Ziac

ZIAC®-2,5 mg / 6,25 mg comprimés (bisoprololfumarate 2,5 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés jaunes, ronds, pelliculés, non marqués. En creux avec stylisé b, qui est dans une forme de cœur gravé d'un côté et 47 de l'autre, vous fournit les éléments suivants:

ZIAC®-5 mg / 6,25 mg comprimés (bisoprololfumarate 5 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés roses, ronds, pelliculés, non marqués. En creux avec stylisé b, qui est dans une forme de cœur gravé d'un côté et 50 de l'autre, vous fournit les éléments suivants:

ZIAC®-10 mg / 6,25 mg comprimés (bisoprololfumarate 10 mg et hydrochlorothiazide 6,25 mg): comprimés blancs, ronds, pelliculés, non marqués. En creux avec stylisé b, qui est dans une forme de cœur gravé d'un côté et 40 de l'autre, vous fournit les éléments suivants:

Conserver entre 20 ° et 25 ° C (68 ° et 77 ° F).

Laisser dans un récipient hermétique.

Duramed Pharmaceuticals, Inc., Fille de Barr Pharmaceuticals, Inc. Pomona , New York 10970. Révisé en mars 2011

Le ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide) est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Le bisoprolol est un traitement efficace de l'hypertension artérielle à des doses une fois par jour de 2,5 à 40 mg, tandis que l'hydrochlorothiazide est efficace à des doses de 12,5 à 50 mg. Dans les études cliniques sur le traitement d'association bisoprolol / hydrochlorothiazide avec des doses de bisoprolol de 2,5 à 20 mg et des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 à 25 mg, les effets hypotenseurs ont augmenté avec l'augmentation des doses des deux composants.

Les effets secondaires (voir AVERTISSEMENTS) du bisoprolol est un mélange dose-dépendant Phénomènes (en particulier bradycardie, diarrhée, asthénie et fatigue) et indépendamment de la dose Phénomènes (par ex. éruption cutanée occasionnelle); ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange des phénomènes dose-dépendants (hypokaliémie primaire) et des phénomènes dose-indépendants (par ex. éventuellement pancréatite); les phénomènes dose-dépendants pour chaque être beaucoup plus souvent que les phénomènes dépendants de la dose. Ces derniers en sont constitués peu qui sont vraiment de nature idiosyncratique ou si bas Fréquence qu'une relation posologique peut être difficile à reconnaître. Thérapie avec une combinaison de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide est associée à les deux ensembles d'effets secondaires indépendants de la dose, et pour les minimiser, c'est possible être approprié pour commencer la thérapie combinée uniquement après l'échec d'un patient pour obtenir l'effet souhaité en monothérapie. D'un autre côté, les régimes que de faibles doses de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide doivent combiner les produits effets secondaires minimaux liés à la dose, par ex. bradycardie, diarrhée, asthénie et fatigue et effets métaboliques indésirables dépendants de la dose minimale, c'est-à-dire diminutions dans le potassium sérique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Thérapie après effet clinique

Un patient dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec 2,5 à 20 mg de bisoprolol par jour peut recevoir du ZIAC à la place. Les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée avec 50 mg d'hydrochlorothiazide par jour, mais pour lesquels ce régime a une perte importante de potassium, peuvent obtenir un contrôle de la pression artérielle similaire sans déséquilibre électrolytique s'ils sont passés à ZIAC

Première thérapie

Un traitement antihypertenseur peut être instauré avec la dose la plus faible de ZIAC, un comprimé à 2,5 / 6,25 mg une fois par jour. La titration ultérieure (intervalles de 14 jours) peut être effectuée avec des comprimés ZIAC jusqu'à la dose maximale recommandée de 20/12, 5 mg (deux comprimés de 10/6, 25 mg) une fois par jour.

Thérapie de remplacement

La combinaison peut remplacer les composants individuels titrés.

Arrêt de la thérapie

Si le traitement par ZIAC doit être retiré, il doit être progressivement atteint sur une période d'environ 2 semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés.

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique: comme dans les AVERTISSEMENTS spécifié Section, la prudence est de mise lors de l'administration / du titrage des patients atteints d'insuffisance hépatique ou dysfonction rénale. Puisqu'il n'y a aucune indication que l'hydrochlorothiazide est dialysable et des données limitées indiquent que le bisoprolol n'est pas dialysable, médicament aucun remplacement n'est requis chez les patients sous dialyse.

Patients gériatriques: un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est généralement pas nécessaire sauf en cas de dysfonctionnement rénal ou hépatique important (voir au dessus de et section AVERTISSEMENTS).

Patients pédiatriques: il n'y a aucune expérience pédiatrique avec ZIAC .

ZIAC est contre-indiqué chez les patients atteints de choc cardiogénique et d'insuffisance cardiaque ouverte (voir AVERTISSEMENTS), bloc AV du deuxième ou du troisième degré, bradycardie sinusale prononcée, Anurie et hypersensibilité à tout composant de ce produit ou à un autre Médicaments dérivés du sulfonamide.

WARNHINWEISE

Herzversagen

Im Allgemeinen sollten Betablocker bei Patienten mit offenem kongestivem Versagen vermieden werden. Bei einigen Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz kann es jedoch erforderlich sein, diese Mittel zu verwenden. In solchen Situationen müssen Sie vorsichtig verwendet werden.

Patienten Ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte

Eine anhaltende depression des Myokards mit Betablockern kann bei einigen Patienten zu Herzversagen führen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte ein absetzen von ZIAC in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen kann die ZIAC-Therapie fortgesetzt werden, während Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten behandelt wird.

