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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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La fortovase en association avec le ritonavir et d'autres agents antirétroviraux est indiquée pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte (âgé de plus de 16 ans).
Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation d'un traitement par Fortovase:
- L'administration deux fois par jour de Fortovase en association avec le ritonavir est étayée par les données de sécurité de l'essai MaxCmin 1 et les données pharmacocinétiques.
- L'efficacité de Fortovase avec le ritonavir n'a pas été comparée à l'efficacité des schémas antirétroviraux actuellement considérés comme standard de soins.
- Le nombre de mutations initiales de l'inhibiteur de protéase primaire affecte la réponse virologique à Fortovase / ritonavir.
Fortovase doit être utilisé en association avec le ritonavir car le ritonavir inhibe de manière significative le métabolisme du saquinavir pour augmenter les taux plasmatiques de saquinavir.
Cobicistat n'est pas interchangeable avec le ritonavir pour augmenter l'exposition systémique au saquinavir.
Dose recommandée
- Fortovase 1000 mg deux fois par jour (5 gélules de 200 mg ou 2 comprimés de 500 mg) en association avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour.
- Le ritonavir doit être pris en même temps que Fortovase.
- Fortovase et ritonavir doivent être pris dans les 2 heures suivant un repas.
- Pour les patients prenant déjà du ritonavir 100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur schéma antirétroviral, aucun ritonavir supplémentaire n'est nécessaire.
- Les recommandations de doses pédiatriques qui sont à la fois efficaces de manière fiable et inférieures aux seuils de préoccupation pour l'allongement de l'intervalle QT et PR n'ont pas pu être déterminées.
Administration pour les patients incapables d'avaler des capsules
Ouvrez les capsules Fortovase et placez le contenu dans un récipient vide. Ajouter 15 ml de sirop de sucre ou de sirop de sorbitol (pour les patients atteints de diabète de type 1 ou d'intolérance au glucose) OU 3 cuillères à café de confiture au contenu des gélules de Fortovase qui se trouvent dans le récipient. Remuer avec une cuillère pendant 30 à 60 secondes. Administrer la quantité complète préparée pour chaque dose. Les suspensions doivent être à température ambiante avant d'être administrées.
Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rarement rapportés avec l'utilisation de Fortovase / ritonavir. Ne pas utiliser chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, ceux souffrant d'hypokaliémie réfractaire ou d'hypomagnésémie, et en association avec des médicaments qui augmentent tous les deux les concentrations plasmatiques de saquinavir et prolongent l'intervalle QT.
Fortovase est contre-indiqué chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire complet (AV) sans stimulateurs cardiaques implantés, ou chez les patients à haut risque de blocage AV complet.
Fortovase est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative (par ex., réaction anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson) au saquinavir, au mésylate de saquinavir ou à l'un de ses ingrédients.
Fortovase administré avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
L'administration concomitante de Fortovase / ritonavir est contre-indiquée avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A pour lesquels des taux plasmatiques accrus peuvent entraîner des réactions graves ou potentiellement mortelles. Ces médicaments et événements indésirables potentiellement liés sont répertoriés dans le tableau 1.
Tableau 1: Médicaments contre-indiqués par la fortovase / ritonavir
Classe de drogue | Médicaments en classe contre-indiqués par Fortovase / ritonavir | Commentaire clinique |
Antagoniste des récepteurs alpha 1-adrénergiques | Alfuzosine | Des concentrations d'alfuzosine potentiellement accrues peuvent entraîner une hypotension. |
Antiarythmiques | Amiodarone, bépridil, dofétilide, flécaïnide, lidocaïne (systémique), propafénone, quinidine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Antidépresseur | Trazodone | L'augmentation des concentrations de trazodone peut entraîner une arythmie cardiaque potentiellement mortelle. |
Anti-infectieux | Clarithromycine, érythromycine, halofantrine, pentamidine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Agents antimycobactériens | Rifampin | La rifampine ne doit pas être administrée chez les patients prenant Fortovase / ritonavir dans le cadre d'un schéma ART en raison du risque de toxicité hépatocellulaire sévère. |
Dérivés d'ergot | Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine | Potentiel de réactions graves et mettant la vie en danger telles que la toxicité de l'ergot caractérisée par le vasospasme périphérique et l'ischémie des extrémités et d'autres tissus. |
GI Motility Agent | Cisapride | Potentiel de réactions graves et / ou mortelles telles que les arythmies cardiaques. |
Inhibiteur de protéase VIH-1 | Atazanavir | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Inhibiteurs de la HMG-CoA Reductase | Lovastatine, Simvastatine | Potentiel de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. |
Immunosuppresseur | Tacrolimus | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Neuroleptiques | Pimozide Chlorpromazine Sertindole Clozapine Halopéridol Mesoridazine Phenothiazines Thioridazine Ziprasidone | Potentiel de réactions graves et / ou mortelles telles que les arythmies cardiaques. |
Inhibiteurs PDE5 | Sildénafil (Revatio®) [pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire] | Augmentation du potentiel d'événements indésirables associés au sildénafil (qui comprennent des troubles visuels, une hypotension, une érection prolongée et une syncope). Une dose sûre et efficace n'a pas été établie lorsqu'elle est utilisée avec Fortovase / ritonavir. |
Sédatif / Hypnotique | Triazolam, administré par voie orale | Potentiel de réactions graves et / ou mettant la vie en danger |
midazolam | comme une sédation ou une dépression respiratoire prolongée ou accrue. Le triazolam et le midazolam administrés par voie orale sont largement métabolisés par le CYP3A4. L'administration de triazolam ou de midazolam administré par voie orale avec Fortovase / ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. | |
Autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Fortovase doit être utilisé en association avec le ritonavir. Veuillez vous référer aux informations de prescription complètes du ritonavir pour des mesures de précaution supplémentaires.
