Certican

Cancer rénal fréquent et / ou métastatique avec inefficacité du traitement antiangiogénique.

À l'intérieur. Certican^® doit être pris une fois par jour tous les jours en même temps (de préférence le matin) à jeun ou après une petite quantité de nourriture qui ne contient pas de graisse. Les pilules doivent être avalées entièrement par l'eau de stockage, elles ne peuvent pas être mâchées ou écrasées.

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique persiste.

Dose recommandée de Certicana^® est de 10 mg 1 fois par jour. Avec le développement de phénomènes indésirables graves et / ou insolubles, la dose de Certicana doit être réduite^® jusqu'à 5 mg / jour et / ou arrêter temporairement le traitement par le médicament.

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des inhibiteurs modérés CYP3A4 et la dose de R-GP Certicana^® doit être réduit à 5 mg / jour. Avec le développement de phénomènes indésirables sévères et / ou insolubles chez les patients recevant le médicament simultanément avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et du R-GP, une dose de Certicana^® doit être réduit à 5 mg / jour en une journée.

Avec l'utilisation simultanée d'évérolimus avec de forts inducteurs du CYP3A4 ou des inducteurs du R-GP, la dose du médicament peut être augmentée par décision du médecin progressivement de 10 mg / jour à 20 mg / jour (la valeur de l'étape par étape l'augmentation de la dose est de 5 mg).

On suppose que lors de la nomination de Certicana^® dans une dose de 20 mg en même temps que de forts inducteurs du CYP3A4 ou du R-GP, une diminution de l'ASC du médicament ne sera pas observée (cependant, cela n'est pas confirmé par les données cliniques). Lorsque le traitement est interrompu par de forts inducteurs du CYP3A4 ou du R-GP Certican^® doit être prescrit à la dose à laquelle le patient l'a pris avant le traitement avec de forts inducteurs CYP3A4 ou R-GP.

Patients âgés de ≥65 ans : la correction de la dose du médicament n'est pas requise.

Patients atteints d'insuffisance rénale: la correction de la dose du médicament n'est pas requise.

Patients présentant une insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon la classification Child-Pugh) dose de Certicana^® doit être réduit à 5 mg par jour.

hypersensibilité à l'évérolimus, à un autre dérivé de la rapamycine ou à l'un des composants auxiliaires du médicament;

troubles prononcés de la fonction hépatique (classe C selon la classification Child-Pugh) (absence de données sur l'efficacité et la sécurité);

grossesse et allaitement;

enfance et adolescence jusqu'à 18 ans (manque de données sur l'efficacité et la tolérance).

L'utilisation simultanée d'éverolimus avec de forts inducteurs des inducteurs de l'isopurmium ou de la glycoprotéine P du CYP3A4 (pompe R-GP) doit être évitée.

Avec prudence : la prudence est de mise lors de l'utilisation d'éverolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la R-GP.

Certican^® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles héréditaires rares associés à l'intolérance au galactose, à une carence en lactase sévère ou à une malabsorption du glucose-galactose.

Parce que lorsque vous utilisez de la rapamycine dérivée, y compris le Certican^®, le processus de guérison peut ralentir, la prudence est de mise lors de la prescription du médicament aux patients avant les interventions chirurgicales.

Lors de l'utilisation du médicament, les phénomènes indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 10%) étaient la stomatite, les éruptions cutanées, l'augmentation de la fatigue, l'asthénie, la diarrhée, l'anorexie, les nausées, l'inflammation des muqueuses, les vomissements, la toux, l'enflure périphérique, les infections, les saignements du nez, les démangeaisons et l'essoufflement. Les phénomènes indésirables (NY) les plus fréquents de gravité 3 à 4 (fréquence ≥ 2%) étaient: infections, stomatite, fatigue accrue et pneumonite.

Lors de l'utilisation du médicament, le taux de refus de thérapie dû au développement de NY était de 6%. Dans les essais cliniques, la plupart des UN développées à la suite de l'utilisation du médicament et du placebo avaient la 1ère ou la 2e gravité.

La 3e ou 4e gravité de NY a été notée chez 39% des patients prenant Certican^®.