Abrupte Beendigung der Therapie

Exazerbationen von angina pectoris und in einigen Fällen Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie wurden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach abrupter Beendigung der Therapie mit Betablockern beobachtet. Solche Patienten sollten daher vor einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Therapie ohne ärztlichen Rat gewarnt werden. Selbst bei Patienten ohne offene koronare Herzkrankheit kann es ratsam sein, die Therapie mit ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) über etwa 1 Woche mit dem Patienten unter sorgfältiger Beobachtung zu verjüngen. Wenn Entzugserscheinungen auftreten, sollte die beta-Blockierer-Therapie zumindest vorübergehend wieder eingesetzt werden.

Periphere Gefäßerkrankung

Betablocker können Symptome einer arteriellen Insuffizienz bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen auslösen oder verschlimmern. Vorsicht ist bei solchen Personen geboten.

Bronchospastische Erkrankung

PATIENTEN mit BRONCHOSPASTISCHER LUNGENERKRANKUNG SOLLTEN im ALLGEMEINEN nicht ERHALTEN BETA-BLOCKER. Wegen der relativen betaiselektivität von bisoprololfumarat, ZIAC kann bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen, die dies tun, mit Vorsicht angewendet werden nicht auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung ansprechen oder diese nicht tolerieren können. Da betai-Selektivität ist nicht absolut, die niedrigstmögliche Dosis von ZIAC sollte sein verwendet. Ein beta2-agonist (Bronchodilatator) sollte zur Verfügung gestellt werden.

Größere Operation

Die chronisch verabreichte beta-blockierende Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgebrochen werden; die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge reflexreize zu reagieren, kann jedoch das Risiko einer Vollnarkose und eines chirurgischen Eingriffs erhöhen.

Diabetes und Hyopglykämie

Betablocker können einige der Manifestationen von Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, maskieren. Nicht selektive Betablocker können insulininduzierte Hypoglykämie potenzieren und die Wiederherstellung des serumglukosespiegels verzögern. Aufgrund seiner betai-Selektivität ist dies bei bisoprololfumarat weniger wahrscheinlich. Patienten, die einer spontanen Hypoglykämie unterliegen, oder Diabetiker, die insulin oder orale hypoglykämische Mittel erhalten, sollten jedoch vor diesen Möglichkeiten gewarnt werden. Außerdem kann sich latenter diabetes mellitus manifestieren und Diabetiker, denen thiazide verabreicht werden, müssen möglicherweise Ihre insulindosis anpassen. Wegen der sehr niedrigen Dosis von HCTZ verwendet, dies kann weniger wahrscheinlich mit ZIAC.

Dies

Beta-adrenerge blockade kann klinische Anzeichen einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf einen abrupten Entzug der betablockade kann eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose Folgen oder einen schilddrüsensturm auslösen.

Nierenerkrankung

Kumulative Wirkungen der thiazide können sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entwickeln Funktion. Bei solchen Patienten können thiazide azotämie auslösen. In den Fächern bei einer Kreatinin-clearance von weniger als 40 mL / min beträgt die plasma-Halbwertszeit von bisoprolol Fumarat ist im Vergleich zu gesunden Probanden um das dreifache erhöht. Wenn progressiv Nierenfunktionsstörung wird offensichtlich, ZIAC sollte abgesetzt werden (Siehe Pharmakokinetik und Stoffwechsel).

Lebererkrankung

ZIAC sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden oder progressiven Lebererkrankungen. Thiazide können den Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt verändern, was leberkoma ausfallen kann. Auch Beseitigung von bisoprololfumarat ist bei Patienten mit Zirrhose signifikant langsamer als bei gesunden Probanden (Siehe Pharmakokinetik und Metabolismus).

Akute Myopie und Sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören das akute einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandeltes akutes winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten engwinkelglaukoms können Sulfonamid-oder penicillinallergien in der Vorgeschichte sein.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Elektrolyt-Und Flüssigkeitshaushalt

Obwohl die Wahrscheinlichkeit, an einer Hypokaliämie zu erkranken, aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ1 mit ZIAC verringert ist, sollte eine periodische Bestimmung der serumelektrolyte durchgeführt werden, und Patienten sollten auf Anzeichen von Flüssigkeits-oder Elektrolytstörungen, D. H. Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und hypomagnesiämie, beobachtet werden. Es wurde gezeigt, dass thiazide die magnesiumausscheidung im Urin erhöhen; dies kann zu hypomagnesiämie führen.

Warnzeichen oder Symptome eines Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder-Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie übelkeit und Erbrechen.

Hypokaliämie kann sich entwickeln, insbesondere bei lebhafter Diurese, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder nach längerer Therapie. Störungen bei ausreichender oraler elektrolytaufnahme tragen ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie und hypomagnesiämie können ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen oder die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von digitalis sensibilisieren oder übertreiben. Hypokaliämie kann durch kaliumergänzung oder erhöhte Aufnahme von kaliumreichen Lebensmitteln vermieden oder behandelt werden.

Eine verdünnende Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; eine geeignete Therapie ist die wassereinschränkung anstelle der salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlichem Salzabbau ist ein geeigneter Ersatz die Therapie der Wahl.

Nebenschilddrüsenerkrankung

Die calciumausscheidung wird durch thiazide verringert, und pathologische Veränderungen in den Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten unter längerer thiazidtherapie beobachtet.

Hyperurikämie

Bei bestimmten Patienten, die thiaziddiuretika erhalten, kann eine Hyperurikämie oder akute Gicht auftreten. Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde mit einem Anstieg der Harnsäure in Verbindung gebracht. In klinischen US-Studien war die Inzidenz von behandlungsbedingten Anstiegen der Harnsäure während der Therapie mit hctz 25 mg (25%) jedoch höher als bei B/H 6,25 mg (10%). Aufgrund der sehr niedrigen hctz-Dosis kann eine Hyperurikämie bei ZIAC weniger wahrscheinlich sein.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

ZIAC

Langzeitstudien wurden nicht mit dem bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid durchgeführt Kombination.

