Aside

Mise à part L'injection est indiquée chez l'adulte pour la prise en charge de:

- tumeurs testiculaires Non séminomateuses résistantes en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques

- cancer du poumon à petites cellules, en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques

- leucémie monoblastique aiguë (LMA M5) et leucémie myélomonoblastique aiguë (LMA M4) lorsque le traitement d'injection standard a échoué (en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques).

Cancer du testicule récurrent ou réfractaire

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement du cancer du testicule récurrent ou réfractaire chez l'adulte.

Cancer bronchique à petites cellules

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules chez l'adulte.

Le lymphome de Hodgkin

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement de deuxième ligne du lymphome de Hodgkin chez l'adulte.

Lymphome non hodgkinien

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement du lymphome non hodgkinien récupéré ou réfractaire chez l'adulte.

Leucémie myéloïde aiguë

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë rechute ou réfractaire chez l'adulte.

Le cancer de l''ovaire

Aside est indiqué en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques agréés pour le traitement du cancer de l'ovaire Non épithélial chez l'adulte.

Aside est indiqué pour le traitement du cancer de l'ovaire épithélial résistant au platine/réfractaire chez l'adulte.

Le traitement par appartement doit être initié par ou en consultation avec un médecin qualifié expérimenté dans la chimie anticancéreuse.

L'injection de côté hne destinée à la perfusion intraveineuse lente. De côté ne devrait pas être administré comme une injection intraveineuse rapide.

Posologie:

Adulte

La dose recommandée de côté est de 60 à 120 mg / m² j'.v. par jour pendentif 5 jours consécutifs. Comme de côté provoque la myélosuppression, le cours du traitement ne doit pas être répété plus souvent que dans des intervalles de 10 à 20 jours. Pour les indications non hématologiques, les traitements ne doivent pas être répétés plus fréquemment qu'à 21 jours d'intervalle. Des traitements répétés par perfusion de côté ne doivent pas être administrés avant que le tableau sanguin ait été contrôlé pour détecter des signes de myélosuppression et jugé satisfaisant.

Dans l'ensemble, l'ONU schéma posologique de 100 mg / m² pendant 5 jours ou 120 mg / m² tous les deux jours les jours 1, 3 et 5 sont utilisés fréquemment.

La dose nécessaire d'acide doit être diluée avec une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, afin d'obtenir une concentration finale de 0,2 - 0,4 mg/ml d'acide (c.-à-d. 1 ml ou 2 ml de concentré dans 100 ml de diluant pour obtenir une concentration de 0,2 mg/ml et 0,4 mg/ml respectivement). Cette solution est administrée sous forme de solution intraveineuse sur une période d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.

Précautions d'administration:

Une Hypotension après administration intraveineuse rapide d'un été rapportée. Par conséquent, il est recommande D'administrer de côté sur une période de 30 à 60 minutes. Des temps de perfusion plus longs peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient. Comme pour les autres composés potentiellement toxiques, il convient de faire preuve de prudence lors de la manipulation et de la préparation de L'appareil. Des réactions coupées associées à une exposition non intentionnelle à part peuvent survenir. L'utilisation de gants hne recommande. Si L'injection de côté entre en contact avec la peau ou la muqueuse, lavez immédiatement la peau ou la muqueuse soigneusement avec de l'eau et du savon

Ajustement posologique:

La posologie de Aside doit être ajustée en tenant compte des effets myélosuppresseurs d'autres médicaments en association, ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieures qui peuvent avoir compromis la réserve médullaire. Les cycles de côté ne doivent pas commencer si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules / mm³ ou la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules / mm³ sauf causée par une maladie maligne.

Les Doses après la première dose doivent être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules / mm³ pendentif de plus de 5 jours ou si cela hne associé à de la fièvre ou une infection, si le nombre de plaques hne inférieur à 25 000 cellules / mm³, si une autre toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clarté est inférieure à 50 ml / min.

Dans le cas d'un traitement combiné, la posologie de Aside doit être fixée conformément au plan de traitement approprié.

La durée du traitement hne fixée par le médecin, en local compte tenu de la maladie sous-jacente, de la thérapie combinée administrée (le cas échéant) et des circonstances x individuelles. Apart doit être arrêté si la tumeur ne répond pas au traitement et / ou progresse ou si des effets insupportables intolérables apparaissent.

L'injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. De côté ne peut pas être administré comme une injection intra-articulaire et intracavitaire.

Population pédiatrique:

L'innocence et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Les patients âgés

Le dosage n'a pas besoin d'être ajusté.

