Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.03.2022
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Formes posologiques et forces
Capsules: 200 mg
Comprimés pelliculés: 500 mg
Stockage et manutention
INVIRASE 200 mg gélules sont brun clair et vert opaque gélules avec ROCHE et 0245 imprimées sur la coque de la capsule - bouteilles de 270 (NDC 0004-0245-15).
INVIRASE 500 mg comprimés pelliculés sont orange clair comprimés cylindriques ovales, biconvexes à orange grisâtre ou brunâtre avec ROCHE et SQV 500 imprimé sur la face du comprimé - bouteilles de 120 (NDC 0004-0244-51).
Les gélules et les comprimés doivent être conservés à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) bien fermé bouteilles.
Distribué par: Genentech USA, Inc., Un membre du Roche Group 1 DNA Way, Wouth San Francisco, CA 94080 4990. Révisé: décembre 2015
INVIRASE en association avec le ritonavir et autres des agents antirétroviraux sont indiqués pour le traitement de l'infection par le VIH-1 adultes (âgés de plus de 16 ans).
Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation thérapie avec INVIRASE :
- L'administration deux fois par jour d'INVIRASE en combinaison avec le ritonavir est soutenu par les données de sécurité de l'essai MaxCmin 1 et les données pharmacocinétiques.
- L'efficacité d'INVIRASE avec le ritonavir n'a pas été par rapport à l'efficacité des schémas antirétroviraux actuellement pris en compte norme de soins.
- Le nombre d'inhibiteurs de protéase primaire de base les mutations affectent la réponse virologique à INVIRASE / ritonavir.
INVIRASE doit être utilisé en association avec le ritonavir parce que le ritonavir inhibe de manière significative le métabolisme du saquinavir à fournir augmentation des taux plasmatiques de saquinavir.
Cobicistat n'est pas interchangeable avec le ritonavir augmenter l'exposition systémique au saquinavir.
Dose recommandée
- INVIRASE 1000 mg deux fois par jour (5 gélules de 200 mg ou 2 x Comprimés à 500 mg) en association avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour.
- Le ritonavir doit être pris en même temps que INVIRASE
- INVIRASE et ritonavir doivent être pris dans les 2 heures après un repas.
- Pour les patients prenant déjà du ritonavir 100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur régime antirétroviral, aucun ritonavir supplémentaire n'est nécessaire.
- Recommandations de dose pédiatrique qui sont toutes deux fiables des seuils de préoccupation efficaces et inférieurs pour l'allongement de l'intervalle QT et PR n'a pas pu être déterminé.
Administration pour les patients incapables d'avaler des capsules
Ouvrez les capsules INVIRASE et placez le contenu dans un conteneur vide. Ajouter 15 ml de sirop de sucre ou de sirop de sorbitol (pour patients atteints de diabète de type 1 ou d'intolérance au glucose) OU 3 cuillères à café de confiture à le contenu des capsules INVIRASE qui se trouvent dans le récipient. Remuer avec une cuillère pendant 30 à 60 secondes. Administrer la quantité complète préparée pour chaque dose. Les suspensions doivent être à température ambiante avant d'être administrées.
L'allongement de l'intervalle QT et les torsades de pointes ont rarement été signalé avec l'utilisation d'INVIRASE / ritonavir. Ne pas utiliser chez les patients avec syndrome congénital du QT long, ceux souffrant d'hypokaliémie réfractaire ou hypomagnésémie et en association avec des médicaments qui augmentent tous les deux le saquinavir concentrations plasmatiques et prolonger l'intervalle QT.
INVIRASE est contre-indiqué chez les patients avec complet bloc auriculo-ventriculaire (AV) sans stimulateurs cardiaques implantés, ou patients qui le sont à haut risque de bloc AV complet.
INVIRASE est contre-indiqué chez les patients atteints cliniquement hypersensibilité significative (par ex., réaction anaphylactique, Stevens-Johnson syndrome) au saquinavir, au mésylate de saquinavir ou à l'un de ses ingrédients.
INVIRASE lorsqu'il est administré avec du ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
La co-administration d'INVIRASE / ritonavir est contre-indiquée avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A pour lesquels des taux plasmatiques accrus peuvent entraîner des réactions graves ou potentiellement mortelles. Ces médicaments et potentiellement les événements indésirables liés sont répertoriés dans le tableau 1.
Tableau 1: Médicaments contre-indiqués
INVIRASE / ritonavir
Classe de drogue | Médicaments en classe contre-indiqués par INVIRASE / ritonavir | Commentaire clinique |
Antagoniste des récepteurs alpha 1-adrénergiques | Alfuzosine | Des concentrations d'alfuzosine potentiellement accrues peuvent entraîner une hypotension. |
Antiarythmiques | Amiodarone, bépridil, dofétilide, flécaïnide, lidocaïne (systémique), propafénone, quinidine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Antidépresseur | Trazodone | L'augmentation des concentrations de trazodone peut entraîner une arythmie cardiaque potentiellement mortelle. |
Anti-infectieux | Clarithromycine, érythromycine, halofantrine, pentamidine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Agents antimycobactériens | Rifampin | La rifampine ne doit pas être administrée chez les patients prenant INVIRASE / ritonavir dans le cadre d'un schéma ART en raison du risque de toxicité hépatocellulaire sévère. |
Dérivés d'ergot | Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine | Potentiel de réactions graves et mettant la vie en danger telles que la toxicité de l'ergot caractérisée par le vasospasme périphérique et l'ischémie des extrémités et d'autres tissus. |
GI Motility Agent | Cisapride | Potentiel de réactions graves et / ou mortelles telles que les arythmies cardiaques. |
Inhibiteur de protéase VIH-1 | Atazanavir | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Inhibiteurs de la HMG-CoA Reductase | Lovastatine, Simvastatine | Potentiel de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. |
Immunosuppresseur | Tacrolimus | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
Neuroleptiques | Pimozide Chlorpromazine Sertindole Clozapine Halopéridol Mesoridazine Phenothiazines Thioridazine Ziprasidone | Potentiel de réactions graves et / ou mortelles telles que les arythmies cardiaques. |
Inhibiteurs PDE5 | Sildénafil (Revatio®) [pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire] | Augmentation du potentiel d'événements indésirables associés au sildénafil (qui comprennent des troubles visuels, une hypotension, une érection prolongée et une syncope). Une dose sûre et efficace n'a pas été établie lorsqu'elle est utilisée avec INVIRASE / ritonavir. |
Sédatif / Hypnotique | Triazolam, administré par voie orale | Potentiel de réactions graves et / ou mettant la vie en danger |
midazolam | comme une sédation ou une dépression respiratoire prolongée ou accrue. Le triazolam et le midazolam administrés par voie orale sont largement métabolisés par le CYP3A4. L'administration de triazolam ou de midazolam administré par voie orale avec INVIRASE / ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. | |
Autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potentiel d'arythmie cardiaque grave et / ou mortelle. |
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
INVIRASE doit être utilisé en association avec le ritonavir. Veuillez vous référer aux informations de prescription complètes du ritonavir pour plus d'informations mesures conservatoires.