Bisoprololfumarat

Langzeitstudien wurden mit oralem bisoprololfumarat durchgeführt, das im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) verabreicht wurde. Bei Mäusen mit einer Dosierung von bis zu 250 mg/kg/Tag oder Ratten mit einer Dosierung von bis zu 125 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial festgestellt. Auf der Basis des Körpergewichts betragen diese Dosen das 625-bzw. 312-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 20 mg oder 0, 4 mg/kg/Tag, basierend auf 50 kg Individuen; auf der Basis der Körperoberfläche sind diese Dosen 59-mal (Mäuse) und 64-mal (Ratten) die MRHD.

Hydrochlorothiazid

Zweijährige fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, durchgeführt unter der Schirmherrschaft von das National Toxicology Program (NTP) behandelte Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw. 100 mg / kg / Tag. Auf einer körpergewichtsbasis, diese Dosen sind 2400 mal (bei Mäusen) und 400 mal (bei Ratten) die MRHD von Hydrochlorothiazid (12.5 mg / Tag) in ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid). Auf einem Körper Oberfläche basis, diese Dosen sind 226 mal (in Mäusen) und 82 mal (in Ratten) der MRHD. Diese Studien deckten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid auf bei Ratten oder weiblichen Mäusen gab es jedoch eindeutige Hinweise auf hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

Mutagenese

ZIAC

Das Mutagene Potenzial der bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), der punktmutation, ausgewertet und chromosomale aberration assays in chinesischen hamster V79 Zellen, und die mikronucleus test bei Mäusen. Es gab keine Hinweise auf Mutagene Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.

Bisoprololfumarat

Das Mutagene Potenzial von bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), die punktmutation und chromosomenaberrationstests in chinesischen hamster V79 Zellen, die ungeplante DNA Synthese test, die mikronucleus test an Mäusen und der Zytogenetik-assay an Ratten. Es gab keine Hinweise auf mutagen Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid war in in vitro - assays unter Verwendung von Stämmen nicht genotoxisch TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium (der Ames-test); im chinesischen Hamster-Eierstock (CHO) test auf chromosomenaberrationen; oder in in vivo assays mit Maus Keimzelle Chromosomen, chinesische hamster Knochenmark-Chromosomen und das Drosophila-Geschlecht - linked rezessive letal trait gene. Positive Testergebnisse wurden in der in vitro CHO-Schwester erhalten Chromatidaustauschtest (clastogenität) und in der mauslymphomzelle (mutagenität) assays mit Konzentrationen von Hydrochlorothiazid von 43-1300 & Mikro; g/mL. Positive Testergebnisse wurden auch in den Aspergillus nidulanserhalten nicht-disjunktionstest unter Verwendung einer nicht spezifizierten Konzentration von Hydrochlorothiazid.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

ZIAC

Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität mit den bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-kombinationsdosen, die bis zu 30 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 75 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid enthielten. Auf körpergewichtsbasis betragen diese Dosen das 75-bzw. 300-fache der MRHD von bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid. Auf einer Körperoberfläche basis, diese Studie Dosen sind 15 und 62 mal, beziehungsweise, MRHD.

Bisoprololfumarat

Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag bisoprololfumarat oder das 375-bzw. 77-fache der MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten über Ihre Ernährung Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. vor der Paarung und während der Schwangerschaft ausgesetzt waren Schwangerschaft. Entsprechende Vielfache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosen sind 400 (Mäuse) und 16 (Ratten) auf der Grundlage des Körpergewichts und 38 (Mäuse) und 3,3 (Ratten) auf der Grundlage der Körperoberfläche.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen-Schwangerschaftskategorie C

ZIAC

Bei Ratten war die bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination (B / H) in Dosen bis zu 51 nicht teratogen.4 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 128.6 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid. Bisoprololfumarat-und hydrochlorothiaziddosen, die in der rattenstudie verwendet werden, sind als Vielfache der MRHD in der Kombination 129 - bzw. 514-mal größer auf körpergewichtsbasis und 26-bzw. 106-mal größer auf der Grundlage der Körperoberfläche. Die arzneimittelkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht und Nahrungsaufnahme) bei B5.7/H14.3 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte späte resorptionen) bei B17.1/H42.9 (mg/kg/Tag) und höher. Maternotoxicity war bei 14/57-fache der MRHD von B/H, jeweils auf der basis des Körpergewichts, und 3/12-fache der MRHD von B/H Dosen, die jeweils auf der basis der Körperoberfläche. Fetotoxizität war bei 43/172-facher MRHD von B/H auf körpergewichtsbasis bzw. 9/35-facher MRHD von B/H-Dosen auf der Grundlage der Körperoberfläche vorhanden. Bei Kaninchen war die B/H-Kombination bei Dosen von B10/H25 (mg/kg/Tag) nicht teratogen). Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid, die in der kaninchenstudie verwendet wurden, waren bei 25/100-facher B/H-MRHD auf körpergewichtsbasis bzw. 10/40-facher B/H-MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche nicht teratogen. Die Wirkstoffkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht) bei B1 / H2.5 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte resorptionen) bei B10 / H25 (mg / kg/Tag). Die vielfachen der MRHD für die B/H-Kombination, die maternotoxisch waren, sind jeweils 2.5/10 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 1/4 (auf der Grundlage der Körperoberfläche) und für fetotoxizität waren jeweils 25/100 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 10/40 (auf der Grundlage der Körperoberfläche).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit ZIAC bei schwangeren Frauen. ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Bisoprololfumarat

