Bisopromed-combi

Le bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est indiqué dans la gestion de l'hypertension.

Le bisoprolol est un traitement efficace de l'hypertension à des doses une fois par jour de 2,5 à 40 mg, tandis que l'hydrochlorothiazide est efficace à des doses de 12,5 à 50 mg. Dans les essais cliniques de bisoprolol / hydrochlorothiazide en association avec des doses de bisoprolol de 2,5 à 20 mg et des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 à 25 mg, les effets antihypertenseurs ont augmenté avec l'augmentation des doses de l'un ou l'autre composant.

Les effets indésirables (voir AVERTISSEMENTS du bisoprolol est un mélange de phénomènes dépendants de la dose (principalement la bradycardie, diarrhée, asthénie, et la fatigue) et les phénomènes dépendants de la dose (par exemple, éruption cutanée occasionnelle) ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dose-dépendants (principalement l'hypokaliémie) et les phénomènes dépendants de la dose (par exemple, peut-être une pancréatite) les phénomènes dose-dépendants pour chacun étant beaucoup plus courants que les phénomènes dose-indépendants. Ces derniers sont ceux qui sont vraiment de nature idiosyncratique ou ceux qui se produisent à une fréquence si basse qu'une relation posologique peut être difficile à discerner. La thérapie avec une combinaison de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide sera associée aux deux ensembles d'effets indésirables liés à la dose, et pour les minimiser, il peut être approprié de commencer la thérapie combinée uniquement après qu'un patient n'a pas atteint l'effet souhaité avec la monothérapie. D'un autre côté, les schémas thérapeutiques qui combinent de faibles doses de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide devraient produire des effets indésirables dépendants de la dose minimale, par exemple, bradycardie, diarrhée, asthénie et fatigue, et des effets métaboliques indésirables dépendants de la dose minimale, c'est-à-dire une diminution du potassium sérique ( voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Thérapie guidée par effet clinique

Un patient dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec 2,5 à 20 mg de bisoprolol par jour peut plutôt recevoir du bisopromed-combi. Les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée avec 50 mg d'hydrochlorothiazide par jour, mais qui subissent une perte importante de potassium avec ce régime, peuvent obtenir un contrôle de la pression artérielle similaire sans perturbation électrolytique s'ils sont passés au bisopromed-combi.

Thérapie initiale

Un traitement antihypertenseur peut être instauré avec la dose la plus faible de bisopromed-combi, un comprimé à 2,5 / 6,25 mg une fois par jour. Un titrage ultérieur (intervalles de 14 jours) peut être effectué avec des comprimés de bisopromed-combi jusqu'à la dose maximale recommandée de 20 / 12,5 mg (deux comprimés de 10 / 6,25 mg) une fois par jour, selon le cas.

Thérapie de remplacement

La combinaison peut être substituée aux composants individuels titrés.

Cessation de thérapie

Si le retrait du traitement par bisopromed-combi est prévu, il doit être réalisé progressivement sur une période d'environ 2 semaines. Les patients doivent être soigneusement observés.

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique: Comme indiqué dans le AVERTISSEMENTS la rubrique, la prudence est de mise chez les patients posologiques / titrants atteints d'insuffisance hépatique ou de dysfonction rénale. Étant donné que rien n'indique que l'hydrochlorothiazide soit dialysable, et des données limitées suggèrent que le bisoprolol n'est pas dialysable, le remplacement du médicament n'est pas nécessaire chez les patients sous dialyse.

Patients gériatriques: L'ajustement posologique en fonction de l'âge n'est généralement pas nécessaire, sauf en cas de dysfonctionnement rénal ou hépatique significatif (voir section ci-dessus et AVERTISSEMENTS).

Patients pédiatriques: Il n'y a aucune expérience pédiatrique avec le bisopromed-combi.

Le bisopromé-combi est contre-indiqué chez les patients en état de choc cardiogénique, d'insuffisance cardiaque manifeste (voir AVERTISSEMENTS), bloc AV du deuxième ou du troisième degré, bradycardie sinusale marquée, anurie et hypersensibilité à l'un ou l'autre des composants de ce produit ou à d'autres médicaments dérivés du sulfonamide.