Les Patients présentant une altération de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'ajustement posologique initial suivant doit être envisagé en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

La posologie ultérieure doit être basée sur la tolérance du patient et son efficacité clinique.

Les gélules mises à part ne doivent être administrées et surveillées que sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de médicaments anti-néoplasiques.

Posologie

La dose de gélules de côté est basée sur la dose intraveineuse recommandée fr Local compte tenu de la biodisponibilité de la dose-dépendante des gélules de côté. Une dose orale de 100 mg serait comparable à une dose intraveineuse de 75 mg, une dose orale de 400 mg serait comparable à une dose intraveineuse de 200 mg. Variabilité de l'exposition au sein du patient (c est à dire entre les cycles) est plus grande avec l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse.

En monothérapie

La dose habituelle D'aparté administrée par voie orale est de 100 à 200 mg / m²/ jour les jours 1 à 5 ou 200 mg / m²/ jour les jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines. Les doses quotidiennes supérieures à 200 mg doivent être divisées et administrées deux fois par jour.

La thérapie de combinaison

La dose habituelle D'aparté administrée par voie orale est de 100 à 200 mg / m²/ jour les jours 1 à 5 ou 200 mg / m²/ jour les jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines en association avec d'autres médicaments approuvés pour la maladie à traiter.

La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs d'autres médicaments de l'association ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieures , qui peuvent avoir compromis la réserve médullaire. Les doses après la dose initiale doivent être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules / mm³ pour plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d'apparition de fièvre, d'infections ou d'un nombre de thrombocytes inférieur à 25 000 cellules / mm³ qui n'est pas causée par la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicité de grade 3 ou 4 ou si la clarté de la créatinine rénale est inférieure à 50 ml/min. Lorsque la clarté de la créatinine diminue de 15 à 50 mL/min, une réduction de la dose de 25% hne recommandée.

Schéma posologique alternatif

L'ONU schéma posologique alternatif pour les capsules de côté est de 50 mg / m²/ jour pendant 2 à 3 semaines, avec des cours répétés après une période de repos d'une semaine ou après la récupération de la myélosuppression.

Neutropénie et thrombocytopénie

Les Patients ne doivent pas commencer un nouveau cycle de traitement avec Apart si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules / mm³ ou la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules / mm³ sauf causée par une maladie maligne.

De la population âgée

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (âge > 65 ans), autre qu'en fonction de la fonction rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'aide chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la modification posologique initiale suivante doit être envisagée en fonction de la clarté de la créatinine mesurée.

Chez les patients dont la clarté de la créatinine est inférieure à 15 mL/min et sous dialyse, une réduction supplémentaire de la dose est probablement nécessaire car la clarté de l ' étoposide est encore réduite chez ces patients. L'administration ultérieure en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère doit être fondée sur la tolérance du patient et son effet clinique. Étant donné que l'éthoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables, il peut être administré avant et après l'hémodialyse.

Mode d'administration

Les Capsules doivent être prises à jeune.

- Insuffisance hépatique sévère

- Myélosuppression sévère

- Allaiter

- L'utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir 4.5 interactions avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés.

Lactation

Côté devrait être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiques anticancéreux. Les médecins doivent être conscients que le traitement avec de côté peut être une réaction anaphylactique se manifestant par des frissons, de la fièvre, des bouffées vasomotrices, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension, ce qui peut être fatal. Le traitement symptomatique hne. La perfusion doit être arrêtée et suivie par l'administration d'agents presseurs, de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou de ressources volumiques par un médecin. Il peut y avoir des réactions au site d'injection pendant l'administration

Si de Côté doit être administré par voie intraveineuse, l'injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. Il est recommandé de surveiller de près le site de perfusion pour une éventuelle infiltration pendante de l'administration du médicament. Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour l'extraction pour le moment.

Il peut y avoir une myélosuppression sévère avec une infection ou un saignement qui en résulte.

Il y a eu des rapports de myélosuppression fatale après l'administration de Côté. Les Patients traités par Exception doivent être surveillés de près et fréquemment pour la myélosuppression pendentif et après le traitement. La suppression de la moelle osseuse limitant la Dose est la toxicité la plus importante associée au traitement de côté. Les observations suivantes doivent être faites au début du traitement et avant chaque dose ultérieure mise à part: numération plaquettaire, hémoglobine et numération totale et différentielle des leucocytes. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie a été effectuée avant le début du traitement de côté, un intervalle approprié doit s'écouler pour que la moelle osseuse se rétablisse.

