Effient

Formes posologiques et forces

Effient 5 mg est disponible en jaune allongé comprimé hexagonal, pelliculé, non marqué, portant l'inscription «5121» sur une face et 3 lignes arquées parallèles suivies d'un «5» de l'autre côté.

Effient 10 mg est disponible en beige allongé comprimé hexagonal, pelliculé, non marqué, portant l'inscription «5123» sur une face et 3 lignes arquées parallèles suivies d'un «10» de l'autre côté.

Effient (prasugrel) est disponible sous forme de comprimés allongés hexagonaux, pelliculés et non marqués dans le forces, couleurs, empreintes et présentations suivantes:

Stockage et manutention

Conserver à 25 ° C (77 ° F) ; excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Distribuer et conserver le produit dans le récipient d'origine. Garder récipient fermé et ne pas retirer le dessiccant de la bouteille. Ne cassez pas le comprimé.

Fabriqué par Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN , 46285, USAMarketed par Daiichi Sankyo, Inc. et Lilly USA, LLC. Révisé: juillet 2016

Syndrome coronarien aigu

Effient® est indiqué pour réduire le taux de thrombotique événements cardiovasculaires (CV) (y compris thrombose de stent) chez les patients atteints d'aigu syndrome coronarien (SCA) qui doivent être gérés avec une coronaire percutanée intervention (PCI) comme suit:

• Patients souffrant d'angor instable (UA) ou de non-élévation des ST infarctus du myocarde (NSTEMI).
• Patients atteints d'infarctus du myocarde à élévation ST (STEMI) lorsqu'il est géré avec un PCI primaire ou différé

Il a été démontré que l'effient a été fait réduire le taux d'un critère d'évaluation combiné de la mort cardiovasculaire, non fatale infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral non mortel par rapport au clopidogrel. Le la différence entre les traitements était principalement due à l'IM, sans différence sur les coups et peu de différence sur la mort du CV.

Initier le traitement Effient en une seule charge orale de 60 mg doser puis continuer à 10 mg par voie orale une fois par jour. Patients prenant Effient doit également prendre de l'aspirine (75 mg à 325 mg) par jour. Effient peut être administré avec ou sans nourriture .

Moment de la dose de chargement

Dans l'essai clinique qui a établi l'efficacité et sécurité d'Effient, la dose de charge d'Effient n'a été administrée qu'en coronaire une anatomie a été établie chez les patients UA / NSTEMI et chez les patients STEMI présentant plus de 12 heures après l'apparition des symptômes. Chez les patients STEMI présentant dans les 12 ans heures d'apparition des symptômes, la dose de charge d'Effient a été administrée au moment du diagnostic, bien que la plupart aient reçu Effient au moment de l'ICP. Pour la petite fraction de patients qui nécessitaient une urgence CABG après traitement par Effient, le risque de saignement significatif était substantiel.

Bien qu'il soit généralement recommandé cet antiplaquettaire la thérapie doit être administrée rapidement dans la prise en charge de l'AEC car beaucoup les événements cardiovasculaires se produisent quelques heures après la présentation initiale, dans un essai de 4033 patients NSTEMI, aucun bénéfice clair n'a été observé lors de la dose de charge efficace administré avant l'angiographie coronaire diagnostique par rapport à l'époque de PCI; cependant, le risque de saignement a augmenté avec une administration précoce patients subissant une ICP ou une ICC précoce

Posologie chez les patients de faible poids

Comparé aux patients pesant ≥ 60 kg, les patients pesant <60 kg ont une exposition accrue au métabolite actif de prasugrel et un risque accru de saignement sur un entretien quotidien de 10 mg dose. Envisagez d'abaisser la dose d'entretien à 5 mg chez les patients <60 kg. Le l'efficacité et l'innocuité de la dose de 5 mg n'ont pas été étudiées de manière prospective.

Saignement actif

Effient est contre-indiqué chez les patients actifs saignement pathologique tel qu'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne.

