Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Tacrolimus
Arnaltem est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organisme chez les patients transplantés du rein en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Limitation d'utilisation
Arnaltem capsules à libération prolongée ne sont pas interchangeables ou substituables avec d'autres produits tacrolimus à libération prolongée ou à libération immédiate.
Arnaltem est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organisme chez les patients transplantés de rein convertis à partir de formulations à libération immédiate de tacrolimus, en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Limitation D'Utilisation
Arnaltem comprimés à libération prolongée ne sont pas interchangeables ou substituables avec d'autres produits tacrolimus à libération prolongée ou à libération immédiate.
Le traitement par Arnaltem nécessite une surveillance attentive par un personnel qualifié et équipé de manière adéquate. Le médicament ne doit être prescrit et les modifications du traitement immunosuppresseur initiées que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients greffés.
Considérations générales
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont destinées à agir uniquement comme ligne directrice. La posologie d'Arnaltem doit être basée principalement sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérance chez chaque patient individuellement, avec une surveillance du taux sanguin (voir ci-dessous pour les concentrations minimales cibles recommandées dans le sang total). Si des signes cliniques de rejet sont apparus, une modification du régime immunosuppresseur doit être envisagée.
Arnaltem peut être administré par voie intraveineuse ou orale. En général, le dosage peut commencer par voie orale, si nécessaire, en administrant le contenu de la capsule en suspension dans l'eau, via un tube nasogastrique.
Arnaltem est régulièrement administré en association avec d'autres agents immunosuppresseurs dans la période postopératoire initiale. La dose d'Arnaltem peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi.
Mode d'administration
Le concentré ne doit être utilisé pour la perfusion intraveineuse qu'après avoir été dilué avec un support approprié.
La concentration d'une solution de verser la perfusion doit être comprise entre 0,004 et 0,100 mg/ml. Le volume total de perfusion pendant une période de 24 heures doit être compris entre 20 et 500 ml.
La solution diluée ne doit pas être administrée sous forme de bolus.
La durée de dosage
Les patients doivent passer du traitement par voie intraveineuse au traitement par voie orale dès que les circonstances le permettent. Le traitement intraveineux ne doit pas être poursuivi pendant plus de 7 jours.
Recommandations posologiques-Transplantation hépatique
Prophylaxie du rejet de greffe-adultes
Le traitement par Arnaltem oral doit commencer à raison de 0,10-0,20 mg/kg/jour, administré en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer environ 12 heures après la fin de la chirurgie.
Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01 - 0,05 mg/kg/jour doit être initié sous forme de perfusion continue de 24 heures.
Prophylaxie du rejet de greffe-enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient empêche l'administration orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.
Ajustement de la dose pendant la période post-greffe chez les adultes et les enfants
Les doses d'Arnaltem sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à Arnaltem en monothérapie. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Thérapie de rejet-adultes et enfants
Des doses accumulées d'Arnaltem, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes et l'introduction d'anticorps mono/polyclonaux de courte durée ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité sont notés, la dose d'Arnaltem peut devoir être réduite.
Pour la conversion en Arnaltem, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la conversion de la ciclosporine en Arnaltem, voir ci-dessous sous ajustements œDose dans des populations de patients spécifiques.
Recommandations posologiques-Transplantation rénale
Prophylaxie du rejet de greffe-adultes
Le traitement par Arnaltem oral doit commencer à 0,20-0,30 mg / kg / jour administré en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.
Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,05 à 0,10 mg/kg/jour doit être initié sous forme de perfusion continue de 24 heures.
Prophylaxie du rejet de greffe-enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient empêche l'administration orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075 - 0,100 mg/kg/jour doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.
Ajustement de la dose pendant la période post-greffe chez les adultes et les enfants
Les doses d'Arnaltem sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à une double thérapie à base d'Arnaltem. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Thérapie de rejet-adultes et enfants
Des doses accumulées d'Arnaltem, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes et l'introduction d'anticorps mono/polyclonaux de courte durée ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité sont notés, la dose d'Arnaltem peut devoir être réduite.
Pour la conversion en Arnaltem, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la conversion de la ciclosporine en Arnaltem, voir ci-dessous sous ajustements œDose dans des populations de patients spécifiques.
Recommandations posologiques-Transplantation cardiaque
Prophylaxie du rejet de greffe-adultes
Arnaltem peut être employé avec l'induction d'anticorps (tenant compte du début retardé du traitement d'Arnaltem) ou alternativement dans les patients cliniquement stables sans induction d'anticorps.
Après l'injection d'anticorps, le traitement par Arnaltem oral doit débuter à la dose de 0,075 mg/kg/jour administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer dans les 5 jours suivant la fin de la chirurgie dès que l'état clinique du patient est stabilisé. Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour doit être initié sous forme de perfusion continue de 24 heures.
Une stratégie alternative a été publiée où le tacrolimus oral était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients sans dysfonctionnement d'organisme (par exemple, dysfonctionnement rénal). Dans ce cas, une dose initiale orale de tacrolimus de 2 à 4 mg par jour a été utilisée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.
