Afinitor Disperz

Afinitor Disperz

Récepteur hormonal positif, cancer du sein HER2 négatif

AFINITOR® est indiqué pour le traitement de femmes ménopausées avec récepteur hormonal avancé-positif, Her2négatif cancer du sein en association avec l'exémestane, après échec du traitement par létrozole ou anastrozole.

Tumeurs neuroendocrines (tne)

AFINITOR est indiqué pour le traitement des patients adultes avec des tumeurs neuroendocrines progressives d'origine pancréatique (PNET) avec maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.

AFINITOR est indiqué pour le traitement des patients adultes avec progressive, bien différenciée, non-fonctionnelle NET de gastro-intestinal (GI) ou origine pulmonaire avec maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.

Limitation D'Utilisation

AFINITOR n'est pas indiqué dans le traitement des patients fonctionnelle des tumeurs carcinoïdes .

Carcinome à cellules rénales (RCC)

AFINITOR est indiqué pour le traitement des patients adultes avec RCC avancé après échec du traitement par sunitinib ou sorafenib.

Complexe de sclérose tubéreuse (TSC)-rénale associée L'angiolipome

AFINITOR est indiqué pour le traitement des patients adultes avec angiomyolipome rénal et TSC, ne nécessitant pas de chirurgie immédiate.

Complexe de sclérose tubéreuse (TSC)-sous-Épendymaire associé Astrocytome à cellules géantes (SEGA)

AFINITOR et AFINITOR DISPERZ® sont indiqués chez les adultes et patients pédiatriques âgés de 1 an et plus avec TSC pour le traitement de SEGA cela nécessite une intervention thérapeutique mais ne peut pas être réséqué de manière curative.

Complexe de sclérose tubéreuse (TSC)-début partiel associé Saisie

AFINITOR DISPERZ est indiqué pour l'adjuvant traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus avec Convulsions partielles associées au TSC.

Informations Importantes Sur La Posologie

• AFINITOR et AFINITOR DISPERZ sont deux dosages différents forme. Sélectionnez la forme posologique recommandée en fonction de l'indication. Ne pas combiner AFINITOR et AFINITOR DISPERZ pour atteindre la dose totale.
• Modificateur de la posologie pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou pour les patients prenant des médicaments qui inhibent ou induisent la Pglycoprotéine (P-gp) et CYP3A4 .

Posologie Recommandée Pour Les Récepteurs Hormonaux Positifs, HER2-cancer du sein négatif

La posologie recommandée D'AFINITOR est de 10 mg par voie orale une fois tous les jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour les tumeurs neuroendocrines (NET)

La posologie recommandée D'AFINITOR est de 10 mg par voie orale une fois tous les jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour le carcinome à cellules rénales (RCC)

La posologie recommandée D'AFINITOR est de 10 mg par voie orale une fois tous les jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Dosage Recommandé Pour Le Complexe De Sclérose Tubéreuse Angiomyolipome rénal associé (TSC)

La posologie recommandée D'AFINITOR est de 10 mg par voie orale une fois tous les jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Dosage Recommandé Pour Le Complexe De Sclérose Tubéreuse (TSC)-astrocytome à cellules géantes Subépendymales (SEGA)

La posologie initiale recommandée D'AFINITOR/AFINITOR DISPERZ est de 4,5 mg / m2 par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable .

Dosage Recommandé Pour Le Complexe De Sclérose Tubéreuse Convulsions partielles associées à (TSC)

La posologie initiale recommandée D'AFINITOR DISPERZ est de 5 mg / m2 par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable .

• Surveillance Thérapeutique Des Médicaments Et Titrage De La Dose Pour Les Tubéreux Complexe de sclérose ( TSC) - astrocytome à cellules géantes Subépendymales associé (SEGA) et Convulsions partielles associées au TSC

• Surveiller les concentrations résiduelles de l'élémus dans le sang total à points de temps recommandés dans le tableau 1.
• Titrer la dose versez atteindre des concentrations minimales de 5 ng / mL à 15 ng / mL.
• Ajustez la dose en utilisant l'équation suivante:

Nouvelle dose * = dose actuelle x (concentration cible divisée par concentration actuelle)

*L'augmentation maximale de dose à n'importe quel titrage ne doit pas dépasser 5 mg. Des titrations de doses multiples peuvent être nécessaires pour atteindre la cible concentration minimale.

Lorsque possible, utiliser le même dosage et de laboratoire pour surveillance thérapeutique des médicaments tout au long du traitement.

Tableau 1: calendrier recommande du médicament thérapeutique Surveiller

Modifications De Dosage Pour Défavorable Réaction

Le tableau 2 résume recommandations pour les modifications posologiques D'AFINITOR/AFINITOR DISPERZ pour le gestion des effets indésirables.

Tableau 2: Posologie Recommandée Modifications pour AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pour les effets indésirables

Modifications Posologiques Pour Le Foie Déficience

Les doses recommandées de AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sont décrits dans Le tableau 3 :

Tableau 3: Posologie Recommandée Modifications pour les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Modifications posologiques pour P-gp et Inhibiteurs du CYP3A4

• Éviter l'utilisation concomitante de P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 .
• Évitez d'ingérer du pamplemousse et le jus de pamplemousse.
• Réduire la dose pour les patients prendre AFINITOR / AFINITOR DISPERZ avec un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4 comme recommandé dans le tableau 4 .

Tableau 4: Posologie Recommandée Modifications pour L'utilisation simultanée de AFINITOR / AFINITOR DISPERZ avec un Pgp et Inhibiteur modéré du CYP3A4

Modifications posologiques pour P-gp et Inducteurs CYP3A4

• Éviter l'utilisation concomitante de Saint Millepertuis de John (Hypericum perforatum).
• Augmentateur de la dose pour les patients prendre AFINITOR / AFINITOR DISPERZ avec un P-gp et un inducteur CYP3A4 puissant comme recommande dans le tableau 5 .

Tableau 5: Posologie Recommandée Modifications pour L'utilisation simultanée D'Afinitor / AFINITOR DISPERZ avec P-gp et Inducteurs puissants du CYP3A4

Administration Et Préparation

• Administrer AFINITOR/AFINITOR Dispersez à la même heure chaque jour.
• Administrer AFINITOR / AFINITOR disperser de manière cohérente soit avec ou sans nourriture .
• Si une dose de AFINITOR/AFINITOR DISPERZ hne manque, il peut être administré jusqu'à à 6 heures après le moment où il est normalement administré. Après plus de 6 heures, la dose doit être ignorée pour la journée. Le lendemain, AFINITOR/AFINITOR DISPERZ doit être administré à l'heure habituelle. Les doubles doses ne devraient pas être administré verser compenser la dose omise.

AFINITOR

• AFINITOR doit être avalé en entier avec un verre d'eau. Ne pas casser ou écraser les comprimés.

AFINITOR DISPERZ

• Portez des gants pour éviter tout contact avec l'aérolimus lors de la préparation des suspensions d'Afinitor DISPEREZ pour une autre personne.
• Administrer en suspension seulement.
• Administrer la suspension immédiatement après la préparation. Jeter la suspension si elle n'est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation.
• Préparer la suspension dans l'eau seulement.

Utilisation D'Une Seringue Pour Administration Orale Pour Préparer La Suspension Buvable

• Placer la dose prescrite dans une seringue de 10 mL. Ne pas déposer un total de 10 mg par seringue. Si des doses plus élevées sont nécessaires, préparer des nations unies seringue supplémentaire. Ne pas casser ou écraser les comprimés.
• Aspirez environ 5 mL d'eau et 4 mL d'air dans le seringue.
• Placez la seringue remplie dans un récipient (pointe vers le haut) pour 3 minutes, jusqu'à ce que les comprimés soient en suspension.
• Inverser doucement la seringue 5 fois immédiatement avant administration.
• Après l'administration de la suspension préparée, dessiner environ 5 mL d'eau et 4 mL d'air dans la même seringue, et le tourbillon le contenu de verser de suspendre les particules restantes. Administrer l'intégralité du contenu de seringue.

En Utilisant Un Petit Verre À Boire Pour Préparer Orale Suspension

• Placez la dose prescrite dans un petit verre à boire (taille maximale 100 mL) contenant environ 25 mL d'eau. Ne pas dépasser de l'onu dose totale de 10 mg par verre. Si des doses plus élevées sont nécessaires, préparez des nations unies supplément verre. Ne pas casser ou écraser les comprimés.
• Prévoyez 3 minutes pour que la suspension se produise.
• Remuez doucement le contenu avec une cuillère, immédiatement avant boire.
• Après administration de la suspension préparée, ajouter 25 mL d'eau et remuer avec la même cuillère pour suspendre à nouveau les particules restantes. Administrer la totalité du contenu du verre.

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité cliniquement significative à l'évérolimus ou à d'autres les dérivés de la rapamycine .