Après la dose initiale, les doses suivantes sont ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules / mm³ survenant dans plus de 5 jours ou associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaques hne inférieur à 25 000 cellules / mm³ s'ils développent toute autre toxicité de grade 3 ou 4, ou si la clarté rénale est inférieure à 50 ml / min. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs d'autres médicaments de l'association ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieures qui peuvent avoir compromis la réserve médullaire.

Des cas de leucémie aiguë, pouvant survenir avec ou sans phase pré-leucémique, ont été rarement rapportés chez des patients traités par Aside en association avec d'autres médicaments antinéoplasiques.

Ni le risque cumulatif, ni les facteurs déterminants liés au développement d'une leucémie secondaire ne sont connus. Les rôles des calendriers d'administration et des doses cumulatives d'aide ont été suggérés, mais n'ont pas été clairement définis.

Une anomalie chromosomique 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients présentant une leucémie secondaire après un traitement par chimiothérapie ne contenant pas d ' épipodophyllotoxines et chez des patients présentant une leucémie de novo. Une autre caractéristique qui a été associée à une leucémie secondaire chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines semble être une courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d'environ 32 mois.

Avant de commencer le traitement, les infections bactériennes doivent être maîtrisées.

La perfusion doit être administrée lentement, pendant 30 à 60 minutes, pour éviter une hypotension ou un bronchospasme.

Dans tous les cas où L'utilisation de Aside est envisagée pour la chimie, le médecin doit évaluer le besoin et l'utilité du médicament contre le risque d'effets indésirables. La plupart de ces effets irréversibles sont réversibles s'ils sont détectés plus tôt. Si des réactions sévères se produisent, le médicament devrait être réduit dans la posologie ou arrêté et les mesures correctives appropriées devraient être prises selon le jugement clinique du médecin. La réintégration du traitement de côté doit être effectuée avec prudence et en tenant dûment compte de la nécessité supplémentaire du médicament et de la vigilance quant à une éventuelle récidive de la toxicité

Chez les patients présentant un taux d'albumine sérique inférieur, le risque de toxicité causé par aparté peut être élevé. Avant le début du traitement, pendant le traitement et avant chaque traitement, groupe sanguin périphérique (globules blancs, plaquettes, hémoglobine), la fonction rénale et la fonction hépatique doivent être vérifiés et les fonctions neurologiques doivent être étudiées. Les cours de la thérapie avec de côté devraient en général être effectués seulement si le foie et les rêves du patient fonctionnent normalement. Si le patient souffre d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal, la fonction rénale et hépatique doit être régulièrement surveillée en raison du risque d'accumulation. En outre, les traitements avec de côté ne doivent être effectués que si le système nerveux périphérique fonctionne normalement

Mis à part hne mutagène et cancérogène. Cela doit être pris en compte lorsqu'un traitement à long terme hne effectué.

Compte tenu du potentiel mutagène mis à part, les patients hommes et femmes utilisent une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.

Il est recommandé de demander un conseil génétique si le patient veut avoir des enfants après le traitement. Puisque de côté peut réduire la fécondité chez les hommes, peut être considéré pour permettre le stockage du sperme pour la paternité ultérieure.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été systématiquement étudiées.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques ayant reçu une injection de côté

Excipient (s ) que le clinicien devrait connaître :

Éthanol

L'injection de côté contient 30,5% d'alcool (éthanol), ce qui correspond à 240,64 mg d'éthanol par ml de concentré, c'est-à-dire jusqu'à 1,2 g d'éthanol par flacon de 5 ml, équivalent à 30 ml de bière ou 12,55 ml de vin et jusqu'à 3 G d'éthanol par flacon de 12,5 ml, équivalent à 75 ml de vin.

Il existe un risque pour la santé des patients hépatiques, des alcooliques, des épileptiques, des patients atteints de maladies organiques du cerveau, des femmes enceintes, des femmes qui vont et des enfants, entre autres. L'effet d'autres médicaments peut être réduit ou augmenté.

L'alcool benzylique

En raison de la présence d'alcool benzylique, l'injection de côté ne doit pas être administrée aux bébés prématurés ou aux nouveaux-nés. Il peut provoquer des réactions toxiques et allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

Polysorbate 80

L'injection de côté contient du polysorbate 80. Chez les nouveau-nés, un syndrome potentiellement mortel de foie, de cholestase et d'insuffisance rénale, de détérioration pulmonaire, de thrombocytopénie et d'ascite a été associé à un produit injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Aside ne doit être administré et surveillé que sous la supervision d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation de médicaments anti-néoplasiques. Dans tous les cas où L'utilisation de Aside est envisagée pour la chimie, le médecin doit évaluer le besoin et l'utilité du médicament contre le risque d'effets indésirables. La plupart de ces effets irréversibles sont réversibles s'ils sont détectés plus tôt. En cas de réactions graves, le médicament doit être réduit ou arrêté et des mesures correctives appropriées doivent être prises selon le jugement clinique du médecin. La réintégration du traitement de côté doit être effectuée avec prudence, et avec une considération adéquate de la nécessité supplémentaire pour le médicament et une attention particulière à la récurrence possible de la toxicité