AVERTISSEMENTS

Insuffisance cardiaque

En général, les agents bêta-bloquants doivent être évités chez les patients présentant une insuffisance congestive manifeste. Cependant, chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque compensée, il peut être nécessaire d'utiliser ces agents. Dans de telles situations, ils doivent être utilisés avec prudence.

Patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque

La dépression continue du myocarde avec des bêta-bloquants peut, chez certains patients, précipiter une insuffisance cardiaque. Lors des premiers signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, l'arrêt du bisopromed-combi doit être envisagé. Dans certains cas, le traitement par bisopromed-combi peut être poursuivi pendant que l'insuffisance cardiaque est traitée avec d'autres médicaments.

Cessation brusque de thérapie

Des exacerbations de l'angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire ont été observées chez des patients atteints d'une maladie coronarienne après l'arrêt brutal du traitement par des bêta-bloquants. Ces patients doivent donc être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans l'avis du médecin. Même chez les patients sans maladie coronarienne manifeste, il peut être conseillé de suivre un traitement par cône avec le bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) pendant environ 1 semaine avec le patient sous observation attentive. Si des symptômes de sevrage surviennent, le traitement par agent bêta-bloquant doit être rétabli, au moins temporairement.

Maladie vasculaire périphérique

Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. La prudence s'impose chez ces personnes.

Maladie bronchospastique

LES PATIENTS atteints de MALADIE PULMONAIRE BRONCHOSPASTIQUES DEVRAIENT, EN GÉNÉRAL, NE PAS RECEVOIR LES BÉTA-BLOCKERS. En raison de la relative sélectivité des bêtai du fumarate de bisoprolol, le bisopromed-combi peut être utilisé avec prudence chez les patients atteints de bronchospastique qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas d'autres traitements antihypertenseurs. Étant donné que la sélectivité du bêtaï n'est pas absolue, la dose la plus faible possible de bisopromed-combi doit être utilisée. Un agoniste bêta2 (bronchodilatateur) doit être mis à disposition.

Chirurgie majeure

Le traitement bêta-bloquant administré par voie chronique ne doit pas être systématiquement retiré avant une intervention chirurgicale majeure; cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques d'anesthésie générale et d'interventions chirurgicales.

Diabète et hyopglycémie

Les bêta-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêta-bloquants nonselectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la récupération des taux de glucose sérique. En raison de sa sélectivité betai, cela est moins probable avec le fumarate de bisoprolol. Cependant, les patients soumis à une hypoglycémie spontanée ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des agents hypoglycémiques oraux doivent être avertis de ces possibilités. De plus, le diabète sucré latent peut devenir manifeste et les patients diabétiques administrés par les thiazides peuvent nécessiter un ajustement de leur dose d'insuline. En raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, cela peut être moins probable avec le bisopromed-combi.

Thyrotoxicose

Le blocage bêta-adrénergique peut masquer des signes cliniques d'hyperthyroïdie, tels que la tachycardie. Un retrait brutal du bêta-bloquant peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter la tempête thyroïdienne.

Maladie rénale

Des effets cumulatifs des thiazides peuvent se développer chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml / min, la demi-vie plasmatique du fumarate de bisoprolol est multipliée par trois par rapport aux sujets sains. Si une insuffisance rénale progressive devient apparente, le bisopromed-combi doit être arrêté (voir Pharmacocinétique et métabolisme).

Maladie hépatique

Le bisopromed-combi doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique progressive. Les thiazides peuvent altérer l'équilibre hydrique et électrolytique, ce qui peut précipiter le coma hépatique. De plus, l'élimination du fumarate de bisoprolol est significativement plus lente chez les patients atteints de cirrhose que chez les sujets sains (voir Pharmacocinétique et métabolisme).

Myopie aiguë et glaucome de fermeture angulaire secondaire

L'hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une acuité visuelle ou d'une douleur oculaire diminuée et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant l'initiation du médicament. Le glaucome aigu à fermeture d'angle non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie au sulfonamide ou à la pénicilline.