Attaque ischémique transitoire antérieure ou AVC

Effient est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de attaque ischémique transitoire antérieure (TIA) ou accident vasculaire cérébral. Dans TRITONTIMI 38 (Trial vers Évaluer l'amélioration des résultats thérapeutiques en optimisant l'inhibitioN plaquettaire avec Prasugrel), patients ayant des antécédents d'AIT ou d'AVC ischémique (> 3 mois avant l'inscription) avait un taux d'AVC plus élevé sur Effient (6,5%; dont 4,2% étaient des accidents vasculaires cérébraux thrombotiques et 2,3% étaient des hémorragies intracrâniennes [ICH]) sur le clopidogrel (1,2%; tout thrombotique). Chez les patients sans une telle histoire, le l'incidence des AVC était de 0,9% (0,2% ICH) et 1,0% (0,3% ICH) avec Effient et clopidogrel, respectivement. Patients ayant des antécédents d'AVC ischémique dans les 3 ans mois de dépistage et patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique le temps a été exclu de TRITON-TIMI 38. Patients qui subissent un AVC ou une AIT pendant Effient, le traitement doit généralement être interrompu.

Hypersensibilité

Effient est contre-indiqué chez les patients atteints hypersensibilité (par ex., anaphylaxie) au prasugrel ou à tout composant du produit.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Risque général de saignement

Les thiénopyridines, y compris Effient, augmentent le risque de saignement. Avec les schémas posologiques utilisés dans TRITON-TIMI 38, TIMI (Thrombolyse dans l'infarctus du myocarde) Majeure (saignement cliniquement manifeste associé à a chute dans l'hémoglobine ≥ 5 g / dL, ou hémorragie intracrânienne) et TIMI Minor (saignement excessif associé à une chute d'hémoglobine ≥ 3 g / dL mais <5 g / dL) les saignements étaient plus fréquents sur Effint que sur le clopidogrel. Le risque de saignement est le plus élevé au départ, comme indiqué dans Figure 1 (événements sur 450 jours; l'encart montre les événements sur 7 jours).

Figure 1: TIMI majeur ou mineur non lié au CABG Événements de saignement.

Saignement suspect chez tout patient qui est hypotenseur et a récemment subi une angiographie coronaire, PCI, CABG , ou d'autres procédures chirurgicales même si le patient n'a pas de signes manifestes saignement.

N'utilisez pas Effient chez les patients présentant des saignements actifs AIT ou AVC antérieur. Autres facteurs de risque pour les saignements sont:

• Âge ≥ 75 ans. En raison du risque de saignement (y compris les saignements mortels) et l'efficacité incertaine chez les patients ≥ 75 ans, l'utilisation d'Effient n'est généralement pas recommandée chez ces patients sauf dans les situations à haut risque (patients diabétiques ou antécédents de myocarde infarctus) où son effet semble être plus important et son utilisation peut l'être considéré.
• CABG ou autre intervention chirurgicale.
• Poids corporel <60 kg. Considérez une baisse (5 mg) dose d'entretien.
• Propension au saignement (par ex., traumatisme récent, chirurgie récente , saignement gastro-intestinal (GI) récent ou récurrent, ulcère gastro-duodénal actif maladie, insuffisance hépatique sévère ou insuffisance rénale modérée à sévère).
• Médicaments qui augmentent le risque de saignement (par ex., anticoagulants oraux, utilisation chronique de anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et agents fibrinolytiques). L'aspirine et l'héparine étaient couramment utilisées dans TRITONTIMI 38.

Les thiénopyridines inhibent agrégation plaquettaire pour la durée de vie du plaquette (7-10 jours), donc la rétention d'une dose ne sera pas utile pour gérer un saignement ou le risque de saignement associé à une procédure invasive. Parce que la demi-vie de le métabolite actif du prasugrel est court par rapport à la durée de vie du plaquettaire, il peut être possible de restaurer l'hémostase en administrant exogène plaquettes; cependant, transfusions de plaquettes dans les 6 heures suivant la dose de charge ou 4 heures de la dose d'entretien peuvent être moins efficaces.