Variabilité intra-patient

Les données d'efficacité disponibles pour l'étoposide dans les différentes indications sont généralement basées sur des études dans lesquelles l'étoposide a été utilisé par voie intraveineuse. Variabilité de l'exposition au sein du patient (c est à dire entre les cycles) est plus grande avec l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse. Le coefficient de variation est d'environ 30% après administration orale contre 10% après administration intraveineuse (la variabilité entre patients est similaire après administration intraveineuse ou orale, c est à dire De 30 à 40%). Une plus grande variabilité de l'exposition chez le patient peut entraîner une plus grande variabilité de la relation dose-réponse, c est à dire, conduisant à une plus grande variabilité de la sensibilité des patients à la toxicité liée au traitement d'un cycle à l'autre, et pouvant affecter l'efficacité globale du traitement chez certains patients. Pour cette raison, il est essentiel que les avantages de la voie d'administration orale soient soigneusement pesés contre les inconvénients d'une plus grande variabilité intra-patient de l'exposition Après administration orale. En cas d'intention curative, la formulation intraveineuse doit être utilisée.

La myélosuppression

La suppression de la moelle osseuse limitant la Dose est la toxicité la plus importante associée à un traitement de côté. Une myélosuppression fatale a été rapportée après administration d'étoposide. Les Patients traités par aparté doivent être observés avec soin et fréquemment pendant et après le traitement. Les paramètres hématologiques suivants doivent être mesurés au début du traitement et avant chaque dose ultérieure de Aside: numération plaquettaire, hémoglobine, numération des globules blancs et différent. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie a été administrée avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être accordé pour permettre à la moelle osseuse de récupérer. De côté ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de neutrophiles hne inférieur à 1 500 cellules / mm³ ou numération plaquettaire inférieure à 100 000 cellules / mm³ sauf causée par une maladie maligne. Les Doses postérieures à la dose initiale doivent être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules / mm³ survenant pendentif de plus de 5 jours ou hne associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaques hne inférieur à 25 000 cellules / mm³ se produit, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clarté rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère avec infection ou hémorragie peut survenir. Les infections bactériennes doivent être maîtrisées avant le traitement avec de côté.

La leucémie secondaire

La survenue d'une leucémie aiguë, qui peut survenir avec ou sans syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients traités par des schémas chimiothérapeutiques contenant de l'étoposide. Ni le risque cumulatif, ni les facteurs déterminants liés au développement d'une leucémie secondaire ne sont connus. Les rôles des calendriers d'administration et des doses cumulatives d'étoposide ont été suggérés, mais n'ont pas été clairement définis.

Une anomalie chromosomique 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients présentant une leucémie secondaire après un traitement par chimiothérapie ne contenant pas d ' épipodophyllotoxines et chez des patients présentant une leucémie de novo. Une autre caractéristique qui a été associée à une leucémie secondaire chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines semble être une courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d'environ 32 mois.

Hypersensibilité

Les médecins doivent être conscients de l'apparition possible d'une réaction anaphylactique avec de côté, se manifestant par des frissons, une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension, qui peuvent être fatales. Le traitement hne symptomatique. De côté devrait être arrêté immédiatement, suivi de l'administration d'agents presseurs, de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou d'Extenseurs de volume à la discrétion du médecin.

Faible taux d " albumine sérique

Une faible albumine sérique est associée à une exposition accumulée à l'étoposide. Par conséquent, les patients présentant une faible albumine sérique peuvent présenter un risque accru de toxicité associé à l ' étoposide.

Modification de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr =15 à 50 mL/min) ou sévère (Clcr <15 ml/min) sous hémodialyse, l'étoposide doit être administré à une dose réduite. Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques doivent être envisagés au cours des cycles ultérieurs en fonction de la toxicité hématologique et de l'effet clinique chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères.

Altération de la fonction hépatique

Les Patients présentant une insuffisance hépatique doivent régulièrement faire surveiller leur fonction hépatique en raison du risque d'accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (parfois mortel) a été rapporté après l'utilisation de l'étoposide en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques. Une surveillance étroite des patients est nécessaire pour détecter les signes précoces du syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des tumeurs volumineuses sensibles au traitement et une insuffisance rénale. Des mesures préventives appropriées doivent également être envisagées chez les patients à risque de cette complication du traitement.