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Pneumonite Non Infectieuse

La pneumonite Non infectieuse est un effet de classe de la rapamycine les produits dérivés. Des pneumonites Non infectieuses ont été rapportées chez jusqu'à 19% des patients traités par AFINITOR / AFINITOR DISPERZ dans les essais cliniques, certains cas ont été rapporté avec hypertension pulmonaire (y compris artérielle pulmonaire hypertension) comme un événement secondaire. L'incidence de Grade 3 et 4 les pneumonites non infectieuses atteignaient respectivement 4% et 0,2%. Des issues fatales ont été observées.

Envisager un diagnostic de pneumonite non infectieuse dans patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques. Considérer infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jiroveci (PJP) dans le diagnostic différentiel. Aviser les patients de signaler rapidement toute nouvelle ou aggravation les symptômes respiratoires.

Continuer AFINITOR / AFINITOR DISPERZ sans dose altération chez les patients qui développent des changements radiologiques évocateurs de pneumonite non infectieuse et ont peu ou pas de symptômes. L'imagerie semble surestimer l'incidence de la pneumonie clinique.

Pour les pneumonites non infectieuses de Grade 2 à 4, arrêter définitivement AFINITOR / AFINITOR DISPERZ en fonction de la gravité . Les corticostéroïdes peuvent être indiqués jusqu'à la clinique les symptômes disparaissent. Administrer une prophylaxie pour la PJP en cas d'utilisation concomitante de les corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs sont nécessaires. Développement des pneumonites ont été rapportées même à une dose réduite.

Infection

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ est immunosuppresseur propriétés et peut prédisposer les patients aux bactéries, fongiques, virales ou infections protozoaires, y compris les infections par des agents pathogènes opportunistes . Infections localisées et systémiques, y compris la pneumonie, infections mycobactériennes, autres infections bactériennes, fongiques invasives infections (e.g., aspergillose, candidose ou PJP) et infections virales (e.g., réactivation du virus de l'hépatite B) ont eu lieu. Certains de ces les infections ont été graves (e.g., septicémie, choc septique, ou entraînant défaillance multisystémique) ou fatale. L'incidence des infections de Grade 3 et 4 a été de 10% et 3%, respectivement. L'incidence des infections graves a été rapporté à une fréquence plus élevée chez les patients < 6 ans

Traitement complet des champignons invasifs préexistants infections avant le début du traitement. Surveiller les signes et les symptômes de infection. Suspendre ou interrompre définitivement AFINITOR / AFINITOR DISPERZ based sur la sévérité de l'infection .

Administrer une prophylaxie pour la PJP en cas d'utilisation concomitante de les corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs sont nécessaires.

Réactions D'Hypersensibilité Sévères

Réactions d'hypersensibilité à AFINITOR / AFINITOR DISPERZ ont été observés et comprennent anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et œdème de Quincke (p. ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) . L'incidence de Grade 3 les réactions d'hypersensibilité étaient jusqu'à 1%. Cesser définitivement AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pour le développement de hypersensibilité.

Angioedème Avec Utilisation Concomitante De Conversion De L'Angiotensine Inhibiteurs de l'Enzyme (ECA)

Patients prenant des inhibiteurs de L'ECA concomitants avec AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut présenter un risque accru d'œdème de Quincke (p. ex., gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire). Dans une analyse mutualisée d'essais cliniques randomisés en double aveugle en oncologie, l'incidence de l'œdème de Quincke chez les patients prenant AFINITOR avec un inhibiteur de L'ECA était 6,8% par rapport à 1,3% dans le bras témoin avec un inhibiteur de L'ECA. Permanent arrêter AFINITOR / AFINITOR DISPERZ en cas d'œdème de Quincke.

Stomatite

Stomatite, y compris les ulcères de la bouche et la mucite buccale, est survenue chez des patients traités par AFINITOR/AFINITOR DISPERZ à une incidence allant de 44% à 78% selon les essais cliniques. Grades 3-4 stomatite était rapportée chez 4% à 9% des patients . Stomatite le plus souvent survient dans les 8 premières semaines de traitement. Lors du démarrage AFINITOR / AFINITOR DISPERZ, initiateur de la solution buvable sans alcool de dexaméthasone comme un bain de bouche swish et spit réduit l'incidence et la gravité de la stomatite . En cas de stomatite, bains de bouche et / ou autres les traitements topiques sont recommandés. Évitez l'alcool, le peroxyde d'hydrogène-, produits contenant de l'iode ou du thym, car ils peuvent exacerber la maladie. Ne pas administrer d'agents antifongiques, sauf si une infection fongique a été diagnostiqué

L'Insuffisance Rénale

Cas d'insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë), certains avec une issue fatale, sont survenus chez des patients prenant AFINITOR. Des élévations de la créatinine sérique et de la protéinurie ont été rapportées chez les patients prendre AFINITOR / AFINITOR DISPERZ . Incidence de Grade 3 et 4 élévations de la créatinine sérique était jusqu'à 2% et jusqu'à 1%, respectivement. L'incidence de la protéinurie de Grade 3 et 4 était jusqu'à 1% et jusqu'à 0,5%, respectivement. Surveiller la fonction rénale avant de commencer AFINITOR/AFINITOR DISPERZ et annuellement par la suite. Surveiller la fonction rénale au moins tous les 6 mois chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires d'insuffisance rénale.

Altération De La Cicatrisation

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ retarde la cicatrisation et augmente l'apparition de complications liées à la plaie comme la déhiscence de la plaie, infection de la plaie, hernie incisionnelle, lymphocèle et sérome. Ces plaies liées à l' les complications peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Faites preuve de prudence avec l'utilisation de AFINITOR / AFINITOR DISPERZ dans la période Péri-chirurgicale.

Les Patients Gériatriques

Dans le récepteur hormonal randomisé-positif, HER2-étude négative sur le cancer du sein (BOLERO-2), l'incidence des décès dus à toute cause dans les 28 jours suivant la dernière dose D'AFINITOR était de 6% chez les patients ≥ 65 ans par rapport à 2% chez les patients < 65 ans. Indésirable des réactions conduisant à l'arrêt définitif du traitement se sont produites dans 33% des les patients ≥ 65 ans comparés à 17% chez les patients < 65 ans de âge. Surveillance attentive et ajustements posologiques appropriés en cas d'effets indésirables sont recommandés .

Les Troubles Métaboliques

Hyperglycémie, hypercholestérolémie et des hypertriglycéridémies ont été rapportées chez des patients prenant AFINITOR/AFINITOR DISPERZ à une incidence jusqu'à 75%, 86% et 73%, respectivement. L'incidence de ces grades 3 et 4 anomalies de laboratoire a été jusqu'à 15% et jusqu'à 0.4%, respectivement . Chez les patients non diabétiques, surveiller glucose sérique à jeun avant de commencer AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et chaque année par la suite. Chez les patients diabétiques, surveiller plus fréquemment la glycémie à jeun comme indiqué cliniquement. Surveiller le profil lipidique avant de commencer AFINITOR / Afinitor DISPERZ et annuellement par la suite. Lorsque cela est possible, réaliser contrôle optimal du glucose et des lipides avant de commencer AFINITOR / AFINITOR DISPERZ. Pour les événements métaboliques de Grade 3 à 4, suspendre ou interrompre définitivement Afinitor / Afinitor DISPERZ basé sur la gravité

La myélosuppression

Anémie, lymphopénie, neutropénie et thrombocytopénie des cas ont été rapportés chez des patients prenant AFINITOR/AFINITOR DISPERZ. Incidence de ces anomalies de laboratoire de Grade 3 et 4 étaient jusqu'à 16% et jusqu'à 2%, respectivement . Surveiller l'hémogramme avant pour commencer AFINITOR / AFINITOR DISPERZ tous les 6 mois pour la première année de traitement et annuellement par la suite. Suspendre ou interrompre définitivement AFINITOR/AFINITOR DISPERZ basé sur la gravité .

Risque D'Infection Ou Réduction De La Réponse Immunitaire Avec La Vaccination

L'innocuité de la vaccination avec des vaccins vivants pendant Le traitement par AFINITOR/AFINITOR DISPERZ n'a pas été étudié. En raison du potentiel risque accru d'infection, éviter l'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec les personnes qui ont reçu des vaccins vivants pendant le traitement avec AFINITOR / AFINITOR DISPERZ. En raison du risque potentiel accru d'infection ou réponse immunitaire réduite avec la vaccination, complétez l'enfance recommandée série de vaccinations selon L'American Council on Immunization Practices (ACIP) lignes directrices avant le début du traitement. Une vaccination accélérée le calendrier peut être approprié.

Toxicité Embryo-Fœtale

Basé sur des études animales et le mécanisme d'action, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Dans des études animales, l'évérolimus a causé des toxicités embryo-fœtales chez le rat lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse à des expositions maternelles qui ont été plus faibles que les expositions humaines à la dose clinique de 10 mg une fois par jour. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller les patientes de potentiel reproducteur pour éviter de tomber enceinte et d'utiliser efficace contraception pendant le traitement par AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et pendant 8 semaines après la dernière dose. Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de reproduction possibilité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par AFINITOR/AFINITOR DISPERZ et pendant 4 semaines après la dernière dose

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étiquetage (informations sur le PATIENT et Instructions d'utilisation).