Greffe de dérivation de l'artère coronaire Saignement lié à la chirurgie

Le risque de saignement est augmenté chez les patients recevant Effient qui subissent un CABG. Si possible, Effient doit être arrêté au moins 7 jours avant CABG

Sur les 437 patients qui a subi CABG pendant TRITON-TIMI 38, les taux de TIMI Major lié à CABG ou Les saignements mineurs étaient de 14,1% dans le groupe Effient et de 4,5% dans le clopidogrel groupe. Le risque plus élevé de saignement les patients traités par Effient ont persisté jusqu'à 7 jours à compter de la dose la plus récente du médicament à l'étude. Pour les patients recevant une thiénopyridine dans les 3 jours précédant CABG, les fréquences des saignements majeurs ou mineurs TIMI étaient de 26,7% (12 sur 45 patients) dans le groupe Effient, contre 5,0% (3 patients sur 60) dans le groupe clopidogrel. Pour les patients qui ont reçu leur dernière dose de thiénopyridine dans les 4 à 7 jours précédant CABG, les fréquences sont tombées à 11,3% (9 sur 80 patients) dans le groupe prasugrel et 3,4% (3 patients sur 89) dans le clopidogrel groupe.

Ne commencez pas Effient patients susceptibles de subir un CABG urgent. Des saignements liés au CABG peuvent être traités avec transfusion de produits sanguins, y compris les globules rouges emballés et plaquettes; cependant, transfusions de plaquettes dans les 6 heures suivant la dose de charge ou 4 heures de la dose d'entretien peuvent être moins efficaces.

Arrêt de l'effient

Arrêtez les thiénopyridines , y compris Effient, pour les saignements actifs, la chirurgie élective, l'AVC ou l'AIT. Le la durée optimale du traitement par la thiénopyridine est inconnue. Chez les patients qui le sont géré avec PCI et placement de stent, arrêt prématuré de tout les médicaments antiplaquettaires, y compris les thiénopyridines, présentent un risque accru de thrombose stentale, d'infarctus du myocarde et de mort. Les patients qui en ont besoin l'arrêt prématuré d'une thiénopyridine présente un risque accru événements cardiaques. Les lacunes du traitement doivent être évitées et si les thiénopyridines doit être temporairement interrompu en raison d'un ou de plusieurs événements indésirables, ils doivent l'être redémarré dès que possible.

Thrombotique thrombocytopénique Purpura

Thrombotique thrombocytopénique le purpura (TTP) a été signalé avec l'utilisation d'Effient. TTP peut se produire après a brève exposition (<2 semaines). Le TTP est une condition grave qui peut être fatale et nécessite un traitement urgent, y compris une plasmaphérèse (échange de plasma). TTP l'est caractérisé par une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique (schistocytes [globules rouges fragmentaires] vus sur le frottis périphérique), résultats neurologiques, dysfonctionnement rénal et fièvre.

Hypersensibilité, y compris Angioedème

Hypersensibilité, y compris un œdème de Quincke a été rapporté chez des patients recevant Effient, y compris des patients avec des antécédents de réaction d'hypersensibilité à d'autres thiénopyridines.

Information sur le conseil aux patients

Voir Patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médication)

Avantages et risques

• Résumez les caractéristiques d'efficacité et le côté potentiel effets d'Effient.
• Dites aux patients de prendre Effient exactement comme prescrit.
• Rappelez aux patients de ne pas arrêter Effient sans premier en discuter avec le médecin qui a prescrit Effient.
• Recommander aux patients de lire le guide des médicaments.

Saignement

Informez les patients qu'ils:

• va meurtrir et saigner plus facilement.
• prendra plus de temps que d'habitude pour arrêter les saignements.
• doit signaler tout imprévu, prolongé ou excessif saignement ou sang dans leurs selles ou urines.

Autres signes et symptômes Exiger une attention médicale

• Informez les patients que le TTP est une affection rare mais grave cela a été signalé avec Effient.
  • Demandez aux patients d'obtenir des soins médicaux rapides s'ils le font ressentir l'un des symptômes suivants qui ne peuvent pas être expliqués autrement: fièvre, faiblesse, pâleur cutané extrême, taches cutanées violettes, jaunissement du peau ou yeux, ou changements neurologiques.
• Informez les patients qu'ils peuvent présenter une hypersensibilité réactions, y compris éruption cutanée, œdème de Quincke, anaphylaxie ou autres manifestations. Les patients qui ont eu des réactions d'hypersensibilité à d'autres thiénopyridines peuvent le faire avoir des réactions d'hypersensibilité à Effient.