Le potentiel mutagène de la

Compte tenu du potentiel mutagène de l'étoposide, une contraception efficace est nécessaire pour les hommes et les femmes pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le patient souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Comme l'étoposide peut diminuer la fécondité masculine, la préservation du sperme peut être envisagée aux fins de la paternité ultérieure.

Mis à part contiennent du Parahydroxybenzoate d'éthyle de sodium et du Parahydroxybenzoate de propyle de sodium

Les capsules de côté contiennent du Parahydroxybenzoate de propyle de sodium et du parahydroxybenzoate d'éthyle de sodium qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'apprentissage chez les enfants n'ont pas été systématiquement étudiées.

Aucune étude sur les effets sur la capacité et l'utilisation des machines n'a été réalisée avec de côté. La Fatigue, la somnolence, les nausées, les vomissements et les réactions d'hypersensibilité aiguë peuvent survenir en raison d'une chute de la pression artificielle, ce qui peut nuire à la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. L'étoposide peut provoquer des effets irréversibles affectant l'aptitude à conduire et à utiliser des machines telles que fatigue, somnolence, nausée, vomissement, cécité corticale, réactions d'hypersensibilité avec hypotension. Il est conseillé aux Patients présentant de tels effets indésirables d'éviter de conduire ou d'utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec un traitement de côté:

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante:

Très fréquent (>1/10)

Fréquents (>1/100, <1/10)

Peu fréquent (>1/1 000 à <1/100)

Rare (>1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000),

inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)

Toxicité Hématologique:

L'effet limitant la dose de Côté est la myélosuppression. La récupération de la moelle osseuse est généralement terminée au 20e jour, et aucune toxicité cumulative n'a été signalée.

Les nadirs granulocytaires et plaquettaires ont tendance à se produire environ 10 à 14 jours après l'administration de Aside, selon le mode d'administration et le schéma de traitement. Les Nadir ont tendance à se produire plus tôt avec l'administration intraveineuse par rapport à l'administration orale.

Leucopénie chez 60 à 91%, leucopénie sévère (< 1 000/µl) chez 7 à 17% des patients, thrombocytopénie chez 28 à 41%, thrombocytopénie sévère (< 50 000/µl) chez 4 à 20% des patients. Les rapports de fièvre et d'infection étaient également très fréquents chez les patients atteints de neutropénie traités par Apart.

Toxicité Gastro-Intestinale

Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastro-intestinaux et survivent chez 31 à 43% des patients administrés par voie intraveineuse. La perte d'appétit a été observée avec une fréquence de 10-13% des patients.

Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6% des patients. La diarrhée hne notée chez 1 à 13% de la scé patients.

Alopécie:

Une alopécie réversible, évoluant parfois vers une calvitie toale, a été observée chez jusqu'à 66% des patients.

Changements de pression aérienne

Hypotension:

Une hypotension transitoire consécutive à une administration intraveineuse rapide a été rapportée chez des patients traités par Aside et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications électrocardiographiques. L'hypotension répond généralement à l'arrêt de la perfusion de Sideware et/ou d'un autre traitement de soutien, selon le cas. Lors de la perfusion, un taux d'administration plus Carême devrait être used.No une hypotension retardée a été notée.

Hypertension:

Dans les études cliniques impliquant une injection de côté, une hypertension a été rapportée. Si une hypertension cliniquement significative survit chez les patients recevant une injection de côté, un traitement de soutien approprié doit être initié.

Des réactions allergiques:

Des réactions de type anaphylactique ont également été rapportées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'aside. Le rôle que la concentration ou le taux de perfusion joue dans le développement de réactions de type anaphylactique est incertain. La pression artérielle se normalise généralement quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Type anaphylactique-les réactions peuvent se produire avec la dose initiale de côté.

Des réactions mortelles réelles associées à un bronchospasme ont été rapportées avec Apart. Des bouffées vasomotrices ont été rapportées chez 2% des patients et des éruptions cutanées chez 3% des patients.

Complications métaboliques:

Des syndromes de lyse tumorale (parfois mortels) ont été rapportés après l'utilisation d'aside en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard..