Pneumonite Non infectieuse

Informer les patients du risque de développer des maladies non infectieuses pneumonite et de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou aggravant à leur fournisseur de soins de santé .

Infection

Aviser les patients qu'ils sont plus sensibles à les infections et qu'ils doivent immédiatement signaler tout signe ou symptôme de infections à leur fournisseur de soins de santé .

Réactions D'Hypersensibilité

Aviser les patients du risque de cliniquement significatif les réactions d'hypersensibilité et de contacter rapidement leur fournisseur de soins de santé ou rechercher des soins d'urgence pour les signes de réaction d'hypersensibilité y compris une éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques ou vertige .

Angioedème Avec Utilisation Concomitante De Conversion De L'Angiotensine Inhibiteurs de l'Enzyme (ECA)

Conseiller aux patients d'éviter de conversion de l'angiotensine (IEC) et de contacter rapidement leur fournisseur de soins de santé ou de demander soins d'urgence pour les signes ou symptômes d'angioedème .

Stomatite

Conseiller les patients du risque de stomatite et d'utiliser rince-bouche sans alcool pendant le traitement .

Insuffisance Rénale

Informer les patients du risque de développer une insuffisance rénale et la nécessité de surveiller leur fonction rénale périodiquement pendant le traitement .

Altération De La Cicatrisation

Informer les patients du risque d'altération de la cicatrisation ou de déhiscence pendant le traitement .

Les Patients Gériatriques

Informer les patients que dans une étude menée chez des patients avec le cancer du sein, l'incidence des décès et des effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif du traitement était plus élevé chez les patients ≥ 65 ans que chez les patients les patients < 65 ans .

Les Troubles Métaboliques

Informer les patients du risque de troubles métaboliques et la nécessité de surveiller périodiquement le glucose et les lipides pendant le traitement .

La myélosuppression

Informer les patients du risque de myélosuppression et la besoin de surveiller périodiquement la numération globulaire complète pendant le traitement .

Risque D'Infection Ou De Réponse Immunitaire Réduite Avec Vaccination

Conseiller aux patients d'éviter l'utilisation de vaccins vivants et contact étroit avec ceux qui ont reçu des vaccins vivants .

Toxicité Embryo-Fœtale

Aviser les femelles du potentiel reproducteur du potentiel risque pour un fœtus. Aviser les femelles du potentiel reproducteur d'utiliser efficace contraception pendant le traitement et pendant 8 semaines après la dernière dose. Conseiller patients d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou présumée. Aviser les mâles avec des partenaires femelles du potentiel reproducteur d'utiliser efficace contraception pendant le traitement et pendant 4 semaines après la dernière dose .

Lactation

Conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et pendant 2 semaines après la dernière dose .

Infertilité

Aviser les mâles et les femelles du potentiel reproducteur de l' risque potentiel d'altération de la fertilité .

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

L'Administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans n'a pas indiquer le potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées testées (0,9 mg/kg) correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'humain estimé exposition basée sur l'aire sous la courbe (ASC) à la dose recommandée de AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour.

Évérolimus n'était pas génotoxique dans une batterie de in vitro tests (test de mutation Ames chez Salmonella, test de mutation chez la souris L5178Y cellules de lymphome, et analyse d'aberration chromosomique dans les cellules de hamster chinois V79). L'évérolimus n'a pas été génotoxique dans un test in vivo de micronoyau de moelle osseuse de souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (1500 mg/m2/jour, environ 255 fois le dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour, et environ 200 fois la dose médiane administrée aux patients atteints de SEGA associé à la TSC et Crises partielles associées au TSC, en fonction de la surface corporelle), administré en 2 doses, à 24 heures d'intervalle.

Basé sur des résultats non cliniques, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut nuire à la fertilité masculine. Dans une étude de fertilité masculine de 13 semaines chez le rat, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0.5 mg / kg et plus. Sperme la motilité, le nombre de spermatozoïdes et les taux plasmatiques de testostérone ont diminué chez le rat traité avec 5 mg / kg. Les expositions à ces doses (52 ng * h / mL et 414 ng•hr/mL, respectivement) étaient dans la plage d'exposition humaine au dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour (560 ng•h/mL) et a entraîné une infertilité chez les rats à 5 mg / kg. Effets sur la fertilité masculine s'est produite à des valeurs D'ASC0-24h 10% à 81% inférieures à l'exposition humaine au dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour. Après une semaine 10-13 période de non-traitement, l'indice de fertilité est passé de zéro (infertilité) à 60%

Doses orales d'évérolimus chez les rats femelles à des doses ≥ 0,1 mg / kg (environ 4% de l'exposition humaine basée sur L'ASC à la valeur recommandée dose d'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour) a entraîné une augmentation de l'incidence de perte pré-implantatoire, suggérant que le médicament peut réduire la fertilité féminine.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé Des Risques

Basé sur des études animales et le mécanisme d'action , AFINITOR/AFINITOR DISPERZ peut causer des dommages fœtaux lorsque administré à une femme enceinte. Il existe des rapports de cas limités D'AFINITOR utilisation chez les femmes enceintes, cependant, ces rapports ne sont pas suffisants pour informer à propos des risques de malformations congénitales ou de fausse couche. Dans les études animales, l'évérolimus toxicités embryo-fœtales causées chez le rat lorsqu'il est administré pendant la période de organogenèse à des expositions maternelles qui étaient inférieures à des expositions humaines à la dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour . Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Dans la population générale des États-Unis, le contexte estimé le risque d'anomalies congénitales majeures et fausse couche est de 2% à 4% et de 15% à 20% de grossesses cliniquement reconnues, respectivement.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration orale d'évérolimus aux rats femelles avant l'accouplement et par organogenèse embryon-foetal induit toxicités, y compris augmentation de la résorption, préimplantation et perte post-implantation, diminution du nombre de fœtus vivants, malformation (e.g., fente sternale), et développement squelettique retardé. Ces effets se sont produits dans l'absence de toxicités maternelles. Les toxicités Embryo-fœtales chez les rats se sont produites à des doses ≥ 0.1 mg / kg (0.6 mg / m2) avec des expositions résultantes d'environ 4% de l'exposition humaine à la dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois quotidien basé sur l'aire sous la courbe (ASC). Chez le lapin, la toxicité embryonnaire est évidente comme une augmentation des résorptions s'est produite à une dose orale de 0.8 mg / kg (9.6 mg / m2), environ 1.6 fois la dose recommandée D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois dose quotidienne ou médiane administrée aux patients atteints de sclérose tubéreuse astrocytome à cellules géantes subépendymales (SEGA) associé au complexe (TSC), et 1.3 fois la dose médiane administrée aux patients atteints de TSC-associé crises partielles basées sur la surface corporelle. L'effet chez les lapins survenue en présence de toxicités maternelles

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, les animaux ont été dosés de l'implantation à la lactation. À la dose de 0,1 mg/kg (0,6 mg/m2), il n'y a pas eu d'effets indésirables sur l'accouchement et l'allaitement ou signes de toxicité maternelle, cependant, il y avait des réductions du poids corporel (up réduction de 9% par rapport au témoin) et de la survie de la progéniture (~5% sont morts ou manquant). Aucun effet lié au médicament n'a été observé sur les paramètres de développement (développement morphologique, activité motrice, apprentissage ou évaluation de la fertilité) dans la descendance.

Lactation

Résumé Des Risques

Il n'y a pas de données sur la présence d'évérolimus ou de son métabolites dans le lait maternel, les effets de l'évérolimus sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'évérolimus et ses métabolites sont passés dans le lait de rats allaitants à une concentration 3,5 fois plus élevée que dans le sérum maternel. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de l'évérolimus, conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur

Les Tests De Grossesse

Vérifier l'état de grossesse des femelles de reproduction potentiel avant de commencer AFINITOR / AFINITOR DISPERZ .

Contraception

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut causer des dommages fœtaux lorsque administré aux femmes enceintes .

Femme

Aviser les patientes du potentiel reproducteur à utiliser contraception efficace pendant le traitement par AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et pour 8 semaines après la dernière dose.

Homme

Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de reproduction possibilité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et pendant 4 semaines après la dernière dose.

Infertilité

Femme

Irrégularités menstruelles, aménorrhée secondaire et des augmentations de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) se sont produites chez les patientes prenant AFINITOR / AFINITOR DISPERZ. Sur la base de ces résultats, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut altérer la fertilité chez les patientes .

Homme

Des cas d'azoospermie réversible ont été rapportés dans patients masculins prenant AFINITOR. Chez les rats mâles, les spermatozoïdes motilité des spermatozoïdes, les niveaux plasmatiques de testostérone et la fertilité ont diminué à L'ASC similaire à ceux de la dose clinique D'AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour. Sur la base de ces résultats, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peut altérer la fertilité chez les patients de sexe masculin .