Vous trouverez ci-dessous des NY provenant de l'utilisation de Certicana^® (10 mg par jour) indiquant la fréquence de leur occurrence: très souvent (≥1 / 10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), parfois (≥1 / 1000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), très rarement (<1/1/1/1000000000000). messages individuels.

Du côté des organes hématopoïétiques: très souvent - lymphocytopénie; anémie, thrombocytopénie, neutropénie.

Du côté du système nerveux : très souvent - maux de tête; souvent - insomnie; parfois - perte de sensibilité gustative.

Du côté du corps de vue: souvent - conjonctivite, gonflement de l'âge.

Du côté du MSS: souvent - hypertension artérielle, parfois - insuffisance cardiaque stagnante.

Du système respiratoire : très souvent - toux, pneumonite, saignements de nez, essoufflement; souvent - hémoptysie.

Du système digestif : très souvent - anorexie, stomatite, diarrhée, nausées, vomissements, changements de goût; souvent - bouche sèche, douleurs abdominales, dysphagie, dyspepsie.

De la peau et des appendices cutanés: très souvent - éruption cutanée, peau sèche, démangeaisons; souvent - syndrome palmier-poudre, érythème.

Du système urinaire : souvent - augmenter la miction pendant la journée (1,8%).

Du système endocrinien: souvent - exacerbation du diabète sucré existant; parfois - le premier à révéler le diabète sucré.

Troubles métaboliques : très souvent - une augmentation de la concentration de cholestérol, de triglycérides, de glucose, de créatinine, une augmentation de l'activité de l'AST, de l'ALAT, une diminution de la concentration de phosphore dans le sang; souvent - une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang.

Autre: très souvent - augmentation de la fatigue, de l'asthénie, gonflement périphérique, apparition d'infections secondaires; souvent - déshydratation, douleur thoracique; parfois - cicatrisation lente des plaies, élévation de la température corporelle, baisse du poids corporel.

Il y avait également des cas isolés de saignement de diverses localisations du premier degré de gravité.

Lors de l'utilisation de l'évérolimus, il y a eu des cas d'hypersensibilité, manifestés par des réactions anaphylactiques, un essoufflement, une précipitation du sang vers le visage, des douleurs thoraciques ou un œdème angioneurotique (par exemple, gonflement des voies respiratoires et langage sans ou avec troubles respiratoires).

Dans les études cliniques, l'utilisation du médicament a noté le développement de l'hyperglycémie.

Dans les études cliniques, lors de l'utilisation du médicament, des cas d'exacerbation de l'hépatite virale B, y compris des résultats létaux, ont été notés. L'accélération des infections est une occurrence attendue pendant les périodes d'immunosuppression.

Aucun cas de surdosage n'a été signalé.

Traitement: en cas de surdosage de Certicana^® il est nécessaire d'assurer la surveillance du patient, ainsi que de prescrire un traitement symptomatique approprié. Avec une seule prise du médicament à des doses allant jusqu'à 70 mg, sa tolérance était satisfaisante.

La substance active du médicament est le Certican^® - Everolimus - est l'inhibiteur de la transmission du signal prolifératif.

Everolimus est l'inhibiteur sélectif de la sérine-tréonine kinase mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), affectant spécifiquement le complexe mTORC1 de la mTOR-kinase transformante du signal et de la protéine de rapace réglementaire (protéine associée réglementaire de mTOR). Le complexe mTORC1 est le régulateur le plus important de la synthèse des protéines dans la partie distale de la cascade dépendante PI3K / AKT, dont la régulation est altérée dans la plupart des cancers humains. L'évérolimus est actif en raison de l'interaction hautement raffinée avec la protéine du récepteur intracellulaire FKBP12. Le complexe FKBP12 - Everolimus se lie à mTORC1, inhibant sa capacité à transmettre des signaux.

La fonction de signal mTORC1 est mise en œuvre par modulation de la phosphorylation des effets distaux, dont les régulateurs de diffusion sont les plus caractérisés: la kinase de la protéine ribosomale S6 (S6K1) et le facteur d'allongement cellulaire eucaryote sont la protéine de liaison 4E (4E-BP) . La violation des fonctions S6K1 et 4E-BP1 due à l'inhibition de mTORC1 viole la diffusion de l'ARNm codé des principales protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la glycolyse et l'adaptation des cellules à de faibles niveaux d'oxygène (hypoxie). Cela inhibe la croissance tumorale et l'expression de facteurs induits par l'hypoxie (par ex., le facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs qui assurent l'intensification des processus d'angiogenèse dans la tumeur (par exemple, le facteur de croissance endothélial vasculaire - SEFR).