Procédures invasives

Demandez aux patients de:

• informer les médecins et les dentistes qu'ils prennent Effient avant que toute procédure invasive ne soit programmée.
• informer le médecin effectuant la procédure invasive de parler au professionnel de la santé prescripteur avant d'arrêter Effient.

Médicaments concomitants

Demandez aux patients de tout énumérer médicaments sur ordonnance, médicaments en vente libre ou compléments alimentaires ils prennent ou prévoient de prendre pour que le médecin connaisse d'autres traitements qui peut affecter le risque de saignement (par ex., warfarine et AINS).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune tumeur liée au composé n'a été observée chez un rat de 2 ans étude avec du prasugrel à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (> 100 fois la expositions thérapeutiques recommandées chez l'homme [sur la base des expositions plasmatiques au métabolite humain circulant majeur]). Il y avait une incidence accrue de tumeurs (adénomes hépatocellulaires) chez les souris exposées pendant 2 ans à des doses élevées (> 250 fois l'exposition au métabolite humain).

Mutagenèse

Le prasugrel n'était pas génotoxique en deux in vitro tests (Ames test de mutation génétique bactérienne, test de clastogénicité chez le hamster chinois fibroblastes) et en un in vivo test (test du micronoyau par intrapéritonéal route chez la souris).

Insuffisance de la fertilité

Le prasugrel n'a eu aucun effet sur la fertilité des hommes et des femmes rats à des doses orales allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (80 fois le principal métabolite humain exposition à la dose quotidienne de 10 mg de prasugrel).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données avec Effient utilisation chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à la drogue. Pas de structure des malformations ont été observées dans la toxicologie de la reproduction et du développement des animaux études lorsque des rats et des lapins ont reçu du prasugrel pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 30 fois les expositions thérapeutiques recommandées chez l'homme. En raison du mécanisme d'action d'Effient et de l'associé risque identifié de saignement, tenir compte des avantages et des risques d'Effient et les risques possibles pour le fœtus lors de la prescription d'Effient à une femme enceinte.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Le risque de fond dans le La population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Dans les études de toxicologie du développement fœtal embryonnaire , des rats et des lapins gravides ont reçu du prasugrel à des doses orales toxiques pour la mère équivalent à plus de 40 fois l'exposition humaine. Une légère diminution du fœtus le poids corporel a été observé; mais il n'y avait aucune malformation structurelle non plus espèce. Dans les études prénatales et postnatales chez le rat, traitement maternel avec le prasugrel n'a eu aucun effet sur le développement comportemental ou reproductif du progéniture à des doses supérieures à 150 fois l'exposition humaine.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de prasugrel dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur le lait production. Des métabolites du prasugrel ont été trouvés dans le lait de rat. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Effient et tout éventuel indésirable effets sur l'enfant allaité d'Effient ou de la mère sous-jacente condition.

Données

Données animales

Après une dose orale de 5 mg / kg de [¹⁴C] -prasugrel aux rates allaitantes, des métabolites du prasugrel ont été détectés dans le lait maternel et du sang.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne l'ont pas fait été créé. Dans un essai randomisé contrôlé par placebo, le primaire objectif de réduction du taux de crise vaso-occlusive (crise douloureuse ou syndrome thoracique aigu) chez les patients pédiatriques, âgés de 2 à moins de 18 ans, avec l'anémie falciforme n'a pas été rencontrée.

Utilisation gériatrique

Chez TRITON-TIMI 38, 38,5% des patients avaient ≥ 65 ans âgés de 13,2% avaient ≥ 75 ans. Le risque de saignement a augmenté avec un âge avancé dans les deux groupes de traitement, bien que le risque relatif de les saignements (effectifs par rapport au clopidogrel) étaient similaires d'un groupe d'âge à l'autre.