Bei Ratten war bisoprololfumarat in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag, die 375-bzw. 77-fache MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche betrugen, nicht teratogen. Bisoprololfumarat war bei 50 mg/kg/Tag fetotoxisch (erhöhte späte Resorption) und maternotoxisch (verminderte Nahrungsaufnahme und körpergewichtszunahme) bei 150 mg / kg / Tag. Die fetotoxizität bei Ratten trat bei 125-facher MRHD auf körpergewichtsbasis und 26-facher MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Die maternotoxizität trat beim 375-fachen der MRHD auf körpergewichtsbasis und beim 77-fachen der MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war bisoprololfumarat in Dosen bis zu 12 nicht teratogen.5 mg / kg / Tag, das ist 31 und 12 mal die MRHD basierend auf Körpergewicht und Körperoberfläche, beziehungsweise, aber war embryolethal (erhöhte frühe resorptionen) bei 12.5 mg/kg/Tag.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde schwangeren Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw.. Bei diesen Dosen, die ein Vielfaches der MRHD sind, entspricht dies 12.000 für Mäuse und 4000 für Ratten, basierend auf dem Körpergewicht, und 1129 für Mäuse und 824 für Ratten, basierend auf der Körperoberfläche, es gab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Nichtteratogene Wirkungen

Thiazide überqueren die plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Anwendung von thiaziden bei schwangeren erfordert, dass der erwartete nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Diese Gefahren umfassen fetale oder neonatale Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.

Stillende Mütter

Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Kleine Mengen bisoprololfumarat ( < 2% der Dosis) in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen wurden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von ZIAC bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

In klinischen Studien waren mindestens 270 Patienten, die mit bisoprololfumarat plus HCTZ behandelt wurden, 60 Jahre oder älter. HCTZ hat die blutdrucksenkende Wirkung von bisoprolol bei älteren hypertensiven Patienten signifikant erhöht. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Effets secondaires

ZIAC

Le bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg est bien toléré chez la plupart des patients. La plupart des effets secondaires (EI) étaient légers et temporaires. Les bronchospasmes étaient rares chez plus de 65 000 patients traités par bisoprololfumarate dans le monde. Les taux d'abandon pour les EI étaient similaires chez les bisoprololfumarat / HCTZ 6, 25 mg et chez les patients sous placebo.

Aux États-Unis, 252 patients ont reçu du bisoprololfumarate (2,5, 5, 10 ou 40 mg) / HCTZ 6,25 mg et 144 patients ont reçu un placebo dans deux essais contrôlés. Dans l'étude 1, le bisoprololfumarate 5 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 4 semaines. Dans l'étude 2, le rumarate de bisoprolol 2,5, 10 ou 40 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 12 semaines. Tous les effets indésirables, qu'ils soient liés au médicament ou non, et les effets indésirables liés au médicament chez les patients traités par bisoprololfumarate 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg, ont rapporté au moins 2% de bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg pendant des périodes de traitement comparables de 4 semaines Les patients (plus effets secondaires sélectionnés supplémentaires) sont présentés dans le

% de patients ayant des effets secondaires_a

D'autres expériences indésirables rapportées avec chaque composant sont répertoriées ci-dessous.

Bisoprololfumarate

Divers autres EI, en plus de ceux énumérés ci-dessus, ont été rapportés dans des essais cliniques dans le monde entier ou dans une expérience post-commercialisation. Bien que, dans de nombreux cas, on ne sache pas s'il existe une relation causale entre le bisoprolol et ces AE, vous serez répertorié pour alerter le médecin d'une relation possible.

système nerveux central

Agitation, étourdissements, étourdissements, maux de tête, syncope, paresthésie, hypesthésie, hyperesthésie, troubles du sommeil / rêves vifs, insomnie, somnolence, dépression, anxiété / agitation, diminution de la concentration / mémoire.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres perturbations du rythme, extrémités froides, Claudicatio, hypotension, hypotension orthostatique, douleur thoracique, cœur congestif Échec, dyspnée pendant l'effort.

Tractus digestif

Estomac / estomac / douleurs abdominales, ulcère d'estomac, gastrite, dyspepsie, nausées, Vomissements, diarrhée, constipation, bouche sèche.

Muscle

Arthralgie, douleurs musculaires / articulaires, douleurs au dos / au cou, crampes musculaires, contractions / tremblements.

Peau

Éruption cutanée, acné, eczéma, psoriasis, irritation cutanée, démangeaisons, purpura, rinçage , Transpiration, alopécie, dermatite, dermatite exfoliatrice (très rare), vascularite cutanée.

Sens spéciaux

Troubles visuels, douleur / pression oculaire, écoulement lacrymogène, acouphènes, diminution de l'audition, douleur à l'oreille, troubles gustatifs.

Métabolique

Goutte.

Tractus respiratoire

Asthme, bronchospasme, bronchite, dyspnée, pharyngite, rhinite, sinusite , URI (infection des voies respiratoires supérieures).

Zone génitale

Diminution de la libido / impuissance, maladie de la peyronie (très rare), cystite, coliques rénales, polyurie.

général

Fatigue, asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème, prise de poids, œdème de Quincke.

Divers effets secondaires ont également été rapportés avec d'autres bloqueurs bêta-adrénergiques qui devraient être considérés comme des effets secondaires potentiels

système nerveux central

La dépression psychologique réversible évolue vers la catatonie, les hallucinations, aiguës syndrome réversible caractérisé par une désorientation temporelle et temporelle, émotionnelle Labilité, sensorium légèrement nuageux.

Allergique

Fièvre combinée à la douleur et au mal de gorge, au laryngospasme et à l'essoufflement.

Hématologique

Agranulocytose, thrombocytopénie.

Tractus digestif

Thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Autre

Syndrome oculomukocutane associé au bêta-bloquant préctol n'a pas été signalé avec le bisoprololfumarate pendant la demande d'examen ou vaste expérience en marketing étranger.