Prophylaxie du rejet de greffe-enfants
Arnaltem a été utilisé avec ou sans induction d'anticorps dans la transplantation cardiaque pédiatrique.
Chez les patients sans induction d'anticorps, si le traitement par Arnaltem est initié par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03 - 0,05 mg/kg/jour en perfusion continue de 24 heures visant à atteindre des concentrations de tacrolimus dans le sang total de 15-25 ng/ml. Les patients doivent être convertis en thérapie orale dès que cliniquement possible. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg / kg / jour à partir de 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après induction d ' anticorps, si le traitement par Arnaltem est initié par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Ajustement de la dose pendant la période post-greffe chez les adultes et les enfants
Les doses d'Arnaltem sont généralement réduites dans la période post-greffe. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Thérapie de rejet-adultes et enfants
Des doses accumulées d'Arnaltem, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes et l'introduction d'anticorps mono/polyclonaux de courte durée ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet.
Chez les patients adultes convertis en Arnaltem, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Chez les enfants convertis en Arnaltem, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Pour plus d'informations sur la conversion de la ciclosporine en Arnaltem, voir ci-dessous sous ajustements œDose dans des populations de patients spécifiques.
Recommandations posologiques-Traitement de rejet, autres allogreffes
Les recommandations de dose pour la transplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale sont basées sur des données d'essais cliniques prospectifs limitées. Chez les patients transplantés du poumon, Arnaltem a été utilisé à une dose orale initiale de 0,10-0,15 mg/kg/jour, chez les patients transplantés du pancréas à une dose orale initiale de 0,2 mg/kg/jour et en transplantation intestinale à une dose orale initiale de 0,3 mg/kg/jour.
Ajustements posologiques dans des populations de patients spécifiques
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dans la plage cible recommandée.
Les patients avec une insuffisance rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale, aucun ajustement posologique ne doit être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (y compris les concentrations sérieuses de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Les patients pédiatriques
En général, les patients pédiatriques ont besoin de doses 1½ - 2 fois plus élevées que les doses adultes pour atteindre des taux sanguins similaires.
Aînés
Il n'existe actuellement aucune preuve indiquant que la posologie devrait être ajustée chez les personnes âgées.
Conversion de ciclosporine
Des précautions doivent être prises lors de la conversion des patients d'un traitement à base de ciclosporine à un traitement à base d'Arnaltem. Le traitement par Arnaltem doit être initié après prise en compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. La posologie doit être retardée en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. Dans la pratique, le traitement par Arnaltem a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être poursuivie après la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être affectée.
Recommandations de concentration minimale de sang total cible
La posologie doit être basée principalement sur les évaluations cliniques du rejet et de la tolérance chez chaque patient.
Afin d'optimiser le dosage, plusieurs immunoessais sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total, y compris un immunoessai enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons entre les concentrations de la littérature publiée et les valeurs individuelles dans la pratique clinique doivent être évaluées avec soin et en connaissant les méthodes d'analyse utilisées. Dans la pratique clinique actuelle, les taux sanguins totaux sont surveillés en utilisant des méthodes d'immunoessai.
Les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-transplantation. Lorsqu'il est administré par voie orale, les taux sanguins doivent être prélevés environ 12 heures après l'administration, juste avant la dose suivante. La fréquence de la surveillance du taux sanguin doit être basée sur les besoins cliniques. Comme Arnaltem est un médicament à faible clarté, des ajustements du schéma posologique peuvent prendre plusieurs jours avant que des changements dans les taux sanguins ne soient apparus. Les concentrations sanguines doivent être surveillées environ deux fois par semaine au début de la période post-greffe, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang doivent également être surveillées après ajustement de la dose, modification du régime immunosuppresseur ou administration concomitante de substances susceptibles de modifier les concentrations de tacrolimus dans le sang total
L'analyse de l'étude clinique suggère que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il est nécessaire de considérer l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux de sang total.
Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total ont généralement été de l'ordre de 5 à 20 ng/ml chez les receveurs de greffe du foie et de 10 à 20 ng/ml chez les patients transplantés du rein et du cœur au début de la période post - transplantation. Par la suite, pendant le traitement d'entretien, les concentrations sanguines ont généralement été de l'ordre de 5 à 15 ng/ml chez les receveurs de transplantation hépatique, rénale et cardiaque.
Le traitement par Arnaltem doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
Arnaltem est disponible en deux doses, Arnaltem 0,03% et Arnaltem 0,1% pommade.
Posologie
Les reflets de traitement
Arnaltem peut être utilisé pour un traitement à court terme et intermittent à long terme. Le traitement ne doit pas être continu à long terme.
Le traitement par Arnaltem doit commencer dès la première apparition des signes et symptômes. Chaque région affectée de la peau doit être traitée avec Arnaltem jusqu'à ce que les lésions soient effacées, presque effacées ou légèrement affectées. Par la suite, les patients sont considérés comme appropriés pour un traitement d'entretien (voir ci-dessous). Dès les premiers signes de récurrence (éruptions) des symptômes de la maladie, le traitement doit être relancé.