Fortovase n'est pas recommandé en association avec le cobicistat. Les recommandations posologiques pour cette combinaison n'ont pas été établies. Cobicistat n'est pas non plus recommandé en association avec des schémas thérapeutiques contenant du ritonavir en raison d'effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A. Veuillez vous référer aux informations de prescription complètes du cobicistat pour des mesures de précaution supplémentaires.
Si une toxicité grave ou sévère survient pendant le traitement par Fortovase, Fortovase doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de l'événement soit identifiée ou que la toxicité disparaisse. À ce moment, la reprise du traitement par Fortovase à dose complète peut être envisagée. Pour les agents antirétroviraux utilisés en association avec Fortovase, les médecins doivent se référer aux informations complètes sur le produit de ces médicaments pour les recommandations d'ajustement posologique et pour les informations concernant les effets indésirables associés au médicament.
Risque d'effets indésirables graves dus aux interactions médicamenteuses
Initiation de Fortovase / ritonavir, un inhibiteur du CYP3A, chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà Fortovase / ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations de Fortovase / ritonavir, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:
- Effets indésirables cliniquement significatifs pouvant entraîner des événements graves, mortels ou mortels dus à une plus grande exposition de médicaments concomitants.
- Effets indésirables cliniquement significatifs d'une plus grande exposition de Fortovase / ritonavir.
- Perte d'effet thérapeutique de Fortovase / ritonavir et développement possible d'une résistance.
Voir le tableau 3 pour les étapes de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par Fortovase / ritonavir; examiner les médicaments concomitants pendant le traitement par Fortovase / ritonavir; et surveiller les effets indésirables associés aux médicaments concomitants.
Prolongation de l'intervalle PR
Le saquinavir / ritonavir prolonge l'intervalle PR de manière dose-dépendante. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ont été rarement signalés. Les patients atteints d'une maladie cardiaque structurelle sous-jacente, d'anomalies préexistantes du système de conduction, de cardiomyopathies et d'une cardiopathie ischémique peuvent présenter un risque accru de développer des anomalies de la conduction cardiaque. La surveillance ECG est recommandée chez ces patients.
L'impact sur l'intervalle PR de la co-administration de saquinavir / ritonavir avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle PR (y compris les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs bêta-adrénergiques, la digoxine et l'atazanavir) n'a pas été évalué. Par conséquent, la co-administration de saquinavir / ritonavir avec ces médicaments doit être entreprise avec prudence, en particulier avec les médicaments métabolisés par le CYP3A, et une surveillance clinique est recommandée.
Prolongation de l'intervalle QT
Le saquinavir / ritonavir provoque un allongement de l'intervalle QT dépendant de la dose. Des torsades de pointes ont été rarement rapportées après commercialisation. Évitez le saquinavir / ritonavir chez les patients atteints du syndrome du QT long. La surveillance ECG est recommandée si le traitement est instauré chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies, d'insuffisance hépatique et d'anomalies électrolytiques. Hypokaliémie ou hypomagnésémie correctes avant d'initier le saquinavir / ritonavir et surveiller ces électrolytes périodiquement pendant le traitement. Ne pas utiliser en association avec des médicaments qui augmentent tous les deux les concentrations plasmatiques de saquinavir et prolongent l'intervalle QT (voir tableaux 1 et 3).
Patients initiant un traitement par Fortovase / ritonavir
Un ECG doit être effectué avant le début du traitement. Les patients avec un intervalle QT> 450 msec ne doivent pas recevoir de Fortovase boostée par le ritonavir. Pour les patients avec un intervalle QT <450 msec, un ECG sous traitement est suggéré après environ 3 à 4 jours de traitement; les patients avec un intervalle QT> 480 ms ou un allongement du prétraitement de> 20 ms doivent interrompre Fortovase / ritonavir.