Résumé du profil de sécurité

La suppression de la moelle osseuse limitant la Dose est la toxicité la plus importante associée à un traitement de côté. Dans les études cliniques au cours desquelles Aside a été administré en un seul agent, soit par voie orale, soit par injection, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur gravité, ont été la leucopénie (60 à 91%), la thrombocytopénie (22 à 41%), les nausées et/ou les vomissements (31 à 43%) et l'alopécie (8 à 66%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Ces effets indésirables présentés par classe d'organisme système et la fréquence, qui est définie par les catégories suivantes: très commun (>1/10), commun (>1/100, <1/10), rare (>1/1, 000, <1/100), rare (>1/10, 000, <1/1,000), ne sait pas (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, l'incidence des effets indésirables, donnée en pourcentage moyen, est dérivée d'études qui ont utilisé un traitement à l'aide d'un seul agent.

Toxicité Hématologique

Une myélosuppression avec probleme fatale a été rapportée après l'administration d'étoposide. La myélosuppression limite le plus souvent la dose. La récupération de la moelle osseuse est généralement terminée au 20e jour, et aucune toxicité cumulative n'a été signalée. Les nadirs de granulocytes et de plaquettes ont tendance à apparaître environ 10 à 14 jours après l'administration d'étoposide, selon le mode d'administration et le schéma de traitement. Les Nadir ont tendance à se produire plus tôt avec l'administration intraveineuse par rapport à l'administration orale. Leucopénie et leucopénie sévère (moins de 1 000 cellules / mm³) ont été observées dans 60 à 91% et 3 à 17%, respectivement, pour l'étoposide. Thrombocytopénie et thrombocytopénie sévère (moins de 50 000 plaques / mm³) ont été observés dans 22 à 41% et 1 à 20%, respectivement, pour l'étoposide. Les cas de fièvre et d'infection ont également été très fréquents chez les patients atteints de neutropénie traités par l'étoposide.

Toxicité Gastro-Intestinale

Les nausées et les vomissements sont les principales toxines gastro-intestinales de l'étoposide. Les nausées et les vomissements peuvent généralement être contrôlés par un traitement antiémétique.

Alopécie

Une alopécie réversible, évoluant parfois vers une calvitie totale, a été observée chez jusqu'à 66% des patients traités par l'étoposide.

Hypertension

Dans les études cliniques impliquant l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survit chez des patients recevant de l'étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques se manifestant par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension pouvant être fatales peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide. Des réactions mortelles aiguës associées à un bronchospasme ont été rapportées avec l'étoposide. Une Syncope, un œdème du visage, un gonflement du visage, un œdème de la langue et un gonflement de la langue peuvent également survenir avec l'étoposide.

Complications Métaboliques

Un syndrome de lyse tumorale (parfois mortel) a été rapporté après l'utilisation de l'étoposide en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'apprentissage chez les enfants n'ont pas été systématiquement étudiées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

L'ONU surdosage peut entraîner en une à deux semaines une myélosuppression sévère. Les Doses totales de 2,4 - 3,5 g / m² de côté administré par voie intraveineuse sur 3 jours ont provoqué une mucite et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été rapportées après l'administration de doses supérieures à celles recommandées. Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent être extrêmement surveillés.

Total des doses de 2,4 g / m² à 3,5 g / m² administré par voie intraveineuse pendentif trois jours ont entraîné une muqueuse sévère et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et des cas de toxicité hépatique grave ont été rapportés chez des patients recevant des doses d ' étoposide par voie intraveineuse supérieures aux doses recommandées. Des toxines similaires peuvent être attendues avec une formulation orale. L'ONU antidote spécifique n'est pas disponible. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent être extrêmement surveillés. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique € " dérivés de la podophyllotoxine

Code ATC: L01CB01

De côté est un dérivé de podophyllotoxine semi-synthétique. Fils de l'effet principal semble se produire pendant le G₂ la phase du cycle cellulaire. Deux réactions dose-dépendantes se produisent: à des concentrations élevées (>10 µg / ml), on peut observer une lyse des cellules entrant dans la mitose, à de faibles concentrations (0,3-10 µg/ml), les cellules sont empêchées d'entrer dans la prophase. Le principal effet macromoléculaire semble être l'inhibition de la synthèse de l'ADN.

Classe pharmacothérapeutique: cytostatiques, alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC: L01CB01

Mécanisme d'action

L'effet principal de l'étoposide semble être à la fin du s et au début du G₂ partie du cycle cellulaire dans les cellules de mammifères. Deux réponses dose-dépendantes sont observées: à des concentrations élevées (10 µg/mL ou plus), les cellules participant dans la mitose sont lysées, à de faibles concentrations (0,3 à 10 µg/mL), les cellules sont empêchées d'entrer dans la prophase. L'assemblage des microtubules n'est pas affecté. L'effet macromoléculaire prépondérant de l'étoposide semble être la rupture du double brin par une interaction avec l'ADN-topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. Il a été démontré que l'étoposide provoque l'arrêt de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.