PRÉCAUTIONS

Général

Statut de l'équilibre électrolytique et fluide

Bien que la probabilité de développer une hypokaliémie soit réduite avec le bisopromed-combi en raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée et les patients doivent être observés pour détecter des signes de troubles fluides ou électrolytiques, c'est-à-dire., hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypokaliémie et hypomagnésémie. Il a été démontré que les thiazides augmentent l'excrétion urinaire de magnésium; cela peut entraîner une hypomagnésémie.

Les signes d'avertissement ou les symptômes d'un déséquilibre hydrique et électrolytique comprennent la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l'agitation, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l'hypotension, l'oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements.

Une hypokaliémie peut se développer, en particulier avec une diurèse rapide en cas de cirrhose sévère, lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou après un traitement prolongé. L'interférence avec un apport électrolytique oral adéquat contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie peuvent provoquer des arythmies ventriculaires ou sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline. L'hypokaliémie peut être évitée ou traitée par supplémentation en potassium ou augmentation de l'apport d'aliments riches en potassium.

Une hyponatrémie dilutive peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud; une thérapie appropriée est la restriction de l'eau plutôt que l'administration du sel, sauf dans de rares cas où l'hyponatrémie met la vie en danger. Dans l'épuisement réel du sel, le remplacement approprié est la thérapie de choix.

Maladie parathyroïdienne

L'excrétion de calcium est diminuée par les thiazides et des changements pathologiques dans les glandes parathyroïdiennes, avec hypercalcémie et hypophosphatémie, ont été observés chez quelques patients sous traitement thiazidique prolongé.

Hyperuricémie

Une hyperuricémie ou une goutte aiguë peut être précipitée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Le fumarate de bisoprolol, seul ou en association avec le HCTZ, a été associé à une augmentation de l'acide urique. Cependant, dans les essais cliniques aux États-Unis, l'incidence des augmentations liées au traitement de l'acide urique était plus élevée pendant le traitement par HCTZ 25 mg (25%) qu'avec B / H 6,25 mg (10%). En raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, l'hyperuricémie peut être moins probable avec le bisopromed-combi.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Bisopromed-combi

Aucune étude à long terme n'a été menée avec l'association bisoprolol fumarate / hydrochlorothiazide.

Fumarate de bisoprolol

Des études à long terme ont été menées avec du fumarate de bisoprolol par voie orale administré dans l'alimentation des souris (20 et 24 mois) et des rats (26 mois). Aucun signe de potentiel cancérogène n'a été observé chez les souris dosées jusqu'à 250 mg / kg / jour ou les rats dosés jusqu'à 125 mg / kg / jour. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement de 625 et 312 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 20 mg ou 0,4 mg / kg / jour, sur la base de 50 kg d'individus; sur la base de la surface corporelle, ces doses sont 59 fois (souris) et 64 fois (rats) le MRHD

Hydrochlorothiazide

Études sur l'alimentation de deux ans chez la souris et le rat, menées sous les auspices du Programme national de toxicologie (PNT), des souris et des rats traités avec des doses d'hydrochlorothiazide allant jusqu'à 600 et 100 mg / kg / jour, respectivement. Sur la base du poids corporel, ces doses sont 2400 fois (chez la souris) et 400 fois (chez le rat) le MRHD de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg / jour) dans le bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide). Sur la base de la surface corporelle, ces doses sont 226 fois (chez la souris) et 82 fois (chez le rat) le MRHD. Ces études n'ont révélé aucun signe de potentiel cancérogène de l'hydrochlorothiazide chez le rat ou la souris femelle, mais il y avait des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez la souris mâle.

Mutagenèse

Bisopromed-combi

Le potentiel mutagène de l'association bisoprolol fumarate / hydrochlorothiazide a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (Ames), les tests de mutation ponctuelle et d'aberration chromosomique dans les cellules chinoises du hamster V79 et le test du micronoyau chez la souris. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces derniers in vitro et in vivo dosages.

