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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 21.03.2022
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Le kit Ifex / Mesnex est indiqué pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie de troisième ligne du cancer des testicules des cellules germinales. Il doit être utilisé en association avec le mésna pour la prophylaxie de la cystite hémorragique.
L'IFEX est indiqué pour une utilisation en association avec certains autres agents antinéoplasiques approuvés pour la chimiothérapie de troisième intention du cancer des testicules des cellules germinales. Il doit être utilisé en association avec le mésna pour la prophylaxie de la cystite hémorragique.
Le kit Ifex / Mesnex doit être administré par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m2 par jour pendant 5 jours consécutifs. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération d'une toxicité hématologique.
Afin de prévenir la toxicité de la vessie, le kit Ifex / Mesnex doit être administré avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. Le kit Ifex / Mesnex doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'une durée minimale de 30 minutes. Aucune étude du kit Ifex / Mesnex chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été menée.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale en ajoutant Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), dans le flacon et agiter pour se dissoudre. Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour constituer le produit :
Force posologique | Quantité de Diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être diluées davantage pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L dans les fluides suivants:
5% d'injection de de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Étant donné que des résultats de stabilité essentiellement identiques ont été obtenus pour les mélanges d'eau stérile comme pour les autres mélanges (injection de de dextrose à 5%, injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de sonnerie lactate), l'utilisation de bouteilles en verre parentéral de grand volume, de sacs VIAFLEX ou de sacs PAB qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges d'excipients (par ex., 2,5% d'injection de de dextrose, 0,45% d'injection de chlorure de sodium ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées du kit Ifex / Mesnex doivent être réfrigérées et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
L'IFEX doit être administré par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m2 par jour pendant 5 jours consécutifs. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération d'une toxicité hématologique.
Afin de prévenir la toxicité de la vessie, l'IFEX doit être administré avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. L'IFEX doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'une durée minimale de 30 minutes. Aucune étude de l'IFEX n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale en ajoutant Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), dans le flacon et agiter pour se dissoudre. Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour constituer le produit :
Force posologique | Quantité de Diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être diluées davantage pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L dans les fluides suivants:
5% d'injection de de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Étant donné que des résultats de stabilité essentiellement identiques ont été obtenus pour les mélanges d'eau stérile comme pour les autres mélanges (injection de de dextrose à 5%, injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de sonnerie lactate), l'utilisation de bouteilles en verre parentéral de grand volume, de sacs VIAFLEX ou de sacs PAB qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges d'excipients (par ex., 2,5% d'injection de de dextrose, 0,45% d'injection de chlorure de sodium ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées de l'IFEX doivent être réfrigérées et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Ifex / Mesnex Kit est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de sortie urinaire.
IFEX est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de sortie urinaire.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Myelosuppression, Immunosuppression, And Infections
Treatment with ifosfamide may cause myelosuppression and significant suppression of immune responses, which can lead to severe infections. Fatal outcomes of ifosfamide-associated myelosuppression have been reported. Ifosfamide-induced myelosuppression can cause leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia (associated with a higher risk of bleeding events), and anemia. The nadir of the leukocyte count tends to be reached approximately during the second week after administration. When Ifex/Mesnex Kit is given in combination with other chemotherapeutic/hematotoxic agents and/or radiation therapy, severe myelosuppression is frequently observed. The risk of myelosuppression is dosedependent and is increased with administration of a single high dose compared with fractionated administration. The risk of myelosuppression is also increased in patients with reduced renal function.
Severe immunosuppression has led to serious, sometimes fatal, infections. Sepsis and septic shock also have been reported. Infections reported with ifosfamide include pneumonias, as well as other bacterial, fungal, viral, and parasitic infections. Latent infections can be reactivated. In patients treated with ifosfamide, reactivation has been reported for various viral infections. Infections must be treated appropriately. Antimicrobial prophylaxis may be indicated in certain cases of neutropenia at the discretion of the managing physician. In case of neutropenic fever, antibiotics and/or antimycotics must be given. Close hematologic monitoring is recommended. White blood cell (WBC) count, platelet count and hemoglobin should be obtained prior to each administration and at appropriate intervals after administration. Unless clinically essential, Ifex/Mesnex Kit should not be given to patients with a WBC count below 2000/μL and/or a platelet count below 50,000/μL.
Ifex/Mesnex Kit should be given cautiously, if at all, to patients with presence of an infection, severe immunosuppression or compromised bone marrow reserve, as indicated by leukopenia, granulocytopenia, extensive bone marrow metastases, prior radiation therapy, or prior therapy with other cytotoxic agents.
Central Nervous System Toxicity, Neurotoxicity
Administration of ifosfamide can cause CNS toxicity and other neurotoxic effects. The risk of CNS toxicity and other neurotoxic effects necessitates careful monitoring of the patient. Neurologic manifestations consisting of somnolence, confusion, hallucinations, blurred vision, psychotic behavior, extrapyramidal symptoms, urinary incontinence, seizures, and in some instances, coma, have been reported following Ifex/Mesnex Kit therapy. There have also been reports of peripheral neuropathy associated with ifosfamide use.