Patients ≥ 75 ans ayant reçu Effient 10 mg présentaient un risque accru de saignement mortel (1,0%) par rapport à patients ayant reçu du clopidogrel (0,1%). Chez les patients ≥ 75 ans, une hémorragie intracrânienne symptomatique s'est produite chez 7 patients (0,8%) qui ont reçu Effient et chez 3 patients (0,3%) ayant reçu du clopidogrel. À cause du risque des saignements, et parce que l'efficacité est incertaine chez les patients ≥ 75 ans d'âge, l'utilisation d'Effient ne l'est généralement pas recommandé chez ces patients, sauf dans les situations à haut risque (diabète et histoire passée de l'infarctus du myocarde) où son effet semble être plus important et son utilisation peut être envisagée.

Faible poids corporel

Dans TRITON-TIMI 38, 4,6% des patients traités par Effient avait un poids corporel <60 kg. Les individus ayant un poids corporel <60 kg en avaient un risque accru de saignement et exposition accrue au métabolite actif de prasugrel. Pensez à réduire la dose d'entretien à 5 mg chez les patients <60 kg. L'efficacité et l'innocuité de la dose de 5 mg ont pas étudié prospectivement.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints de rein déficience. L'expérience chez les patients atteints de rénalité terminale est limitée maladie, mais ces patients courent généralement un risque plus élevé de saignement.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère pour modérer l'insuffisance hépatique (Child-Pugh classe A et B). La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère l'ont fait pas étudié, mais ces patients sont généralement plus à risque de saignement.

Statut métabolique

Chez les sujets sains, les patients stables l'athérosclérose et les patients atteints de SCA recevant du prasugrel, il n'y en avait pas effet pertinent de la variation génétique dans les CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5 la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou son inhibition de agrégation plaquettaire.

Potentiel pour d'autres médicaments d'affecter le prasugrel

Inhibiteurs du CYP3A - Kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4 et du CYP3A5 n'a pas affecté inhibition médiée par le prasugrel de l'agrégation plaquettaire ou du métabolite actif AUC et Tmax, mais ont diminué la Cmax de 34% à 46%. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A tels que le vérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et on ne s'attend pas à ce que le jus de pamplemousse ait un effet significatif sur le pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel.

Inducteurs de cytochromes P450 - Rifampicine (600 mg quotidiennement), un puissant inducteur du CYP3A et du CYP2B6 et un inducteur du CYP2C9, du CYP2C19 et le CYP2C8, n'ont pas modifié de manière significative la pharmacocinétique du prasugrel métabolite actif ou son inhibition de l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, connu Inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, la carbamazépine et d'autres inducteurs de les cytochromes P450 ne devraient pas avoir d'effet significatif sur le pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel.

Médicaments qui élèvent le pH gastrique - Quotidien co-administration de ranitidine (un bloqueur H2) ou de lansoprazole (une pompe à protons inhibiteur) a diminué la Cmax du métabolite actif du prasugrel de 14% et 29%, respectivement, mais n'ont pas modifié l'ASC et le Tmax du métabolite actif. Dans TRITON-TIMI 38, Effient a été administré sans égard à la co-administration de un inhibiteur de la pompe à protons ou un bloqueur H2.

Statines - Atorvastatine (80 mg par jour), un médicament métabolisé par le CYP450 3A4, n'a pas modifié la pharmacocinétique du prasugrel métabolite actif ou son inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Héparine - Une dose intraveineuse unique de l'héparine non fractionnée (100 U / kg) n'a pas modifié de manière significative la coagulation ou l'inhibition médiée par le prasugrel de l'agrégation plaquettaire; cependant, des saignements le temps a augmenté par rapport à l'un ou l'autre médicament seul.

Aspirine - L'aspirine 150 mg par jour n'a pas changé inhibition médiée par le prasugrel de l'agrégation plaquettaire; cependant, le temps de saignement a été augmenté par rapport à l'un ou l'autre médicament seul.