INVIRASE n'est pas recommandé pour une utilisation en combinaison avec cobicistat. Les recommandations posologiques pour cette combinaison ne l'ont pas été établi. Cobicistat n'est pas non plus recommandé en association avec des schémas thérapeutiques contenant du ritonavir en raison d'effets similaires du cobicistat et du ritonavir CYP3A. Veuillez vous référer aux informations de prescription complètes du cobicistat mesures de précaution supplémentaires.
Si une toxicité grave ou sévère survient pendant le traitement avec INVIRASE, INVIRASE doit être interrompu jusqu'à l'étiologie de l'événement est identifié ou la toxicité disparaît. A cette époque, reprise du traitement avec INVIRASE à dose complète peut être envisagée. Pour les agents antirétroviraux utilisés dans combinaison avec INVIRASE, les médecins doivent se référer au produit complet des informations pour ces médicaments pour les recommandations d'ajustement de la dose et pour informations concernant les effets indésirables associés au médicament.
Risque d'effets indésirables graves dus au médicament Interactions
Initiation d'INVIRASE / ritonavir, un inhibiteur du CYP3A, en patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients déjà recevant INVIRASE / ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisé par le CYP3A. Initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations d'INVIRASE / ritonavir, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:
- Effets indésirables cliniquement significatifs potentiellement conduisant à des événements graves, mortels ou mortels dus à une plus grande exposition de médicaments concomitants.
- Effets indésirables cliniquement significatifs d'une augmentation expositions d'INVIRASE / ritonavir.
- Perte d'effet thérapeutique d'INVIRASE / ritonavir et développement possible de la résistance.
Voir le tableau 3 pour les étapes permettant de prévenir ou de gérer ces éventuels et les interactions médicamenteuses importantes connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par INVIRASE / ritonavir; revoir les médicaments concomitants pendant INVIRASE / traitement par ritonavir; et surveiller les effets indésirables associés avec les médicaments concomitants.
Prolongation de l'intervalle PR
Le saquinavir / ritonavir prolonge l'intervalle PR dans a mode dose-dépendant. Cas de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ont été rarement signalés. Patients atteints d'une maladie cardiaque structurelle sous-jacente anomalies du système de conduction préexistantes, cardiomyopathies et ischémiques les maladies cardiaques peuvent présenter un risque accru de développer une conduction cardiaque anomalies. La surveillance ECG est recommandée chez ces patients.
L'impact sur l'intervalle PR de la co-administration de saquinavir / ritonavir avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle PR (y compris les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs bêta-adrénergiques, la digoxine et l'atazanavir) ont pas évalué. En conséquence, co-administration de saquinavir / ritonavir avec ces médicaments doivent être pris avec prudence, en particulier avec ces médicaments métabolisé par le CYP3A, et une surveillance clinique est recommandée.
Prolongation de l'intervalle QT
Le saquinavir / ritonavir provoque un QT dose-dépendant prolongation. Des torsades de pointes ont été rarement rapportées après commercialisation. Évitez le saquinavir / ritonavir chez les patients atteints du syndrome du QT long. La surveillance ECG l'est recommandé si le traitement est instauré chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive bradyarythmies, insuffisance hépatique et anomalies électrolytiques. Correct hypokaliémie ou hypomagnésémie avant d'initier le saquinavir / ritonavir et surveiller ces électrolytes périodiquement pendant le traitement. Ne pas utiliser en combinaison avec des médicaments qui augmentent tous les deux les concentrations plasmatiques de saquinavir et prolongent le Intervalle QT (voir tableaux 1 et 3).
Patients initiant un traitement par INVIRASE / ritonavir
Un ECG doit être effectué avant le début du traitement. Les patients avec un intervalle QT> 450 msec ne doivent pas recevoir de boosté au ritonavir INVIRASE. Pour les patients avec un intervalle QT <450 ms, un ECG en cours de traitement est suggéré après environ 3 à 4 jours de traitement; patients avec un QT intervalle> 480 ms ou allongement du prétraitement de> 20 msec doit arrêter INVIRASE / ritonavir.
Patients nécessitant un traitement avec des médicaments avec le potentiel d'augmentation de l'intervalle QT et de l'invirase / ritonavir concomitant
De telles combinaisons ne doivent être utilisées que lorsque non une thérapie alternative est disponible et les avantages potentiels l'emportent sur le risques potentiels. Un ECG doit être effectué avant le début du un traitement concomitant et les patients avec un intervalle QT> 450 ms ne doivent pas initier la thérapie concomitante. Si intervalle QT de base <450 ms, un traitement L'ECG doit être effectuée après 3 à 4 jours de traitement. Pour les patients démontrant un augmentation ultérieure de l'intervalle QT à> 480 ms ou augmentation de> 20 msec après avoir commencé un traitement concomitant, le médecin doit utiliser la meilleure clinique jugement d'arrêter INVIRASE / ritonavir ou le traitement concomitant ou les deux.