Ifosfamide neurotoxicity may become manifest within a few hours to a few days after first administration and in most cases resolves within 48 to 72 hours of ifosfamide discontinuation. Symptoms may persist for longer periods of time. Supportive therapy should be maintained until their complete resolution. Occasionally, recovery has been incomplete. Fatal outcomes of CNS toxicity have been reported. Recurrence of CNS toxicity after several uneventful treatment courses has been reported. If encephalopathy develops, administration of ifosfamide should be discontinued.
Due to the potential for additive effects, drugs acting on the CNS (such as antiemetics, sedatives, narcotics, or antihistamines) must be used with particular caution or, if necessary, be discontinued in case of ifosfamide-induced encephalopathy.
Manifestations of CNS toxicity may impair a patient’s ability to operate an automobile or other heavy machinery.
Renal And Urothelial Toxicity And Effects
Ifosfamide is both nephrotoxic and urotoxic. Glomerular and tubular kidney function must be evaluated before commencement of therapy as well as during and after treatment. Monitor urinary sediment regularly for the presence of erythrocytes and other signs of uro/nephrotoxicity.
Monitor serum and urine chemistries, including phosphorus and potassium regularly. Administer appropriate replacement therapy as indicated. Renal parenchymal and tubular necrosis have been reported in patients treated with ifosfamide. Acute tubular necrosis, acute renal failure, and chronic renal failure secondary to ifosfamide therapy have been reported, and fatal outcome from nephrotoxicity has been documented.
Disorders of renal function, (glomerular and tubular) following ifosfamide administration are very common. Manifestations include a decrease in glomerular filtration rate, increased serum creatinine, proteinuria, enzymuria, cylindruria, aminoaciduria, phosphaturia, and glycosuria as well as tubular acidosis. Fanconi syndrome, renal rickets, and growth retardation in children as well as osteomalacia in adults also have been reported. Development of a syndrome resembling SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) has been reported with ifosfamide.
Tubular damage may become apparent during therapy, months or even years after cessation of treatment. Glomerular or tubular dysfunction may resolve with time, remain stable, or progress over a period of months or years, even after completion of ifosfamide treatment.
The risk and expected benefits of ifosfamide therapy should be carefully weighed when considering the use of ifosfamide in patients with preexisting renal impairment or reduced nephron reserve.
Urotoxic side effects, especially hemorrhagic cystitis, have been very commonly associated with the use of Ifex/Mesnex Kit. These urotoxic effects can be reduced by prophylactic use of mesna.
Hemorrhagic cystitis requiring blood transfusion has been reported with ifosfamide. The risk of hemorrhagic cystitis is dose-dependent and increased with administration of single high doses compared to fractionated administration. Hemorrhagic cystitis after a single dose of ifosfamide has been reported. Past or concomitant radiation of the bladder or busulfan treatment may increase the risk for hemorrhagic cystitis.
Before starting treatment, it is necessary to exclude or correct any urinary tract obstructions.
During or immediately after administration, adequate amounts of fluid should be ingested or infused to force dieresis in order to reduce the risk of urinary tract toxicity. Obtain a urinalysis prior to each dose of Ifex/Mesnex Kit. If microscopic hematuria (greater than 10 RBCs per high power field) is present, then subsequent administration should be withheld until complete resolution. Further administration of Ifex/Mesnex Kit should be given with vigorous oral or parenteral hydration.
Ifosfamide should be used with caution, if at all, in patients with active urinary tract infections.
Cardiotoxicity
Manifestations of cardiotoxicity reported with ifosfamide treatment include:
- Supraventricular or ventricular arrhythmias, including atrial/supraventricular tachycardia, atrial fibrillation, pulseless ventricular tachycardia
- Decreased QRS voltage and ST-segment or T-wave changes
- Toxic cardiomyopathy leading to heart failure with congestion and hypotension
- Pericardial effusion, fibrinous pericarditis, and epicardial fibrosis
Fatal outcome of ifosfamide-associated cardiotoxicity has been reported.
The risk of developing cardiotoxic effects is dose-dependent. It is increased in patients with prior or concomitant treatment with other cardiotoxic agents or radiation of the cardiac region and, possibly, renal impairment.
Particular caution should be exercised when ifosfamide is used in patients with risk factors for cardiotoxicity and in patients with preexisting cardiac disease.
Pulmonary Toxicity
Interstitial pneumonitis, pulmonary fibrosis, and other forms of pulmonary toxicity have been reported with ifosfamide treatment. Pulmonary toxicity leading to respiratory failure as well as fatal outcome has also been reported. Monitor for signs and symptoms of pulmonary toxicity and treat as clinically indicated.
Secondary Malignancies
Treatment with ifosfamide involves the risk of secondary tumors and their precursors as late sequelae. The risk of myelodysplastic alterations, some progressing to acute leukemias, is increased. Other malignancies reported after use of ifosfamide or regimens with ifosfamide include lymphoma, thyroid cancer, and sarcomas.
The secondary malignancy may develop several years after chemotherapy has been discontinued.
Veno-Occlusive Liver Disease
Veno-occlusive liver disease has been reported with chemotherapy that included ifosfamide.