Patients nécessitant un traitement avec des médicaments avec le potentiel d'augmentation de l'intervalle QT et de la Fortovase / ritonavir concomitante
De telles combinaisons ne doivent être utilisées que lorsqu'aucune thérapie alternative n'est disponible et que les avantages potentiels l'emportent sur les risques potentiels. Un ECG doit être effectué avant le début du traitement concomitant, et les patients avec un intervalle QT> 450 msec ne doivent pas initier le traitement concomitant. Si l'intervalle QT de base <450 msec, un ECG en cours de traitement doit être effectué après 3 à 4 jours de traitement. Pour les patients démontrant une augmentation ultérieure de l'intervalle QT à> 480 msec ou une augmentation de> 20 msec après le début du traitement concomitant, le médecin doit utiliser le meilleur jugement clinique pour arrêter Fortovase / ritonavir ou le traitement concomitant ou les deux.
Une consultation en cardiologie est recommandée si l'arrêt ou l'interruption du médicament est envisagé sur la base de l'évaluation ECG.
Diabète sucré / hyperglycémie
De nouveaux cas de diabète sucré, d'exacerbation du diabète sucré préexistant et d'hyperglycémie ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement par protéase inhibiteur. Certains patients ont dû initier ou ajuster la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour le traitement de ces événements. Dans certains cas, une acidocétose diabétique s'est produite. Chez les patients qui ont arrêté le traitement protéase-inhibiteur, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, aucune estimation de la fréquence ne peut être faite et aucune relation causale entre le traitement protéase-inhibiteur et ces événements n'a été établie.
Hépatotoxicité
Chez les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente, de cirrhose, d'alcoolisme chronique et / ou d'autres anomalies hépatiques sous-jacentes, des cas d'aggravation d'une maladie du foie ont été signalés.
Hémophilie
Des saignements spontanés ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire était nécessaire. Dans la majorité des cas signalés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou redémarré. Une relation causale entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces épisodes n'a pas été établie.
Hyperlipidémie
Des taux élevés de cholestérol et / ou de triglycérides ont été observés chez certains patients prenant du saquinavir en association avec le ritonavir. L'élévation marquée des taux de triglycérides est un facteur de risque de développement d'une pancréatite. Les taux de cholestérol et de triglycérides doivent être surveillés avant d'initier un schéma posologique combiné de Fortovase avec le ritonavir, et à intervalles périodiques pendant ce traitement. Chez ces patients, les troubles lipidiques doivent être gérés comme cliniquement appropriés.
Intolérance au lactose
Chaque capsule contient 63,3 mg de lactose (anhydre). Cette quantité ne doit pas induire de symptômes spécifiques d'intolérance.
Redistribution des graisses
Une redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervicale (bosse de buffle), l'émaciation faciale, l'émaciation périphérique, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» ont été observés chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Aucune relation causale n'a été établie.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris Fortovase. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que l'infection à Mycobacterium avium, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci [PCP] ou la tuberculose), ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.
Des troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) se sont également produits dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Résistance / résistance croisée
Des degrés variables de résistance croisée parmi les inhibiteurs de la protéase du VIH-1 ont été observés. L'administration continue du traitement par Fortovase après une perte de suppression virale peut augmenter la probabilité de résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase.
Information sur le conseil aux patients
- Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Une déclaration aux patients et aux prestataires de soins de santé est incluse sur l'étiquette du flacon du produit : ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doivent PAS être pris avec Fortovase.
Fortovase n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lorsqu'ils utilisent Fortovase.
Conseillez aux patients d'éviter de faire des choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 à d'autres.
- Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
- Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des liquides corporels, comme des brosses à dents et des lames de rasoir.
- N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Pratiquez toujours des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
- N'allaitez pas. Nous ne savons pas si Fortovase peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et si cela pourrait nuire à votre bébé. De plus, les mères séropositives ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.
Grossesse
Un registre de grossesse antirétrovirale a été créé. Voir Grossesse pour des informations sur la façon de s'inscrire.
Interactions médicamenteuses
Fortovase peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, conseiller aux patients de signaler à leur médecin l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance, sans ordonnance ou à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.
Prolongation de l'intervalle PR et QT
Informez les patients que Fortovase peut produire des changements dans l'électrocardiogramme (intervalle PR ou allongement de l'intervalle QT). Les patients doivent consulter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes tels que des étourdissements, des étourdissements ou des palpitations.
Redistribution des graisses
Informez les patients que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment.
Instructions posologiques
Conseillez cela aux patients Fortovase doit être utilisé en association avec le ritonavir, qui inhibe de manière significative le métabolisme du saquinavir pour augmenter les taux plasmatiques de saquinavir.