Une consultation en cardiologie est recommandée en cas de médicament l'arrêt ou l'interruption est envisagé sur la base de l'ECG évaluation.
Diabète sucré / hyperglycémie
Nouveau diabète sucré, exacerbation du préexistant le diabète sucré et l'hyperglycémie ont été rapportés lors de la post-commercialisation surveillance chez les patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement protéase-inhibiteur. Certains patients ont dû initier ou ajuster la dose d'insuline ou par voie orale agents hypoglycémiques pour le traitement de ces événements. Dans certains cas diabétique une acidocétose s'est produite. Chez les patients qui ont arrêté thérapie protéase-inhibiteur, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Parce que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, estimations de fréquence ne peut être faite et une relation causale entre la thérapie protéase-inhibiteur et ces événements n'ont pas été établis.
Hépatotoxicité
Chez les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente, cirrhose , l'alcoolisme chronique et / ou d'autres anomalies hépatiques sous-jacentes, il y en a eu rapports d'aggravation de la maladie du foie.
Hémophilie
Des saignements spontanés ont été signalés patients atteints d'hémophilie A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Dans certains des patients ont besoin de facteur VIII supplémentaire. Dans la majorité des cas signalés le traitement par les inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou redémarré. Un causal la relation entre la thérapie par inhibiteur de protéase et ces épisodes ne l'a pas été établi.
Hyperlipidémie
Des taux élevés de cholestérol et / ou de triglycérides l'ont été observé chez certains patients prenant du saquinavir en association avec le ritonavir. L'élévation marquée des niveaux de triglycérides est un facteur de risque de développement de pancréatite. Les niveaux de cholestérol et de triglycérides doivent être surveillés avant schéma posologique d'initiation d'INVIRASE avec le ritonavir, et à intervalles périodiques pendant une telle thérapie. Chez ces patients, troubles lipidiques doit être géré comme cliniquement approprié.
Intolérance au lactose
Chaque capsule contient 63,3 mg de lactose (anhydre). Cette la quantité ne doit pas induire de symptômes spécifiques d'intolérance.
Redistribution des graisses
Redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris centrale obésité, hypertrophie dorsocervicale des graisses (bosse de buffle), dépérissement du visage , l'émaciation périphérique, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» l'ont été observé chez les patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnues. Un causal aucune relation n'a été établie.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris INVIRASE Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire réagit peut développer une réponse inflammatoire à l'indolent ou des infections opportunistes résiduelles (telles que l'infection à Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci [PCP] ou tuberculose), qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.
Troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, une polymyosite et un syndrome de Guillain-Barré) se sont également produits le réglage de la reconstitution immunitaire; cependant, le temps d'apparition est plus variable, et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Résistance / résistance croisée
Variation des degrés de résistance croisée entre la protéase du VIH-1 des inhibiteurs ont été observés. Administration continue du traitement par INVIRASE la perte de suppression virale suivante peut augmenter la probabilité de croisement résistance à d'autres inhibiteurs de protéase.
Information sur le conseil aux patients
- Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médicaments).
Une déclaration aux patients et aux prestataires de soins de santé est inclus sur l'étiquette du flacon du produit : ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doit PAS être pris avec INVIRASE .
INVIRASE n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peut continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris infections opportunistes. Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation d'INVIRASE .
Conseillez aux patients d'éviter de faire des choses qui peuvent se propager Infection par le VIH-1 pour les autres.
- Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
- Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent avoir du sang ou les fluides corporels dessus, comme les brosses à dents et les lames de rasoir.
- N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Toujours pratiquer des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les chances de contact sexuel avec du sperme, des sécrétions vaginales ou du sang.
- N'allaitez pas. Nous ne savons pas si INVIRASE peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et s'il pourrait nuire à votre bébé. De plus, les mères séropositives ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis le bébé dans le lait maternel.
Grossesse
Un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Voir Grossesse pour des informations sur la façon de s'inscrire.
Interactions médicamenteuses
INVIRASE peut interagir avec certains médicaments; donc, conseiller les patients doivent signaler à leur médecin l'utilisation de toute autre prescription médicaments en vente libre ou produits à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.
Prolongation de l'intervalle PR et QT
Informez les patients qu'INVIRASE peut produire des changements dans le électrocardiogramme (intervalle PR ou allongement de l'intervalle QT). Les patients devraient consulter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes tels que étourdissements, vertiges ou palpitations.
Redistribution des graisses
Informer les patients de redistribution ou d'accumulation de la graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase et c'est la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment.
Instructions posologiques
Conseillez cela aux patients INVIRASE doit être utilisé dans association avec le ritonavir, qui inhibe de manière significative le saquinavir métabolisme pour augmenter les taux plasmatiques de saquinavir.
Informez les patients que INVIRASE a administré avec du ritonavir doit être pris dans les 2 heures suivant un repas complet. Lorsque INVIRASE est pris sans nourriture, des concentrations de saquinavir dans le sang sont considérablement réduits et peuvent entraîner aucune activité antivirale. Conseiller les patients de l'importance de prendre leurs médicaments tous les jours, comme prescrit pour obtenir un maximum d'avantages. Les patients ne doivent pas modifier la dose ni arrêter thérapie sans consulter leur médecin. Si une dose est oubliée, les patients doit prendre la dose suivante dès que possible. Cependant, le patient ne devrait pas doubler la dose suivante.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Les études de cancérogénicité n'ont trouvé aucune indication de activité cancérigène chez le rat et la souris ayant administré du saquinavir environ 2 ans. En raison de la biodisponibilité limitée du saquinavir les animaux, les expositions plasmatiques (valeurs de l'ASC) chez les espèces respectives l'étaient environ 29% (à l'aide de rat) et 65% (à l'aide de souris) de ceux obtenus chez l'homme à la dose clinique recommandée combinée au ritonavir.