Hydrochlorothiazide

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en plus des effets secondaires de l'hydrochlorothiazide énumérés dans le tableau ci-dessus (généralement à 25 mg ou plus de doses).

général

Faiblesse.

système nerveux central

Vertiges, paresthésie, agitation.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique (peut être potentialisée par l'alcool, les barbituriques ou les stupéfiants).

Tractus digestif

Anorexie, irritation gastrique, crampes, constipation, jaunisse (intrahépatique jaunisse cholestatique), pancréatite, cholécystite, sialadénite, bouche sèche.

Muscle

Crampes musculaires.

Réactions hypersensibles

Purpura, sensibilité à la lumière, éruption cutanée, urticaire, angiite nécrosante (vascularite Vascularite), fièvre, essoufflement, y compris pneumonite et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Sens spéciaux

Voir temporairement flou, xanthopsia.

Métabolique

Goutte.

Zone génitale

Dysfonction sexuelle, insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliatrice, y compris la nécrolyse épidermique toxique.

Anomalies de laboratoire

ZIAC

En raison de la faible dose d'hydrochlorothiazide dans le ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide), les effets métaboliques indésirables avec le bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg sont moins fréquents et inférieurs à ceux de HCTZ 25 mg. Les données de laboratoire sur la kaliémie des études contrôlées par placebo aux États-Unis sont présentées dans le tableau suivant:

Données sériques sur le potassium provenant de U.R. Placebo contrôlé Études

Le traitement par les bêta-bloquants et les diurétiques thiazidiques est associé à augmente l'acide urique. L'ampleur du changement chez les patients traités avec B / H était de 6,25 mg plus petit que chez les patients traités par HCTZ 25 mg. Significatif une augmentation des triglycérides sériques a été observée chez les patients traités par bisoprolol Fumarate et hydrochlorothiazide 6,25 mg. Le cholestérol total n'a généralement pas été affecté cependant, de petites diminutions du cholestérol HDL ont été constatées.

D'autres anomalies de laboratoire signalées avec chaque composant sont répertoriées ci-dessous.

Bisoprololfumarate

Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas une constatation cohérente.

Des anomalies sporadiques du test hépatique ont été rapportées. Aux États-Unis, l'expérience des essais contrôlés avec le traitement au bisoprololfumarate pendant 4 à 12 semaines, l'incidence des augmentations simultanées de SGOT et SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 3,9% contre 2,5% pour le placebo. Aucun patient n'a eu d'enquêtes simultanées supérieures au double de la normale.

Dans l'expérience à long terme et non contrôlée du traitement au bisoprololfumarate pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs augmentations simultanées de SGOT et SGPT était de 1 à 2 fois la valeur normale de 6,2%. L'incidence de multiples événements était de 1,9%. Avec des augmentations simultanées de SGOT et SGPT de plus du double de la valeur normale de la fraude, l'incidence est de 1,5%. L'incidence de multiples fraudes se produit à 0,3%. Dans de nombreux cas, ces augmentations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou résolues pendant la poursuite du traitement par le bisoprololfumarate.

Les autres changements de laboratoire comprenaient une légère augmentation de l'acide urique, de la créatinine, du BROUGH, du potassium sérique, du glucose et du phosphore, et une diminution du WBC et des plaquettes. Des cas occasionnels d'éosinophilie ont été signalés. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'importance clinique et ont rarement conduit à l'arrêt du bisoprololfumarate.

Comme pour les autres bêta-bloquants, des effets ANAEROBE sur le bisoprololfumarate ont également été rapportés. Environ 15% des patients des études à long terme se sont transformés en titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients aient été convertis en titre négatif pendant la poursuite du traitement.

Hydrochlorothiazide

Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, hypokaliémie et autres électrolytes Déséquilibres (voir PRÉCAUTIONS), Hyperlipidémie, hypercalcémie, leucopénie, Avoir une agranulocytose, une thrombocytopénie, une anémie aplasique et une anémie hémolytique a été associé à un traitement HCTZ.

Interactions avec les MÉDICAMENTS

ZIAC peut augmenter l'efficacité d'autres agents hypotenseurs utilisés en même temps. ZIAC ne doit pas être combiné avec d'autres bêta-bloquants. Les patients recevant des médicaments dégradant la catécholamine tels que la reserpin ou la guanéthidine doivent être étroitement surveillés car l'effet de blocage bêta-adrénergique ajouté du bisoprololfumarate peut entraîner une réduction excessive de l'activité sympathique. Il est suggéré aux patients recevant un traitement concomitant par la clonidine d'arrêter le ZIAC plusieurs jours avant d'arrêter la clonidine si le traitement doit être interrompu.

ZIAC doit être utilisé avec prudence dans les dépresseurs ou inhibiteurs du myocarde la ligne AV, comme certains inhibiteurs calciques (en particulier la phénylalkylamine [verapamil] et classes de benzothiazépine [diltiazem]) ou antiarythmiques , comme la disopyramide, sont utilisés en même temps.

Les glycosides digitaliques et les bêta-bloquants ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire et réduisent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie.

Bisoprololfumarate

L'utilisation simultanée de la rifampicine augmente la clairance métabolique du bisoprololfumarate et raccourcit sa demi-vie d'élimination. Cependant, un changement de la dose initiale n'est généralement pas nécessaire.

Les études pharmacocinétiques ne montrent aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres agents co-administrés, y compris les diurétiques thiazidiques et la cimétidine. Il n'y a eu aucun effet du bisoprololfumarate sur le temps de prothrombine chez les patients présentant des doses stables de warfarine.

Risque de réaction anaphylactique

Lors de la prise de bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents d'anaphylactique sévère La réaction à une variété d'allergènes peut être plus réactive aux défis répétés soit aléatoire, diagnostique ou thérapeutique. Ces patients ne peuvent pas répondre aux doses habituelles d'adrénaline pour traiter les réactions allergiques.

Hydrochlorothiazide

Lorsqu'il est utilisé en même temps, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques.