Pregnancy
Ifex/Mesnex Kit can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Fetal growth retardation and neonatal anemia have been reported following exposure to ifosfamide-containing chemotherapy regimens during pregnancy. Ifosfamide is genotoxic and mutagenic in male and female germ cells. Embryotoxic and teratogenic effects have been observed in mice, rats and rabbits at doses 0.05 to 0.075 times the human dose.
Women should not become pregnant and men should not father a child during therapy with ifosfamide. Further, men should not father a child for up to 6 months after the end of therapy. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug or after treatment, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus.
Effects On Fertility
Ifosfamide interferes with oogenesis and spermatogenesis. Amenorrhea, azoospermia, and sterility in both sexes have been reported. Development of sterility appears to depend on the dose of ifosfamide, duration of therapy, and state of gonadal function at the time of treatment. Sterility may be irreversible in some patients.
Female Patients
Amenorrhea has been reported in patients treated with ifosfamide. The risk of permanent chemotherapyinduced amenorrhea increases with age. Pediatric patients treated with ifosfamide during prepubescence subsequently may not conceive and those who retain ovarian function after completing treatment are at increased risk of developing premature menopause.
Male Patients
Men treated with ifosfamide may develop oligospermia or azoospermia. Pediatric patients treated with ifosfamide during prepubescence might not develop secondary sexual characteristics normally, but may have oligospermia or azoospermia. Azoospermia may be reversible in some patients, though the reversibility may not occur for several years after cessation of therapy. Sexual function and libido are generally unimpaired in these patients. Some degree of testicular atrophy may occur. Patients treated with ifosfamide have subsequently fathered children.
Anaphylactic/Anaphylactoid Reactions And Cross -sensitivity
Anaphylactic/anaphylactoid reactions have been reported in association with ifosfamide.
Cross-sensitivity between oxazaphosphorine cytotoxic agents has been reported.
Impairment Of Wound Healing
Ifosfamide may interfere with normal wound healing.
Nursing
Ifosfamide is excreted in breast milk. Women must not breastfeed during treatment with ifosfamide.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Ifosfamide has been shown to be carcinogenic in rats when administered by intraperitoneal injection at 6 mg/kg (37 mg/m2 , or about 3% of the daily human dose on a mg/m2 basis) 3 times a week for 52 weeks. Female rats had a significantly higher incidence of uterine leiomyosarcomas and mammary fibroadenomas than vehicle controls.
The mutagenic potential of ifosfamide has been documented in bacterial systems in vitro and mammalian cells in vivo. In vivo, ifosfamide has induced mutagenic effects in mice and Drosophila melanogaster germ cells, and has induced a significant increase in dominant lethal mutations in male mice as well as recessive sex-linked lethal mutations in Drosophila.
Ifosfamide was administered to male and female beagle dogs at doses of 1.00 or 4.64 mg/kg/day (20 or 93 mg/m2 ) orally 6 days a week for 26 weeks. Male dogs at 4.64 mg/kg (about 7.7% of the daily clinical dose on a mg/m2 basis) had testicular atrophy with degeneration of the seminiferous tubular epithelium. In a second study, male and female rats were given 0, 25, 50, or 100 mg/kg (0, 150, 300, or 600 mg/m2 ) ifosfamide intraperitoneally once every 3 weeks for 6 months. Decreased spermatogenesis was observed in most male rats given 100 mg/kg (about half the daily clinical dose on a mg/m2 basis).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D.
.
Ifex/Mesnex Kit can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Fetal growth retardation and neonatal anemia have been reported following exposure to ifosfamide-containing chemotherapy regimens during pregnancy.
Animal studies indicate that ifosfamide is capable of causing gene mutations and chromosomal damage in vivo. In pregnant mice, resorptions increased and anomalies were present at day 19 after a 30 mg/m2 dose of ifosfamide was administered on day 11 of gestation. Embryo-lethal effects were observed in rats following the administration of 54 mg/m2 doses of ifosfamide from the 6th through the 15th day of gestation and embryotoxic effects were apparent after dams received 18 mg/m2 doses over the same dosing period. Ifosfamide is embryotoxic to rabbits receiving 88 mg/m2 /day doses from the 6th through the 18th day after mating. The number of anomalies was also significantly increased over the control group.
Women should not become pregnant and men should not father a child during therapy with ifosfamide. Further, men should not father a child for up to 6 months after the end of therapy. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug or after treatment, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus.
Nursing Mothers
Ifosfamide is excreted in breast milk. Because of the potential for serious adverse events and the tumorigenicity shown for ifosfamide in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Women must not breastfeed during treatment with ifosfamide.
Pediatric Use
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
Geriatric Use
In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
A study of patients 40 to 71 years of age indicated that elimination half-life appears to increase with advancing age. This apparent increase in half-life appeared to be related to increases in volume of distribution of ifosfamide with age. No significant changes in total plasma clearance or renal or non-renal clearance with age were reported.
Ifosfamide and its metabolites are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.
Use In Patients With Renal Impairment
No formal studies were conducted in patients with renal impairment. Ifosfamide and its metabolites are known to be excreted by the kidneys and may accumulate in plasma with decreased renal function. Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity and dose reduction may be considered. Ifosfamide and its metabolites are dialyzable.