L'évérolimus est un inhibiteur actif de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins. Chez les patients atteints d'un cancer rénal commun et / ou métastatique, les inhibiteurs de la tirozine kinaz et / ou les cytokines progressifs après le traitement précédent, l'évérolimus a réduit de manière fiable le risque de progression de la maladie et de décès des patients de 67%. Lors de l'utilisation du médicament, le taux de survie des patients sans progression de la maladie était de 4,9 mois. Pendant 6 mois, 36% des patients recevant de l'évérolimus n'ont pas connu de progression de la maladie. L'utilisation de l'évérolimus peut améliorer considérablement la qualité de vie des patients (a évalué l'effet des symptômes de la maladie sur divers domaines de la vie du patient).

Aspiration

C_max l'évérolimus dans le sang après avoir pris le médicament vers l'intérieur à des doses de 5 à 70 mg (un autre ou avec une petite quantité d'aliments faibles en gras) est atteint après 1 à 2 heures. C_max lors de la prise de 5 à 10 mg du médicament, les changements quotidiens ou hebdomadaires proportionnels à la dose. Lors de la prise d'évérolimus à des doses de 20 mg par semaine et plus, l'augmentation C_max survient moins que proportionnellement à la dose, cependant, les valeurs d'ASC augmentent proportionnellement à la dose lorsqu'elles sont prises de 5 mg à 70 mg du médicament. Lors de la prise d'éverolimus à une dose de 10 mg, les aliments à forte teneur en matières grasses ont réduit l'ASC et le C_max le médicament, respectivement, de 22 et 54%. Les aliments faibles en gras ont réduit l'ASC et le C_max de 32% et 42%, respectivement. Cependant, l'alimentation n'a pas eu d'impact significatif sur les indicateurs de l'élimination du médicament.

Distribution

Le pourcentage de quantités d'éverolimus dans le sang et le plasma sanguin, qui dépend de la concentration du composé dans la plage de 5 à 5000 ng / ml, varie de 17% à 73% . La quantité d'évérolimus dans le plasma sanguin représente environ 20% de sa quantité dans le sang aux concentrations de la substance enregistrées dans le sang des patients cancéreux prenant de l'évérolimus à 10 mg par jour. La liaison au plasma sanguin est égale à environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Dans les études expérimentales, il a été démontré qu'après dans / dans l'introduction, la pénétration de l'évérolimus à travers le HEB dépend de la dose non linéaire, ce qui implique la saturation de la pompe HEB, ce qui garantit que le médicament du sang pénètre dans le tissu cérébral . La pénétration de l'évérolimus à travers le GEB est également démontrée chez les animaux qui ont reçu le médicament à l'intérieur.

Métabolisme

Everolimus est un substrat de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P (R-GP). Après avoir pris le médicament à l'intérieur du sang, l'évérolimus circule principalement sous forme inchangée. Le sang humain définit six métabolites principaux de l'évérolimus, représentés par trois métabolites monogodoxylés, deux produits de conversion hydrolytique avec un cycle ouvert et un conjugué de phosphatidilcholine d'éverolimus. Les métabolites indiqués en activité ont cédé à l'évérolimus environ 100 fois. Par conséquent, il est généralement admis que la majeure partie de l'activité pharmacologique totale de l'évérolimus est due à l'action d'un composé constant.

Excrétion

Après l'introduction d'une dose unique d'étiquetés avec une étiquette radioactive d'évérolimus, la majorité des patients (80%) de radioactivité ont été déterminés dans les fèces, une petite quantité (5%) a été libérée avec de l'urine. La substance inchangée n'a été définie ni dans l'urine ni dans les fèces.