Mutagenèse
Études de mutagénicité et de génotoxicité, avec et sans l'activation métabolique le cas échéant, ont montré que le saquinavir n'a pas activité mutagène in vitro dans les cellules bactériennes (test d'Ames) ou mammifères (Test du poumon de hamster chinois V79 / HPRT). Le saquinavir n'induit pas de chromosomique dommage in vivo dans le test du micronoyau de souris ou in vitro en périphérique humain lymphocytes sanguins et n'induit pas de lésions ADN primaires in vitro dans le test de synthèse d'ADN imprévu.
Insuffisance de la fertilité
Aucun effet indésirable n'a été signalé sur la fertilité et étude des performances de reproduction menée chez le rat. En raison de limité biodisponibilité du saquinavir chez les animaux, les expositions plasmatiques maximales atteintes chez le rat, environ 26% de ceux obtenus chez l'homme étaient recommandés dose clinique associée au ritonavir.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Des études de reproduction menées avec le saquinavir ont montré pas d'embryotoxicité ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. À cause de biodisponibilité limitée du saquinavir chez les animaux et / ou limitations posologiques, le les expositions plasmatiques (valeurs d'ASC) chez les espèces respectives étaient d'environ 29% (à l'aide de rat) et 21% (à l'aide de lapin) de ceux obtenus chez l'homme au dose clinique recommandée associée au ritonavir. Expérience clinique en les femmes enceintes sont limitées. Le saquinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Registre de grossesse antirétrovirale
Surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposé à des médicaments antirétroviraux, y compris INVIRASE, un antirétroviral Le registre de grossesse a été établi. Les médecins sont encouragés à s'inscrire patients en appelant le 1-800-258-4263.
Mères infirmières
Les centres de contrôle et de prévention des maladies recommander aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons pour éviter risque de transmission postnatale du VIH-1.
On ne sait pas si le saquinavir est excrété chez l'homme lait. En raison à la fois du potentiel de transmission du VIH-1 et du potentiel pour les effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées ne pas allaiter s'ils reçoivent INVIRASE .
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'activité du saquinavir ont été évaluées chez 68 sujets pédiatriques âgés de 4 mois à moins de 16 ans traités avec INVIRASE combiné avec le ritonavir ou avec le lopinavir / ritonavir en deux essais cliniques. Les données de l'essai NV20911 ont démontré que le saquinavir combiné à une faible dose de ritonavir a fourni des taux plasmatiques de saquinavir qui l'étaient significativement plus élevé que ceux observés historiquement chez les adultes au niveau approuvé dose. L'essai HIVNAT 017 a été long terme 96 semaines d'activité et données de sécurité; cependant, les données pharmacocinétiques de cela l'étude n'a pas pu être validée.
HIVNAT 017 était un essai ouvert à un seul bras à deux heures centres en Thaïlande qui ont évalué l'utilisation d'INVIRASE (50 mg par kg deux fois administré quotidiennement sous forme de gélules de 200 mg) avec du lopinavir / ritonavir (230 / 57,5 mg / m² deux fois tous les jours) pendant 96 semaines. Cinquante sujets âgés de 4 à moins de 16 ans l'étaient inscrit. Dans cette population d'essai, le traitement a entraîné un ARN VIH-1 <400 copies / ml à la semaine 96 dans 78% des sujets (ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 96 sur 66%). Le pourcentage moyen de lymphocytes CD4 est passé de 8% au dépistage à 22% à la semaine 96.
NV20911 était un essai multinational ouvert évalué la pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité d'INVIRASE (50 mg par kg deux fois par jour sous forme de gélules de 200 mg, jusqu'à la dose adulte de 1000 mg deux fois par jour) et solution buvable de ritonavir plus ≥ 2 ARV de fond. Dix-huit sujets 4 mois à moins de 6 ans ont été inscrits. Traitement avec INVIRASE / ritonavir a entraîné un ARN VIH-1 <400 copies par ml à la semaine 48 po 72% des sujets (ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 48 à 61%). Le pourcentage de sujets avec un ARN VIH-1 <50 copies par ml à la semaine 48 était de 61%. Le pourcentage moyen de lymphocytes CD4 est passé de 29% au dépistage à 34% à la semaine 48.
Saquinavir à l'état d'équilibre les expositions observées dans les essais pédiatriques étaient sensiblement plus élevées que données historiques chez l'adulte où QTc et PR dépendants de la dose et de l'exposition une prolongation a été observée. Bien que des anomalies d'électrocardiogramme n'aient pas été signalées dans ces essais pédiatriques, les essais étaient petits et non conçus pour être évalués Intervalles QT ou PR. Modélisation et évaluation de simulation de les relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques chez les sujets pédiatriques suggèrent qu'il est probable que la réduction de la dose d'INVIRASE pour minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT est probable pour réduire l'efficacité antivirale. De plus, aucune donnée d'efficacité clinique ne l'est disponible à INVIRASE doses inférieures à 50 mg par kg chez les sujets pédiatriques. Par conséquent, des recommandations de doses pédiatriques qui sont à la fois efficaces et fiables des seuils de préoccupation inférieurs en ce qui concerne l'allongement de l'intervalle QT et des relations publiques ne pouvaient pas l'être déterminé.
Utilisation gériatrique
Les essais cliniques d'INVIRASE n'ont pas été suffisants nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, l'administration d'INVIRASE chez les patients âgés doit être entrepris avec prudence en gardant à l'esprit la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.
Fonction rénale altérée
La clairance rénale est une voie d'élimination mineure; le la principale voie d'excrétion du saquinavir est le métabolisme hépatique. Par conséquent, aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire pour les patients atteints de rein déficience. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale la maladie (ESRD) n'a pas été étudiée et la prudence est de mise lorsque prescrire INVIRASE dans cette population.
Fonction hépatique altérée
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes infectées par le VIH-1 patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée sur la base de données limitées. Dans patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente, de cirrhose, d'alcoolisme chronique et / ou d'autres anomalies hépatiques sous-jacentes, des aggravations ont été signalées maladie du foie. INVIRASE lorsqu'il est administré avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Le tableau 5 résume l'effet du gel mou de saquinavir gélules et INVIRASE avec et sans ritonavir sur l'ASC géométrique moyenne et Cmax des médicaments co-administrés. Le tableau 6 résume l'effet de la co-administration médicaments sur l'ASC et la Cmax moyennes géométriques du saquinavir.