Informez les patients que Fortovase administré avec du ritonavir doit être pris dans les 2 heures suivant un repas complet. Lorsque Fortovase est pris sans nourriture, les concentrations de saquinavir dans le sang sont considérablement réduites et peuvent ne pas entraîner d'activité antivirale. Conseillez aux patients l'importance de prendre leurs médicaments tous les jours, comme prescrit, pour obtenir un bénéfice maximal. Les patients ne doivent pas modifier la dose ni interrompre le traitement sans consulter leur médecin. Si une dose est oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante dès que possible. Cependant, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Les études de cancérogénicité n'ont trouvé aucune indication d'activité cancérogène chez le rat et la souris ayant reçu du saquinavir pendant environ 2 ans. En raison de la biodisponibilité limitée du saquinavir chez les animaux, les expositions plasmatiques (valeurs de l'ASC) chez les espèces respectives étaient d'environ 29% (à l'aide de rat) et 65% (à l'aide de souris) de celles obtenues chez l'homme à la dose clinique recommandée combinée avec le ritonavir.
Mutagenèse
Des études de mutagénicité et de génotoxicité, avec et sans activation métabolique le cas échéant, ont montré que le saquinavir n'a aucune activité mutagène in vitro dans les cellules bactériennes (test d'Ames) ou mammifères (test du poumon de hamster chinois V79 / HPRT). Le saquinavir n'induit pas de dommages chromosomiques in vivo dans le test du micronoyau de souris ou in vitro dans les lymphocytes du sang périphérique humain, et n'induit pas de lésions de l'ADN primaire in vitro dans le test de synthèse d'ADN imprévu.
Insuffisance de la fertilité
Aucun effet indésirable n'a été signalé dans l'étude de fertilité et de performance reproductive menée chez le rat. En raison de la biodisponibilité limitée du saquinavir chez les animaux, les expositions plasmatiques maximales atteintes chez le rat étaient d'environ 26% de celles obtenues chez l'homme à la dose clinique recommandée combinée au ritonavir.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Les études de reproduction menées avec le saquinavir n'ont montré aucune embryotoxicité ou tératogénicité chez les rats et les lapins. En raison de la biodisponibilité limitée du saquinavir chez les animaux et / ou des limites posologiques, les expositions plasmatiques (valeurs de l'ASC) chez les espèces respectives étaient d'environ 29% (à l'aide de rat) et 21% (à l'aide de lapin) de celles obtenues chez l'homme à la dose clinique recommandée combinée avec le ritonavir. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Le saquinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Registre de grossesse antirétrovirale
Pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées aux médicaments antirétroviraux, y compris Fortovase, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.
Mères infirmières
Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH-1.
On ne sait pas si le saquinavir est excrété dans le lait maternel. En raison à la fois du potentiel de transmission du VIH-1 et du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères doivent être invitées à ne pas allaiter si elles reçoivent Fortovase.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'activité du saquinavir ont été évaluées chez 68 sujets pédiatriques âgés de 4 mois à moins de 16 ans traités par Fortovase en association avec le ritonavir ou avec le lopinavir / ritonavir dans deux essais cliniques. Les données de l'essai NV20911 ont démontré que le saquinavir combiné au ritonavir à faible dose a fourni des taux plasmatiques de saquinavir qui étaient significativement plus élevés que ceux historiquement observés chez les adultes à la dose approuvée. L'essai HIVNAT 017 a fourni des données d'activité et de sécurité à long terme sur 96 semaines; cependant, les données pharmacocinétiques de cette étude n'ont pas pu être validées.
HIVNAT 017 était un essai ouvert à un seul bras dans deux centres en Thaïlande qui a évalué l'utilisation de Fortovase (50 mg par kg deux fois par jour, administré en gélules de 200 mg) avec du lopinavir / ritonavir (230/57,5 mg / m² deux fois par jour) pendant 96 semaines. Cinquante sujets âgés de 4 à moins de 16 ans étaient inscrits. Dans cette population d'essai, le traitement a entraîné un ARN VIH-1 <400 copies / ml à la semaine 96 chez 78% des sujets (ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 96 chez 66%). Le pourcentage moyen de lymphocytes CD4 est passé de 8% au dépistage à 22% à la semaine 96.
NV20911 était un essai multinational ouvert qui a évalué la pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité de Fortovase (50 mg par kg deux fois par jour sous forme de gélules de 200 mg, jusqu'à la dose adulte de 1000 mg deux fois par jour) et de solution buvable de ritonavir plus ≥ 2 ARV de fond. Dix-huit sujets âgés de 4 mois à moins de 6 ans étaient inscrits. Le traitement par Fortovase / ritonavir a entraîné un ARN VIH-1 <400 copies par ml à la semaine 48 dans 72% des sujets (ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 48 dans 61%). Le pourcentage de sujets avec un ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 48 était de 61%. Le pourcentage moyen de lymphocytes CD4 est passé de 29% au dépistage à 34% à la semaine 48.