Use In Patients With Hepatic Impairment
No formal studies were conducted in patients with hepatic impairment. Ifosfamide is extensively metabolized in the liver and forms both efficacious and toxic metabolites. Ifex/Mesnex Kit should be given cautiously to patients with impaired hepatic function.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Myelosuppression, Immunosuppression, And Infections
Treatment with ifosfamide may cause myelosuppression and significant suppression of immune responses, which can lead to severe infections. Fatal outcomes of ifosfamide-associated myelosuppression have been reported. Ifosfamide-induced myelosuppression can cause leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia (associated with a higher risk of bleeding events), and anemia. The nadir of the leukocyte count tends to be reached approximately during the second week after administration. When IFEX is given in combination with other chemotherapeutic/hematotoxic agents and/or radiation therapy, severe myelosuppression is frequently observed. The risk of myelosuppression is dosedependent and is increased with administration of a single high dose compared with fractionated administration. The risk of myelosuppression is also increased in patients with reduced renal function.
Severe immunosuppression has led to serious, sometimes fatal, infections. Sepsis and septic shock also have been reported. Infections reported with ifosfamide include pneumonias, as well as other bacterial, fungal, viral, and parasitic infections. Latent infections can be reactivated. In patients treated with ifosfamide, reactivation has been reported for various viral infections. Infections must be treated appropriately. Antimicrobial prophylaxis may be indicated in certain cases of neutropenia at the discretion of the managing physician. In case of neutropenic fever, antibiotics and/or antimycotics must be given. Close hematologic monitoring is recommended. White blood cell (WBC) count, platelet count and hemoglobin should be obtained prior to each administration and at appropriate intervals after administration. Unless clinically essential, IFEX should not be given to patients with a WBC count below 2000/μL and/or a platelet count below 50,000/μL.
IFEX should be given cautiously, if at all, to patients with presence of an infection, severe immunosuppression or compromised bone marrow reserve, as indicated by leukopenia, granulocytopenia, extensive bone marrow metastases, prior radiation therapy, or prior therapy with other cytotoxic agents.
Central Nervous System Toxicity, Neurotoxicity
Administration of ifosfamide can cause CNS toxicity and other neurotoxic effects. The risk of CNS toxicity and other neurotoxic effects necessitates careful monitoring of the patient. Neurologic manifestations consisting of somnolence, confusion, hallucinations, blurred vision, psychotic behavior, extrapyramidal symptoms, urinary incontinence, seizures, and in some instances, coma, have been reported following IFEX therapy. There have also been reports of peripheral neuropathy associated with ifosfamide use.
Ifosfamide neurotoxicity may become manifest within a few hours to a few days after first administration and in most cases resolves within 48 to 72 hours of ifosfamide discontinuation. Symptoms may persist for longer periods of time. Supportive therapy should be maintained until their complete resolution. Occasionally, recovery has been incomplete. Fatal outcomes of CNS toxicity have been reported. Recurrence of CNS toxicity after several uneventful treatment courses has been reported. If encephalopathy develops, administration of ifosfamide should be discontinued.
Due to the potential for additive effects, drugs acting on the CNS (such as antiemetics, sedatives, narcotics, or antihistamines) must be used with particular caution or, if necessary, be discontinued in case of ifosfamide-induced encephalopathy.
Manifestations of CNS toxicity may impair a patient’s ability to operate an automobile or other heavy machinery.
Renal And Urothelial Toxicity And Effects
Ifosfamide is both nephrotoxic and urotoxic. Glomerular and tubular kidney function must be evaluated before commencement of therapy as well as during and after treatment. Monitor urinary sediment regularly for the presence of erythrocytes and other signs of uro/nephrotoxicity.
Disorders of renal function, (glomerular and tubular) following ifosfamide administration are very common. Manifestations include a decrease in glomerular filtration rate, increased serum creatinine, proteinuria, enzymuria, cylindruria, aminoaciduria, phosphaturia, and glycosuria as well as tubular acidosis. Fanconi syndrome, renal rickets, and growth retardation in children as well as osteomalacia in adults also have been reported. Development of a syndrome resembling SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) has been reported with ifosfamide.
Tubular damage may become apparent during therapy, months or even years after cessation of treatment. Glomerular or tubular dysfunction may resolve with time, remain stable, or progress over a period of months or years, even after completion of ifosfamide treatment.
The risk and expected benefits of ifosfamide therapy should be carefully weighed when considering the use of ifosfamide in patients with preexisting renal impairment or reduced nephron reserve.
Urotoxic side effects, especially hemorrhagic cystitis, have been very commonly associated with the use of IFEX. These urotoxic effects can be reduced by prophylactic use of mesna.
Hemorrhagic cystitis requiring blood transfusion has been reported with ifosfamide. The risk of hemorrhagic cystitis is dose-dependent and increased with administration of single high doses compared to fractionated administration. Hemorrhagic cystitis after a single dose of ifosfamide has been reported. Past or concomitant radiation of the bladder or busulfan treatment may increase the risk for hemorrhagic cystitis.
Before starting treatment, it is necessary to exclude or correct any urinary tract obstructions.