Tableau 5: Effet du saquinavir (+/- ritonavir) sur le
Pharmacocinétique des médicaments co-administrés
Médicament co-administré | Capsules de gel mou de saquinavir ou capsules de gel mou de saquinavir / ritonavir | N | % Changement pour le médicament co-administré | |
AUC (IC à 95%) | Cmax (IC à 95%) | |||
Dose | ||||
Clarithromycine 500 mg bid x 7 jours | ||||
Clarithromycine | 1200 mg tid x 7 jours | 12V | ↑ 45% (17-81%) | ↑ 39% (10-76%) |
Métabolite de la clarithromycine 14-OH | ↓ 24% (5-40%) | ↓ 34% (14-50%) | ||
Sildénafil 100 mg dose unique | 1200 mg tid x 8 jours | 27V | ↑ 210% (150-300%) | ↑ 140% (80-230%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 12% | ↓ 13% |
Dose D'INVIRASE / ritonavir | ||||
Digoxine 0,5 mg dose unique | 1000/100 mg bid x 16 jours | 16V | ↑ 49% (32-69%) ^ | ↑ 27% (5-54%) ^ |
R-méthadone 60-120 mg qd | 1000/100 mg bid x 14 jours | 12M | ↓ 19% (9-29%) ^ | NA |
Kétoconazole 200 mg / jour | 1000/100 mg bid | 12V | ↑ 168% (146-193%) ^ | ↑ 45% (32-59%) ^ |
Midazolam 7,5 mg dose unique orale | 1000/100 mg bid | 16V | ↑ 1144% (975-1339%) ^ | ↑ 327% (264 -402%) ^ |
Rifabutine 150 mg q4d | 1000/100 mg bid | 11V | ↑ 60% †* (43-79%) ^ ↔§ (-10 à 13%) ^ | ↑ 111% †* (75-153%) ^ ↑ 68% § (38-105%) ^ |
↑ Indique une augmentation moyenne de l'exposition par le
pourcentage indiqué. ↓ Indique une diminution moyenne de l'exposition par le pourcentage indiqué. ↔ Indique qu'aucun changement statistiquement significatif de l'exposition n'a été observé. * Comparé à la rifabutine 150 mg QD ^ Intervalle de confiance à 90% † AUC0-96hr et Cmax de la fraction active (rifabutine + 25-O-désacétyle rifabutine) §AUC0-96hr et Cmax pour la rifabutine uniquement Sujets S V Bénévoles en santé M Sujets dépendants de la méthadone et séronégatifs. Aucun des 12 sujets des symptômes de sevrage expérimentés. NA non disponible |
Tableau 6: Effet des médicaments co-administrés sur le saquinavir
Pharmacocinétique
Médicament co-administré | Capsules de gel mou de saquinavir ou capsules de gel mou de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) |
Cmax (IC à 95%) |
|||
Clarithromycine 500 mg bid x 7 jours | 1200 mg tid x 7 jours | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 jours | 1200 mg dose unique | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 jours | 400 mg bid x 14 jours † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Les preuves de plusieurs essais cliniques indiquent que les concentrations de saquinavir atteintes avec le saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois / jour sont similaires à celles atteintes après le saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 fois / jour |
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Médicament co-administré | INVIRASE ou INVIRASE / ritonavir Dose | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) | Cmax (IC à 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazole 40 mg qd x 5 jours | 1000/100 mg bid x 15 jours | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Kétoconazole 200 mg / jour | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutine 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% à 9%) ^ |
↓ 15% (-32% à 7%) ^ |
↑ Indique une augmentation moyenne de l'exposition par le
pourcentage indiqué. ↓ Indique une diminution moyenne de l'exposition par le pourcentage indiqué. ↔ Variation moyenne <10% † Comparé aux capsules de gel mou de saquinavir 1200 mg de régime tid (n = 33). ‡ Par rapport au régime INVIRASE 600 mg tid (n = 114). §N'a pas atteint la signification statistique. ^ Intervalle de confiance à 90% Sujets S V Bénévoles en santé |
Les médicaments antiviraux VIH-1 didanosine, ténofovir et la zidovudine ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur le pharmacocinétique du saquinavir avec et sans ritonavir. Pas cliniquement l'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'enfuvirtide a été observé avec co-administration d'INVIRASE / ritonavir. Pas cliniquement significatif un effet sur les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir a été observé avec co-administration de fosamprénavir.
Catégorie de grossesse B
Des études de reproduction menées avec le saquinavir ont montré pas d'embryotoxicité ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. À cause de biodisponibilité limitée du saquinavir chez les animaux et / ou limitations posologiques, le les expositions plasmatiques (valeurs d'ASC) chez les espèces respectives étaient d'environ 29% (à l'aide de rat) et 21% (à l'aide de lapin) de ceux obtenus chez l'homme au dose clinique recommandée associée au ritonavir. Expérience clinique en les femmes enceintes sont limitées. Le saquinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Registre de grossesse antirétrovirale
Surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposé à des médicaments antirétroviraux, y compris INVIRASE, un antirétroviral Le registre de grossesse a été établi. Les médecins sont encouragés à s'inscrire patients en appelant le 1-800-258-4263.
Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Prolongation de l'intervalle PR
- Prolongation de l'intervalle QT
Expérience d'essai clinique chez des sujets adultes
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
La base de données de sécurité INVIRASE d'origine comprenait un total de 574 sujets adultes ayant reçu du saquinavir 600 mg seul ou en association avec ZDV ou ddC. L'administration combinée avec le ritonavir est basée sur 352 Sujets infectés par le VIH-1 et 166 sujets sains qui en ont reçu divers combinaisons de saquinavir (gel dur ou gélules de gel mou) avec ritonavir.