Utilisation Pédiatrique

SEGA associé à TSC

L'innocuité et l'efficacité D'AFINITOR / AFINITOR DISPERZ ont été établis chez des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus avec SEGA associé au TSC qui nécessite une intervention thérapeutique mais ne peut pas être curatively réséqué. L'utilisation de AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pour cette indication est étayée par des preuves provenant d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans les patients adultes et pédiatriques (EXISTENT-1), une étiquette, un seul bras de l'essai dans patients adultes et pédiatriques (étude 2485), et données pharmacocinétiques supplémentaires chez les patients pédiatriques . L'innocuité et l'efficacité D'AFINITOR/AFINITOR DISPERZ n'a pas été établi chez les patients pédiatriques de moins de 1 an avec SEGA associé à TSC

Dans EXIST-1, l'incidence des infections et les infections ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients âgés de moins de 6 ans. Quatre-vingt-seize pour cent des 23 patients traités par AFINITOR < 6 ans avaient au moins une infection par rapport à 67% des 55 patients traités par AFINITOR ≥ 6 ans. Trente-cinq pour cent des 23 patients traités par AFINITOR < 6 ans avaient à moins 1 infection grave par rapport à 7% des 55 patients traités par AFINITOR ≥ 6 ans.

Bien qu'une détermination concluante ne puisse être faite en raison de le nombre limité de patients et l'absence d'un bras comparateur en Ouvert les périodes de suivi D'EXIST - 1 et de L'étude 2485, AFINITOR ne semble pas impact négatif sur la croissance et le développement pubertaire chez les 115 patients pédiatriques traité par AFINITOR pendant une durée médiane de 4,1 ans.

Convulsions partielles associées au TSC

L'innocuité et l'efficacité D'AFINITOR DISPERZ ont été établi pour le traitement adjuvant des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus âgé avec des crises partielles associées à la TSC. Utilisation D'AFINITOR DISPERZ pour cette indication est étayée par des preuves provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, essai contrôlé contre placebo chez des patients adultes et pédiatriques (EXIST-3) avec données pharmacocinétiques supplémentaires chez les patients pédiatriques . La sécurité et la L'efficacité D'AFINITOR DISPERZ et D'AFINITOR n'a pas été établie pour le traitement d'appoint des patients pédiatriques de moins de 2 ans avec Convulsions partielles associées au TSC.

L'incidence des infections et des infections graves était rapporté à une fréquence plus élevée chez les patients < 6 ans par rapport à les patients de ≥ 6 ans. Soixante-dix-sept pour cent de 70 AFINITOR Les patients traités par DISPERZ < 6 ans ont eu au moins une infection, comparativement à 53% des 177 patients traités par AFINITOR DISPERZ ≥ 6 ans. Seize pour cent sur les 70 patients traités par AFINITOR DISPARZ < 6 ans, au moins 1 infection grave, par rapport à 4% des 177 patients traités par AFINITOR DISPERZ ≥ L'âge de 6 ans. Deux cas mortels dus à des infections ont été signalés dans patients pédiatriques.

D'Autres Indications

L'innocuité et l'efficacité D'AFINITOR / AFINITOR DISPERZ chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis dans:

• Récepteur hormonal positif, cancer du sein HER2 négatif
• Tumeurs neuroendocrines (tne)
• Carcinome à cellules rénales (RCC)
• Angiomyolipome rénal associé au TSC

Utilisation Gériatrique

Dans BOLERO-2, 40% des patientes atteintes d'un cancer du sein traitées avec AFINITOR étaient ≥ 65 ans, tandis que 15% étaient ≥ 75 ans âge. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes. L'incidence des décès dus à toute cause dans les 28 jours suivant la dernière dose D'AFINITOR était de 6% chez les patients ≥ 65 ans par rapport à 2% chez les patients de moins de 65 ans. Effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement est survenu chez 33% des patients âgés de ≥ 65 ans comparativement à 17% chez les patients de moins de 65 ans.

Chez RECORD-1, 41% des patients atteints de carcinome à cellules rénales les patients traités par AFINITOR étaient âgés de ≥ 65 ans, tandis que 7% étaient âgés de ≥ 75 ans ans d'âge. Chez RADIANT-3, 30% des patients atteints de PNET traités par AFINITOR étaient ≥ 65 ans, tandis que 7% étaient ≥ 75 ans. Dans l'ensemble, pas des différences d'innocuité ou d'efficacité ont été observées entre les personnes âgées et les patients plus jeunes.

Insuffisance Hépatique

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ l'exposition peut augmenter dans les patients atteints d'insuffisance hépatique .

Pour les patients atteints de cancer du sein, NET, RCC, et L'angiomyolipome rénal associé au TSC qui ont une insuffisance hépatique, réduisent le AFINITOR dose recommandée.

Pour les patients avec TSC-associé SEGA et TSC-associé convulsions partielles présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), réduire la dose initiale D'AFINITOR / AFINITOR DISPERZ comme recommandé et ajuster la dose est basée sur les concentrations minimales d'évérolimus .

Effet D'autres médicaments sur AFINITOR/AFINITOR DISPERZ

Inhibiteur

Éviter l'utilisation concomitante de P-gp et inhibiteurs puissants du CYP3A4 .

Réduire la dose pour les patients prendre AFINITOR / AFINITOR DISPERZ avec un P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4 comme recommandé .

Inducteur

Augmenter la dose pour les patients prendre AFINITOR / AFINITOR DISPERZ avec un P-gp et un puissant inducteur CYP3A4 comme recommandé .

Effets De L'Utilisation Combinée De L'Angiotensine Inhibiteurs de l'Enzyme de conversion (ECA)

Patients prenant de L'ECA concomitant les inhibiteurs d'AFINITOR / AFINITOR DISPERZ peuvent présenter un risque accru de l'œdème de quincke. Éviter l'utilisation concomitante D'inhibiteurs de L'ECA avec AFINITOR/AFINITOR DISPERZ .

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Pneumonite Non Infectieuse .
• Infection .
• Réactions D'Hypersensibilité Sévères .
• Angioedème avec L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA .
• Stomatite .
• L'Insuffisance Rénale .
• Modification De La Cicatrisation .
• Les Troubles Métaboliques .
• La myélosuppression .

Expérience Des Essais Cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement par rapport aux taux dans d'autres essais et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Récepteur hormonal positif, cancer du sein HER2 négatif

L'innocuité D'AFINITOR (10 mg par voie orale une fois par jour) dans association avec exémestane (25 mg par voie orale une fois par jour) (n = 485) vs. placebo dans l'association avec l'exémestane (n = 239) a été évaluée dans un essai (BOLERO-2) chez des patients présentant une hormone avancée ou métastatique récepteur positif, cancer du sein HER2-négatif. L'âge médian des patients était de 61 ans (28 à 93 ans), et 75% étaient blancs. La médiane de suivi était de environ 13 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 30%) étaient stomatite, infections, éruption cutanée, fatigue, diarrhée et diminution de l'appétit. Les effets indésirables de Grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥ 2%) étaient stomatite, infections, hyperglycémie, fatigue, dyspnée, pneumonie et diarrhée. Les anomalies biologiques les plus courantes (incidence ≥ 50%) étaient hypercholestérolémie, hyperglycémie, augmentation de l'aspartate transaminase (AST), anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, augmentation de l'alanine transaminase (ALT), et hypertriglycéridémie. Le Grade le plus commun 3-4 les anomalies biologiques (incidence ≥ 3%) étaient une lymphopénie, hyperglycémie, anémie, hypokaliémie, augmentation de L'ASAT, augmentation des ALT et thrombocytopénie

Effets indésirables mortels sont survenus chez 2% des patients qui reçu AFINITOR. Le taux d'effets indésirables résultant en l'arrêt du traitement était de 24% pour le bras AFINITOR. Ajustements de Dose (interruptions chez 63% des patients du bras AFINITOR.

Effets indésirables rapportés avec une incidence ≥ 10% pour les patients recevant AFINITOR versus placebo sont présentés dans le tableau 6. Les anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 7. La durée médiane de la le traitement par AFINITOR a été de 23,9 semaines, 33% ont été exposés à AFINITOR pour un période ≥ 32 semaines.

Tableau 6: Effets indésirables rapportés chez ≥ 10% des patients Patients atteints D'un Cancer du sein à récepteur hormonal positif dans le boléro-2

Tableau 7: Laboratoire Sélectionné Anomalies rapportées chez ≥ 10% des Patients Cancer du sein récepteur positif dans le boléro-2

Prophylaxie Topique Pour La Stomatite

Dans une étude sur un seul bras (SWISH, N = 92) chez les femmes ménopausées avec récepteur hormonal positif, HER2 négatif cancer du sein débutant AFINITOR (10 mg par voie orale une fois par jour) en association avec exémestane (25 mg par voie orale une fois par jour), les patients ont commencé la dexaméthasone 0.5 mg / 5 ml rince-bouche sans alcool (10 mL infusé pendant 2 minutes et craché, 4 fois par jour pour 8 semaines) en même temps QU'AFINITOR et exemestane. Aucune nourriture ou boisson ne devait être consommé pendant au moins 1 heure après avoir piqué et craché la dexaméthasone rince-bouche. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'incidence de Stomatite de Grade 2 à 4 dans les 8 semaines. L'incidence de Grade 2 à 4 la stomatite dans les 8 semaines était de 2%, ce qui était inférieur aux 33% rapportés dans le Essai Boléro-2. L'incidence de la stomatite de Grade 1 était de 19%. Aucun cas de Grade 3 ou 4 stomatites ont été rapportées. Une candidose buccale a été rapportée dans 2% des cas patients dans cette étude comparés à 0.2% dans L'essai BOLERO2

L'administration concomitante de AFINITOR / AFINITOR DISPERZ et la solution buvable sans alcool de dexaméthasone n'a pas a été étudié chez des patients pédiatriques.