Warfarine - Une prolongation significative du saignement du temps a été observé lorsque le prasugrel a été co-administré avec 15 mg de warfarine. Potentiel pour le prasugrel d'affecter d'autres drogues

In vitro des études sur le métabolisme démontrent que le prasugrel les principaux métabolites circulants ne sont pas susceptibles de provoquer une importance clinique inhibition du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A, ou induction du CYP1A2 ou CYP3A .

Médicaments métabolisés par le CYP2B6 - Le prasugrel est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez les sujets sains, le prasugrel a diminué l'exposition à l'hydroxybupropion un métabolite du bupropion médié par le CYP2B6, de 23%, une quantité non prise en compte cliniquement significatif. Le prasugrel ne devrait pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6, tels sous forme d'halothane, de cyclophosphamide, de propofol et de névirapine.

Effet sur la digoxine - Le rôle potentiel du prasugrel car un substrat Pgp n'a pas été évalué. Prasugrel n'est pas un inhibiteur de la Pgp, comme la clairance de la digoxine n'a pas été affectée par la co-administration du prasugrel.

Résumé des risques

Il n'y a pas de données avec Effient utilisation chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à la drogue. Pas de structure des malformations ont été observées dans la toxicologie de la reproduction et du développement des animaux études lorsque des rats et des lapins ont reçu du prasugrel pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 30 fois les expositions thérapeutiques recommandées chez l'homme. En raison du mécanisme d'action d'Effient et de l'associé risque identifié de saignement, tenir compte des avantages et des risques d'Effient et les risques possibles pour le fœtus lors de la prescription d'Effient à une femme enceinte.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Le risque de fond dans le La population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Dans les études de toxicologie du développement fœtal embryonnaire , des rats et des lapins gravides ont reçu du prasugrel à des doses orales toxiques pour la mère équivalent à plus de 40 fois l'exposition humaine. Une légère diminution du fœtus le poids corporel a été observé; mais il n'y avait aucune malformation structurelle non plus espèce. Dans les études prénatales et postnatales chez le rat, traitement maternel avec le prasugrel n'a eu aucun effet sur le développement comportemental ou reproductif du progéniture à des doses supérieures à 150 fois l'exposition humaine.

L'adjudication grave suivante les réactions sont également discutées ailleurs dans l'étiquetage :

• Saignement
• Purpura thrombocytopénique thrombotique
• Hypersensibilité Y compris angioedème

Expérience des essais cliniques

Sécurité chez les patients atteints d'AEC subissant une ICP a été évaluée dans une étude contrôlée par le clopidogrel, TRITON-TIMI 38, chez lesquels 6741 patients ont été traités par Effient (dose de charge de 60 mg et 10 mg une fois par jour) pendant une médiane de 14,5 mois (5802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois; 4136 patients ont été traités pendant plus d'un an). La population traitée avec Effient était âgé de 27 à 96 ans, 25% de femmes et 92% de race blanche. Tous les patients dans l'étude TRITON-TIMI 38 devaient recevoir de l'aspirine. La dose de clopidogrel cette étude était une dose de charge de 300 mg et de 75 mg une fois par jour.

Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques ne peuvent être directement comparés aux taux observés d'autres essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés pratique.

Arrêt de la drogue

Le taux de médicament à l'étude l'arrêt en raison d'effets indésirables était de 7,2% pour Effient et de 6,3% pour clopidogrel. Le saignement était l'effet indésirable le plus courant menant à l'étude arrêt du médicament pour les deux médicaments (2,5% pour Effient et 1,4% pour clopidogrel). Saignement

Saignement

Sans rapport avec la chirurgie CABG - Dans TRITON-TIMI 38, taux globaux d'effets indésirables hémorragiques majeurs ou mineurs TIMI sans rapport avec la chirurgie de pontage aortocoronarien (CABG) était significativement plus élevée Effient que sur le clopidogrel, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Saignement non lié au CABG^a (TRITON-TIMI 38)

La figure 1 montre le TIMI Major non lié au CABG ou Saignement mineur. Le taux de saignement est initialement le plus élevé, comme le montre la figure 1 (encadré: jours 0 à 7).