Potentition d'alcool, de barbituriques ou de stupéfiants d'hypotension orthostatique peut se produire.

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline) - Un ajustement de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire.

Autres médicaments antihypertenseurs - effet additif ou potentialisation.

Cholestyramine et résines colestipolaires - L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses anioniques. Des doses uniques de résines de cholestyramine et de colestipole lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85% ou.

Corticostéroïdes, ACTH - Dégradation accrue des électrolytes, en particulier hypokaliémie.

pressoramine (par ex. noradrénaline) - réponse possible réduite à la pressoramine, mais pas suffisante pour exclure votre utilisation.

Relaxants musculaires squelettiques, non dépolarisants (par ex. tubocurarine) - réactivité accrue possible au relaxant musculaire.

Lithium - ne doit généralement pas être administré avec des diurétiques. Les diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et augmentent le risque de toxicité du lithium. Veuillez noter la notice pour les préparations au lithium avant d'utiliser ces préparations avec ZLAC

Anti-inflammatoires non stéroïdiens - Chez certains patients, l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et hypotenseurs des boucles, des épargneurs de potassium et des diurétiques thiazidiques. Par conséquent, lorsque ZLAC et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps, le patient doit être étroitement surveillé pour déterminer si l'effet souhaité du diurétique est atteint.

Les patients recevant des thiazides peuvent ressentir des réactions de sensibilité avec ou sans une histoire d'allergie ou d'asthme bronchique. Réactions de photosensibilité et possibles Une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée chez les patients recevant du thiazide. Les effets hypotenseurs des thiazides peuvent le faire chez les patients post-sympathectomie sont améliorés.

Interactions avec des tests de laboratoire

D'après les rapports avec les thiazides, ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide) peut abaisser le taux sérique de JOD lié aux protéines sans aucun signe de trouble thyroïdien.

Puisqu'il contient un thiazide, ZIAC doit être arrêté avant de porter Réalisation de tests de fonction parathyroïdienne (voir PRÉCAUTIONS - Maladie du Sparsethalm).

Effets tératogènes grossesse catégorie C

ZIAC

Chez le rat, l'association bisoprololfumarate / hydrochlorothiazide (B / H) à des doses allant jusqu'à 51 n'était pas tératogène.4 mg / kg / jour de bisoprololfumarate en association avec 128,6 mg / kg / jour d'hydrochlorothiazide. Les doses de bisoprololfumarate et d'hydrochlorothiazide utilisées dans l'étude sur les rats sont des multiples du MRHD dans l'association de 129 ou. 514 fois plus gros en fonction du poids corporel et 26 ou. 106 fois plus grand en fonction de la surface corporelle. L'association de médicaments était maternotoxique (poids corporel réduit et apport alimentaire) à B5.7 / H14.3 (mg / kg / jour) et plus élevée et fœtotoxique (augmentation des résorptions tardives) à B17.1 / H42.9 (mg / kg / jour) et plus. La maternotoxicité était 14/57 fois le MRHD de B / H, chacun basé sur le poids corporel, et 3/12 fois le MRHD des doses de B / H, chacun basé sur la surface corporelle. La fétotoxicité était 43/172 fois MRHD à partir de B / H en fonction du poids corporel ou. MRHD 9/35 fois des doses de B / H en fonction de la surface corporelle. Chez le lapin, l'association B / H n'était pas tératogène à des doses de B10 / H25 (mg / kg / jour). Le bisoprololfumarate et l'hydrochlorothiazide, qui ont été utilisés dans l'étude sur le lapin, étaient 25/100 fois B / H-MRHD en fonction du poids corporel ou. 10/40 fois B / H-MRHD non tératogène sur la base de la surface corporelle. La combinaison de substances actives était maternotoxique (poids corporel réduit) à B1 / H2,5 (mg / kg / jour) et plus élevée et fetotoxique (résorptions accrues) à B10 / H25 (mg / kg / jour). Les multiples du MRHD pour la combinaison B / H, qui étaient maternotoxiques, sont 2,5 / 10 (sur la base du poids corporel) et 1/4 (sur la base de la surface corporelle) et 25/100 (sur la base du poids corporel) et 10 / 40 (sur la base de la surface corporelle).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec ZIAC chez les femmes enceintes. Le ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque pour le fœtus.

Bisoprololfumarate

Chez le rat, le bisoprololfumarate était à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour, le 375 ou. MRHD 77 fois basé sur le poids corporel ou. de la surface corporelle, non tératogène. Le bisoprololfumarate était fœtotoxique à 50 mg / kg / jour (augmentation de l'absorption tardive) et maternotoxique (réduction de l'apport alimentaire et prise de poids corporel) à 150 mg / kg / jour. La fetotoxicité chez le rat s'est produite dans le MRHD 125 fois en fonction du poids corporel et du MRHD 26 fois en fonction de la surface corporelle. La maternotoxicité s'est produite dans 375 fois le MRHD en fonction du poids corporel et dans 77 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle. Chez le lapin, le bisoprololfumarate n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 12,5 mg / kg / jour, soit 31 et 12 fois le MRHD en fonction du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement, mais était embryonnaire-tal (augmentation des résorptions précoces) à 12,5 mg / kg / jour.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide a été administré à des souris et des rats gravides pendant les périodes respectives d'organogenèse principale à des doses allant jusqu'à 3 000 ou.. À ces doses, qui sont un multiple du MRHD, cela correspond à 12 000 pour les souris et 4 000 pour les rats en fonction du poids corporel, et 1129 pour les souris et 824 pour les rats en fonction de la surface corporelle, il n'y avait aucune preuve de dommages au fœtus. Cependant, il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Effets non tératogènes

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon ombilical. L'utilisation de thiazides chez la femme enceinte nécessite que l'utilisation attendue soit mise en balance avec les dangers possibles pour le fœtus. Ces dangers comprennent l'ictère fœtal ou néonatal, la pancréatite, la thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets secondaires survenus chez l'adulte.