Les adultes et les adolescents (âgés de 16 ans et au-dessus)
Le traitement doit être commencé avec Arnaltem 0,1% deux fois par jour et le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'élimination de la libération. Si les symptômes réapparaissent, le traitement deux fois par jour avec Arnaltem 0,1% doit être repris. Une tentative devrait être faite pour réduire la fréquence d'application ou pour employer la pomme Arnaltem 0,03% de force inférieure si l'état clinique le permet.
Généralement, une amélioration hne observée dans la semaine suivant le début du traitement. Si aucun signe d'amélioration n'est observé après deux semaines de traitement, d'autres options de traitement doivent être envisagées.
Aînés
Des études spécifiques n'ont pas été menées chez les personnes âgées. Cependant, l'expérience clinique disponible dans cette population de patients n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
Population pédiatrique
Seule la pommade Arnaltem 0,03% doit être utilisée chez les enfants de 2 à 16 ans.
Arnaltem pommade ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.
Le traitement d'entretien
Les patients qui répondent à un traitement jusqu'à 6 semaines utilisant une pomme au tacrolimus deux fois par jour (lésions effacées, presque effacées ou légèrement affectées) conviennent au traitement d'entretien.
Les adultes et les adolescents (âgés de 16 ans et au-dessus)
Les patients adultes (16 ans et plus) doivent utiliser une pomme Arnaltem à 0,1%. La pomme Arnaltem doit être appliquée une fois par jour, deux fois par semaine (par exemple le lundi et le jeudi) sur les zones fréquemment touchées par la dermatite atopique pour éviter la progression vers des éruptions cutanées. Entre les applications, il devrait y avoir 2-3 jours sans traitement Arnaltem.
Après 12 mois de traitement, un examen de l'état du patient doit être effectué par le médecin et une décision doit être prise de poursuivre ou non le traitement d'entretien en l'absence de données de sécurité pour le traitement d'entretien au-delà de 12 mois.
Si des signes de flambée réapparaissent, un traitement deux fois par jour doit être repris (voir la section traitement des flambées ci-dessus).
Aînés
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les personnes âgées (voir la section traitement par flambée ci-dessus).
Population pédiatrique
Seule la pommade Arnaltem 0,03% doit être utilisée chez les enfants de 2 à 16 ans.
Arnaltem pommade ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.
Mode d'administration
La pomme Arnaltem doit être appliquée en couche mince sur les zones de la peau touchées ou fréquemment touchées. Arnaltem pommade peut être utilisé sur n'importe quelle partie du corps, y compris le visage, le cou et les zones de flexion, sauf sur les muqueuses. La pomme Arnaltem ne doit pas être appliquée sous occlusion car cette méthode d'administration n'a pas été étudiée chez les patients.
Ce médicament ne doit être prescrit et les modifications du traitement immunosuppresseur initiées que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients greffés. Arnaltem est une formulation granulaire de tacrolimus, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Arnaltem nécessite une surveillance attentive par un personnel qualifié et équipé de manière adéquate.
Posologie
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont destinées à agir uniquement comme ligne directrice. Arnaltem est régulièrement administré en association avec d'autres agents immunosuppresseurs dans la période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi. Le dosage d'Arnaltem devrait principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité dans chaque patient individuellement aidé par la surveillance de niveau de sang (voir ci-dessous sous la surveillance de médicament d'Œtherapeuticâ€). Si des signes cliniques de rejet sont apparus, une modification du régime immunosuppresseur doit être envisagée.
Une surveillance attentive et fréquente des concentrations minimales de tacrolimus est recommandée dans les 2 premières semaines suivant la greffe afin de garantir une exposition adéquate à la substance active immédiatement après la greffe.).
Arnaltem ne doit pas être commué avec les gélules à libération prolongée (Advagraf) car une différence de biodisponibilité cliniquement pertinente entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, le changement par inadvertance, involontaire ou non supervisé de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus est dangereux. Cela peut entraîner un rejet de greffe ou une incidence accumulée d'effets irréversibles, y compris une sous - ou une surimmunosuppression, en raison de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition systématique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique correspondant, les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation. Après la conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée et des ajustements posologiques doivent être effectués pour s'assurer que l'exposition systématique au tacrolimus est maintenue.
Prophylaxie du rejet de greffe de rein
Adulte
Le traitement par Arnaltem oral doit commencer à raison de 0,20-0,30 mg/kg/jour, administré en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.
Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,05 - 0,10 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) doit être initié en perfusion continue de 24 heures.
Les patients pédiatriques
Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient empêche l'administration orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075 - 0,100 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.
Ajustement posologique pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
Les doses de tacrolimus sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à une double thérapie à base de tacrolimus. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Prophylaxie du rejet de greffe de foie
Adulte
Le traitement par Arnaltem oral doit commencer à raison de 0,10-0,20 mg/kg/jour, administré en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer environ 12 heures après la fin de la chirurgie.
Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01 - 0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) doit être initié en perfusion continue de 24 heures.
Les patients pédiatriques
Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient empêche l'administration orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.
Ajustement posologique pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
Les doses de tacrolimus sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant au tacrolimus en monothérapie. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Prophylaxie du rejet de transplantation cardiaque
Adulte
Arnaltem peut être utilisé avec l'induction d'anticorps (permettant un début retardé du traitement par tacrolimus) ou alternativement chez des patients cliniquement stables sans induction d'anticorps.
Après l'injection d'anticorps, le traitement par Arnaltem oral doit débuter à la dose de 0,075 mg/kg/jour administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer dans les 5 jours suivant la fin de la chirurgie dès que l'état clinique du patient est stabilisé. Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l'état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) doit être initié en perfusion continue de 24 heures.
Une stratégie alternative a été publiée où le tacrolimus oral était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients sans dysfonctionnement d'organisme (par exemple, dysfonctionnement rénal). Dans ce cas, une dose initiale orale de tacrolimus de 2 à 4 mg par jour a été utilisée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.
Les patients pédiatriques
Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction d'anticorps en transplantation cardiaque pédiatrique.
Chez les patients sans induction d'anticorps, si le traitement par tacrolimus est initié par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml de solution à diluer pour perfusion) sous forme de perfusion continue de 24 heures visant à atteindre des concentrations de tacrolimus dans le sang total de 15 - 25 nanogrammes/ml. Les patients doivent être convertis en thérapie orale dès que cliniquement possible. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg / kg / jour à partir de 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après induction d ' anticorps, si le traitement par Arnaltem est initié par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Ajustement posologique pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
Les doses de tacrolimus sont généralement réduites dans la période post-greffe. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Conversion entre les formulations Arnaltem et Prograf tacrolimus
Chez les sujets sains, l'exposition systématique au tacrolimus (ASC) de l'Arnaltem était environ 18% plus élevée que celle des capsules Prograf lorsqu'elles étaient administrées en doses uniques. Il n'existe pas de données de sécurité disponibles concernant l'utilisation des granules d'Arnaltem après un passage temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients gravement malades.
Les récepteurs d'allogreffe stables maintenus sur des granules d'Arnaltem, nécessitant une conversion en capsules Prograf, doivent être convertis sur une base de dose quotidienne totale de 1:1 mg:mg. Si des doses égales ne sont pas possibles, la dose quotidienne totale de Prograf doit être arrondie à la dose la plus proche possible, la dose la plus élevée étant administrée le matin et la dose la plus faible le soir.
De même, pour la conversion de patients de capsules Prograf en granules d'Arnaltem, la dose quotidienne totale d'Arnaltem doit de préférence être égale à la dose quotidienne totale de Prograf. Si la conversion sur la base de quantités égales n'est pas possible, la dose quotidienne totale d'Arnaltem doit être arrondie à la dose quotidienne totale la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et 1 mg.
La dose quotidienne totale de granules d'Arnaltem doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, la dose la plus élevée doit être administrée le matin et la dose la plus faible le soir. Les sachets Arnaltem ne doivent pas être utilisés partiellement.
Exemple: Dose quotidienne totale de Prograf gélules de 1 mg le matin et 0,5 mg le soir. Ensuite, donnez une dose quotidienne totale d'Arnaltem 1,4 mg divisée en 0,8 mg le matin et 0,6 mg le soir.
Les concentrations minimales de Tacrolimus doivent être mesurées avant la conversion et dans les 1 semaine suivant la conversion. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour garantir le maintien d'une exposition systématique similaire.
La conversion de la ciclosporine fr tacrolimus
Des précautions doivent être prises lors de la conversion des patients d'un traitement à base de ciclosporine à un traitement à base de tacrolimus. L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par tacrolimus doit être initié après prise en compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. La posologie doit être retardée en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. Dans la pratique, un traitement à base de tacrolimus a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être poursuivie après la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être affectée.
Traitement du rejet d'allogreffe
Des doses accumulées de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l'introduction de courtes doses d'anticorps mono/polyclonaux ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité tels que des effets indésirables graves sont notés , la dose d'Arnaltem peut devoir être réduite.
Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique-adultes et patients pédiatriques
Pour la conversion d'autres immunosuppresseurs en Arnaltem deux fois par jour, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Traitement du rejet d'allogreffe après traitement par transplantation cardiaque-adultes et patients pédiatriques
Chez les patients adultes convertis en Arnaltem, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Chez les enfants convertis au tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation d'autres allogreffes
Les recommandations de dose pour la transplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale sont basées sur des données limitées d'essais cliniques prospectifs avec la formulation Prograf. Prograf a été utilisé chez des patients greffés de poumons à une dose orale initiale de 0,10-0,15 mg/kg/jour, chez des patients transplantés de pancréas à une dose orale initiale de 0,2 mg/kg/jour et dans une transplantation intestinale à une dose orale initiale de 0,3 mg/kg/jour.
Surveillance thérapeutique des médicaments
La posologie doit être basée principalement sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient, aidées par une surveillance du taux de tacrolimus dans le sang total.