La dose recommandée d'INVIRASE est de 1000 mg deux fois par jour co-administré avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour, en association avec d'autres agents antirétroviraux. Le tableau 2 répertorie les événements indésirables de grade 2, 3 et 4 qui survenu chez ≥ 2% des sujets recevant des gélules de gel mou de saquinavir avec ritonavir (1000/100 mg bid).
Tableau 2: Événements indésirables de grade 2, 3 et 4 (tous
Causalitéa) Signalé dans ≥ 2% des sujets adultes dans le MaxCmin
1 Étude des capsules de gel mou du saquinavir en association avec le ritonavir 1000/100
mg deux fois par jour
Événements indésirables | Capsules de gel mou de saquinavir 1000 mg plusRitonavir 100 mg bid (48 semaines) N = 148 n (% = n / N) |
Troubles endocriniens | |
Diabète sucré / hyperglycémie | 4 (3) |
Lipodystrophie | 8 (5) |
Troubles gastro-intestinaux | |
Nausées | 16 (11) |
Vomissements | 11 (7) |
Diarrhée | 12 (8) |
Douleur abdominale | 9 (6) |
Constipation | 3 (2) |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | |
Fatigue | 9 (6) |
Fièvre | 5 (3) |
Troubles musculo-squelettiques | |
Douleur au dos | 3 (2) |
Troubles respiratoires | |
Pneumonie | 8 (5) |
Bronchite | 4 (3) |
Grippe | 4 (3) |
Sinusite | 4 (3) |
Troubles dermatologiques | |
Éruption cutanée | 5 (3) |
Prurit | 5 (3) |
Lèvres sèches / peau | 3 (2) |
Eczéma | 3 (2) |
aComprend les événements avec une relation inconnue avec médicament à l'étude |
Une expérience limitée est disponible à partir de trois essais étudier la pharmacocinétique du comprimé pelliculé INVIRASE 500 mg par rapport à la capsule INVIRASE 200 mg chez des volontaires sains (n = 140). En deux de ces essais, le saquinavir a été associé au ritonavir; dans l'autre essai, le saquinavir a été administré en un seul médicament. Le comprimé INVIRASE et la capsule les formulations ont été tolérées de la même manière. Les événements indésirables les plus courants ont été troubles gastro-intestinaux (tels que nausées, vomissements et diarrhée). Similaire la biodisponibilité a été démontrée et aucune différence cliniquement significative des expositions au saquinavir ont été observées. Ainsi, des profils de sécurité similaires sont attendus entre les deux formulations INVIRASE.
Une étude sur l'interaction médicamenteuse de rifampine 600 mg / jour par jour et INVIRASE 1000 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour inscrit 28 volontaires sains. Onze des 17 volontaires sains (65%) exposés en concomitance avec la rifampicine et l'INVIRASE / ritonavir s'est développé sévère toxicité hépatocellulaire qui s'est présentée comme une augmentation des transaminases hépatiques. Dans certains sujets, les transaminases ont augmenté jusqu'à> 20 fois la limite supérieure de normal et étaient associés à des symptômes gastro-intestinaux, y compris abdominaux douleur, gastrite, nausées et vomissements. Après l'arrêt des trois les médicaments, les symptômes cliniques ont diminué et l'augmentation des transaminases hépatiques normalisé.
Effets indésirables supplémentaires signalés pendant la clinique Essais avec Saquinavir
Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie , anémie hémolytique, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, pancytopénie , thrombocytopénie
Troubles cardiaques: murmure cardiaque, syncope
Affections de l'oreille et du labyrinthe: acouphènes
Troubles oculaires: déficience visuelle
Affections gastro-intestinales: gêne abdominale, ascite, dyspepsie, dysphagie, éructation, flatulence, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, obstruction intestinale, sécheresse de la bouche, muqueuse ulcération, pancréatite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : anorexie, asthénie, douleur thoracique, œdème, léthargie, syndrome d'émaciation, poids augmenté
Affections hépatobiliaires: hépatite active chronique , hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, jaunisse, hypertension portale
Troubles du système immunitaire : réaction allergique
Enquêtes: Augmentation de l'ALAT, augmentation de l'AST, sang augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du GGT amylase élevée, LDH élevée
Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmenté ou diminution de l'appétit, déshydratation, hypertriglycéridémie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie , spasmes musculaires, myalgie, polyarthrite
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl kystes et polypes): leucémie myéloïde aiguë, papillomatose
Affections du système nerveux: confusion, convulsions, coordination anormale, étourdissements, dysgueusie, maux de tête, hypoesthésie, hémorragie intracrânienne entraînant la mort, perte de conscience, paresthésie , neuropathie périphérique, somnolence, tremblements
Troubles psychiatriques: anxiété, dépression, insomnie, trouble de la libido, trouble psychotique, troubles du sommeil, tentative de suicide
Troubles rénaux et urinaires: néphrolithiase
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, dyspnée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: acné , alopécie, dermatite bulleuse, éruption médicamenteuse, érythème, cutanée sévère réaction associée à une augmentation des tests de la fonction hépatique, Stevens-Johnson syndrome, transpiration accrue, urticaire
Troubles vasculaires: hypertension, hypotension, thrombophlébite, vasoconstriction périphérique
Expérience d'essai clinique chez des sujets pédiatriques
Des données de sécurité limitées sont disponibles auprès de deux pédiatriques essais cliniques de gélules de saquinavir (environ 50 mg par kg deux fois quotidiennement) utilisé en association avec du ritonavir à faible dose ou lopinavir / ritonavir. Ces essais ont recruté des sujets pédiatriques âgés de 4 mois à 16 ans. Dans l'étude HIVNAT 017 (INVIRASE + lopinavir / ritonavir), indésirable des événements ont été signalés dans 90% des 50 sujets inscrits. Le plus souvent les événements indésirables signalés considérés comme liés au traitement à l'étude étaient de la diarrhée (18%) et vomissements (10%). Dans l'étude NV20911 (INVIRASE + ritonavir), 4 les sujets (22% des 18 inscrits) ont connu des événements indésirables qui ont été pris en compte lié à INVIRASE + ritonavir. Ces événements (n) étaient des vomissements (3), abdominaux douleur (1) et diarrhée (1). Tous les événements indésirables signalés étaient légers ou modérés intensité. Le profil des effets indésirables d'INVIRASE dans les essais pédiatriques est similaire à celui observé dans les essais pour adultes.