Saignement par le poids et l'âge - Dans TRITON-TIMI 38, TIMI non lié au CABG Taux de saignement majeurs ou mineurs chez les patients présentant le risque les facteurs d'âge ≥ 75 ans et de poids <60 kg sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Taux de saignement pour Saignement non lié au CABG par le poids et l'âge (TRITON-TIMI 38)

Saignement lié au CABG - Dans TRITON-TIMI 38, 437 les patients qui ont reçu une thiénopyridine ont subi un CABG au cours de la étude. Le taux de saignements majeurs ou mineurs liés au CABG était de 14,1% pour le Groupe effient et 4,5% dans le groupe clopidogrel (voir tableau 3). Le risque le plus élevé pour les effets indésirables hémorragiques chez les patients traités par Effient persistaient jusqu'à 7 jours à compter de la dose la plus récente de médicament à l'étude.

Tableau 3: Saignement lié au CABG^a (TRITON-TIMI 38)

Saignement signalé comme adverse Réactions - Hémorragique les événements signalés comme des effets indésirables dans TRITON-TIMI 38 étaient, pour Effient et clopidogrel, respectivement: épistaxis (6,2%, 3,3%), hémorragie gastro-intestinale (1,5%, 1,0%), hémoptysie (0,6%, 0,5%), hématome sous-cutané (0,5%, 0,2%) hémorragie post-procédurale (0,5%, 0,2%), hémorragie rétropéritonéale (0,3%, 0,2%), épanchement péricardique / hémorragie / tamponnade (0,3%, 0,2%) et rétinien hémorragie (0,0%, 0,1%).

Tumeurs malignes

Pendant TRITON-TIMI 38, des tumeurs malignes nouvellement diagnostiquées ont été signalées chez 1,6% et 1,2% des patients traités avec prasugrel et clopidogrel, respectivement. Les sites contribuant au les différences étaient principalement le côlon et le poumon. Dans une autre étude clinique de phase 3 de Patients ACS ne subissant pas de PCI, dans lesquels se trouvaient les données sur les tumeurs malignes les tumeurs malignes nouvellement diagnostiquées collectées prospectivement ont été signalées à 1,8% et 1,7% des patients traités respectivement par le prasugrel et le clopidogrel. Le site des tumeurs malignes était équilibrée entre les groupes de traitement, à l'exception des colorectaux tumeurs malignes. Les taux de tumeurs malignes colorectales étaient de 0,3% de prasugrel, 0,1% le clopidogrel et la plupart ont été détectés lors de l'enquête sur le saignement gastro-intestinal ou l'anémie. On ne sait pas si ces observations sont liées à la causalité, en sont le résultat détection accrue à cause des saignements ou sont des événements aléatoires.

Autres événements indésirables

Dans TRITON-TIMI 38, commun et autre important les événements indésirables non hémorragiques étaient, pour Effient et le clopidogrel, respectivement: thrombocytopénie sévère (0,06%, 0,04%), anémie (2,2%, 2,0%), hépatique anormale fonction (0,22%, 0,27%), réactions allergiques (0,36%, 0,36%) et œdème de Quincke (0,06%, 0,04%). Le tableau 4 résume les événements indésirables signalés d'au moins 2,5% des patients.

Tableau 4: Traitement non hémorragique inverse émergent Événements signalés par au moins 2,5% des patients des deux groupes

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Effient. Parce que ça les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Sang et système lymphatique troubles - Thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)

Troubles du système immunitaire - Hypersensibilité réactions, y compris anaphylaxie

Signes et symptômes

L'inhibition plaquettaire par le prasugrel est rapide et irréversible, durable pour la vie du plaquette, et il est peu probable qu'il le soit augmenté en cas de surdosage. Chez le rat, une létalité a été observée après administration de 2000 mg / kg. Symptômes de toxicité aiguë chez le chien inclus vomissements, augmentation de la phosphatase alcaline sérique et atrophie hépatocellulaire. Les symptômes de la toxicité aiguë chez le rat comprenaient une mydriase, une respiration irrégulière diminution de l'activité locomotrice, ptose, démarche stupéfiante et larmoiement.