During or immediately after administration, adequate amounts of fluid should be ingested or infused to force dieresis in order to reduce the risk of urinary tract toxicity. Obtain a urinalysis prior to each dose of IFEX. If microscopic hematuria (greater than 10 RBCs per high power field) is present, then subsequent administration should be withheld until complete resolution. Further administration of IFEX should be given with vigorous oral or parenteral hydration.
Ifosfamide should be used with caution, if at all, in patients with active urinary tract infections.
Cardiotoxicity
Manifestations of cardiotoxicity reported with ifosfamide treatment include:
- Supraventricular or ventricular arrhythmias, including atrial/supraventricular tachycardia, atrial fibrillation, pulseless ventricular tachycardia
- Decreased QRS voltage and ST-segment or T-wave changes
- Toxic cardiomyopathy leading to heart failure with congestion and hypotension
- Pericardial effusion, fibrinous pericarditis, and epicardial fibrosis
Fatal outcome of ifosfamide-associated cardiotoxicity has been reported.
The risk of developing cardiotoxic effects is dose-dependent. It is increased in patients with prior or concomitant treatment with other cardiotoxic agents or radiation of the cardiac region and, possibly, renal impairment.
Particular caution should be exercised when ifosfamide is used in patients with risk factors for cardiotoxicity and in patients with preexisting cardiac disease.
Pulmonary Toxicity
Interstitial pneumonitis, pulmonary fibrosis, and other forms of pulmonary toxicity have been reported with ifosfamide treatment. Pulmonary toxicity leading to respiratory failure as well as fatal outcome has also been reported. Monitor for signs and symptoms of pulmonary toxicity and treat as clinically indicated.
Secondary Malignancies
Treatment with ifosfamide involves the risk of secondary tumors and their precursors as late sequelae. The risk of myelodysplastic alterations, some progressing to acute leukemias, is increased. Other malignancies reported after use of ifosfamide or regimens with ifosfamide include lymphoma, thyroid cancer, and sarcomas.
The secondary malignancy may develop several years after chemotherapy has been discontinued.
Veno-Occlusive Liver Disease
Veno-occlusive liver disease has been reported with chemotherapy that included ifosfamide.
Pregnancy
IFEX can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Fetal growth retardation and neonatal anemia have been reported following exposure to ifosfamide-containing chemotherapy regimens during pregnancy. Ifosfamide is genotoxic and mutagenic in male and female germ cells. Embryotoxic and teratogenic effects have been observed in mice, rats and rabbits at doses 0.05 to 0.075 times the human dose.
Women should not become pregnant and men should not father a child during therapy with ifosfamide. Further, men should not father a child for up to 6 months after the end of therapy. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug or after treatment, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus.
Effects On Fertility
Ifosfamide interferes with oogenesis and spermatogenesis. Amenorrhea, azoospermia, and sterility in both sexes have been reported. Development of sterility appears to depend on the dose of ifosfamide, duration of therapy, and state of gonadal function at the time of treatment. Sterility may be irreversible in some patients.
Female Patients
Amenorrhea has been reported in patients treated with ifosfamide. The risk of permanent chemotherapyinduced amenorrhea increases with age. Pediatric patients treated with ifosfamide during prepubescence subsequently may not conceive and those who retain ovarian function after completing treatment are at increased risk of developing premature menopause.
Male Patients
Men treated with ifosfamide may develop oligospermia or azoospermia. Pediatric patients treated with ifosfamide during prepubescence might not develop secondary sexual characteristics normally, but may have oligospermia or azoospermia. Azoospermia may be reversible in some patients, though the reversibility may not occur for several years after cessation of therapy. Sexual function and libido are generally unimpaired in these patients. Some degree of testicular atrophy may occur. Patients treated with ifosfamide have subsequently fathered children.
Anaphylactic/Anaphylactoid Reactions And Cross -sensitivity
Anaphylactic/anaphylactoid reactions have been reported in association with ifosfamide.
Cross-sensitivity between oxazaphosphorine cytotoxic agents has been reported.
Impairment Of Wound Healing
Ifosfamide may interfere with normal wound healing.
Nursing
Ifosfamide is excreted in breast milk. Women must not breastfeed during treatment with ifosfamide.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Ifosfamide has been shown to be carcinogenic in rats when administered by intraperitoneal injection at 6 mg/kg (37 mg/m2 , or about 3% of the daily human dose on a mg/m2 basis) 3 times a week for 52 weeks. Female rats had a significantly higher incidence of uterine leiomyosarcomas and mammary fibroadenomas than vehicle controls.
The mutagenic potential of ifosfamide has been documented in bacterial systems in vitro and mammalian cells in vivo. In vivo, ifosfamide has induced mutagenic effects in mice and Drosophila melanogaster germ cells, and has induced a significant increase in dominant lethal mutations in male mice as well as recessive sex-linked lethal mutations in Drosophila.
Ifosfamide was administered to male and female beagle dogs at doses of 1.00 or 4.64 mg/kg/day (20 or 93 mg/m2 ) orally 6 days a week for 26 weeks. Male dogs at 4.64 mg/kg (about 7.7% of the daily clinical dose on a mg/m2 basis) had testicular atrophy with degeneration of the seminiferous tubular epithelium. In a second study, male and female rats were given 0, 25, 50, or 100 mg/kg (0, 150, 300, or 600 mg/m2 ) ifosfamide intraperitoneally once every 3 weeks for 6 months. Decreased spermatogenesis was observed in most male rats given 100 mg/kg (about half the daily clinical dose on a mg/m2 basis).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D.