Neuroendocrines Pancréatiques Tumeurs (PNET)

Dans une étude randomisée, contrôlée essai (RADIANT-3) d'AFINITOR (n = 204) vs placebo (n = 203) chez des patients avec PNET avancé l'âge médian des patients était de 58 ans (20 à 87 ans), 79% étaient blancs et 55% étaient des hommes. Les Patients sur le bras placebo pourraient traverser à AFINITOR ouvert sur la progression de la maladie.

Indésirables les plus fréquents les réactions (incidence ≥ 30%) ont été stomatite, éruption cutanée, diarrhée, fatigue, œdème, douleurs abdominales, nausées, fièvre et maux de tête. Le Grade le plus commun 3-4 les effets indésirables (incidence ≥ 5%) ont été une stomatite et une diarrhée. Les anomalies biologiques les plus courantes (incidence ≥ 50%) étaient l'anémie, hyperglycémie, augmentation de la phosphatase alcaline, hypercholestérolémie, diminution bicarbonate et augmentation de L'AST. Le laboratoire de Grade 3-4 le plus commun les anomalies (incidence ≥ 3%) étaient l'hyperglycémie, la lymphopénie, l'anémie, hypophosphatémie, augmentation de la phosphatase alcaline, neutropénie, augmentation de L'AST, hypokaliémie et thrombocytopénie.

Décès au cours d'un traitement en double aveugle la réaction était la principale cause survenue chez sept patients sous AFINITOR. Causes de décès sur le bras AFINITOR inclus un cas de chacun des éléments suivants: aiguë insuffisance rénale, détresse respiratoire aiguë, arrêt cardiaque, décès (cause inconnue), insuffisance hépatique, pneumonie et septicémie. Après croisement à l'étiquette ouverte AFINITOR, il y a eu trois décès supplémentaires, un dû à l'hypoglycémie et arrêt cardiaque chez un patient atteint d'insulinome, un dû à un infarctus du myocarde avec insuffisance cardiaque congestive, et l'autre en raison de la mort subite. Le taux de les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient de 20% pour Groupe AFINITOR. Un retard ou une réduction de la Dose était nécessaire chez 61% des patients d'AFINITOR patients. Une insuffisance rénale de Grade 3-4 est survenue chez six patients du bras AFINITOR. Les événements thrombotiques ont inclus cinq patients atteints d'embole pulmonaire dans L'AFINITOR ainsi que trois patients atteints de thrombose dans le bras AFINITOR

Le tableau 8 compare l'incidence des effets indésirables rapportées avec une incidence ≥ 10% chez les patients recevant AFINITOR vs. placebo. Les anomalies biologiques sont résumées dans le tableau 9. Médian la durée du traitement chez les patients ayant reçu AFINITOR était de 37 semaines.

Chez les patientes âgées de 18 à 55 ans, les menstruations ont eu lieu chez 5 des 46 femmes traitées par AFINITOR (11%).

Tableau 8: effets indésirables rapportés chez ≥ 10% des patients Patients atteints de PNET dans RADIANT-3

Tableau 9: Laboratoire Sélectionné Anomalies rapportées chez ≥ 10% des Patients atteints de PNET dans RADIANT-3

Tumeurs neuroendocrines (NET) du tractus gastro-intestinal Origine (GI) ou pulmonaire

Dans une étude randomisée, contrôlée essai (RADIANT-4) d'AFINITOR (N = 202 traités) vs placebo (n = 98 traités) dans patients présentant un NET non fonctionnel avancé D'origine gastro-intestinale ou pulmonaire, l'âge médian parmi les patients était 63 ans (22-86 ans), 76% étaient blancs, et 53% étaient des femmes. La durée médiane d'exposition à AFINITOR était de 9,3 mois, 64% des patients ont été traités pendant plus de 6 mois et 39% ont été traités pendant plus de 12 mois. AFINITOR a été arrêté pour des effets indésirables chez 29% des patients une réduction ou un retard était nécessaire chez 70% des patients traités par AFINITOR.

Les réactions indésirables graves sont survenus chez 42% des patients traités par AFINITOR et comprenaient 3 événements mortels (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire et choc septique). Effets indésirables survenant à une incidence ≥ 10% et à une incidence absolue > 5% sur placebo (tous Grades) ou incidence supérieure de > 2% par rapport au placebo (Grade 3 et 4) sont présentés dans le Tableau 10. Les anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 10: Effets Inattaquables chez ≥ 10% des Patients traités par AFINITOR présentant un NET non fonctionnel d'IG ou Origine pulmonaire dans RADIANT-4

Tableau 11: anomalies biologiques sélectionnées chez ≥ 10% des Patients traités par AFINITOR avec un NET non fonctionnel d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire dans RADIANT-4

Aucune Information fournie

Mécanisme D'Action

L'évérolimus est un inhibiteur de cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), une sérine-thréonine kinase, en aval de la voie PI3K / AKT. La voie mTOR est dérégulée dans plusieurs cancers humains et dans le complexe de sclérose tubéreuse (TSC). L'évérolimus se lie à un intracellulaire protéine, FKBP-12, entraînant la formation d'un complexe inhibiteur avec mTOR complexe 1 (mTORC1) et donc inhibition de l'activité mTOR kinase. L'évérolimus réduit L'activité de la protéine kinase ribosomique S6 (S6K1) et eucaryote protéine de liaison au facteur d'initiation 4e (4E-BP1), effecteurs en aval de mTOR, impliqué dans la synthèse des protéines. S6K1 est un substrat de mTORC1 et de phosphorylates le domaine d'activation 1 du récepteur d'oestrogène qui a comme conséquence activation indépendante du ligand du récepteur. En outre, l'évérolimus inhibé l'expression du facteur inductible par l'hypoxie (e.g., HIF-1) et réduit l'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L'Inhibition de mTOR par l'évérolimus a été montré pour réduire la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, et absorption de glucose dans des études in vitro et / ou in vivo

Activation Constitutive de la La voie PI3K / Akt / mTOR peut contribuer à la résistance endocrinienne dans le cancer du sein. Dans des études vitro montrent que les cellules cancéreuses du sein oestrogène-dépendantes et HER2 sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus, et cette combinaison traitement avec évérolimus et Akt, HER2, ou inhibiteurs de l'aromatase améliore la activité antitumorale de l'évérolimus de manière synergique.

Deux régulateurs de mTORC1 la signalisation sont les suppresseurs d'oncogène complexes tubérine-sclérose 1 et 2 (TSC1, TSC2). La perte ou l'inactivation de TSC1 ou TSC2 conduit à l'activation de en aval de signalisation. Dans TSC, une maladie génétique, inactivant des mutations dans soit le gène TSC1 ou le gène TSC2 conduisent à la formation d'hamartomes tout au long de la corps ainsi que les crises et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR entraîne dysplasie neuronale, axonogenèse aberrante et formation de dendrites, augmentation courants synaptiques excitateurs, myélinisation réduite et perturbation de la corticale structure laminaire provoquant des anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Traitement avec un inhibiteur mTOR dans des modèles animaux de dysrégulation mTOR dans le cerveau a entraîné la suppression des crises, la prévention du développement de nouvelles crises et prévention des décès prématurés

Pharmacodynamie

Relation Exposition-Réponse

Chez les patients avec TSC-associé astrocytome à cellules géantes subépendymales( SEGA), l'ampleur de la réduction de Le volume de SEGA était corrélé à la concentration minimale de l'évérolimus.

Chez les patients avec TSC-associé crises partielles, l'ampleur de la réduction de la crise absolue la fréquence a été corrélée avec la concentration minimale de l'évérolimus.

Électrophysiologie Cardiaque

Dans une étude randomisée, étude croisée contrôlée par placebo, 59 sujets sains ont reçu une dose orale unique D'AFINITOR (20 mg et 50 mg) et placebo. AFINITOR à célibataire des doses allant jusqu'à 50 mg n'ont pas prolongé l'intervalle QT/QTc.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration D'AFINITOR chez les patients présentant tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes 1 à 2 heures après administration de doses orales allant de 5 mg à 70 mg. Ci-dessous les doses, Cmax est dose-proportionnelle avec la dose quotidienne entre 5 mg et 10 mg. Avec des doses uniques de 20 mg et plus, l'augmentation de la Cmax est inférieure à proportionnel à la dose, cependant, L'ASC montre une proportionnalité de la dose sur les 5 mg à 70 gamme de dose de mg. L'état d'équilibre a été atteint dans les 2 semaines suivant une fois par jour le dosage.

Chez les patients atteints de SEGA associé à la TSC, l'évérolimus Cmin a été approximativement dose-proportionnelle dans la plage de dose de 1,35 mg / m2 à 14,4 mg / m2.