Afin d'optimiser le dosage, plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les comparaisons entre les concentrations de la littérature publiée et les valeurs individuelles dans la pratique clinique doivent être évaluées avec soin et en connaissant les méthodes d'analyse utilisées. Dans la pratique clinique actuelle, les taux sanguins totaux sont surveillés en utilisant des méthodes d'immunoessai. La relation entre les niveaux creux de tacrolimus (C12) et l'exposition systématique (ASC0-12) est similaire entre les 2 formulations Arnaltem granules et Prograf capsules.
Les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-transplantation. Les concentrations sanguines de Tacrolimus doivent être déterminées environ 12 heures après l'administration des granules d'Arnaltem, juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente du niveau creux dans les 2 premières semaines suivant la transplantation est recommandée, suivie d'une surveillance périodique pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines doivent être surveillées au moins deux fois par semaine au début de la période post-greffe, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines minimales de tacrolimus doivent également être extrêmement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, après la conversion entre les granules d'Arnaltem en capsules Prograf, des ajustements posologiques, des modifications du régime immunosuppresseur ou la co-administration de substances susceptibles de modifier les concentrations sanguines totales de tacrolimus. La fréquence de la surveillance du taux sanguin doit être basée sur les besoins cliniques. Étant donné que le tacrolimus est une substance à faible clarté, il peut s'écouler plusieurs jours après l'ajustement du schéma posologique d'Arnaltem avant que l'état d'équilibre ciblé ne soit atteint.
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 nanogrammes / ml. Il est nécessaire de prendre en compte l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux de sang total. Dans la pratique clinique, les taux sanguins totaux ont généralement été de l'ordre de 5 à 20 nanogrammes / ml chez les receveurs de transplantation hépatique et de 10 à 20 nanogrammes / ml chez les patients transplantés rénaux et cardiaques au début de la période post-transplantation. Au cours du traitement d'entretien ultérieur, les concentrations sanguines ont généralement été de l'ordre de 5 à 15 nanogrammes/ml chez les receveurs de transplantation hépatique, rénale et cardiaque
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dans la plage cible recommandée.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale , aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (y compris les concentrations sérieuses de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Cours
Par rapport aux Caucasiens, les patients noirs peuvent avoir besoin de doses de tacrolimus plus élevées pour atteindre des niveaux creux similaires.
Sexe
Il n'y a aucune preuve que les patients masculins et féminins ont besoin de doses différentes pour atteindre des niveaux creux similaires.
Les patients âgés
Il n'existe actuellement aucune preuve indiquant que la posologie devrait être ajustée chez les personnes âgées.
Les patients pédiatriques
En général, les patients pédiatriques ont besoin de doses 1½ - 2 fois plus élevées que les doses adultes pour atteindre des taux sanguins similaires.
Mode d'administration
Le traitement par tacrolimus hne généralement initié par voie orale. Si nécessaire, l'administration de tacrolimus peut commencer par l'administration de granules d'Arnaltem en suspension dans l'eau, via un tube nasogastrique.
Il est recommandé d'administrer la dose quotidienne orale d'Arnaltem en 2 doses fractionnées (par exemple matin et soir).
Les granules d'Arnaltem doivent généralement être administrés à jeune ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas, pour obtenir une absorption maximale.
La dose requise est calculée à partir du poids du patient, en utilisant le nombre minimum de sachets possible. 2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés pour 1 mg de tacrolimus pour produire une suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, en fonction du poids corporel) dans une tasse. Les matériaux contenant du polychlorure de vinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés. Les granules sont ajoutés à l'eau et agités. Il est déconseillé d'utiliser des liquides ou des plongeurs verser vider les sachets. La suspension peut être prélevée à l'aide d'une seringue ou avalée directement par le patient. Par la suite la tasse est rincée une fois avec la même quantité d'eau et les rinçages consommés par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation.
Arnaltem est une formulation orale une fois par jour de tacrolimus. Le traitement par Arnaltem nécessite une surveillance attentive par un personnel qualifié et équipé de manière adéquate. Ce médicament ne doit être prescrit et les modifications du traitement immunosuppresseur initiées que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients greffés.