.
IFEX can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Fetal growth retardation and neonatal anemia have been reported following exposure to ifosfamide-containing chemotherapy regimens during pregnancy.
Animal studies indicate that ifosfamide is capable of causing gene mutations and chromosomal damage in vivo. In pregnant mice, resorptions increased and anomalies were present at day 19 after a 30 mg/m2 dose of ifosfamide was administered on day 11 of gestation. Embryo-lethal effects were observed in rats following the administration of 54 mg/m2 doses of ifosfamide from the 6th through the 15th day of gestation and embryotoxic effects were apparent after dams received 18 mg/m2 doses over the same dosing period. Ifosfamide is embryotoxic to rabbits receiving 88 mg/m2 /day doses from the 6th through the 18th day after mating. The number of anomalies was also significantly increased over the control group.
Women should not become pregnant and men should not father a child during therapy with ifosfamide. Further, men should not father a child for up to 6 months after the end of therapy. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug or after treatment, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus.
Nursing Mothers
Ifosfamide is excreted in breast milk. Because of the potential for serious adverse events and the tumorigenicity shown for ifosfamide in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Women must not breastfeed during treatment with ifosfamide.
Pediatric Use
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
Geriatric Use
In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
A study of patients 40 to 71 years of age indicated that elimination half-life appears to increase with advancing age. This apparent increase in half-life appeared to be related to increases in volume of distribution of ifosfamide with age. No significant changes in total plasma clearance or renal or non-renal clearance with age were reported.
Ifosfamide and its metabolites are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.
Use In Patients With Renal Impairment
No formal studies were conducted in patients with renal impairment. Ifosfamide and its metabolites are known to be excreted by the kidneys and may accumulate in plasma with decreased renal function. Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity and dose reduction may be considered. Ifosfamide and its metabolites are dialyzable.
Use In Patients With Hepatic Impairment
No formal studies were conducted in patients with hepatic impairment. Ifosfamide is extensively metabolized in the liver and forms both efficacious and toxic metabolites. IFEX should be given cautiously to patients with impaired hepatic function.
Effets indésirables des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur 30 publications décrivant l'expérience clinique avec l'administration fractionnée d'ifosfamide en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m2 par cours.
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Classe de système d'organes (SOC) | Réaction indésirable | Pourcentage (Ratio) |
INFECTIONS ET INFESTATIONS | Infection | 9,9% (112/1128) |
TROUBLES DE SYSTÈME SANG ET LYMPHATIQUE | Leucopénie (tout) | -† |
Leucopénie <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
Thrombocytopénie‡ (tout) | -§ | |
Thrombocytopénie, 50 x 103 / μL | 4,8% (35/729) | |
Anémie¶ | 37,9% (202/533) | |
MÉTABOLISME ET TROUBLES DE NUTRITION | Anorexie | 1,1% (15/1317) |
DÉSORDANTS NERVEUX DU SYSTÈME | Toxicité du système nerveux central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
Neuropathie périphérique | 0,4% (5/1317) | |
CARDIAC DISORDERS | Cardiotoxicitéß | 0,5% (7/1317) |
TROUBLES VASCULAIRES | Hypotentionà | 0,3% (4/1317) |
TROUBLES GASTROINTSTINELS | Nausées / Vomissements | 46,8% (443/964) |
Diarrhée | 0,7% (9/1317) | |
Stomatite | 0,3% (4/1317) | |
TROUBLES HÉPATOBILIAIRES | Hépatotoxicitéè | 1,8% (22/1190) |
TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SOUS-CUTANÉS | Alopécie | 89,6% (540/603) |
Dermatite | 0,08% (1/1317) | |
Éruption papuleuse | 0,08% (1/1317) | |
TROUBLES RENAL ET URINAIRES | Cystite hémorragique | -ð |
Hématurie | ||
- sans mesna | 44,1% (282/640) | |
- avec mesna | 21,3% (33/155) | |
Macrohématurie | ||
- sans mesna | 11,1% (66/594) | |
- avec mesna | 5,2% (5/97) | |
Dysfonctionnement rénalø | - | |
Dommages structurels rénaux | - | |
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES DU SITE | Phlébiteý | 2,8% (37/1317) |
Fièvre neutropénique£ | 1,0% (13/1317) | |
Fatigue | 0,3% (4/1317) | |
Malaise | Impossible de calculer | |
* Les termes d'effets indésirables suivants ont été rapportés pour la leucopénie: neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous. †La catégorie de fréquence de la leucopénie est basée sur la fréquence de la leucopénie <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) non indiqué dans le tableau] et <1 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent ne peut pas être calculé pour les données regroupées et donc la catégorie de fréquence conservatrice de «Très commun» a été incluse dans le tableau. ‡ La thrombocytopénie peut également être compliquée par des saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés. §La fréquence de la thrombocytopénie est basée sur la fréquence de la thrombocytopénie <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) non indiqué dans le tableau] et <50 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent ne peut pas être calculé à partir des données regroupées et donc la fréquence conservatrice de «Très commun» a été incluse dans le tableau. ¶Comprend les cas signalés sous forme d'anémie et de diminution de l'hémoglobine / hématocrite. #Une encéphalopathie avec le coma et la mort a été rapportée. ÞLa toxicité du système nerveux central s'est manifestée par les signes et symptômes suivants: comportement anormal, Affecter l'agression de la labilité, Agitation, Anxiété, Aphasie, Asthénie, Ataxie, Syndrome de Cerebellar, Déficit de la fonction cérébrale, Trouble cognitif, Coma, État