Après perfusion intraveineuse, les taux plasmatiques de Sidé diminuent de façon bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure suivie d'une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. Le dégagement total du corps est de 16 à 36 ml / min / m² et est indépendant de la dose dans l'intervalle de dose 100-600 mg / m². La demi-vie terminale également indépendante de la dose dans cet intervalle de dose. De côté ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse quotidienne de 100 mg / m² plus de 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l'état stable est de 7-17 l / m². La répartition dans le LCR est faible et variable. In vitro des études montrent que de Côté, hne, largement lié aux protéines plasmatiques humaines (97%).

L'élimination de côté est à la fois rénale et non rénale. Après administration intraveineuse de ³H-côté (70-290 mg / m²) 42-67% de la dose a été retrouvée dans l'urine et 0-16% dans les fèces. 8-35% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 24 heures. La principale voie d'élimination non rénale de Côté est le métabolisme. Moins de 6% de la dose administrée hne excrétée dans la bile. Chez l'ADULTE, la clairance corporelle totale mise à part est corrélée à la clairance de la créatinine, à une faible concentration sérique d'albumine et à une clairance non réelle. Chez les enfants, un taux sérique élevé de TPG a été associé à une diminution de la clairance latérale. Une altération de la fonction hépatique ou rénale peut augmenter la concentration dans les tissus en raison des voies métaboliques et d'excrétion

Absorption

Après perfusion intraveineuse ou administration de gélules par voie orale, le C_Max et les valeurs de l'ASC présentent une variabilité intra et inter-sujets marquée. La biodisponibilité orale HNE variable mais est en moyenne de 76% à la dose orale de 100 mg et de 48% à la dose orale de 400 mg.

Distribution

Les volumes moyens de distribution à l'état d'équilibre se situent entre 18 et 29 litres ou entre 7 et 17 L / m². L'étoposide présente une faible pénétration dans le LCR. In vitro l'étoposide hne fortement lié aux protéines (97%) aux protéines plasmatiques humaines.

Le rapport de liaison à l'étoposide est directement corrélé avec l'albumine sérique chez les patients cancéreux et les volontaires normaux. La fraction non liée de l'étoposide est significativement corrélée à la bilirubine chez les patients cancéreux.

Biotransformation

Le métabolite hydroxyacide [acide 4 ' diméthyl-épipodophyllique - 9 - (4,6 0-éthylidène-Î2-D-glucopyranoside)], formé par ouverture du cycle lactone, se trouve dans l'urine des adultes et des enfants. Il est également présent dans le plasma humain, vraiment comme isomère trans. Le Glucuronide et / ou les conjugués sulfatés de l'étoposide sont également excrétés dans l'urine humaine. De plus, L'o-déméthylation du cycle diméthoxyphénol se produit par la voie de L'oenzyme CYP450 3A4 pour produire le catéchol correspondant. Il n'y a pas de preuve d'un effet de premier passage hépatique pour l'étoposide. Il n'existe aucune corrélation entre la biodisponibilité orale absolue des gélules d'étoposide et la clairance non rénale. Il n'existe aucune preuve d'autres différences dans le métabolisme et l'excrétion de l'étoposide après administration de capsules orales par rapport à la perfusion intraveineuse

Élimination

Lors de l'administration intraveineuse, la disposition de l'étoposide est mieux décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure et une demi-vie d'élimination terminale allant de 4 à 11 heures. Les valeurs de clairance totale du corps vont de 33 à 48 mL/min ou de 16 à 36 mL / min / m² et, comme la demi-vie terminale d'élimination, sont indépendantes de la dose sur une gamme 100 à 600 mg / m². Après administration intraveineuse de ¹⁴C étoposide (100 à 124 mg / m²), la récupération moyenne de la radioactivité dans les urines était de 56% (45% de la dose était excrétée sous forme d'étoposide) et la récupération fécale de la radioactivité était de 44% de la dose administrée à 120 heures.

Linéarité/non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie d'élimination terminale sont indépendantes de la dose sur une plage de 100 à 600 mg / m². Sur la même plage de doses, les zones sous les courbes de concentration plasmatique par rapport au temps (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C_Max) les valeurs augmentent naturellement avec la dose.

Insuffisance rénale

Les Patients présentant une insuffisance rénale recevant l'étoposide ont présenté une clarté corporelle totale réduite, une augmentation de l'ASC et un volume de distribution plus élevé à l'état d'équilibre.

Insuffisance hépatique

Chez les patients adultes atteints de cancer présentant un dysfonctionnement hépatique, la clairance corporelle totale de l'étoposide n'est pas réduite.

