifosfamide implique le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs sous forme de séquelles tardives. Le risque d'altérations myélodysplasiques, certaines progressant vers des leucémies aiguës, est accru. Autre les tumeurs malignes signalées après l'utilisation de l'ifosfamide ou les schémas thérapeutiques avec l'ifosfamide comprennent le lymphome, la thyroïde cancer et sarcome.

La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.

Maladie du foie véno-occlusive

Une maladie hépatique véno-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie qui comprenait de l'ifosfamide.

Grossesse

L'IFEX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Retard de croissance fœtale et néonatal une anémie a été rapportée après une exposition à des schémas de chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Embryotoxique et des effets tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois l'homme dose.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informé du danger potentiel pour un fœtus.

Effets sur la fertilité

L'ifosfamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Aménorrhée, azoospermie et stérilité les deux sexes ont été signalés. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d'ifosfamide durée du traitement et état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité peut être irréversible certains patients.

Patientes

Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par l'ifosfamide. Le risque de chimiothérapie permanente induit l'aménorrhée augmente avec l'âge. Patients pédiatriques traités par l'ifosfamide pendant la prépubescence par la suite peut ne pas concevoir et ceux qui conservent la fonction ovarienne après avoir terminé le traitement présente un risque accru de développer une ménopause prématurée.

Patients masculins

Les hommes traités par l'ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie. Patients pédiatriques traités avec l'ifosfamide pendant la prépubescence peut ne pas développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peut le faire avoir une oligospermie ou une azoospermie. L'azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que le la réversibilité peut ne pas se produire pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement. La fonction sexuelle et la libido le sont généralement intact chez ces patients. Un certain degré d'atrophie testiculaire peut survenir. Patients traités avec ifosfamide ont ensuite engendré des enfants.

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l'ifosfamide.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l'oxazaphosphorine a été rapportée.

Dépréciation de la guérison des plaies

L'ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.

Soins infirmiers

L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L'isosfamide s'est révélé cancérogène chez le rat lorsqu'il est administré par injection intrapéritonéale à 6 ans mg / kg (37 mg / m² , soit environ 3% de la dose quotidienne humaine en mg / m² base) 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Les rats femelles avaient une incidence significativement plus élevée de léiomyosarcomes utérins et de mammifères fibroadénomes que les commandes du véhicule.

Le potentiel mutagène de l'ifosfamide a été documenté dans les systèmes bactériens in vitro et mammifère cellules in vivo. In vivo, l'ifosfamide a induit des effets mutagènes chez la souris et Drosophila melanogaster les cellules germinales et a induit une augmentation significative des mutations létales dominantes chez les souris mâles ainsi que mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile.

L'ifosfamide a été administré à des chiens beagles mâles et femelles à des doses de 1,00 ou 4,64 mg / kg / jour (20 ou 93 mg / m² ) oralement 6 jours par semaine pendant 26 semaines. Chiens mâles à 4,64 mg / kg (environ 7,7% de la clinique quotidienne dose en mg / m² base) avait une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium tubulaire séminifère. Dans une deuxième étude, les rats mâles et femelles ont reçu 0, 25, 50 ou 100 mg / kg (0, 150, 300 ou 600 mg / m² ) ifosfamide par voie intrapéritonéale une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois. La spermatogenèse diminuée l'était observé chez la plupart des rats mâles ayant reçu 100 mg / kg (environ la moitié de la dose clinique quotidienne en mg / m² base).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D .

.

L'IFEX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Retard de croissance fœtale et néonatal une anémie a été rapportée après une exposition à des schémas de chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant grossesse.