Recommandations sur le traitement spécifique

La transfusion de plaquettes peut restaurer la capacité de coagulation. Le le métabolite actif du prasugrel ne devrait pas être éliminé par dialyse.

Le prasugrel produit une inhibition d'agrégation plaquettaire à 20 μM ou 5 μM ADP, mesurée par la lumière agrégométrie de transmission. Après une dose de charge de 60 mg d'Effient, environ 90% des patients avaient au moins 50% d'inhibition de la plaquette agrégation d'une heure. L'inhibition maximale des plaquettes était d'environ 80% (voir figure 2). L'inhibition moyenne à l'état d'équilibre de l'agrégation plaquettaire était d'environ 70% après 3 à 5 jours d'administration à 10 mg par jour après une dose de charge de 60 mg d'Effient.

Figure 2: Inhibition (moyenne ± ET) de 20 μM Agrégation de plaquettes induites par l'ADP (IPA) Mesurée par transmission lumineuse Agrégométrie après Prasugrel 60 mg.

Agrégation plaquettaire progressivement revient aux valeurs de référence plus de 5 à 9 jours après l'arrêt du prasugrel cette fois-ci étant le reflet d'une nouvelle production de plaquettes plutôt que pharmacocinétique du prasugrel. Arrêt du clopidogrel 75 mg et initiation d'un prasugrel dose d'entretien de 10 mg avec ou sans dose de charge de 60 mg de prasugrel entraîne une diminution de 14 points de pourcentage de l'agrégation plaquettaire maximale (MPA) au jour 7. Cette diminution de l'AMP n'est généralement pas supérieure à celle-ci produit par une dose d'entretien de 10 mg de prasugrel seul. La relation entre l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et l'activité clinique ne l'a pas été établi.

5 mg chez les patients à faible poids corporel - Chez les patients atteints d'une maladie coronarienne stable, moyenne l'inhibition plaquettaire chez les sujets <60 kg prenant du prasugrel à 5 mg était similaire à celle des sujets ≥ 60 kg prenant du prasugrel de 10 mg. La relation entre l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et de l'activité clinique n'a pas été établie.

Le prasugrel est un promédicament et est rapidement métabolisé en a métabolite pharmacologiquement actif et métabolites inactifs. L'actif le métabolite a une demi-vie d'élimination d'environ 7 heures (plage de 2 à 15 heures). Sujets sains, patients atteints d'athérosclérose stable et patients subis PCI présente une pharmacocinétique similaire.

Absorption et reliure

Après administration orale, ≥ 79% de la dose est absorbée. L'absorption et le métabolisme sont rapides avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du métabolite actif environ 30 minutes après l'administration. Exposition du métabolite actif (ASC) augmente légèrement plus que proportionnellement sur la plage de doses de 5 à 60 mg. Des doses quotidiennes répétées de 10 mg ne conduisent pas à l'accumulation de l'actif métabolite. Dans une étude sur des sujets sains ayant reçu une dose unique de 15 mg, l'ASC du métabolite actif n'a pas été affecté par un repas riche en graisses et en calories, mais la Cmax a été diminué de 49% et le Tmax est passé de 0,5 à 1,5 heure. Effient can être administré sans égard aux aliments. Le métabolite actif est lié 98% à l'albumine sérique humaine.

Métabolisme et élimination

Le prasugrel n'est pas détecté plasma après administration orale. Il est rapidement hydrolysé dans l'intestin en thiolactone, qui est ensuite converti en métabolite actif par un seul étape, principalement par le CYP3A4 et le CYP2B6 et dans une moindre mesure par le CYP2C9 et CYP2C19. Les estimations du volume apparent de distribution du prasugrel actif le métabolite variait de 44 à 68 L et les estimations de la clairance apparente variait de 112 à 166 L / h chez les sujets sains et les patients stables athérosclérose. Le métabolite actif est métabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ou conjugaison avec la cystéine. Les principaux métabolites inactifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines. Environ 68% du prasugrel la dose est excrétée dans l'urine et 27% dans les fèces sous forme de métabolites inactifs.