Le changement involontaire, involontaire ou non supervisé de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus hne dangereux. Cela peut entraîner un rejet de greffe ou une incidence accumulée d'effets irréversibles, y compris une sous - ou une surimmunosuppression, en raison de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition systématique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant, les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation. Après la conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée et des ajustements posologiques doivent être effectués pour s'assurer que l'exposition systématique au tacrolimus est maintenue
Posologie
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont destinées à agir uniquement comme ligne directrice. Arnaltem est régulièrement administré en association avec d'autres agents immunosuppresseurs dans la période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi. Le dosage d'Arnaltem devrait principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité dans chaque patient individuellement aidé par la surveillance de niveau de sang (voir ci-dessous sous la surveillance de médicament d'Œtherapeuticâ€). Si des signes cliniques de rejet sont apparus, une modification du régime immunosuppresseur doit être envisagée
Dan de novo patients greffés du rein et du foie ASC0-24 le taux de tacrolimus pour Arnaltem au jour 1 était respectivement de 30% et de 50% inférieur à celui des gélules à libération immédiate (Prograf) à des doses équivalentes. Au jour 4, l'exposition systématique mesurée par les niveaux creux est similaire pour les patients transplantés du rein et du foie avec les deux formulations. Une surveillance attentive et fréquente des concentrations minimales de tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines suivant la transplantation avec Arnaltem afin de garantir une exposition adéquate au médicament immédiatement après la transplantation. Le tacrolimus étant une substance à faible clarté, les ajustements de la posologie d'Arnaltem peuvent prendre plusieurs jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint
Pour supprimer le rejet de greffe, l'immunosuppression doit être maintenue, par conséquent, aucune limite à la durée du traitement oral ne peut être donnée.
Prophylaxie du rejet de greffe de rein
Le traitement par Arnaltem doit débuter à une dose de 0,20-0,30 mg/kg/jour administrée une fois par jour le matin. L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.
Les doses d'Arnaltem sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à Arnaltem en monothérapie. Les changements post-transplantation de l'état du patient peuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et peuvent nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Prophylaxie du rejet de greffe de foie
Le traitement par Arnaltem doit débuter à une dose de 0,10-0,20 mg/kg/jour administrée une fois par jour le matin. L'administration devrait commencer environ 12-18 heures après la fin de la chirurgie.
Les doses d'Arnaltem sont généralement réduites dans la période post-greffe. Il est possible dans certains cas d'interrompre le traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à Arnaltem en monothérapie. L'amélioration post-transplantation de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter de nouveaux ajustements posologiques.
Conversion des patients traités par Prograf en Arnaltem
Les patients ayant reçu une greffe d'allogreffe avec des capsules Prograf deux fois par jour nécessitant une conversion en Arnaltem une fois par jour doivent être convertis sur la base d'une dose quotidienne totale de 1:1 (mg:mg). Arnaltem doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis à partir de capsules Prograf (deux fois par jour) en Arnaltem (une fois par jour) sur une base de dose quotidienne totale de 1: 1 (mg: mg), l'exposition systématique au tacrolimus( ASC0-24) pour Arnaltem était environ 10% inférieur à celui de Prograf. La relation entre les niveaux creux de tacrolimus (C24) et l'exposition systématique (ASC0-24) pour Arnaltem hne similaire à celle de Prograf. Lors de la conversion des capsules Prograf en Arnaltem, les concentrations minimales doivent être mesurées avant la conversion et dans les deux semaines suivant la conversion. Après la conversion, les concentrations minimales de tacrolimus doivent être surveillées et, si nécessaire, des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir une exposition systématique similaire. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour garantir le maintien d'une exposition systématique similaire.
La conversion de la ciclosporine fr tacrolimus
Des précautions doivent être prises lors de la conversion des patients d'un traitement à base de ciclosporine à un traitement à base de tacrolimus. L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Arnaltem doit être initié après prise en compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. La posologie doit être retardée en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. Dans la pratique, un traitement à base de tacrolimus a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être poursuivie après la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être affectée
Traitement du rejet d'allogreffe
Des doses accumulées de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l'introduction de courtes doses d'anticorps mono/polyclonaux ont toutes été utilisées pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité tels que des effets indésirables graves sont notés , la dose d'Arnaltem peut devoir être réduite.
Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
Pour la conversion d'autres immunosuppresseurs en Arnaltem une fois par jour, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée en transplantation rénale et hépatique respectivement pour la prophylaxie du rejet de la greffe.
Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis en Arnaltem, une dose orale initiale de 0,15 mg / kg / jour doit être administrée une fois par jour le matin.
Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation d'autres allogreffes
Bien qu'il n'y ait pas d'expérience clinique avec Arnaltem chez les patients transplantés dans les poumons, le pancréas ou l'intestin, Prograf a été utilisé chez les patients transplantés dans les poumons à une dose orale initiale de 0,10-0,15 mg/kg/jour, chez les patients transplantés dans le pancréas à une dose orale initiale de 0,2 mg/kg/jour 0,3 mg/kg/jour.
Surveillance thérapeutique des médicaments
La posologie doit être basée principalement sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient, aidées par une surveillance du taux de tacrolimus dans le sang total.
Afin d'optimiser le dosage, plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les comparaisons entre les concentrations de la littérature publiée et les valeurs individuelles dans la pratique clinique doivent être évaluées avec soin et en connaissant les méthodes d'analyse utilisées. Dans la pratique clinique actuelle, les taux sanguins totaux sont surveillés en utilisant des méthodes d'immunoessai. La relation entre les niveaux creux de tacrolimus (C24) et l'exposition systématique (ASC 0-24) est similaire entre les deux formulations Arnaltem et Prograf.