confusionnel, Convulsions, Dysfonctionnement du nerf crânien, État de conscience déprimé, Dépression, Désorientation, Vertiges, Électroencéphalogramme anormal, Encéphalopathie, Affect plat. Hallucinations, maux de tête, idéation, léthargie, troubles de la mémoire, changement d'humeur, dysfonctionnement moteur, spasmes musculaires, myoclon, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblement, incontinence urinaire. ßLa cardiotoxicité a été rapportée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, un œdème pulmonaire. Un résultat fatal a été signalé. àUne hypotension entraînant un choc et une issue fatale a été rapportée. èL'hépatotoxicité a été rapportée comme une augmentation des enzymes hépatiques, c'est-à-dire., alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, de la jaunisse, du syndrome hépatorénal. ðLa fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l'hématurie. Les symptômes signalés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie. Voir aussi Post-marketing RÉACTIONS INDÉSIRABLES. øUne dysfonction rénale se serait manifestée par: une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë, une insuffisance rénale irréversible; des résultats mortels ont été rapportés), une augmentation de la créatinine sérique, une augmentation du BUN, une diminution de la clairance de la créatinine, une acidose métabolique, une anurie, une oligurie, une glycosurie, une urémie, La clairance de la créatinine a augmenté. Des dommages structurels rénaux se seraient manifestés par: nécrose tubulaire aiguë, lésions parenchymateuses rénales, enzyme, cylindrurie, protéinurie. ýComprend les cas signalés comme phlébite et irritation des parois veineuses. £Fréquence de la fièvre neutropénique: comprend les cas signalés comme fièvre granulocytopénique. |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation, répertoriée par la classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis par terme préféré par ordre de gravité, lorsque cela est possible. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Infections et infestations
Les manifestations suivantes ont été associées à une myélosuppression et à une immunosuppression causées par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections †, pneumonies †, septicémie et choc septique (y compris les résultats mortels), ainsi que réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale †, Pneumocystis jiroveci†, zona, Strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive † et autres infections virales et fongiques.
† Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.
Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):
En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, leucémie promyélocytaire aiguë *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome *, carcinome à cellules rénales, cancer de la thyroïde
Troubles du sang et du système lymphatique:
Hématotoxicité *, myélosuppression manifestée par une insuffisance médullaire, agranulocytose; Aplasie de la moelle osseuse fébrile; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie
Troubles du système immunitaire:
Angioedème *, Réaction anaphylactique, Immunosuppression, Urticaire, Réaction d'hypersensibilité
Troubles endocriniens:
Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH)Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie
Troubles psychiatriques:
Attaque panique, Catatonie, Mania, Paranoïa, Illusion, Délire, Bradyphrénie, Mutisme, Changement de statut mental, Écholalie, Logorrhée, Persévération, Amnésie
Troubles du système nerveux:
Convulsion *, Statut épileptique (convulsif et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, troubles de la marche, incontinence fécale, dysarthrie
Troubles oculaires:
Déficience visuelle, vision floue, conjonctivite, irritation oculaire
Troubles de l'oreille et du labyrinthe:
Surdité, hypoacousie, vertige, acouphènes
Troubles cardiaques:
Cardiotoxicité *, Arrêt cardiaque *, Fibrillation ventriculaire *, Tachycardie ventriculaire *, Choc cardiogénique *, Infarctus du myocarde *, Insuffisance cardiaque *, Bundle branch block gauche, Bundle branch block right, Épanchement péricardique, Hémorragie myocardique, Angine de poitrine, Échec ventriculaire gauche, Cardiomyopathie *, Cardiomyopathie congestive, Myocardite *, Arythmie*, Pericardite, Fibrillation auriculaire, Flutter auriculaire, Bradycardie, Extrasystoles supraventriculaires, Contractions auriculaires prématurées, Extrasystoles ventriculaires, Dépression myocardique, Palpitations, La fraction d'éjection a diminué *, Segment ST d'électrocardiogramme anormal, Inversion des ondes T électrocardiogrammes, Complexe d'électrocardiogramme QRS anormal
Troubles vasculaires:
Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension, bouffées vasomotrices, tension artérielle diminuée
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Insuffisance respiratoire *, Syndrome de détresse respiratoire aiguë *, Hypertension pulmonaire *, Maladie pulmonaire interstitielle *, Fibrose pulmonaire *, Alvéolitisme allergique, Pneumonite interstitielle, Pneumonite *, Œdème pulmonaire *, Épanchement pleural, Bronchospasme, Dyspnée, Hypoxie, Toux, Toux, Toux
Troubles gastro-intestinaux:
Cécite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération muqueuse, constipation, douleur abdominale, hypersécrétion salivaire
Troubles hépatobiliaires:
Insuffisance hépatique *, Hépatite fulminante *, Maladie hépatique vénio-occlusive, Thrombose veineuse portale, Hépatite cytolytique, Cholestase
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite de rappel de rayonnement, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, prurit, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles
Trouble musculo-squelettique et des tissus conjonctifs:
Rhabdomyolyse, Ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, contractions musculaires
Troubles rénaux et urinaires:
Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie, aminoacidurie, polyurie, énurésie, sensation d'urine résiduelle
Les résultats fatals de l'insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.