Les expositions au saquinavir à l'état d'équilibre observées dans les essais pédiatriques étaient sensiblement plus élevées que les données historiques chez les adultes où un allongement de la QTc et des PR dépendant de la dose et de l'exposition a été observé. Bien que des anomalies d'électrocardiogramme n'aient pas été signalées dans ces essais pédiatriques, les essais étaient petits et n'étaient pas conçus pour évaluer les intervalles QT ou PR. La modélisation et l'évaluation par simulation des relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques chez les sujets pédiatriques suggèrent que la réduction de la dose de Fortovase pour minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT est susceptible de réduire l'efficacité antivirale. De plus, aucune donnée d'efficacité clinique n'est disponible à Fortovase à des doses inférieures à 50 mg par kg chez les sujets pédiatriques. Par conséquent, les recommandations de doses pédiatriques qui sont à la fois efficaces et inférieures aux seuils de préoccupation en ce qui concerne l'allongement de l'intervalle QT et des relations publiques n'ont pas pu être déterminées.
Utilisation gériatrique
Les essais cliniques de Fortovase n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, l'administration de Fortovase chez les patients âgés doit être entreprise avec prudence en gardant à l'esprit la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Fonction rénale altérée
La clairance rénale est une voie d'élimination mineure; la principale voie d'excrétion du saquinavir est le métabolisme hépatique. Par conséquent, aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD) n'ont pas été étudiés, et la prudence est de mise lors de la prescription de Fortovase dans cette population.
Fonction hépatique altérée
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée sur la base de données limitées. Chez les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente, de cirrhose, d'alcoolisme chronique et / ou d'autres anomalies hépatiques sous-jacentes, des cas d'aggravation d'une maladie du foie ont été signalés. Fortovase administré avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Prolongation de l'intervalle PR
- Prolongation de l'intervalle QT
Expérience d'essai clinique chez des sujets adultes
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
La base de données de sécurité Fortovase d'origine comprenait un total de 574 sujets adultes qui ont reçu 600 mg de saquinavir seul ou en association avec ZDV ou ddC. L'administration combinée de ritonavir est basée sur 352 sujets infectés par le VIH-1 et 166 sujets sains qui ont reçu diverses combinaisons de saquinavir (gel dur ou gélules de gel tendre) avec le ritonavir.
La dose recommandée de Fortovase est de 1000 mg deux fois par jour co-administrée avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour, en association avec d'autres agents antirétroviraux. Le tableau 2 répertorie les événements indésirables de grade 2, 3 et 4 survenus chez ≥ 2% des sujets recevant des gélules de gel mou de saquinavir avec du ritonavir (1000/100 mg bid).
Tableau 2: Événements indésirables de grade 2, 3 et 4 (toute causalitéa) Rapporté dans ≥ 2% des sujets adultes dans l'étude MaxCmin 1 sur les capsules de gel mou de saquinavir en association avec le ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour
Événements indésirables | Capsules de gel mou de saquinavir 1000 mg plusRitonavir 100 mg bid (48 semaines) N = 148 n (% = n / N) |
Troubles endocriniens | |
Diabète sucré / hyperglycémie | 4 (3) |
Lipodystrophie | 8 (5) |
Troubles gastro-intestinaux | |
Nausées | 16 (11) |
Vomissements | 11 (7) |
Diarrhée | 12 (8) |
Douleur abdominale | 9 (6) |
Constipation | 3 (2) |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | |
Fatigue | 9 (6) |
Fièvre | 5 (3) |
Troubles musculo-squelettiques | |
Douleur au dos | 3 (2) |
Troubles respiratoires | |
Pneumonie | 8 (5) |
Bronchite | 4 (3) |
Grippe | 4 (3) |
Sinusite | 4 (3) |
Troubles dermatologiques | |
Éruption cutanée | 5 (3) |
Prurit | 5 (3) |
Lèvres sèches / peau | 3 (2) |
Eczéma | 3 (2) |
aComprend les événements avec une relation inconnue avec le médicament à l'étude |
Une expérience limitée est disponible dans trois essais portant sur la pharmacocinétique du comprimé pelliculé Fortovase 500 mg par rapport à la capsule Fortovase 200 mg chez des volontaires sains (n = 140). Dans deux de ces essais, le saquinavir a été associé au ritonavir; dans l'autre essai, le saquinavir a été administré en tant que médicament unique. Le comprimé de Fortovase et les formulations des capsules ont été tolérés de la même manière. Les événements indésirables les plus courants étaient des troubles gastro-intestinaux (tels que nausées, vomissements et diarrhée). Une biodisponibilité similaire a été démontrée et aucune différence cliniquement significative dans les expositions au saquinavir n'a été observée. Ainsi, des profils de sécurité similaires sont attendus entre les deux formulations de Fortovase.
Une étude portant sur l'interaction médicamenteuse de la rifampicine 600 mg / jour par jour et de Fortovase 1000 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour a recruté 28 volontaires sains. Onze des 17 volontaires sains (65%) exposés en concomitance à la rifampine et à la Fortovase / ritonavir ont développé une toxicité hépatocellulaire sévère qui s'est présentée comme une augmentation des transaminases hépatiques. Chez certains sujets, les transaminases ont augmenté jusqu'à> 20 fois la limite supérieure de la normale et ont été associées à des symptômes gastro-intestinaux, notamment des douleurs abdominales, des gastrites, des nausées et des vomissements. Après l'arrêt des trois médicaments, les symptômes cliniques se sont apaisés et l'augmentation des transaminases hépatiques s'est normalisée.