Pharmacocinétique en équilibre

Après Everolimus quotidien ou hebdomadaire de l'ASC_{0 - t} étaient proportionnels à la dose du médicament lorsqu'il était utilisé à des doses de 5 à 10 mg par jour et de 5 à 70 mg par semaine. L'état stationnaire (équilibre) a été atteint en deux semaines avec l'apport quotidien d'éverolimus. C_max l'évérolimus était proportionnel à la dose lors de l'utilisation du médicament à des doses de 5 à 10 mg par jour ou par semaine. À des doses de 20 mg par semaine et plus, une augmentation de C_max était moins que proportionnelle à la dose. T_max dans le plasma sanguin était de 1 à 2 heures. Avec l'apport quotidien d'éverolimus à l'équilibre, il y avait une corrélation fiable entre la valeur de l'ASC_{0 - t} et la concentration du médicament dans le sang avant de prendre une autre dose. T_1/2 everolimus est d'environ 30 heures.

Pharmacocinétique chez certains groupes de patients

Patients présentant une insuffisance hépatique. L'ASC moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon la classification Child-Pugh) était deux fois plus importante que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Il y avait une corrélation positive entre la valeur de l'ASC d'une part et la concentration de bilirubine dans le sérum sanguin et l'allongement du PV de l'autre. Une corrélation négative a été trouvée entre les valeurs de l'ASC et la concentration d'albumine dans le sérum sanguin. L'effet des troubles prononcés de la fonction hépatique (classe C selon la classification Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été étudié.

Patients atteints d'insuffisance rénale. L'effet significatif de la valeur de la clairance de la créatinine (de 25 à 178 ml / min) sur les écuremelles (CL / F) n'a pas été détecté. Les troubles post-transfusionnels de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 11 à 107 ml / min) n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients après une transplantation d'organe.

Patients âgés de ≤ 18 ans. L'utilisation du médicament chez les enfants et les adolescents atteints de tumeurs de moins de 18 ans n'a pas été étudiée auparavant.

Patients âgés de ≥ 65 ans. L'effet significatif de l'âge des patients (de 27 à 85 ans) sur la clairance de l'évérolimus (CL / F de 4,8 à 54,7 l / h) après la prise du médicament à l'intérieur n'a pas été détecté.

L'influence de la race. La clairance de l'évérolimus (CL / F) après avoir pris le médicament à l'intérieur des visages des races caucasoïde et mongoloïde atteintes d'un cancer ne diffère pas avec une fonction similaire du foie.

Selon une analyse pharmacocinétique populaire, les personnes de la race négroïde après avoir transplanté des organes d'euréolimus (CL / F) après avoir pris leurs fonctions étaient en moyenne 20% de plus que les représentants de la race caucasienne.

L'effet de l'exposition sur l'efficacité. Il y avait une certaine corrélation entre une diminution de la phosphorilation du 4E-BP1 dans le tissu tumoral et la moyenne C_min everolimus dans le sang à l'état stationnaire (équilibre) après prise quotidienne de 5 ou 10 mg du médicament. Des preuves supplémentaires suggèrent qu'une diminution de la phosphorilation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR sous l'influence de l'évérolimus. La suppression de la phosphorilation du facteur d'initiation de diffusion elF-4G était complète à toutes les valeurs C_min everolimus, déterminé dans le sang à la prise quotidienne du médicament à une dose de 10 mg.

• Anti-fumeur - inhibiteur de la protéine kinase [Farguide - inhibiteurs de la protéine kinase]

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4, ainsi qu'un substrat et un inhibiteur modérément actif de la glycoprotéine P (pompe R-GP), qui fournit la sélection de nombreux composés médicinaux à partir des cellules. Par conséquent, l'absorption et l'élimination ultérieure de l'évérolimus peuvent être affectées par des substances qui interagissent avec le CYP3A4 et / ou le P-GP

In vitro everolimus présente les propriétés de l'inhibiteur compétitif du CYP3A4 et de l'inhibiteur mixte du CYP2D6.

Médicaments qui peuvent augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang

La concentration d'éverolimus dans le sang peut augmenter lorsqu'il est utilisé avec des médicaments inhibiteurs de l'isopurment du CYP3A4 (réduction du métabolisme de l'éverolimus) ou de la pompe R-GP (diminution de la sélection de l'évérolimus des cellules intestinales). L'utilisation simultanée d'évérolimus avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 ou du R-GP (y compris le kétokonazol, l'itraconazole, le periconazole, le variconazole, la télitromycine, la claritromycine, le néphazodon, le ritonavir, l'atazanavir, le saquinavir, le darunavir, les autres nichinavir, les autres nichinavir, doivent être évitées.