Système reproducteur et troubles mammaires:
Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble de l'ovulation, azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation de la gonadotrophine sanguine
Troubles congentiels, familiaux et génétiques:
Retard de croissance fœtale
Troubles généraux et conditions administratives du site:
Insuffisance multi-organes *, Détérioration physique générale, Réactions au site d'injection / d'infusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; Douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses, douleur, pyrexie, frissons
* Y compris les résultats fatals
Aucun antidote spécifique pour le kit Ifex / Mesnex n'est connu.
Les patients qui reçoivent une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
La gestion du surdosage comprendrait des mesures de soutien générales pour soutenir le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement de pointe approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide ainsi que de l'ifosfamide sont dialysables.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques avec un surdosage.
Aucun antidote spécifique pour IFEX n'est connu.
Les patients qui reçoivent une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
La gestion du surdosage comprendrait des mesures de soutien générales pour soutenir le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement de pointe approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide ainsi que de l'ifosfamide sont dialysables.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques avec un surdosage.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique dose-dépendante chez l'homme. À doses uniques de 3,8 à 5,0 g / m2 , les concentrations plasmatiques se désintègrent biphasiquement et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 15 heures. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 / jour, la décroissance plasmatique est monoexponentielle et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique temporelle chez l'homme. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, une diminution de la demi-vie d'élimination médiane de 7,2 heures au jour 1 à 4,6 heures au jour 5 s'est produite avec une augmentation concomitante de la clairance médiane de 66 ml / min au jour 1 à 115 ml / min le jour 5. Il n'y a eu aucun changement significatif du volume de distribution au jour 5 par rapport au jour 1.
Distribution
Le volume de distribution de l'ifosfamide (Vd) se rapproche du volume total d'eau corporelle, ce qui suggère que la distribution a lieu avec une liaison tissulaire minimale. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours à 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, le Vd médian de l'ifosfamide était de 0,64 L / kg au jour 1 et de 0,72 L / kg au jour 5. L'ifosfamide présente peu de liaison aux protéines plasmatiques. L'ifosfamide et ses métabolites actifs sont largement liés par les globules rouges. L'ifosfamide n'est pas un substrat de la glycoprotéine P.
Métabolisme
L'ifosfamide est largement métabolisé chez l'homme par deux voies métaboliques: l'oxydation des anneaux ("activation") pour former le métabolite actif, le 4-hydroxy-ifosfamide et l'oxydation de la chaîne latérale pour former les métabolites inactifs, le 3-déchloro-éthylifosfamide ou le 2-déchloroéthylifosfamide avec libération du métabolite toxique, chloroacétaldéhyde. De petites quantités (nmol / ml) de moutarde ifosfamide et de 4-hydroxyifosfamide sont détectables dans le plasma humain. Le métabolisme de l'ifosfamide est nécessaire pour la génération des espèces biologiquement actives et bien que le métabolisme soit important, il est également assez variable chez les patients.
Excrétion
Après administration de doses de 5 g / m2 de 14L'ifosfamide marqué au C, de 70% à 86% de la radioactivité dosée, a été récupéré dans l'urine sous forme de métabolites, avec environ 61% de la dose excrétée sous forme de composé d'origine. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 seulement 12% à 18% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures. Deux dérivés déchloroéthylés différents de l'ifosfamide, du 4-carboxyifosfamide, de l'acide thiodiacétique et des conjugués cystéine de l'acide chloroacétique ont été identifiés comme les principaux métabolites urinaires de l'ifosfamide chez l'homme et seules de petites quantités de 4-hydroxyifosfamide et d'acroléine sont présentes.
Pédiatrie
Une analyse PK de la population a été réalisée sur les données plasmatiques de 32 patients pédiatriques, diverses maladies malignes âgées de 1 à 18 ans. Les patients ont reçu un total de 45 cycles d'ifosfamide à des doses de 1,2, 2,0 et 3,0 g / m2 administré par voie intraveineuse pendant 1 ou 3 heures sur 1, 2 ou 3 jours. Les estimations de la population d'erreur moyenne ± standard pour la clairance initiale et le volume de distribution de l'ifosfamide étaient de 2,4 ± 0,33 L / h / m et 21 ± 1,6 L / m2 avec une variabilité interindividuelle de 43% et 32%, respectivement.
Effet de l'âge
Une étude de 20 patients âgés de 40 à 71 ans recevant 1,5 g / m2 de l'ifosfamide tous les jours pendant 3 ou 5 jours a indiqué que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. L'augmentation de la demi-vie d'élimination semble être liée à l'augmentation du volume de distribution ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale avec l'âge n'a été signalé.