Les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-transplantation. Les concentrations sanguines de Tacrolimus doivent être déterminées environ 24 heures après l'administration d'Arnaltem, juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente du niveau creux dans les deux premières semaines suivant la transplantation est recommandée, suivie d'une surveillance périodique pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines minimales de tacrolimus doivent également être extrêmement surveillées après la conversion de Prograf en Arnaltem, les ajustements posologiques, les modifications du régime immunosuppresseur ou la co-administration de substances susceptibles de modifier les concentrations sanguines totales de tacrolimus. La fréquence de la surveillance du taux sanguin doit être basée sur les besoins cliniques. Comme le tacrolimus est une substance à faible clarté, après ajustement du schéma posologique d'Arnaltem, il peut s'écouler plusieurs jours avant que l'état d'équilibre ciblé ne soit atteint
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng / ml. Il est nécessaire de considérer l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux de sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total ont généralement été de l'ordre de 5 à 20 ng / ml chez les receveurs de greffe du foie et de 10 à 20 ng/ml chez les patients transplantés du rein et du cœur au début de la période post-transplantation. Au cours du traitement d'entretien ultérieur, les concentrations sanguines ont généralement été de l'ordre de 5 à 15 ng/ml chez les receveurs de transplantation hépatique, rénale et cardiaque
Populations particulières
Hépatique déficience
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins de tacrolimus dans la plage cible recommandée.
Rénale déficience
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale , aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (y compris les concentrations sérieuses de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Cours
Par rapport aux Caucasiens, les patients noirs peuvent avoir besoin de doses de tacrolimus plus élevées pour atteindre des niveaux creux similaires.
Sexe
Il n'y a aucune preuve que les patients masculins et féminins ont besoin de doses différentes pour atteindre des niveaux creux similaires.
Anciens peuples
Il n'existe actuellement aucune preuve indiquant que la posologie devrait être ajustée chez les personnes âgées.
Les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité d'Arnaltem chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Arnaltem est une formulation orale une fois par jour de tacrolimus. Il est recommandé d'administrer la dose quotidienne orale d'Arnaltem une fois par jour le matin. Arnaltem gélules à libération prolongée doit être prise immédiatement après le retrait de la plaque thermoformée. Les patients doivent être avisés de ne pas avaler le déshydratant. Les gélules doivent être avalées ensemble avec du liquide (de préférence de l'eau). Arnaltem doit généralement être administré à jeune ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas, pour obtenir une absorption maximale. Une dose matinale oubliée doit être prise dès que possible le même jour. Une double dose ne doit pas être prise le lendemain matin.
Chez les patients incapables de prendre des médicaments oraux immédiatement après la transplantation, le traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir Résumé des caractéristiques du produit pour Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à une dose d'environ 1/5th de la dose orale recommandée pour l'indication correspondante.
Arnaltem est une formulation orale une fois par jour de tacrolimus. Le traitement par Arnaltem nécessite une surveillance attentive par un personnel qualifié et équipé de manière adéquate. Ce médicament ne doit être prescrit et des modifications du traitement immunosuppresseur doivent être initiées que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients greffés.
Le changement involontaire, involontaire ou non supervisé de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus hne dangereux. Cela peut entraîner un rejet de greffe ou une incidence accumulée d'effets irréversibles, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniques pertinentes dans l'exposition systématique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant, les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation. Après la conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée et des ajustements posologiques doivent être effectués pour s'assurer que l'exposition systématique au tacrolimus est maintenue
Posologie
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont destinées à agir uniquement comme ligne directrice. Arnaltem est régulièrement administré en association avec d'autres agents immunosuppresseurs dans la période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi.
Le dosage d'Arnaltem devrait principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité dans chaque patient individuellement aidé par la surveillance de niveau de sang (voir ci-dessous sous la surveillance de médicament d'Œtherapeuticâ€). Si des signes cliniques de rejet sont apparus, une modification du régime immunosuppresseur doit être envisagée.
Le tacrolimus étant une substance à faible clarté, les ajustements de la posologie d'Arnaltem peuvent prendre plusieurs jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
Pour supprimer le rejet de greffe, l'immunosuppression doit être maintenue, par conséquent, aucune limite à la durée du traitement oral n
Hypersensibilité à d'autres macrolides.
Hypersensibilité aux autres macrolides
Hypersensibilité à d'autres macrolides.
Arnaltem est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tacrolimus.
Arnaltem est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tacrolimus.
Au cours de la période initiale post-transplantation, une surveillance systématique des paramètres suivants doit être effectuée: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeune, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et détermination des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniques pertinentes sont observées, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d'intervention
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction-en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine) - sont associées au tacrolimus, les taux les sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d'ajuster la dose de tacrolimus selon qu'il convient afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise d'Arnaltem en raison du risque d'interactions entraînant soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une réduction de l'effet clinique du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et un risque
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus aux patients ayant déjà reçu de la ciclosporine.
L'onu apporte élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus verser avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de la scé effets.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Troubles gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie grave ou potentiellement mortelle, des traitements adéquats doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus est recommandée pendant les épisodes de diarrhée.