Fumarate de bisoprolol

Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (Ames), les tests de mutation ponctuelle et d'aberration chromosomique dans les cellules chinoises du hamster V79, le test de synthèse d'ADN imprévu, le test du micronoyau chez la souris et le test cytogénétique chez le rat. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces derniers in vitro et in vivo dosages.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'était pas génotoxique in vitro dosages utilisant des souches TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de Salmonella typhimurium (le test d'Ames); dans le test de l'ovaire de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques; ou dans in vivo tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le Sexe à la drosophile- gène de trait mortel récessif lié. Des résultats de tests positifs ont été obtenus dans le in vitro Test CHO Sister Chromatid Exchange (clastogénicité) et dans les tests de la cellule de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43-1300 µg / ml. Des résultats de tests positifs ont également été obtenus dans le Aspergillus nidulans essai sans disjonction, utilisant une concentration non spécifiée d'hydrochlorothiazide.

Insuffisance de la fertilité

Bisopromed-combi

Les études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité avec les doses combinées de bisoprolol fumarate / hydrochlorothiazide contenant jusqu'à 30 mg / kg / jour de fumarate de bisoprolol en association avec 75 mg / kg / jour d'hydrochlorothiazide. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement de 75 et 300 fois le MRHD du fumarate de bisoprolol et de l'hydrochlorothiazide. Sur la base de la surface corporelle, ces doses d'étude sont respectivement de 15 et 62 fois MRHD

Fumarate de bisoprolol

Les études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour de fumarate de bisoprolol, ou 375 et 77 fois le MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans les études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu'à 100 et 4 mg / kg / jour, respectivement, avant l'accouplement et tout au long de la gestation. Les multiples correspondants des doses humaines maximales recommandées sont 400 (souris) et 16 (rats) en fonction du poids corporel et 38 (souris) et 3,3 (rats) en fonction de la surface corporelle.

Grossesse

Effets tératogènes - Catégorie de grossesse C

Bisopromed-combi

Chez le rat, l'association bisoprolol fumarate / hydrochlorothiazide (B / H) n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 51,4 mg / kg / jour de fumarate de bisoprolol en association avec 128,6 mg / kg / jour d'hydrochlorothiazide. Les doses de fumarate de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide utilisées dans l'étude sur les rats sont, en tant que multiples du MRHD dans l'association, respectivement 129 et 514 fois plus élevées, en fonction du poids corporel, et 26 et 106 fois plus, respectivement, en fonction de la surface corporelle . L'association de médicaments était maternotoxique (diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire) à B5.7 / H14.3 (mg / kg / jour) et plus, et fœtotoxique (augmentation des résorptions tardives) à B17.1 / H42.9 (mg / kg / jour) et plus. La maternotoxicité était présente à 14/57 fois le MRHD de B / H, respectivement, en fonction du poids corporel, et 3/12 fois le MRHD des doses de B / H, respectivement, en fonction de la surface corporelle. La fétotoxicité était présente à 43/172 fois le MRHD de B / H, respectivement, en fonction du poids corporel, et à 9/35 fois le MRHD des doses de B / H, respectivement, en fonction de la surface corporelle. Chez le lapin, l'association B / H n'était pas tératogène à des doses de B10 / H25 (mg / kg / jour). Le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide utilisés dans l'étude sur le lapin n'étaient pas tératogènes 25/100 fois le MRHD B / H, respectivement, en fonction du poids corporel, et 10/40 fois le MRHD B / H, respectivement, en fonction de la surface corporelle . L'association de médicaments était maternotoxique (diminution du poids corporel) à B1 / H2,5 (mg / kg / jour) et plus, et foetotoxique (augmentation des résorptions) à B10 / H25 (mg / kg / jour). Les multiples du MRHD pour la combinaison B / H qui étaient maternotoxiques le sont, respectivement, 2,5 / 10 (sur la base du poids corporel) et 1/4 (sur la base de la surface corporelle) et pour la fetotoxicité étaient, respectivement 25/100 (sur la base du poids corporel) et 10/40 (sur la base de la surface corporelle).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec le bisopromed-combi chez la femme enceinte. Le bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Fumarate de bisoprolol