Effet De La Nourriture

Chez les sujets sains, un repas riche en matières grasses (contenant environ 1000 calories et 55 grammes de graisse) réduit l'exposition systémique à AFINITOR 10 mg (mesurée par ASC) de 22% et la concentration sanguine maximale Cmax de 54%. Repas légers (contenant environ 500 calories et 20 grammes de graisse) réduit L'ASC de 32% et la Cmax de 42%.

Chez les sujets sains ayant reçu 9 mg D'AFINITOR DISPERZ, repas riches en matières grasses (contenant environ 1000 calories et 55 grammes de graisse) réduit l'ASC de l'évérolimus de 12% et la Cmax de 60% et les repas faibles en gras (contenant environ 500 calories et 20 grammes de matières grasses) réduction de l'ASC de l'évérolimus de 30% et Cmax de 50%.

Biodisponibilité Relative

L'AUCinf de l'évérolimus était équivalent entre AFINITOR DISPERZ et AFINITOR, la Cmax de l'évérolimus dans le dosage AFINITOR DISPERZ la forme était de 20% à 36% inférieure à celle d'AFINITOR. Les concentrations minimales prévues à l'état d'équilibre étaient similaires après administration quotidienne.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus, qui est la concentration dépendante sur la gamme de 5 à 5000 ng/mL, est de 17% à 73%. Le la quantité d'évérolimus confinée dans le plasma est d'environ 20% au sang concentrations observées chez des patients cancéreux ayant reçu AFINITOR 10 mg par voie orale une fois quotidien. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est environ 30 heures.

Métabolisme

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4. Par voie orale l'évérolimus est le principal composant circulant dans le sang humain. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été détectés dans le sang humain, notamment trois métabolites monohydroxylés, deux produits hydrolytiques à cycle ouvert et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites étaient également identifié chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité, et a montré environ 100 fois moins d'activité que l'évérolimus lui-même.

Excrétion

Aucune étude d'élimination spécifique n'a été entreprise dans les patients atteints de cancer. Après l'administration d'une dose unique de 3 mg de évérolimus radiomarqué chez les patients recevant de la cyclosporine, 80% des la radioactivité a été récupérée dans les fèces, tandis que 5% a été excrété dans l'urine. La substance mère n'a pas été détectée dans l'urine ou les fèces.

Populations Spécifiques

Aucune relation n'était apparente entre l'autorisation orale et âge ou sexe chez les patients atteints de cancer.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

Aucune influence significative de la clairance de la créatinine (25 à 178 mL/min) ont été détectés lors de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Par rapport aux sujets normaux, il y avait 1,8 fois, 3,2 fois, et augmentation de 3,6 fois de L'ASC pour les sujets atteints de légère (Classe A de Child-Pugh), modérée (Child-Pugh classe B) et sévère (Child-Pugh classe C) hépatique dépréciation, respectivement. Dans une autre étude, L'ASC moyenne de l'évérolimus dans les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) étaient deux fois plus nombreux trouvé dans les sujets avec la fonction hépatique normale .

Les Patients Pédiatriques

Chez les patients atteints de SEGA associé à la TSC ou de TSC associé convulsions partielles, les valeurs moyennes de Cmin normalisées à la dose de mg/m2 dans les patients pédiatriques (<18 ans) étaient inférieurs à ceux observés dans adultes, ce qui suggère que la clairance de l'évérolimus ajustée à la surface corporelle était plus élevé chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.

La Race Ou L'Origine Ethnique

Sur la base d'une comparaison croisée, les patients Japonais avaient sur les expositions moyennes qui étaient plus élevées que les patients non-Japonais recevant le même dose. La clairance orale (CL / F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients noirs que chez les patients blancs.

Études D'Interaction Médicamenteuse

Effet du CYP3A4 et des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) sur L'évérolimus

L'exposition à l'évérolimus a augmenté lorsque AFINITOR était il est administré en concomitance avec:

• kétoconazole (un P-gp et un puissant inhibiteur du CYP3A4) - Cmax et L'ASC a augmenté de 3,9 et 15 fois, respectivement.
• érythromycine (P-gp et inhibiteur modéré du CYP3A4) - Cmax et L'ASC a augmenté de 2 et 4,4 fois, respectivement.
• vérapamil (un inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4 modéré) - Cmax et L'ASC a augmenté de 2,3 et 3,5 fois, respectivement.

Effet du CYP3A4 et des inducteurs de la P-gp sur L'évérolimus

La coadministration D'AFINITOR avec la rifampine, un P-gp et inducteur puissant du CYP3A4, diminution de l'ASC de l'évérolimus de 63% et de la Cmax de 58% comparé à AFINITOR seul .

Effet de L'évérolimus sur les substrats du CYP3A4

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ont été observés entre AFINITOR et les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase atorvastatine (un substrat CYP3A4), pravastatine (un substrat nonCYP3A4), et simvastatine (un substrat du CYP3A4).

La coadministration d'une dose orale de midazolam (substrat sensible du CYP3A4) avec AFINITOR a entraîné une augmentation de 25% midazolam Cmax et une augmentation de 30% de midazolam AUC0-inf.

La coadministration D'AFINITOR avec exemestane a augmenté l'exémestane Cmin de 45% et le C2h de 64%, cependant, le les niveaux d'estradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'étaient pas différents entre les 2 bras de traitement. Aucune augmentation des effets indésirables liés à l'exémestane a été observée chez les patients présentant un sein avancé positif aux récepteurs hormonaux, HER2 négatif cancer recevant la combinaison.

La coadministration D'AFINITOR avec long acting l'octréotide a augmenté la Cmin de l'octréotide d'environ 50%.

Effet De L'Évérolimus Sur Les Médicaments Antiépileptiques (DEA)

Évérolimus augmentation des concentrations pré-posologiques de carbamazépine, clobazam, oxcarbazépine et métabolite du clobazam N-desméthylclobazam d'environ 10%. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur la pré-dose concentrations de DEA qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex., clonazépam et zonisamide) ou d'autres Dea, y compris l'acide valproïque, le topiramate, le phénobarbital, et la phénytoïne.

Toxicologie Animale Et / Ou Pharmacologie

Dans les études de toxicité sur les rats juvéniles, retard lié à la dose atteinte de repères de développement, y compris retard de l'ouverture des yeux, retardée développement de la reproduction chez les mâles et les femelles et augmentation du temps de latence pendant les phases d'apprentissage et de mémoire ont été observées à des doses aussi faibles que 0,15 mg/kg/jour.

Des Études Cliniques

Récepteur hormonal positif, cancer du sein HER2 négatif

Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique (BOLERO-2, NCT00863655) D'AFINITOR en association avec exémestane vs. placebo dans l'association avec l'exémestane a été menée chez 724 femmes ménopausées avec récepteur d'oestrogène-positif, HER2-négatif cancer du sein avancé avec récidive ou progression après un traitement antérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée aux hormonothérapie (Oui vs. pas) et par la présence de métastases viscérales (oui vs. aucun). La sensibilité à un traitement hormonal antérieur a été définie comme étant (1) bénéfice clinique documenté (réponse complète (CR), réponse partielle (PR), stable ≥ 24 semaines) à au moins un traitement hormonal antérieur dans le ou (2) au moins 24 mois de traitement hormonal adjuvant avant la récidive. Les Patients ont été autorisés à avoir reçu 0-1 lignes antérieures de chimiothérapie pour une maladie avancée. La principale mesure des résultats d'efficacité était survie sans progression (SSP) évaluée par RECIST (Response Evaluation Critères dans les tumeurs solides), basé sur l'évaluation de l'investigateur (radiologie locale) . Les autres mesures de résultats comprenaient la survie globale (OS) et la réponse objective taux (ORR)

Les Patients ont été randomisés 2: 1 à AFINITOR 10 mg par voie orale une fois par jour en association avec exémestane 25 mg une fois par jour (n = 485) ou à placebo en association avec l'exémestane 25 mg par voie orale une fois par jour (n = 239). Le deux groupes de traitement étaient généralement équilibrés par rapport aux valeurs initiales démographie et caractéristiques de la maladie. Les Patients n'étaient pas autorisés à traverser plus à AFINITOR au moment de la progression de la maladie.

Le procès a démontré une augmentation statistiquement significative de amélioration de la SSP par évaluation des chercheurs (Tableau 20 et Figure 1). Le résultats de L'analyse PFS basée sur la radiologie centrale indépendante l'évaluation était conforme à l'évaluation de l'enquêteur. Les résultats de PFS étaient également cohérent dans les sous-groupes d'âge, de race, de présence et d'étendue de métastases viscérales et sensibilité à l'hormonothérapie antérieure.

ORR était plus élevé dans L'AFINITOR en combinaison avec l'exémestane vs le placebo en association avec l'exémestane (Tableau 20). Il y a eu 3 réponses complètes (0,6%) et 58 réponses partielles (12%) dans la AFINITOR bras. Il n'y a pas eu de réponses complètes et 4 réponses partielles (1,7%) dans le groupe placebo en association avec l'exémestane.