De la population âgée

Bien que des différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients ≤65 ans et >65 ans aient été observées, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

Chez les enfants, environ 55% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'étoposide en 24 heures. La clarté rénale moyenne de l'étoposide est de 7 à 10 mL / min / m² soit environ 35% de la clairance corporelle totale des doses allant de 80 à 600 mg / m². L'étoposide est donc éliminé par les processus rénaux et non rénaux, c'est-à-dire le métabolisme et l'excrétion biliaire. L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance plasmatique de l'étoposide n'est pas connu chez l'enfant. Chez les enfants, des niveaux élevés de SGPT sont associés à une réduction de la clairance corporelle totale du médicament. L'utilisation préalable de cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance totale de l'étoposide chez les enfants.

Une relation inverse entre les taux plasmatiques d'albumine et la clairance rénale de l'étoposide est observée chez les enfants.

Sexe

Bien que des différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre les sexes aient été observées, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude des effets d'autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de ¹⁴C étoposide aux protéines sérieuses humaines, seuls la phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine ont déplacé l'étoposide lié aux protéines à des concentrations généralement obtenues in vivo.

Mis à part s'est avéré embryotoxique et tétratogène dans des expériences avec des rats et des souris. Il y a des résultats positifs de in vitro et in vivo essais en ce qui concerne les mutations génétiques et chromosomiques causées par Aside. Ces résultats justifient la suspicion d'un effet mutagène chez l'homme. Aucun test de cancérogénicité n'a été effectué sur les animaux. De côté hne considéré comme un médicament potentiellement cancérigène, car il endommage l'ADN et les nations unies, de potentiel mutagène.

Toxicité chronique

Une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie ont été observées chez le rat et la souris, tandis que les chiens présentaient une légère détérioration réversible des fonctions hépatiques et rénales. Le multiple de dose (basé sur mg / m² dans les études précliniques, ces résultats à la dose sans effet indescriptible observé étaient > environ 0,05 fois par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, les espèces précliniques ont été plus sensibles que les humains aux agents cytotoxiques. Une atrophie testiculaire, l'ONU arrêt de la spermatogenèse et de l'ONU retard de croissance ont été rapportés chez le rat et la souris.

Mutagénicité sur les

L'étoposide hne mutagène dans les cellules des mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études animales, l'étoposide a été associé à une embryotoxicité et à une tératogénicité liées à la dose.

Potentiel cancérogène

Compte tenu de son mécanisme d'action, l'étoposide doit être considéré comme un cancérogène possible chez l'homme.

Non applicable

L'injection de côté doit être manipulée conformément aux instructions pour les agents cytotoxiques.

Si la solution présente des signes de précipitation ou contient des particules visibles, elle doit être jetée.

L'injection de côté doit être diluée avant utilisation avec l'injection de chlore de Sodium (0,9% P / v) ou l'injection de glucose (5% P/v) à la concentration de 0,2 mg/mL (C.-à-d. 1 ml de concentré dans 100 ml de diluant) à 0,4 mg/mL (C.-à-d. 2 ml de concentré dans 100 ml de diluant). La concentration de solution diluée ne doit pas dépasser 0,4 mg/mL en raison du risque de précipitation.

Pour l'élimination des déchets et les informations de sécurité, des directives sur la manipulation sûre des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies.

Tout contact avec le liquide doit être évité. Lors de la préparation et de la reconstitution, une technique de travail strictement aseptique doit être utilisée, les mesures de protection doivent inclure l'utilisation de gants, de masques, de lunettes de sécurité et de vêtements de protection. L'utilisation d'une hotte à flux d'air laminaire vertical (LAF) est recommandée.

Des gants doivent être portés pendants de l'administration. Les procédures d'élimination des déchets doivent tenir compte de la nature cytotoxique de cette substance.

Il est conseillé au personnel enceinte de ne pas manipuler d'agents chimiques.

Si de côté entre en contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux, laver immédiatement soigneusement avec de l'eau. Savon peut être utilisé pour le nettoyage de la peau.

Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits cytostatiques. Prenez toujours des mesures pour éviter l'exposition. Cela comprend l'équipement approprié, comme le port de gants et le lavage des canalisations avec de l'eau et du savon après avoir manipulé de la scé produits. Si l'étoposide doit entrer en contact avec la peau, la muqueuse ou les yeux, lavez immédiatement la peau avec de l'eau et du savon et rincez la muqueuse ou les yeux avec de l'eau.

N'ouvrez aucune plaque thermoformée dans laquelle il y a des signes de fuite de la capsule.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.