Les études chez l'animal indiquent que l'ifosfamide est capable de provoquer des mutations génétiques et des dommages chromosomiques in vivo Chez la souris enceinte, les résorptions ont augmenté et des anomalies étaient présentes au jour 19 après 30 mg / m.² la dose d'ifosfamide a été administrée le jour 11 de la gestation. Des effets embryo-létaux ont été observés rats après administration de 54 mg / m² doses d'ifosfamide du 6 au 15e jour de la gestation et les effets embryotoxiques étaient apparents après que les mères ont reçu 18 mg / m² des doses supérieures à la même chose période de dosage. L'ifosfamide est embryotoxique pour les lapins recevant 88 mg / m² / doses journalières du 6 au le 18e jour après l'accouplement. Le nombre d'anomalies a également été considérablement augmenté au cours du contrôle groupe.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informé du danger potentiel pour un fœtus.

Mères infirmières

L'ifosfamide est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'événements indésirables graves et de la tumorigénicité démontrée pour l'ifosfamide dans les études animales, il convient de décider s'il le faut cesser d'allaiter ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour le mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ifosfamide.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre pharmacothérapie.

Une étude sur des patients âgés de 40 à 71 ans a indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semble être liée à l'augmentation du volume de distribution de l'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif du plasma total une clairance rénale ou non rénale avec l'âge a été rapportée.

L'ifosfamide et ses métabolites sont connus pour être considérablement excrétés par le rein et le risque de toxicité les réactions à ce médicament peuvent être plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses, et cela peut l'être utile pour surveiller la fonction rénale.

Utilisation chez les patients présentant une déficience rénale

Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. L'isosfamide et ses métabolites le sont connu pour être excrété par les reins et peut s'accumuler dans le plasma avec une fonction rénale diminuée. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de la dose peut l'être considéré. L'ifosfamide et ses métabolites sont dialyzables.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'ifosfamide est largement répandu métabolisé dans le foie et forme des métabolites à la fois efficaces et toxiques. IFEX doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique.

EFFETS CÔTÉ

Effets indésirables des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur 30 publications décrivant l'expérience clinique avec administration fractionnée de ifosfamide en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m² par cours.

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Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation, répertoriée par Classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis par terme préféré par ordre de gravité, si possible. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Infections et infestations

Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression causée par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections †, pneumonies †, septicémie et septique choc (y compris les résultats mortels), ainsi que réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale †, Pneumocystis jiroveci†, zona, Strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive †, et autres infections virales et fongiques.

† Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.

Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):

En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, aigu leucémie promyélocytaire *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplasique, lymphome (non- Lymphome de Hodgkin), Sarcome *, Carcinome à cellules rénales, Cancer de la thyroïde

Troubles du sang et du système lymphatique:

Hématotoxicité *, myélosuppression manifestée par une insuffisance médullaire, agranulocytose; Os fébrile aplasie de la moelle; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, hémolytique anémie, anémie néonatale, méthémoglobinémie

Troubles du système immunitaire:

Angioedème *, Réaction anaphylactique, Immunosuppression, Urticaire, Réaction d'hypersensibilité

Troubles endocriniens:

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie , Hyperglycémie, polydipsie

Troubles psychiatriques:

Attaque panique, Catatonie, Mania, Paranoïa, Illusion, Délire, Bradyphrénie, Mutisme, Statut mental changement, Echolalia, Logorrhea, Persévération, Amnesia

Troubles du système nerveux:

Convulsion *, Statut épileptique (convulsif et non convulsif), postérieur réversible syndrome de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, mouvement trouble, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, troubles de la marche, fécal incontinence, Dysarthria

Troubles oculaires:

Déficience visuelle, vision floue, conjonctivite, irritation oculaire

Troubles de l'oreille et du labyrinthe:

Surdité, hypoacousie, vertige, acouphènes

Troubles cardiaques:

Cardiotoxicité *, arrêt cardiaque *, fibrillation ventriculaire *, tachycardie ventriculaire *, cardiogène choc *, infarctus du myocarde *, insuffisance cardiaque *, bloc de branche bundle à gauche, bloc de branche bundle à droite, Épanchement péricardique, hémorragie myocardique, angine de poitrine, insuffisance ventriculaire gauche, Cardiomyopathie *, cardiomyopathie congestive, myocardite *, arythmie *, péricardite, auriculaire fibrillation, flottement auriculaire, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, contractions auriculaires prématurées, Extrasystoles ventriculaires, dépression myocardique, palpitations, fraction d'éjection diminuée *, Électrocardiogramme segment ST anormal, inversion des ondes T d'électrocardiogramme, électrocardiogramme Complexe QRS anormal

Troubles vasculaires:

Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension , Rougissement, La pression artérielle a diminué

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Insuffisance respiratoire *, Syndrome de détresse respiratoire aiguë *, Hypertension pulmonaire *, Poumon interstitiel maladie * telle que manifestée par la fibrose pulmonaire *, Alvéolitis allergique, Pneumonite interstitielle, Pneumonite *, œdème pulmonaire *, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux

Troubles gastro-intestinaux:

Cécite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération muqueuse Constipation, Douleurs abdominales, Hypersécrétion salivaire

Troubles hépatobiliaires:

Insuffisance hépatique *, Hépatite fulminante *, Maladie hépatique vénio-occlusive, Thrombose veineuse portale, Cytolytique hépatite, cholestase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire , Dermatite de rappel de rayonnement, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, prurit Érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles

Trouble musculo-squelettique et des tissus conjonctifs:

Rhabdomyolyse, Ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités , Secousses musculaires

Troubles rénaux et urinaires:

Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie , Aminoacidurie, polyurie, énurésie, sensation d'urine résiduelle

Les résultats fatals de l'insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.

Système reproducteur et troubles mammaires:

Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble de l'ovulation , Azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, sang la gonadotrophine a augmenté

Troubles congentiels, familiaux et génétiques:

Retard de croissance fœtale

Troubles généraux et conditions administratives du site:

Insuffisance multi-organes *, Détérioration physique générale, Réactions au site d'injection / d'infusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; Douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses Douleur, Pyrexia, frissons

* Y compris les résultats fatals

INTERACTIONS DE DROGUES

L'ifosfamide est un substrat pour le CYP3A4 et le CYP2B6.

Inducteurs du CYP3A4

Inducteurs du CYP3A4 (par ex., carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, rifampicine, St. John Wort) peut augmenter le métabolisme de l'ifosfamide en ses métabolites alkylants actifs. Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter la formation du métabolite ifosfamide neurotoxique / néphrotoxique, le chloroacétaldéhyde. Surveillez étroitement les patients prenant de l'ifosfamide avec des inducteurs du CYP3A4 pour les toxicités et considérez la dose ajustement.

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, fluconazole, itraconazole, sorafénib, aprépitant, fosaprépitant , pamplemousse, jus de pamplemousse) peut diminuer le métabolisme de l'ifosfamide en son alkylation active métabolites, ce qui peut diminuer l'efficacité du traitement par l'ifosfamide.

L'IFEX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Retard de croissance fœtale et néonatal une anémie a été rapportée après une exposition à des schémas de chimiothérapie contenant de l'ifosfamide pendant grossesse. L'ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Embryotoxique et des effets tératogènes ont été observés chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,05 à 0,075 fois l'homme dose.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'ifosfamide. De plus, les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après le traitement, la patiente doit être informé du danger potentiel pour un fœtus.

Effets indésirables des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur 30 publications décrivant l'expérience clinique avec administration fractionnée de ifosfamide en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m² par cours.

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Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation, répertoriée par Classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis par terme préféré par ordre de gravité, si possible. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Infections et infestations

Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression causée par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections †, pneumonies †, septicémie et septique choc (y compris les résultats mortels), ainsi que réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale †, Pneumocystis jiroveci†, zona, Strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive †, et autres infections virales et fongiques.

† Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.

Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):

En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, aigu leucémie promyélocytaire *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplasique, lymphome (non- Lymphome de Hodgkin), Sarcome *, Carcinome à cellules rénales, Cancer de la thyroïde

Troubles du sang et du système lymphatique:

Hématotoxicité *, myélosuppression manifestée par une insuffisance médullaire, agranulocytose; Os fébrile aplasie de la moelle; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, hémolytique anémie, anémie néonatale, méthémoglobinémie

Troubles du système immunitaire:

Angioedème *, Réaction anaphylactique, Immunosuppression, Urticaire, Réaction d'hypersensibilité

Troubles endocriniens:

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie , Hyperglycémie, polydipsie

Troubles psychiatriques:

Attaque panique, Catatonie, Mania, Paranoïa, Illusion, Délire, Bradyphrénie, Mutisme, Statut mental changement, Echolalia, Logorrhea, Persévération, Amnesia

Troubles du système nerveux:

Convulsion *, Statut épileptique (convulsif et non convulsif), postérieur réversible syndrome de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, mouvement trouble, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, troubles de la marche, fécal incontinence, Dysarthria

Troubles oculaires:

Déficience visuelle, vision floue, conjonctivite, irritation oculaire

Troubles de l'oreille et du labyrinthe:

Surdité, hypoacousie, vertige, acouphènes

Troubles cardiaques:

Cardiotoxicité *, arrêt cardiaque *, fibrillation ventriculaire *, tachycardie ventriculaire *, cardiogène choc *, infarctus du myocarde *, insuffisance cardiaque *, bloc de branche bundle à gauche, bloc de branche bundle à droite, Épanchement péricardique, hémorragie myocardique, angine de poitrine, insuffisance ventriculaire gauche, Cardiomyopathie *, cardiomyopathie congestive, myocardite *, arythmie *, péricardite, auriculaire fibrillation, flottement auriculaire, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, contractions auriculaires prématurées, Extrasystoles ventriculaires, dépression myocardique, palpitations, fraction d'éjection diminuée *, Électrocardiogramme segment ST anormal, inversion des ondes T d'électrocardiogramme, électrocardiogramme Complexe QRS anormal

Troubles vasculaires:

Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension , Rougissement, La pression artérielle a diminué

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Insuffisance respiratoire *, Syndrome de détresse respiratoire aiguë *, Hypertension pulmonaire *, Poumon interstitiel maladie * telle que manifestée par la fibrose pulmonaire *, Alvéolitis allergique, Pneumonite interstitielle, Pneumonite *, œdème pulmonaire *, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux

Troubles gastro-intestinaux:

Cécite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération muqueuse Constipation, Douleurs abdominales, Hypersécrétion salivaire

Troubles hépatobiliaires:

Insuffisance hépatique *, Hépatite fulminante *, Maladie hépatique vénio-occlusive, Thrombose veineuse portale, Cytolytique hépatite, cholestase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire , Dermatite de rappel de rayonnement, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, prurit Érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles

Trouble musculo-squelettique et des tissus conjonctifs:

Rhabdomyolyse, Ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités , Secousses musculaires

Troubles rénaux et urinaires:

Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie , Aminoacidurie, polyurie, énurésie, sensation d'urine résiduelle

Les résultats fatals de l'insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.

Système reproducteur et troubles mammaires:

Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble de l'ovulation , Azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, sang la gonadotrophine a augmenté

Troubles congentiels, familiaux et génétiques:

Retard de croissance fœtale

Troubles généraux et conditions administratives du site:

Insuffisance multi-organes *, Détérioration physique générale, Réactions au site d'injection / d'infusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; Douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses Douleur, Pyrexia, frissons

* Y compris les résultats fatals

Aucun antidote spécifique pour IFEX n'est connu.

Les patients qui reçoivent une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que le SNC toxicité, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite.

La gestion du surdosage comprendrait des mesures de soutien générales pour soutenir le patient toute période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement de pointe approprié pour tout infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité. Ifosfamide ainsi que les métabolites ifosfamides sont dialyzables.