Chez le rat, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour, qui étaient respectivement de 375 et 77 fois le MRHD en fonction du poids corporel et de la surface corporelle. Le fumarate de bisoprolol était fœtotoxique (augmentation des résorptions tardives) à 50 mg / kg / jour et maternotoxique (diminution de l'apport alimentaire et de la prise de poids corporel) à 150 mg / kg / jour. La fetotoxicité chez le rat s'est produite à 125 fois le MRHD en fonction du poids corporel et 26 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle. La maternotoxicité s'est produite à 375 fois le MRHD en fonction du poids corporel et à 77 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle. Chez le lapin, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 12,5 mg / kg / jour, soit 31 et 12 fois le MRHD en fonction du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement, mais était embryolétal (augmentation des résorptions précoces) à 12,5 mg / kg / jour.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide a été administré par voie orale à des souris et des rats gravides pendant les périodes respectives d'organogenèse majeure à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg / kg / jour, respectivement. À ces doses, qui sont des multiples du MRHD égaux à 12 000 pour les souris et 4 000 pour les rats, basés sur le poids corporel, et égaux à 1129 pour les souris et 824 pour les rats, basés sur la surface corporelle, il n'y avait aucune preuve de mal au fœtus. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Effets non tératogènes

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. L'utilisation de thiazides chez la femme enceinte nécessite que le bénéfice escompté soit mis en balance avec les risques possibles pour le fœtus. Ces dangers comprennent l'ictère fœtal ou néonatal, la pancréatite, la thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.

Mères infirmières

Le fumarate de bisoprolol seul ou en association avec HCTZ n'a pas été étudié chez les mères allaitantes. Les thiazides sont excrétés dans le lait maternel humain. De petites quantités de fumarate de bisoprolol (<2% de la dose) ont été détectées dans le lait des rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du Bisopromed-combi chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques, au moins 270 patients traités par le fumarate de bisoprolol et le HCTZ avaient 60 ans ou plus. HCTZ a ajouté de manière significative à l'effet antihypertenseur du bisoprolol chez les patients hypertendus âgés. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Bisopromed-combi

Le fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg est bien toléré chez la plupart des patients. La plupart des effets indésirables (EI) ont été légers et transitoires. Chez plus de 65 000 patients traités dans le monde avec du fumarate de bisoprolol, les occurrences de bronchospasme ont été rares. Les taux d'arrêt des EI étaient similaires pour le fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg et les patients sous placebo.

Aux États-Unis, 252 patients ont reçu du fumarate de bisoprolol (2,5, 5, 10 ou 40 mg) / HCTZ 6,25 mg et 144 patients ont reçu un placebo dans deux essais contrôlés. Dans l'étude 1, le fumarate de bisoprolol 5 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 4 semaines. Dans l'étude 2, le rumarate de bisoprolol 2,5, 10 ou 40 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 12 semaines. Toutes les expériences indésirables, que ce soit lié à la drogue ou non, et les expériences indésirables liées au médicament chez les patients traités par le fumarate de bisoprolol 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg, signalé lors de la comparaison, 4 semaines de traitement par au moins 2% des patients traités par bisoprolol fumarate / HCTZ 6,25 mg (plus des expériences indésirables sélectionnées supplémentaires) sont présentés dans le tableau suivant:

% de patients ayant des expériences indésirables^a

Les autres expériences indésirables qui ont été rapportées avec les composants individuels sont répertoriées ci-dessous.

Fumarate de bisoprolol

Dans les essais cliniques dans le monde entier ou dans l'expérience post-commercialisation, divers autres EI, en plus de ceux énumérés ci-dessus, ont été signalés. Bien que, dans de nombreux cas, on ne sache pas s'il existe une relation causale entre le bisoprolol et ces AE, ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une éventuelle relation.

Système nerveux central

Insouciance, étourdissements, vertiges, maux de tête, syncope, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, troubles du sommeil / rêves vifs, insomnie, somnolence, dépression, anxiété / agitation, diminution de la concentration / mémoire.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, extrémités froides, claudication, hypotension, hypotension orthostatique, douleur thoracique, insuffisance cardiaque congestive, dyspnée à l'effort.

Gastro-intestinal

Douleurs gastriques / épigastriques / abdominales, ulcère gastroduodénal, gastrite, dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, bouche sèche.

Musculo-squelettique

Arthralgie, douleur musculaire / articulaire, douleur au dos / au cou, crampes musculaires, contraction / tremblement.

Peau

Éruption cutanée, acné, eczéma, psoriasis, irritation cutanée, prurit, purpura, bouffées vasomotrices, transpiration, alopécie, dermatite, dermatite exfoliatrice (très rarement), vascularite cutanée.