Effets indésirables supplémentaires signalés au cours des essais cliniques avec le saquinavir
Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie, anémie hémolytique, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie
Troubles cardiaques: murmure cardiaque, syncope
Affections de l'oreille et du labyrinthe: acouphènes
Troubles oculaires: déficience visuelle
Affections gastro-intestinales: gêne abdominale, ascite, dyspepsie, dysphagie, éructation, flatulence, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, obstruction intestinale, sécheresse de la bouche, ulcération muqueuse, pancréatite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : anorexie, asthénie, douleur thoracique, œdème, léthargie, syndrome d'émaciation, augmentation du poids
Affections hépatobiliaires: hépatite active chronique, hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, jaunisse, hypertension portale
Troubles du système immunitaire : réaction allergique
Enquêtes: Augmentation de l'ALAT, augmentation de l'AST, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du GGT, augmentation de l'amylase, augmentation de la LDH
Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation ou diminution de l'appétit, déshydratation, hypertriglycéridémie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, polyarthrite
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) : leucémie myéloïde aiguë, papillomatose
Affections du système nerveux: confusion, convulsions, coordination anormale, étourdissements, dysgueusie, maux de tête, hypoesthésie, hémorragie intracrânienne entraînant la mort, perte de conscience, paresthésie, neuropathie périphérique, somnolence, tremblements
Troubles psychiatriques: anxiété, dépression, insomnie, trouble de la libido, trouble psychotique, troubles du sommeil, tentative de suicide
Troubles rénaux et urinaires: néphrolithiase
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, dyspnée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: acné, alopécie, dermatite bulleuse, éruption médicamenteuse, érythème, réaction cutanée sévère associée à une augmentation des tests de la fonction hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, transpiration accrue, urticaire
Troubles vasculaires: hypertension, hypotension, thrombophlébite, vasoconstriction périphérique
Expérience d'essai clinique chez des sujets pédiatriques
Des données de sécurité limitées sont disponibles dans deux essais cliniques pédiatriques de gélules de saquinavir (environ 50 mg par kg deux fois par jour) utilisées en association avec du ritonavir à faible dose ou du lopinavir / ritonavir. Ces essais ont recruté des sujets pédiatriques âgés de 4 mois à 16 ans. Dans l'étude HIVNAT 017 (Fortovase + lopinavir / ritonavir), des événements indésirables ont été rapportés chez 90% des 50 sujets inscrits. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés considérés comme liés au traitement à l'étude étaient la diarrhée (18%) et les vomissements (10%). Dans l'étude NV20911 (Fortovase + ritonavir), 4 sujets (22% des 18 inscrits) ont connu des événements indésirables considérés comme liés à Fortovase + ritonavir. Ces événements (n) étaient des vomissements (3), des douleurs abdominales (1) et de la diarrhée (1). Tous les événements indésirables signalés étaient d'intensité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables de Fortovase dans les essais pédiatriques est similaire à celui observé dans les essais chez l'adulte.
Expérience post-commercialisation
Les événements indésirables supplémentaires identifiés lors de l'utilisation après commercialisation sont similaires à ceux observés dans les essais cliniques avec les gélules de Fortovase et de saquinavir en gel mou seul ou en association avec le ritonavir. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition à Fortovase. De plus, des torsades de pointes ont été rarement rapportées.
L'expérience d'un surdosage avec le saquinavir est limitée.
Aucune toxicité aiguë ou séquelle n'a été notée chez 1 sujet qui a ingéré 8 grammes de Fortovase en une seule dose. Le sujet a été traité avec induction d'évesis dans les 2 à 4 heures suivant l'ingestion. Un deuxième sujet a ingéré 2,4 grammes de Fortovase en association avec 600 mg de ritonavir et a ressenti une douleur dans la gorge qui a duré 6 heures puis s'est résolue. Dans une étude exploratoire de phase II sur l'administration orale de Fortovase à 7200 mg par jour (1200 mg toutes les 4 heures), aucune toxicité grave n'a été signalée au cours des 25 premières semaines de traitement.
Le traitement d'un surdosage avec le saquinavir doit consister en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et de l'ECG et des observations de l'état clinique du patient. Le saquinavir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour l'élimination significative de la substance active.