Après un suivi médian de 39,3 mois, il n'y avait pas différence statistiquement significative dans le système d'exploitation entre L'AFINITOR en combinaison avec l'exémestane et le placebo en association avec l'exémestane (RH 0.89 (IC à 95%: 0,73; 1,10)).

Tableau 20: Résultats D'efficacité des récepteurs hormonaux Positif, HER-2 cancer du sein négatif dans BOLERO-2

Figure 1: Kaplan-Meier Les courbes de Survie sans Progression par Enquêteur les examens Radiologiques dans Récepteur hormonal-positif, HER - 2 négatif Cancer du sein dans BOLERO-2

Tumeurs neuroendocrines (tne)

Neuroendocrines Pancréatiques Tumeurs (PNET)

Une étude randomisée, en double aveugle, essai multicentrique (RADIANT-3, NCT00510068) D'AFINITOR en combinaison avec les meilleurs soins de soutien (CSB) comparés au placebo en association avec le CSB ont été conduite chez des patients présentant un PNET localement avancé ou métastatique avancé et progression de la maladie au cours des 12 mois précédents. Les Patients ont été stratifiés par chimiothérapie cytotoxique antérieure (Oui vs. non) et le statut de performance de L'OMS (0 vs. 1 et 2). Le traitement avec des analogues de la somatostatine a été autorisé dans le cadre de BSC. Le principal résultat d'efficacité a été PFS évalué par RECIST. Après radiologique documentée progression, les patients randomisés vers le placebo pourraient recevoir AFINITOR en Ouvert. Les autres mesures des résultats comprenaient le ROR, la durée de la réponse et le système D'exploitation

Les Patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit AFINITOR 10 mg une fois par jour (n = 207) ou placebo (n = 203). La démographie était bien équilibré (âge médian 58 ans, 55% hommes, 79% blancs). Sur les 203 patients randomisés au BSC, 172 patients (85%) ont reçu AFINITOR après progression radiologique.

L'essai a démontré une amélioration statistiquement significative dans PFS (tableau 21 et Figure 2). Une amélioration de la SSP a été observée chez tous les patients sous-groupes, indépendamment de l'utilisation antérieure d'analogue de somatostatin. Les résultats du PFS par examen radiologique des enquêteurs, examen radiologique central et décision les examens radiologiques sont présentés ci-dessous dans le Tableau 21.

Tableau 21: résultats de survie sans Progression dans le PNET en RADIANT-3

Figure 2: courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans Progression par examen radiologique des chercheurs dans PNET dans RADIANT-3

Déterminé par l'enquêteur le taux de réponse était de 4,8% dans le bras AFINITOR et il n'y avait pas réponse. L'OS n'était pas statistiquement significativement différent entre les bras (HR = 0,94 (IC à 95% 0,73, 1,20), p = 0,30).

NET de gastro-intestinal (GI) ou Poumon Origine

Une étude randomisée, en double aveugle, étude multicentrique (RADIANT-4, NCT01524783) d'AFINITOR en association avec BSC par rapport au placebo en association avec BSC a été menée chez les patients avec non résécable, localement avancé ou métastatique, bien différenciées, NET non fonctionnel D'origine gastro-intestinale (à l'exclusion du pancréas) ou pulmonaire. Étude requis que les patients avaient bien différencié (grade bas ou intermédiaire) histologie, aucun antécédent ou historique actuel de symptômes carcinoïdes, et progression de la maladie dans les 6 mois précédant la randomisation. Les Patients ont été randomisé 2: 1 pour recevoir AFINITOR 10 mg une fois par jour ou un placebo, et stratifié par l'utilisation analogue antérieure de somatostatin (Oui vs. Non), Origine tumorale et OMS état des performances (0 vs. 1). La principale mesure des résultats d'efficacité était basée sur la SSP sur l'évaluation radiologique indépendante évaluée par RECIST. Efficacité supplémentaire les mesures des résultats étaient OS et ORR

Un total de 302 patients ont été randomisés, 205 pour le bras AFINITOR et 97 pour le bras placebo. L'âge médian était de 63 ans (22 à 86 ans), 47% étaient des hommes, 76% étaient blancs, 74% avaient qui l'état de performance de 0 et 26% avaient un État de performance de L'OMS de 1. La plupart des les sites primaires communs de la tumeur étaient le poumon (30%), l'iléon (24%) et le rectum (13%).

L'étude a démontré qu'un amélioration statistiquement significative de PFS par radiologique indépendant examen (tableau 22 et Figure 3). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative n' différence dans l'OS à l'analyse intérimaire.

Tableau 22: Sans Progression Survie en NET D'origine gastro-intestinale ou pulmonaire dans RADIANT-4

Figure 3: courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans Progression dans le réseau d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire dans RADIANT-4

Manque D'Efficacité Au Niveau Local Tumeurs Carcinoïdes Fonctionnelles Avancées Ou Métastatiques

L'innocuité et l'efficacité de AFINITOR chez les patients présentant un carcinoïde fonctionnel localement avancé ou métastatique les tumeurs n'ont pas été démontrée. Dans un randomisé (1: 1), en double aveugle, essai multicentrique (RADIANT-2, NCT00412061) chez 429 patients atteints de carcinoïde tumeurs, AFINITOR en association avec l'octréotide à action prolongée (Sandostatin lar®) a été comparé au placebo en association avec l'octréotide à action prolongée. Après progression radiologique documentée, les patients sous le bras placebo pourraient recevoir AFINITOR, parmi ceux randomisés vers le placebo, 67% ont reçu AFINITOR en ouvert dans association avec l'octréotide à action prolongée. L'étude n'a pas fait face à ses plus grands mesure des résultats d'efficacité d'une amélioration statistiquement significative de la SPF et l'analyse finale du système D'exploitation a favorisé le placebo en combinaison avec une action prolongée l'octréotide bras

Carcinome à cellules rénales (RCC)

Une internationale, multi-centre, essai randomisé en double aveugle (RECORD-1, NCT00410124) comparant AFINITOR 10 mg une fois par jour et un placebo, tous deux en association avec BSC, ont été menés chez des patients avec RCC métastatique dont la maladie avait progressé malgré un traitement antérieur avec sunitinib, sorafenib, ou les deux séquentiellement. Traitement antérieur par le bevacizumab, l'interleukine 2 ou l'interféron-α ont également été autorisés. La randomisation était stratifié selon le score pronostique et le traitement anticancéreux antérieur. Le la principale mesure des résultats d'efficacité de l'essai a été la SSP évaluée par RECIST, basée sur sur une aveugle, indépendant, examen radiologique central. Après documenté progression radiologique, les patients randomisés vers le placebo pourraient recevoir ouverte AFINITOR. Parmi les autres mesures de résultats figurent le système D'exploitation

Au total, 416 patients ont été randomisé 2: 1 pour recevoir AFINITOR (n = 277) ou placebo (n = 139). Démographique étaient bien équilibrés entre les bras (âge médian 61 ans, 77% hommes, 88% blancs, 74% ont déjà reçu du sunitinib ou du sorafénib, et 26% ont reçu les deux séquentiellement).

AFINITOR était supérieur à placebo pour PFS (tableau 23 et Figure 4). L'effet du traitement était similaire à travers les scores pronostiques et le sorafénib et/ou le sunitinib antérieurs. Final OS résultats donner un rapport de danger de 0,90 (IC à 95%: 0,71, 1,14), sans statistiquement différence significative entre les bras. Cross-over prévu du placebo en raison de la progression de la maladie vers AFINITOR en ouvert est survenue chez 80% des 139 patients et peut avoir confondu L'avantage du système d'exploitation.

Tableau 23: survie sans Progression et objectif Taux de réponse par examen radiologique Central dans RCC dans RECORD-1

Figure 4: courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans Progression dans RCC dans RECORD-1

Complexe De Sclérose Tubéreuse Angiomyolipome rénal associé (TSC)

A randomisé (2: 1), l'essai en double aveugle contrôlé contre placebo (EXIST-2, NCT00790400) d'AFINITOR a été menée chez 118 patients atteints d'angiomyolipome rénal en tant que caractéristique du TSC (n = 113) ou lymphangioléiomyomatose sporadique (n = 5). La clé de l'admissibilité les exigences pour cet essai étaient au moins un angiomyolipome de ≥ 3 cm dans diamètre le plus long sur CT / IRM basé sur l'évaluation radiologique locale, pas immédiat indication pour la chirurgie, et âge ≥ 18 ans. Patients ayant reçu AFINITOR 10 mg ou placebo correspondant par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Tomodensitométrie ou IRM pour l'évaluation de la maladie ont été obtenus à référence, 12, 24 et 48 semaines et annuellement par la suite. Clinique et une évaluation photographique des lésions cutanées a été réalisée à l'inclusion et tous les 12 semaines par la suite jusqu'à l'arrêt du traitement. Le principal résultat d'efficacité la mesure était le taux de réponse à l'angiomyolipome basé sur une radiologie centrale indépendante examen, qui a été défini comme une réduction ≥ 50% du volume de l'angiomyolipome, absence de nouvelle lésion d'angiomyolipome ≥ 1 cm, absence de volume rénal augmentation ≥ 20%, et aucun saignement lié à l'angiomyolipome de grade ≥ 2. Les principales mesures de soutien de l'efficacité des résultats étaient le temps de l'angiomyolipome progression et taux de réponse des lésions cutanées. Les analyses primaires de l'efficacité les mesures des résultats ont été limitées à la période de traitement en aveugle et effectuées 6 mois après que le dernier patient a été randomisé. L'angiomyolipome comparatif l'analyse du taux de réponse a été stratifiée par l'utilisation d'antiépileptiques induisant des enzymes médicaments (EIAEDs) à randomisation (Oui vs. aucun)