Sens spéciaux

Troubles visuels, douleur / pression oculaires, larmoiement anormal, acouphènes, diminution des audiences, maux d'oreille, anomalies gustatives.

Métabolique

Goutte.

Respiratoire

Asthme, bronchospasme, bronchite, dyspnée, pharyngite, rhinite, sinusite, URI (infection respiratoire supérieure).

Génitourinaire

Diminution de la libido / impuissance, maladie de Peyronie (très rarement), cystite, coliques rénales, polyurie.

Général

Fatigue, asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème, prise de poids, œdème de Quincke.

De plus, divers effets indésirables ont été signalés avec d'autres agents bloquants bêta-adrénergiques et doivent être considérés comme des effets indésirables potentiels:

Système nerveux central

Dépression mentale réversible évoluant vers la catatonie, hallucinations, syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation vers le temps et le lieu, une labilité émotionnelle, un sensorium légèrement trouble.

Allergique

Fièvre, combinée à des douleurs et des maux de gorge, du laryngospasme et de la détresse respiratoire.

Hématologique

Agranulocytose, thrombocytopénie.

Gastro-intestinal

Thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Divers

Le syndrome oculomucocutané associé au bêta-bloquant pracolol n'a pas été signalé avec le fumarate de bisoprolol lors d'une utilisation expérimentale ou d'une vaste expérience de commercialisation à l'étranger.

Hydrochlorothiazide

Les expériences indésirables suivantes, en plus de celles énumérées dans le tableau ci-dessus, ont été rapportées avec l'hydrochlorothiazide (généralement avec des doses de 25 mg ou plus).

Général

Faiblesse.

Système nerveux central

Vertige, paresthésie, agitation.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique (peut être potentialisée par l'alcool, les barbituriques ou les stupéfiants).

Gastro-intestinal

Anorexie, irritation gastrique, crampes, constipation, jaunisse (jaunisse cholestatique intrahépatique), pancréatite, cholécystite, sialadénite, bouche sèche.

Musculo-squelettique

Spasme musculaire.

Réactions hypersensibles

Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angiite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), fièvre, détresse respiratoire, y compris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Sens spéciaux

Vision floue transitoire, xanthopsie.

Métabolique

Goutte.

Génitourinaire

Dysfonction sexuelle, insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliatrice, y compris la nécrolyse épidermique toxique.

Anomalies de laboratoire

Bisopromed-combi

En raison de la faible dose d'hydrochlorothiazide dans le bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide), les effets métaboliques indésirables avec le fumarate de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg sont moins fréquents et de moindre ampleur qu'avec HCTZ 25 mg. Les données de laboratoire sur la kaliémie des essais contrôlés contre placebo aux États-Unis sont présentées dans le tableau suivant:

Données sur le potassium sérique des études contrôlées par placebo aux États-Unis

Le traitement avec les bêta-bloquants et les diurétiques thiazidiques est associé à une augmentation de l'acide urique. Cependant, l'ampleur du changement chez les patients traités par B / H 6,25 mg était plus faible que chez les patients traités par HCTZ 25 mg. Des augmentations moyennes des triglycérides sériques ont été observées chez des patients traités par le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide 6,25 mg. Le cholestérol total n'a généralement pas été affecté, mais de petites diminutions du cholestérol HDL ont été notées.

D'autres anomalies biologiques qui ont été signalées avec les composants individuels sont répertoriées ci-dessous.

Fumarate de bisoprolol

Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas une constatation cohérente.

Des anomalies sporadiques du test hépatique ont été rapportées. Dans les essais contrôlés aux États-Unis, l'expérience du traitement au fumarate de bisoprolol pendant 4 à 12 semaines, l'incidence des élévations concomitantes du SGOT et du SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 3,9%, contre 2,5% pour le placebo. Aucun patient n'a eu d'élévations concomitantes supérieures au double de la normale.

Dans l'expérience à long terme et incontrôlée du traitement au fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs élévations concomitantes du SGOT et du SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 6,2%. L'incidence de multiples occurrences était de 1,9%. Pour des élévations concomitantes de SGOT et SGPT supérieures au double de la normale, l'incidence était de 1,5%. L'incidence de plusieurs occurrences était de 0,3%. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou résolues pendant la poursuite du traitement par le fumarate de bisoprolol.