L'intervalle QTcS a été évalué dans une étude croisée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 59 adultes en bonne santé, avec des mesures ECG au jour 3. Les différences moyennes maximales (liaison de confiance supérieure à 95%) dans l'intervalle QTcS par rapport au placebo après la correction de base étaient de 18,9 (22,0) et 30,2 (33,4) ms pour 1000/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 1500/100 mg deux fois par jour de Fortovase / ritonavir, respectivement. Il y a un effet différé entre le changement d'intervalle QTc et les concentrations de médicament, avec le QTcS corrigé par le placebo maximal ajusté au niveau de référence observé à environ 12-20 h après l'administration. Fortovase / ritonavir 1500/100 mg deux fois par jour a entraîné une Cmax moyenne de Fortovase au jour 3 environ 1,4 fois supérieure à la Cmax moyenne observée au jour 3 avec la dose thérapeutique approuvée chez des volontaires sains (dans la même étude). QTcS dans cette étude était QT / RR0,319 pour les hommes et QT / RR0,337 pour les femelles, qui sont similaires à la correction de Fridericia (QTcF = QT / RR0,3333).
Des prolongations d'intervalle PR et QRS ont également été notées chez des sujets recevant Fortovase / ritonavir dans la même étude le jour 3. La différence moyenne maximale (liaison de confiance supérieure à 95%) par rapport au placebo dans l'intervalle PR après la correction de base était de 28,6 (31,6) et 38,4 (41,4) ms pour 1000/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 1500/100 mg deux fois par jour saquinavir / ritonavir respectivement. La différence moyenne maximale (liaison de confiance supérieure à 95%) par rapport au placebo dans l'intervalle QRS après la correction de base était de 2,9 (3,9) et 4,4 (5,3) ms pour 1000/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 1500/100 mg deux fois par jour Fortovase / ritonavir respectivement. Dans cette étude utilisant des sujets sains, un allongement de l'intervalle PR> 200 ms a également été observé chez 40% et 47% des sujets recevant Fortovase / ritonavir 1000/100 mg bid et 1500/100 mg bid, respectivement, le jour 3. Trois (3%) des sujets du bras témoin actif de la moxifloxacine et 5% du bras placebo ont connu un allongement des relations publiques> 200 ms.
Médicament co-administré | Capsules de gel mou de saquinavir ou capsules de gel mou de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) | Cmax (IC à 95%) | |||
Clarithromycine 500 mg bid x 7 jours | 1200 mg tid x 7 jours | 12V | ↑ 177% (108-269%) | ↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 jours | 1200 mg dose unique | 6V | ↑ 364% (190-644%) | ↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 jours | 400 mg bid x 14 jours † | 8V | ↑ 121% (7-359%) | ↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Les preuves de plusieurs essais cliniques indiquent que les concentrations de saquinavir atteintes avec le saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois / jour sont similaires à celles atteintes après le saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 fois / jour | ||||
Médicament co-administré | Dose de Fortovase ou Fortovase / ritonavir | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) | Cmax (IC à 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) | ↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ | ↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazole 40 mg qd x 5 jours | 1000/100 mg bid x 15 jours | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ | ↑ 75% (31-234%) ^ |
Kétoconazole 200 mg / jour | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutine 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% à 9%) ^ | ↓ 15% (-32% à 7%) ^ |
↑ Indique une augmentation moyenne de l'exposition par le pourcentage indiqué. ↓ Indique une diminution moyenne de l'exposition par le pourcentage indiqué. ↔ Variation moyenne <10% † Comparé aux capsules de gel mou de saquinavir 1200 mg de régime tid (n = 33). ‡ Par rapport au régime Fortovase 600 mg tid (n = 114). §N'a pas atteint la signification statistique. ^ Intervalle de confiance à 90% Sujets S V Bénévoles en santé |
Les médicaments antiviraux contre le VIH-1, la didanosine, le ténofovir et la zidovudine ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du saquinavir avec et sans ritonavir. Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'enfuvirtide n'a été observé avec la co-administration de Fortovase / ritonavir. Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir n'a été observé avec la co-administration de fosamprénavir.
Microbiologie
Mécanisme d'action
Le saquinavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1. La protéase du VIH-1 est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des précurseurs de la polyprotéine virale en protéines fonctionnelles individuelles présentes dans les particules du VIH-1. Le saquinavir est un analogue de substrat semblable à un peptide qui se lie au site actif de protéase et inhibe l'activité de l'enzyme. L'inhibition du saquinavir empêche le clivage des polyprotéines virales entraînant la formation de particules virales immatures non infectieuses.
Activité antivirale
L'activité antivirale du saquinavir a été évaluée dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes et monocytaires et dans les lymphocytes du sang périphérique en culture cellulaire. Le saquinavir a inhibé l'activité du VIH-1 dans les cellules infectées de façon aiguë et chronique. Les valeurs EC50 et EC90 (concentrations inhibitrices de 50% et 90%) variaient de 1 à 30 nM et de 5 à 80 nM, respectivement. En présence de 40% de sérum humain, la CE50 moyenne de saquinavir contre la souche de laboratoire HIV-1 RF dans les cellules MT4 était de 37,7 ± 5 nM, ce qui représente une augmentation de 4 fois de la valeur CE50. En culture cellulaire, le saquinavir a démontré des effets synergiques contre le VIH-1 en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse (didanosine, lamivudine, névirapine, stavudine et zidovudine) sans cytotoxicité accrue. Le saquinavir en association avec les inhibiteurs de protéase, l'amprénavir, l'atazanavir ou le lopinavir, a entraîné une activité antivirale synergique. Le saquinavir a montré une activité antivirale dans la culture cellulaire contre les clades A-H du VIH-1 (les valeurs CE50 variaient de 0,9 à 2,5 nM). Les valeurs EC50 et EC90 du saquinavir contre les isolats de VIH-2 en culture cellulaire variaient de 0,25 nM à 14,6 nM et de 4,65 nM à 28,6 nM, respectivement.