La biodisponibilité systémique de l'évérolimus a considérablement augmenté (augmentation C_max et l'ASC du médicament, respectivement, 4,1 et 15,3 fois) chez des sujets sains avec l'introduction conjointe de l'évérolimus avec le kétokonazol, qui est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et du R-GP

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'éverolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris la reditromycine, le vérapamyl, la cyclosporine, le flukonazole, le diltiazem, l'amprénavir, le fosamprénavir ou l'apupitan) ou le R-GP. Lorsqu'il est utilisé avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou du R-GP, une dose de Certicana^® devrait être réduit.

La biodisponibilité systémique du médicament chez les sujets sains a augmenté lors de l'utilisation avec:

- bloodmicine rouge (inhibiteur modérément actif CYP3A4 et R-GP; C_max et l'ASC everolimus a augmenté respectivement de 2 et 4,4 fois);

- vérapamil (inhibiteur modérément actif CYP3A4 et R-GP; C_max et l'ASC everolimus a augmenté de 2,3 et 3,5 fois, respectivement)

- cyclo-spirale (substrat du CYP3A4 et inhibiteur modéré du R-GP; C_max et l'ASC everolimus a augmenté de 1,8 et 2,7 fois, respectivement).

D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 et du R-GP qui peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus comprennent certains agents antifongiques (tels que le fluconazole) et certains BCC (par ex. diltiazem).

Médicaments qui peuvent réduire la concentration d'éverolimus dans le sang

La concentration d'éverolimus dans le sang peut diminuer lorsqu'il est utilisé avec des médicaments inducteurs de l'isopurment du CYP3A4 (augmentation du métabolisme de l'évérolimus) ou de la pompe R-GP (augmentation de l'isolement de l'évérolimus des cellules intestinales). L'utilisation simultanée d'éverolimus avec de forts inducteurs du CYP3A4 ou des inducteurs du R-GP doit être évitée. Si nécessaire, utilisez Certicana^® avec des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs du R-GP (par ex., rifampicine ou rifabutine), la dose du médicament doit être augmentée.

Chez les volontaires sains qui ont reçu une pré-traitement de la rifampicine (600 mg / jour pendant 8 jours), avec l'utilisation ultérieure de l'évérolimus en une seule dose, une augmentation de près de 3 fois de la clairance de cette dernière et une diminution de la C ont été observées. _max de 58% et AUC - de 63%.

D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent également augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire les concentrations sanguines d'évérolimus (par ex. Estomac perforé; SCS: par ex. dexaméthasone, prednisone, prednisone; certains anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne; Médicaments de traitement du VIH: néphaviran.

L'effet de l'évérolimus sur la concentration plasmatique des médicaments utilisés comme traitement d'accompagnement

Les volontaires sains ont l'utilisation simultanée d'évérolimus avec de l'atorvastane (substrat du CYP3A4) ou des états de droite (pas un substrat du CYP3A4) d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Dans une analyse pharmacocinétique populaire, l'influence de la simvastatine (substrat du CYP3A4) sur la clairance de l'uréolimus n'a pas non plus été révélée.

In vitro L'évérolimus a inhibé de manière compétitive le métabolisme du substrat CYP3A4 - cyclosporine et était l'inhibiteur mixte du substrat CYP2D6 - dextrométorphane. Stationnaire moyen C_max everolimus lors de la prise d'une connexion entrante à une dose de 10 mg par jour ou 70 mg par semaine est plus de 12 à 36 fois inférieur à K_i composés inhibiteurs in vitro sur CYP3A4 et CYP2D6. Par conséquent, l'influence de l'évérolimus in vivo le métabolisme des substrats CYP3A4 et CYP2D6 est peu probable.

Autres types d'interaction pouvant affecter la concentration

L'utilisation simultanée de Certicana doit être évitée^® avec pamplemousses, jus de pamplemousse et autres produits affectant l'activité du cytochrome P450 et du R-GP

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse lorsqu'ils sont vaccinés; dans le contexte du traitement par Cericanom^® la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.