Sur les 118 patients inscrits, 79 ont été randomisés pour AFINITOR et 39 pour le placebo. L'âge médian était de 31 ans (18 à 61 ans), 34% étaient des hommes et 89% étaient blancs. À l'inclusion, 17% des les patients recevaient des Eiaed. Sur l'examen central de radiologie à l'inclusion, 92% de les patients présentaient au moins 1 angiomyolipome de ≥ 3 cm de diamètre le plus long, 29% avaient des angiomyolipomes ≥ 8 cm, 78% avaient des angiomyolipomes bilatéraux, et 97% avaient des lésions cutanées. Les valeurs médianes pour la somme de tous les les lésions d'angiomyolipome à l'inclusion étaient de 85 cm3 (9 à 1612 cm3) et de 120 cm3 (3 à 4520 cm3) dans les bras AFINITOR et placebo, respectivement. Quarante-six (39%) les patients avaient une embolisation rénale ou une néphrectomie antérieure. La durée médiane de la le suivi était de 8.3 mois (0.7 à 24 ans.8 mois) au moment de la primaire analyse

Le taux de réponse à l'angiomyolipome rénal était statistiquement significativement plus élevé chez les patients traités par AFINITOR (tableau 24). Médian la durée de réponse était de 5,3 mois (2,3 à 19,6 mois).

Il y avait 3 patients dans le bras AFINITOR et 8 patients dans le bras placebo avec progression documentée de l'angiomyolipome par examen radiologique (défini comme une augmentation ≥ 25% par rapport au nadir de la somme de angiomyolipome volume de lésion cible à une valeur supérieure à la valeur initiale, apparition d'un nouvel angiomyolipome ≥ 1 cm de diamètre le plus long, augmentation du volume rénal ≥ 20% à partir du nadir pour l'un ou l'autre des reins et pour a valeur supérieure à la valeur initiale, ou Grade ≥ 2 lié à un angiomyolipome saignement). Le temps de progression de l'angiomyolipome était statistiquement significativement plus long dans le bras AFINITOR (HR 0,08 (IC à 95%: 0,02, 0,37), p < 0.0001).

Tableau 24: Angiomyolipome Taux de réponse dans L'angiomyolipome rénal associé au TSC dans EXIST-2

Les taux de réponse aux lésions cutanées étaient évalué par des chercheurs locaux pour 77 patients dans le bras AFINITOR et 37 patients du groupe placebo présentant des lésions cutanées à l'entrée de l'étude. Le le taux de réponse aux lésions cutanées était statistiquement significativement plus élevé Dans le bras AFINITOR (26% vs. 0, p = 0,0011), toutes les réponses aux lésions cutanées étaient partielles réponses, définies comme une amélioration visuelle dans 50% à 99% de toutes les lésions cutanées durable pendant au moins 8 semaines (Médecin"s l'Évaluation Globale de la Clinique Condition).

Patients randomisés vers le placebo ont été autorisés à recevoir AFINITOR au moment de la progression de l'angiomyolipome ou après le temps de l'analyse primaire. Après l'analyse primaire, les patients traités par AFINITOR ont subi un suivi supplémentaire tomodensitométrie ou IRM pour évaluer statut tumoral jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de 4 ans de suivi après que le dernier patient a été randomisé. Un total de 112 patients (79 randomisés à AFINITOR et 33 randomisés à placebo) ont reçu au moins une dose de AFINITOR. La durée médiane du traitement par AFINITOR était de 3.9 ans (0.5 mois à 5.3 ans) et la durée médiane du suivi était de 3.9 ans (0.9 mois à 5.4 ans). Pendant la période de suivi après l'analyse primaire, 32 patients (en plus des 33 patients identifiés au moment de l' l'analyse primaire) a eu une réponse d'angiomyolipome basée sur radiologie examen. Parmi les 65 répondeurs sur 112 patients, le temps médian la réponse à l'angiomyolipome était de 2.9 mois (2.6 à 33 ans.8 mois). Quatorze pourcentage des 112 patients traités par AFINITOR avaient un angiomyolipome progression à la fin de la période de suivi. Aucun patient n'a subi un néphrectomie pour la progression de l'angiomyolipome et un patient a subi une embolisation lors du traitement par AFINITOR

Complexe De Sclérose Tubéreuse (TSC)-astrocytome à cellules géantes Subépendymales (SEGA)

Existe-1

A randomisé (2: 1), en double aveugle, contrôlé par placebo l'essai (EXIST-1, NCT00789828) D'AFINITOR a été mené chez 117 enfants et patients adultes avec SEGA et TSC. Les patients éligibles avaient au moins un SEGA lésion ≥ 1 cm de diamètre le plus long sur IRM basée sur la radiologie locale évaluation et un ou plusieurs des éléments suivants: Croissance de SEGA, une nouvelle lésion de SEGA ≥ 1 cm de diamètre le plus long, ou aggravation de l'hydrocéphalie. Patients randomisés au bras de traitement reçu AFINITOR à une dose initiale de 4.5 mg / m2 par jour, avec dose ultérieure ajustements nécessaires pour atteindre et maintenir les concentrations minimales de l'évérolimus de 5 à 15 ng/mL

Formes Posologiques Et Dosages

AFINITOR

Comprimés, blancs à légèrement jaunes et allongés avec un bord biseauté:

• 2.5 mg: gravé avec " LCL "sur un côté et" NVR " sur le autre".
• 5 mg: gravé avec “5 "sur un côté et" NVR " sur le autre".
• 7.5 mg: gravé avec “7P5 "sur un côté et “NVR" sur le autre".
• 10 mg: gravé avec " UHE "sur un côté et" NVR " sur le autre".

AFINITOR

DISPERZ comprimés pour suspension buvable, blanc à légèrement jaunâtre, rond et plat avec un bord biseauté:

• 2 mg: gravé avec "D2” sur un côté et" NVR " sur le autre".
• 3 mg: gravé avec " D3 "sur un côté et” NVR" sur le autre".
• 5 mg: gravé avec "D5” sur un côté et" NVR " sur le autre".

Stockage Et Manutention

AFINITOR

Comprimés de 2,5 mg: blancs à légèrement jaunes, allongés comprimés avec un bord biseauté et gravé avec " LCL "sur un côté et” NVR" sur les autres, disponibles dans:

Ampoules de 28 comprimés..........................NDC 0078-0594-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune 5 mg comprimés:

Blanc à légèrement jaune, comprimés allongés avec un bord biseauté et gravé avec “5 "d'un côté et “NVR" de l'autre, disponible en:

Ampoules de 28 comprimés..........................NDC 0078-0566-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

Comprimés de 7,5 mg: blancs à légèrement jaunes, allongés comprimés avec un bord biseauté et gravé avec " 7P5 "sur un côté et” NVR" sur les autres, disponibles dans:

Ampoules de 28 Tablet..........................NDC 0078-0620-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

Comprimés de 10 mg: blancs à légèrement jaunes, allongés comprimés avec un bord biseauté et gravé avec " UHE "sur un côté et” NVR" sur les autres, disponibles dans:

Ampoules de 28 comprimés..........................NDC 0078-0567-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

AFINITOR DISPERZ

Comprimés de 2 mg pour suspension buvable: Blanc à légèrement comprimés jaunâtres, ronds, plats à bord biseauté et gravés de” D2 " sur D'un côté et “NVR " de l'autre, disponible en:

Ampoules de 28 Tablet..........................NDC 0078-0626-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

Comprimés de 3 mg pour suspension buvable: Blanc à légèrement comprimés jaunâtres, ronds, plats à bord biseauté et gravés de” D3 " sur D'un côté et “NVR " de l'autre, disponible en:

Ampoules de 28 Tablet..........................NDC 0078-0627-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

5 mg comprimés pour suspension buvable: Blanc à légèrement comprimés jaunâtres, ronds, plats avec un bord biseauté et gravés de” D5 " sur D'un côté et “NVR " de l'autre, disponible en:

Ampoules de 28 Tablet..........................NDC 0078-0628-51

Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées de 7 comprimés chacune

Conserver à 25°C (77°F), excursions autorisées entre 15°C à 30°C (59°F à 86°F).

Stocker dans le récipient d'origine, protéger de la lumière et humidité.

Suivre des procédures spéciales de manutention et d'élimination pour produits pharmaceutiques anticancéreux.¹

RÉFÉRENCE

1.Médicaments dangereux OSHA. L'OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation Est Hanovre, New Jersey 07936. Révisé: Mars 2018