Résistance
Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au saquinavir ont été sélectionnés lors du passage en culture cellulaire. Les analyses génotypiques de ces isolats ont montré plusieurs substitutions d'acides aminés dans la protéase du VIH-1. Seules les substitutions G48V et L90M ont été associées à une sensibilité réduite au saquinavir et ont conféré une augmentation de la valeur CE50 de 8 et 3 fois, respectivement.
Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite (augmentation ≥ 4 fois de la valeur CE50) au saquinavir sont apparus chez certains sujets traités par Fortovase. L'analyse génotypique de ces isolats a identifié une résistance conférant des substitutions primaires d'acides aminés dans la protéase G48V et L90M, et des substitutions secondaires L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A et I84V qui ont contribué à une résistance supplémentaire au saquinavir. Quarante et un isolats de 37 sujets ayant échoué au traitement par Fortovase ont présenté une diminution médiane de la sensibilité au saquinavir de 4,3 fois.
Le degré de réduction de la sensibilité de la culture cellulaire au saquinavir des isolats cliniques portant des substitutions G48V et L90M dépend du nombre de substitutions secondaires présentes. En général, des niveaux de résistance plus élevés sont associés à un plus grand nombre de substitutions uniquement en association avec l'une ou les deux des substitutions primaires G48V et L90M. Aucune donnée n'est actuellement disponible pour traiter le développement de la résistance chez les patients recevant du saquinavir / ritonavir.
Résistance croisée
Parmi les inhibiteurs de protéase, une résistance croisée variable a été observée. Dans une étude clinique, 22 isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite (> 4 fois la valeur CE50) au saquinavir après un traitement par Fortovase ont été évalués pour la résistance croisée à l'amprénavir, à l'indinavir, au nelfinavir et au ritonavir. Six des 22 isolats (27%) sont restés sensibles aux 4 inhibiteurs de protéase, 12 des 22 isolats (55%) ont conservé une sensibilité à au moins l'un des inhibiteurs de protéase et 4 des 22 isolats (18%) ont affiché une large résistance croisée à tous les inhibiteurs de protéase. Seize (73%) et 11 (50%) des 22 isolats sont restés sensibles (<4 fois) à l'amprénavir et à l'indinavir, respectivement. Quatre des 16 (25%) et neuf des 21 (43%) avec les données disponibles sont restés sensibles au nelfinavir et au ritonavir, respectivement.
Après échec du traitement par l'amprénavir, la résistance croisée au saquinavir a été évaluée. Les isolats de VIH-1 de 22/22 sujets échouant au traitement par l'amprénavir et contenant une ou plusieurs substitutions M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V et I84V étaient sensibles au saquinavir.
Études cliniques
Description des études cliniques chez les adultes
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle NV14256 chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 expérimentés en zidovudine, Fortovase en association avec la zalcitabine2 s'est révélé supérieur à la monothérapie à Fortovase ou à la zalcitabine en diminuant l'incidence cumulative de la progression de la maladie clinique vers des événements définissant le SIDA ou la mort. Dans une autre étude randomisée ACTG229 / NV14255, des sujets atteints d'une infection à VIH-1 avancée ayant des antécédents de traitement prolongé par la zidovudine ont reçu Fortovase 600 mg (trois fois par jour) + zidovudine + zalcitabine. Les sujets recevant ce régime ont connu une augmentation plus importante du CD4+ nombre de cellules par rapport à ceux qui ont reçu Fortovase + zidovudine ou zalcitabine + zidovudine. Il convient de noter que les schémas thérapeutiques liés au VIH qui ont été utilisés dans ces essais cliniques ne sont plus considérés comme des normes de soins.
Dans l'essai MaxCmin1, la capsule de gel de saquinavir 1000 mg deux fois par jour co-administrée avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour a été évaluée dans une population hétérogène de 148 sujets infectés par le VIH-1. Au total, 42 sujets inscrits étaient des sujets naïfs de traitement et 106 étaient des sujets expérimentés (dont 52 sujets avaient un ARN VIH-1 <400 copies / ml au départ). Les résultats ont montré que 91/148 (61%) sujets ont atteint et / ou soutenu un ARN VIH-1 <400 copies par ml à la fin du traitement de 48 semaines.
2Plus disponible aux États-Unis .