Expérience post-commercialisation
Événements indésirables supplémentaires identifiés lors de la post-commercialisation l'utilisation est similaire à celles observées dans les essais cliniques avec INVIRASE et capsules de gel mou de saquinavir seul ou en association avec le ritonavir. Parce que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, elle n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un relation causale avec l'exposition à INVIRASE. De plus, les torsades de pointes l'ont fait rarement signalé.
L'expérience d'un surdosage avec le saquinavir est limitée.
Aucune toxicité aiguë ou séquelle n'a été notée chez 1 sujet qui a ingéré 8 grammes d'INVIRASE en une seule dose. Le sujet a été traité avec induction des vomissements dans les 2 à 4 heures suivant l'ingestion. Un deuxième sujet ingéré 2,4 grammes d'INVIRASE en association avec 600 mg de ritonavir et a ressenti une douleur dans la gorge qui a duré 6 heures puis s'est résolue. Dans un étude exploratoire de phase II de l'administration orale d'INVIRASE à 7200 mg par jour (1200 mg q4h), aucune toxicité grave n'a été signalée au cours des 25 premiers semaines de traitement.
Le traitement d'un surdosage avec le saquinavir doit consister en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'ECG et observations de l'état clinique du patient. Le saquinavir étant très élevé lié aux protéines, la dialyse est peu susceptible d'être bénéfique pour une élimination significative de la substance active.
L'intervalle QTcS a été évalué dans un placebo randomisé et étude croisée contrôlée active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) dans 59 adultes en bonne santé, avec des mesures ECG au jour 3. La moyenne maximale (95% supérieure confiance liée) différences dans l'intervalle QTcS par rapport au placebo après la correction de base était de 18,9 (22,0) et 30,2 (33,4) ms pour 1000/100 mg deux fois 1500/100 mg par jour et suprathérapeutique deux fois par jour d'INVIRASE / ritonavir respectivement. Il y a un effet différé entre le changement d'intervalle QTc et le médicament concentrations, avec le QTcS corrigé par placebo maximal ajusté par placebo observé environ 12-20 h après l'administration. INVIRASE / ritonavir 1500/100 mg deux fois par jour a entraîné une Cmax moyenne de jour 3 d'INVIRASE environ 1,4 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée au jour 3 avec la dose thérapeutique approuvée en bonne santé bénévoles (dans la même étude). QTcS dans cette étude était QT / RR0,319 pour mâles et QT / RR0,337 pour les femelles, qui sont similaires à celles de Fridericia correction (QTcF = QT / RR0,3333).
Des prolongations d'intervalle PR et QRS ont également été notées sujets recevant INVIRASE / ritonavir dans la même étude le jour 3. Le maximum différence moyenne (liaison de confiance supérieure à 95%) par rapport au placebo dans l'intervalle PR après la correction de la ligne de base, 28,6 (31,6) et 38,4 (41,4) ms pour 1000/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 1500/100 mg deux fois par jour de saquinavir / ritonavir respectivement. La moyenne maximale (liaison de confiance supérieure à 95%) est différente de le placebo dans l'intervalle QRS après la correction de base était de 2,9 (3,9) et 4,4 (5,3) ms pour 1000/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 1500/100 mg deux fois par jour INVIRASE / ritonavir respectivement. Dans cette étude utilisant des sujets sains, PR un allongement de l'intervalle> 200 ms a également été observé dans 40% et 47% des cas sujets recevant INVIRASE / ritonavir 1000/100 mg bid et 1500/100 mg bid, respectivement, au jour 3. Trois (3%) des sujets sous contrôle actif le bras de la moxifloxacine et 5% dans le bras placebo ont connu une prolongation de la PR de > 200 ms.
Médicament co-administré | Capsules de gel mou de saquinavir ou capsules de gel mou de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) |
Cmax (IC à 95%) |
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Clarithromycine 500 mg bid x 7 jours | 1200 mg tid x 7 jours | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 jours | 1200 mg dose unique | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 jours | 400 mg bid x 14 jours † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Les preuves de plusieurs essais cliniques indiquent que les concentrations de saquinavir atteintes avec le saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois / jour sont similaires à celles atteintes après le saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 fois / jour |
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Médicament co-administré | INVIRASE ou INVIRASE / ritonavir Dose | N | % Changement pour le saquinavir | |
AUC (IC à 95%) | Cmax (IC à 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazole 40 mg qd x 5 jours | 1000/100 mg bid x 15 jours | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Kétoconazole 200 mg / jour | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutine 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% à 9%) ^ |
↓ 15% (-32% à 7%) ^ |
↑ Indique une augmentation moyenne de l'exposition par le
pourcentage indiqué. ↓ Indique une diminution moyenne de l'exposition par le pourcentage indiqué. ↔ Variation moyenne <10% † Comparé aux capsules de gel mou de saquinavir 1200 mg de régime tid (n = 33). ‡ Par rapport au régime INVIRASE 600 mg tid (n = 114). §N'a pas atteint la signification statistique. ^ Intervalle de confiance à 90% Sujets S V Bénévoles en santé |
Les médicaments antiviraux VIH-1 didanosine, ténofovir et la zidovudine ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur le pharmacocinétique du saquinavir avec et sans ritonavir. Pas cliniquement l'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'enfuvirtide a été observé avec co-administration d'INVIRASE / ritonavir. Pas cliniquement significatif un effet sur les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir a été observé avec co-administration de fosamprénavir.
Microbiologie
Mécanisme d'action
Le saquinavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1. Protéase du VIH-1 est une enzyme requise pour le clivage protéolytique de la polyprotéine virale précurseurs dans les protéines fonctionnelles individuelles présentes dans les particules du VIH-1. Le saquinavir est un analogue de substrat semblable à un peptide qui se lie à la protéase site actif et inhibe l'activité de l'enzyme. Inhibition du saquinavir empêche le clivage des polyprotéines virales entraînant la formation de particules virales immatures non infectieuses.