Les autres changements de laboratoire comprenaient de petites augmentations de l'acide urique, de la créatinine, du BUN, du potassium sérique, du glucose et du phosphore et des diminutions du WBC et des plaquettes. Des cas occasionnels d'éosinophilie ont été signalés. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'importance clinique et ont rarement entraîné l'arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme pour les autres bêta-bloquants, des conversions d'ANA ont également été signalées sur le fumarate de bisoprolol. Environ 15% des patients dans les études à long terme se sont convertis en titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients se soient ensuite reconvertis en titre négatif pendant la poursuite du traitement.

Hydrochlorothiazide

Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, hypokaliémie et autres déséquilibres électrolytiques (voir PRÉCAUTIONS), une hyperlipidémie, une hypercalcémie, une leucopénie, une agranulocytose, une thrombocytopénie, une anémie aplasique et une anémie hémolytique ont été associées au traitement par HCTZ.

Les données sur le surdosage avec ZLAC sont limitées. Cependant, plusieurs cas de surdosage avec du fumarate de bisoprolol ont été rapportés (maximum: 2000 mg). Une bradycardie et / ou une hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis.

Les signes les plus fréquemment observés attendus avec un surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie et l'hypotension. La léthargie est également courante et, avec de graves surdoses, un délire, un coma, des convulsions et un arrêt respiratoire auraient eu lieu. Une insuffisance cardiaque congestive, un bronchospasme et une hypoglycémie peuvent survenir, en particulier chez les patients présentant des conditions sous-jacentes. Avec les diurétiques thiazidiques, l'intoxication aiguë est rare. La caractéristique la plus importante du surdosage est la perte aiguë de liquide et d'électrolytes. Les signes et symptômes incluent cardiovasculaire (tachycardie, hypotension, choc) neuromusculaire (faiblesse, confusion, vertiges, crampes des muscles du mollet, paresthésie, fatigue, altération de la conscience) gastro-intestinal (nausée, vomissements, soif) rénal (polyurie, oligurie, ou anuria [en raison de l'hémoconcentration] et résultats de laboratoire (hypokaliémie, hyponatrémie, hypochloremie, alcalose, BUN accru [en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale].

En cas de surdosage de bisopromed-combi (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide), le traitement par Bisopromed-combi doit être interrompu et le patient observé de près. Le traitement est symptomatique et de soutien; il n'y a pas d'antidote spécifique. Des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n'est pas dialyzable; de même, rien n'indique que l'hydrochlorothiazide soit dialysable. Les mesures générales suggérées comprennent l'induction d'émésis et / ou de lavages gastriques, l'administration de charbon activé, le soutien respiratoire, la correction du déséquilibre hydrique et électrolytique et le traitement des convulsions. Sur la base des actions pharmacologiques et des recommandations attendues pour les autres bêta-bloquants et l'hydrochlorothiazide, les mesures suivantes doivent être envisagées lorsque cela est cliniquement justifié:

Bradycardie

Administrer IV atropine. Si la réponse est inadéquate, l'isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec prudence. Dans certaines circonstances, une insertion transveineuse du stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

Hypotension, choc

Les jambes du patient doivent être élevées. Les fluides IV doivent être administrés et les électrolytes perdus (potassium, sodium) remplacés. Le glucagon intraveineux peut être utile. Les vasopresseurs doivent être pris en considération.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Les patients doivent être étroitement surveillés et traités par perfusion d'isoprotérénol ou insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux, selon le cas.

Insuffisance cardiaque congestive

Initier une thérapie conventionnelle (c.-à-d. Digitalis, diurétiques, agents vasodilatants, agents inotropes).

Bronchospasme

Administrer un bronchodilatateur tel que l'isoprotérénol et / ou l'aminophylline.

Hypoglycémie

Administrer le glucose IV.

Surveillance

L'équilibre hydrique et électrolytique (en particulier le potassium sérique) et la fonction rénale doivent être surveillés jusqu'à ce qu'ils soient normalisés.