La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques avec surdosage.

L'ifosfamide présente une pharmacocinétique dose-dépendante chez l'homme. À doses uniques de 3,8 à 5,0 g / m² , le les concentrations plasmatiques se désintègrent biphasiquement et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 15 heures. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m² / jour, la désintégration plasmatique est monoexponentielle et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.

L'ifosfamide présente une pharmacocinétique temporelle chez l'homme. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m² plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, une diminution de la la demi-vie d'élimination médiane de 7,2 heures le jour 1 à 4,6 heures le jour 5 s'est produite avec un concomitant augmentation de la clairance médiane de 66 ml / min au jour 1 à 115 ml / min au jour 5. Il n'y en avait pas variation importante du volume de distribution au jour 5 par rapport au jour 1.

Distribution

Le volume de distribution de l'ifosfamide (Vd) se rapproche du volume total d'eau corporelle, ce qui suggère cela la distribution a lieu avec une liaison tissulaire minimale. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m² plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, la Vd médiane de l'ifosfamide était de 0,64 L / kg au jour 1 et de 0,72 L / kg au jour 5. L'ifosfamide présente peu de liaison aux protéines plasmatiques. L'ifosfamide et ses métabolites actifs sont largement liés par les globules rouges. Ifosfamide n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Métabolisme

L'ifosfamide est largement métabolisé chez l'homme par deux voies métaboliques: l'oxydation des anneaux ("activation") pour former le métabolite actif, le 4-hydroxy-ifosfamide et l'oxydation en chaîne latérale pour former le métabolites inactifs, 3-déchloro-éthylifosfamide ou 2-déchloroéthylifosfamide avec libération du métabolite toxique, chloroacétaldéhyde. Petites quantités (nmol / ml) de moutarde ifosfamide et 4- l'hydroxyifosfamide est détectable dans le plasma humain. Le métabolisme de l'ifosfamide est requis pour le génération des espèces biologiquement actives et bien que le métabolisme soit important, il est également assez variable parmi les patients.

Excrétion

Après administration de doses de 5 g / m² de ¹⁴Ifosfamide marqué C, de 70% à 86% de la dose la radioactivité a été récupérée dans l'urine sous forme de métabolites, environ 61% de la dose étant excrétée sous forme de parent composé. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m² seulement 12% à 18% de la dose a été excrétée dans l'urine médicament inchangé dans les 72 heures. Deux dérivés déchloroéthylés différents de l'ifosfamide, 4- le carboxyifosfamide, l'acide thiodiacétique et les conjugués cystéine d'acide chloroacétique ont été identifiés comme principaux métabolites urinaires de l'ifosfamide chez l'homme et seulement de petites quantités de 4- l'hydroxyifosfamide et l'acroléine sont présents.

Pédiatrie

Une analyse PK de la population a été réalisée sur les données plasmatiques de 32 patients pédiatriques divers malins maladies âgées de 1 à 18 ans. Les patients ont reçu un total de 45 cycles d'ifosfamide à des doses de 1,2, 2,0 et 3,0 g / m² administré par voie intraveineuse pendant 1 ou 3 heures sur 1, 2 ou 3 jours. L'erreur moyenne ± standard les estimations de population pour la clairance initiale et le volume de distribution de l'ifosfamide étaient de 2,4 ± 0,33 L / h / m et 21 ± 1,6 L / m² avec une variabilité interindividuelle de 43% et 32%, respectivement.

Effet de l'âge

Une étude de 20 patients âgés de 40 à 71 ans recevant 1,5 g / m² d'ifosfamide par jour pour 3 ou 5 les jours ont indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. L'élimination de la demi-vie augmente semble être lié à l'augmentation du volume de distribution ifosfamide avec l'âge. Pas significatif des changements dans la clairance plasmatique totale ou la clairance rénale avec l'âge ont été signalés.