ZIAC

Le bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg est bien toléré chez la plupart des patients. La plupart des effets secondaires (EI) étaient légers et temporaires. Les bronchospasmes étaient rares chez plus de 65 000 patients traités par bisoprololfumarate dans le monde. Les taux d'abandon pour les EI étaient similaires chez les bisoprololfumarat / HCTZ 6, 25 mg et chez les patients sous placebo.

Aux États-Unis, 252 patients ont reçu du bisoprololfumarate (2,5, 5, 10 ou 40 mg) / HCTZ 6,25 mg et 144 patients ont reçu un placebo dans deux essais contrôlés. Dans l'étude 1, le bisoprololfumarate 5 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 4 semaines. Dans l'étude 2, le rumarate de bisoprolol 2,5, 10 ou 40 / HCTZ 6,25 mg a été administré pendant 12 semaines. Tous les effets indésirables, qu'ils soient liés au médicament ou non, et les effets indésirables liés au médicament chez les patients traités par bisoprololfumarate 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg, ont rapporté au moins 2% de bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg pendant des périodes de traitement comparables de 4 semaines Les patients (plus effets secondaires sélectionnés supplémentaires) sont présentés dans le

% de patients ayant des effets secondaires_a

D'autres expériences indésirables rapportées avec chaque composant sont répertoriées ci-dessous.

Bisoprololfumarate

Divers autres EI, en plus de ceux énumérés ci-dessus, ont été rapportés dans des essais cliniques dans le monde entier ou dans une expérience post-commercialisation. Bien que, dans de nombreux cas, on ne sache pas s'il existe une relation causale entre le bisoprolol et ces AE, vous serez répertorié pour alerter le médecin d'une relation possible.

système nerveux central

Agitation, étourdissements, étourdissements, maux de tête, syncope, paresthésie, hypesthésie, hyperesthésie, troubles du sommeil / rêves vifs, insomnie, somnolence, dépression, anxiété / agitation, diminution de la concentration / mémoire.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres perturbations du rythme, extrémités froides, Claudicatio, hypotension, hypotension orthostatique, douleur thoracique, cœur congestif Échec, dyspnée pendant l'effort.

Tractus digestif

Estomac / estomac / douleurs abdominales, ulcère d'estomac, gastrite, dyspepsie, nausées, Vomissements, diarrhée, constipation, bouche sèche.

Muscle

Arthralgie, douleurs musculaires / articulaires, douleurs au dos / au cou, crampes musculaires, contractions / tremblements.

Peau

Éruption cutanée, acné, eczéma, psoriasis, irritation cutanée, démangeaisons, purpura, rinçage , Transpiration, alopécie, dermatite, dermatite exfoliatrice (très rare), vascularite cutanée.

Sens spéciaux

Troubles visuels, douleur / pression oculaire, écoulement lacrymogène, acouphènes, diminution de l'audition, douleur à l'oreille, troubles gustatifs.

Métabolique

Goutte.

Tractus respiratoire

Asthme, bronchospasme, bronchite, dyspnée, pharyngite, rhinite, sinusite , URI (infection des voies respiratoires supérieures).

Zone génitale

Diminution de la libido / impuissance, maladie de la peyronie (très rare), cystite, coliques rénales, polyurie.

général

Fatigue, asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème, prise de poids, œdème de Quincke.

Divers effets secondaires ont également été rapportés avec d'autres bloqueurs bêta-adrénergiques qui devraient être considérés comme des effets secondaires potentiels

système nerveux central

La dépression psychologique réversible évolue vers la catatonie, les hallucinations, aiguës syndrome réversible caractérisé par une désorientation temporelle et temporelle, émotionnelle Labilité, sensorium légèrement nuageux.

Allergique

Fièvre combinée à la douleur et au mal de gorge, au laryngospasme et à l'essoufflement.

Hématologique

Agranulocytose, thrombocytopénie.

Tractus digestif

Thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Autre

Syndrome oculomukocutane associé au bêta-bloquant préctol n'a pas été signalé avec le bisoprololfumarate pendant la demande d'examen ou vaste expérience en marketing étranger.

Hydrochlorothiazide

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en plus des effets secondaires de l'hydrochlorothiazide énumérés dans le tableau ci-dessus (généralement à 25 mg ou plus de doses).

général

Faiblesse.

système nerveux central

Vertiges, paresthésie, agitation.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique (peut être potentialisée par l'alcool, les barbituriques ou les stupéfiants).

Tractus digestif

Anorexie, irritation gastrique, crampes, constipation, jaunisse (intrahépatique jaunisse cholestatique), pancréatite, cholécystite, sialadénite, bouche sèche.

Muscle

Crampes musculaires.

Réactions hypersensibles

Purpura, sensibilité à la lumière, éruption cutanée, urticaire, angiite nécrosante (vascularite Vascularite), fièvre, essoufflement, y compris pneumonite et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Sens spéciaux

Voir temporairement flou, xanthopsia.

Métabolique

Goutte.

Zone génitale

Dysfonction sexuelle, insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliatrice, y compris la nécrolyse épidermique toxique.

Anomalies de laboratoire

ZIAC

En raison de la faible dose d'hydrochlorothiazide dans le ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide), les effets métaboliques indésirables avec le bisoprololfumarate / HCTZ 6,25 mg sont moins fréquents et inférieurs à ceux de HCTZ 25 mg. Les données de laboratoire sur la kaliémie des études contrôlées par placebo aux États-Unis sont présentées dans le tableau suivant:

Données sériques sur le potassium provenant de U.R. Placebo contrôlé Études

Le traitement par les bêta-bloquants et les diurétiques thiazidiques est associé à augmente l'acide urique. L'ampleur du changement chez les patients traités avec B / H était de 6,25 mg plus petit que chez les patients traités par HCTZ 25 mg. Significatif une augmentation des triglycérides sériques a été observée chez les patients traités par bisoprolol Fumarate et hydrochlorothiazide 6,25 mg. Le cholestérol total n'a généralement pas été affecté cependant, de petites diminutions du cholestérol HDL ont été constatées.