Activité antivirale
L'activité antivirale du saquinavir a été évaluée en lignées cellulaires lymphoblastoïdes et monocytaires et dans les lymphocytes du sang périphérique culture cellulaire. Le saquinavir a inhibé l'activité du VIH-1 à la fois de façon aiguë et cellules infectées de façon chronique. Valeurs CE50 et EC90 (50% et 90% inhibitrices concentrations) variaient de 1 à 30 nM et de 5 à 80 nM, respectivement. Dans le présence de 40% de sérum humain, la CE50 moyenne du saquinavir contre laboratoire la souche VIH-1 RF dans les cellules MT4 était de 37,7 ± 5 nM, ce qui représente un 4 fois augmentation de la valeur CE50. En culture cellulaire, le saquinavir a démontré l'additif aux effets synergiques contre le VIH-1 en association avec la transcriptase inverse inhibiteurs (didanosine, lamivudine, névirapine, stavudine et zidovudine) sans cytotoxicité renforcée. Saquinavir en association avec la protéase les inhibiteurs de l'amprénavir, de l'atazanavir ou du lopinavir ont entraîné une synergie activité antivirale. Le saquinavir a montré une activité antivirale dans la culture cellulaire contre les clades A-H du VIH-1 (les valeurs CE50 variaient de 0,9 à 2,5 nM). EC50 et EC90 les valeurs de saquinavir contre les isolats de VIH-2 en culture cellulaire variaient de 0,25 nM à 14,6 nM et 4,65 nM à 28,6 nM, respectivement.
Résistance
Isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au saquinavir ont été sélectionnés lors du passage en culture cellulaire. Analyses génotypiques de ceux-ci les isolats ont montré plusieurs substitutions d'acides aminés dans la protéase du VIH-1. Seulement les substitutions G48V et L90M étaient associées à une sensibilité réduite à saquinavir, et a conféré une augmentation de la valeur CE50 de 8 et 3 fois respectivement.
Isolats de VIH-1 à sensibilité réduite (≥ 4 fois augmentation de la valeur CE50) au saquinavir est apparu chez certains sujets traités INVIRASE. L'analyse génotypique de ces isolats a identifié une résistance conférant substitutions primaires d'acides aminés dans la protéase G48V et L90M, et secondaire substitutions L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A et I84V a contribué à une résistance supplémentaire au saquinavir. Quarante et un isolats de 37 les sujets qui échouent au traitement par INVIRASE ont eu une diminution médiane de la sensibilité au saquinavir de 4,3 fois.
Le degré de réduction de la sensibilité de la culture cellulaire le saquinavir des isolats cliniques portant des substitutions G48V et L90M dépend le nombre de substitutions secondaires présentes. En général, des niveaux plus élevés de la résistance est associée à un plus grand nombre de substitutions uniquement association avec l'une ou les deux des substitutions primaires G48V et L90M. Non des données sont actuellement disponibles pour aborder le développement de la résistance patients recevant du saquinavir / ritonavir.
Résistance croisée
Parmi les inhibiteurs de protéase, la résistance croisée variable a été observé. Dans une étude clinique, 22 isolats de VIH-1 avec réduction sensibilité (> augmentation de 4 fois de la valeur CE50) au saquinavir suivant le traitement par INVIRASE a été évalué pour la résistance croisée à l'amprénavir indinavir, nelfinavir et ritonavir. Six des 22 isolats (27%) sont restés sensible aux 4 inhibiteurs de protéase, 12 des 22 isolats (55%) conservés sensibilité à au moins un des inhibiteurs de protéase et 4 sur 22 les isolats (18%) présentaient une large résistance croisée à tous les inhibiteurs de protéase. Seize (73%) et 11 (50%) des 22 isolats sont restés sensibles (<4 fois) à l'amprénavir et à l'indinavir, respectivement. Quatre sur 16 (25%) et neuf sur 21 (43%) avec les données disponibles sont restés sensibles au nelfinavir et au ritonavir , respectivement.
Après échec du traitement par l'amprénavir, résistance croisée au saquinavir a été évalué. Les isolats de VIH-1 de 22/22 sujets échouent traitement par l'amprénavir et contenant une ou plusieurs substitutions M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V et I84V étaient sensibles au saquinavir.
Études cliniques
Description des études cliniques chez les adultes
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle NV14256 in sujets adultes infectés par le VIH-1 expérimentés en zidovudine, INVIRASE en association avec de la zalcitabine2 s'est révélé supérieur à INVIRASE ou monothérapie à la zalcitabine en diminuant l'incidence cumulée de la clinique progression de la maladie vers des événements définissant le SIDA ou la mort. Dans un autre randomisé étude ACTG229 / NV14255, sujets atteints d'une infection à VIH-1 avancée avec des antécédents de un traitement prolongé par zidovudine a été administré INVIRASE 600 mg (trois fois tous les jours) + zidovudine + zalcitabine. Sujets recevant ce régime expérimentés augmentation plus importante du CD4+ nombre de cellules par rapport à ceux qui reçu INVIRASE + zidovudine ou zalcitabine + zidovudine. Il faut le noter les schémas thérapeutiques liés au VIH qui ont été utilisés dans ces essais cliniques sont n ° norme de soins plus longue.
Dans l'essai MaxCmin1, capsule de gel de saquinavir 1000 mg deux fois par jour, co-administré avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour a été évalué dans a population hétérogène de 148 sujets infectés par le VIH-1. Un total de 42 sujets ont été recrutés sous traitement naïf, et 106 sujets ont été traités (de dont 52 sujets avaient un ARN VIH-1 <400 copies / ml au départ). Les résultats ont montré que 91/148 (61%) sujets ont atteint et / ou soutenu un ARN VIH-1 <400 copies par ml à la fin du traitement de 48 semaines.
2Plus disponible aux États-Unis .