D'autres anomalies de laboratoire signalées avec chaque composant sont répertoriées ci-dessous.

Bisoprololfumarate

Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas une constatation cohérente.

Des anomalies sporadiques du test hépatique ont été rapportées. Aux États-Unis, l'expérience des essais contrôlés avec le traitement au bisoprololfumarate pendant 4 à 12 semaines, l'incidence des augmentations simultanées de SGOT et SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 3,9% contre 2,5% pour le placebo. Aucun patient n'a eu d'enquêtes simultanées supérieures au double de la normale.

Dans l'expérience à long terme et non contrôlée du traitement au bisoprololfumarate pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs augmentations simultanées de SGOT et SGPT était de 1 à 2 fois la valeur normale de 6,2%. L'incidence de multiples événements était de 1,9%. Avec des augmentations simultanées de SGOT et SGPT de plus du double de la valeur normale de la fraude, l'incidence est de 1,5%. L'incidence de multiples fraudes se produit à 0,3%. Dans de nombreux cas, ces augmentations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou résolues pendant la poursuite du traitement par le bisoprololfumarate.

Les autres changements de laboratoire comprenaient une légère augmentation de l'acide urique, de la créatinine, du BROUGH, du potassium sérique, du glucose et du phosphore, et une diminution du WBC et des plaquettes. Des cas occasionnels d'éosinophilie ont été signalés. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'importance clinique et ont rarement conduit à l'arrêt du bisoprololfumarate.

Comme pour les autres bêta-bloquants, des effets ANAEROBE sur le bisoprololfumarate ont également été rapportés. Environ 15% des patients des études à long terme se sont transformés en titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients aient été convertis en titre négatif pendant la poursuite du traitement.

Hydrochlorothiazide

Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, hypokaliémie et autres électrolytes Déséquilibres (voir PRÉCAUTIONS), Hyperlipidémie, hypercalcémie, leucopénie, Avoir une agranulocytose, une thrombocytopénie, une anémie aplasique et une anémie hémolytique a été associé à un traitement HCTZ.

Les données sur les surdoses avec ZLAC sont limitées. Cependant, plusieurs cas de surdosage de bisoprololfumarate ont été rapportés (maximum: 2000 mg). Une bradycardie et / ou une hypotension ont été trouvées. Dans certains cas, des sympathomimétiques ont été administrés et tous les patients ont récupéré.

Les signes les plus fréquemment observés devraient surdoser un bêta-bloquant sont la bradycardie et l'hypotension. La léthargie est également courante et présente de graves surdoses un délire, un coma, des crampes et un arrêt respiratoire ont été signalés. Une insuffisance cardiaque congestive, un bronchospasme et une hypoglycémie peuvent survenir, en particulier chez les patients atteints de maladies sous-jacentes. Avec des diurétiques thiazidiques, intoxication aiguë est rare. La caractéristique la plus frappante d'un surdosage est la perte aiguë de liquide et d'électrolytes. Les signes et symptômes sont cardiovasculaires (tachycardie, hypotension, choc) neuromusculaire (faiblesse, confusion, étourdissements, crampes dans les muscles du mollet, paresthésie , Fatigue, troubles de la conscience), gastro-intestinale (nausées, vomissements, soif), Reins (polyurie, oligurie ou anurie [due à l'hémoconcentration]) et laboratoire Constatations (hypokaliémie, hyponatrémie, hypochlorémie, alcalose, augmentation du BUN [surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale]).

Si le ZIAC (bisoprololfumarate et hydrochlorothiazide) est suspecté d'être surdosé, le traitement par ZIAC doit être interrompu et le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement est symptomatique et de soutien; il n'y a pas d'antidote spécifique. Des données limitées indiquent que le bisoprololfumarate n'est pas dialysable; rien n'indique également que l'hydrochlorothiazide soit dialysable. Les mesures générales proposées comprennent l'induction des vomissements et / ou du lavage gastrique, l'administration de charbon actif, le soutien respiratoire, la correction du déséquilibre hydrique et électrolytique et le traitement des convulsions. Sur la base des effets pharmacologiques attendus et des recommandations pour les autres bêta-bloquants et l'hydrochlorothiazide, les mesures suivantes doivent être envisagées si cela est cliniquement justifié:

Bradycardie

Administrer IV atropine. Si la réaction est insuffisante, l'isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec soin. Une introduction transveineuse du stimulateur cardiaque peut être nécessaire dans certaines circonstances.

Hypotension, choc

Les jambes du patient doivent être relevées. IV Les liquides doivent être administrés et les électrolytes perdus (potassium, sodium) remplacés. Le glucagon intraveineux peut être utile. Les vasopresseurs doivent être pris en considération.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Les patients doivent être étroitement surveillés et traités avec une perfusion d'isoprotérénol ou une insertion transveineuse du stimulateur cardiaque si nécessaire.

Insuffisance cardiaque congestive

Initier une thérapie conventionnelle (c.-à-d. Digitalis, diurétiques, vasodilatateurs, agents inotropes).

Bronchospasme

Administrer un bronchodilatateur tel que l'isoprotérénol et / ou l'aminophylline.

Hypoglycémie

IV Administrer le glucose.

Surveillance

L'équilibre liquide et électrolytique (en particulier le potassium sérique) et la fonction rénale doivent être surveillés jusqu'à la normalisation.