Troubles cardiaques
Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportée sous forme de cardiomyopathies, ont été observées à de rares occasions. La plupart des cas ont été réversibles, survenant principalement chez les enfants avec des concentrations sanguines de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques comprenaient une maladie cardiaque préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et un œdème. En conséquence, les patients à haut risque, en particulier les jeunes enfants et ceux qui reçoivent une immunosuppression substantielle doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (e.g. initialement à trois mois, puis à 9-12 mois). Si des anomalies apparaissent, une réduction de la dose du traitement par Arnaltem ou un changement de traitement par un autre agent immunosuppresseur doivent être envisagés. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et peut causer Des Torsades de Pointes Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'anomalies électrolytiques. Des précautions doivent également être prises chez les patients diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un Syndrome congénital du QT long ou un allongement du QT acquis ou chez les patients prenant des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus
Affections lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Des patients traités par Arnaltem ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Les patients traités par Arnaltem ne doivent pas recevoir de traitement anti-lymphocytaire concomitant. Très jeunes (<2 ans), les enfants EBV-VCA-négatifs ont été signalés pour avoir un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, chez ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par Arnaltem. Pendant le traitement, une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée. EBV-PCR positif peut persister pendant des mois et n'est en soi pas indicatif d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome
Comme avec d'autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRÉS tels que maux de tête, altération de l'état mental, convulsions et troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artificielle et l'arrêt immédiat du tacrolimus systématique sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.
Les Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces conditions figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un fard immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des affections graves ou mortelles que les médecins devraient envisager chez les patients présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
L'Érythroblastopénie
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous les patients ont signalé des facteurs de risque d'ARPC tels qu'une infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l'ARPC.
En cas d 'administration accidentelle par voie aérienne ou périvasale, Arnaltem 5 mg/ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée peut provoquer une irritation au site d' injection.
Excipient
Arnaltem 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion contenant de l'huile de ricine hydrogénée en polyoxyéthylène, qui aurait provoqué des réactions anaphylactoïdes. La prudence est donc nécessaire chez les patients qui ont déjà reçu des préparations contenant des dérivés d'huile de ricine polyoxyéthylène par injection intraveineuse ou par perfusion, et chez les patients présentant une prédisposition allergénique. Le risque d'anaphylaxie peut être réduit par une perfusion lente d'Arnaltem reconstitué à 5 mg / ml de solution à diluer pour perfusion ou par l'administration préalable d'un antihistaminique. Les patients doivent être extrêmement surveillés pendant les 30 premières minutes de perfusion pour une éventuelle réaction anaphylactoïde
La teneur en éthanol (638 mg par ml) d'Arnaltem 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte.
L'exposition de la peau à la lumière du soleil doit être minimisée et l'utilisation de lumière ultraviolette (UV) provenant d'un solarium, le traitement par UVB ou UVA en association avec des psoralènes (PUVA) doivent être évités pendant l'utilisation de la pomme Arnaltem. Les médecins doivent conseiller les patients sur les méthodes de protection solaire appropriées, telles que la minimisation du temps au soleil, l'utilisation d'un produit de protection solaire et le recouvrement de la peau avec des vêtements appropriés. La pommade Arnaltem ne doit pas être appliquée sur des lésions considérées comme potentiellement malignes ou pré-malignes
Le développement de tout nouveau changement différent de l'eczéma précédent dans une zone traitée doit être examiné par le médecin.
L'utilisation de la pomme au tacrolimus n'est pas recommandée chez les patients présentant un défaut de barrière cutanée, tel que le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée ou la maladie du greffon cutané contre l'hôte. Du ces affections cutanées peuvent augmentateur de l'absorption systématique du tacrolimus. L'utilisation orale de tacrolimus n'est pas non plus recommandée pour traiter ces affections cutanées. Des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés après la commercialisation dans ces conditions.
Des précautions doivent être prises en cas d'application d'Arnaltem chez des patients présentant une atteinte cutanée étendue sur une longue période, en particulier chez les enfants.
Les patients, en particulier les patients pédiatriques, doivent être évalués en permanence pendant le traitement par Arnaltem en ce qui concerne la réponse au traitement et le besoin continu de traitement. Après 12 mois, cette évaluation doit inclure la suspension du traitement par Arnaltem chez les enfants.
Le potentiel d'immunosuppression locale (pouvant entraîner des infections ou des tumeurs malignes coupées) à long terme (c.-à-d. sur une période de plusieurs années) n'est pas connu.
Arnaltem contient le principe actif du tacrolimus, de l'onu inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients greffés, une exposition systématique prolongée à une immunosuppression intense après administration systématique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs malignes de la peau. Chez les patients utilisant une pomme au tacrolimus, des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes cutanés (c.-à-d. lymphomes cutanés à cellules T) et d'autres types de lymphomes, et des cancers de la peau ont été rapportés. Arnaltem ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une immunodéficience congénitale ou acquise ou chez les patients sous traitement entraînant une immunosuppression
Les patients atteints de dermatite atopique traités par Arnaltem ne présentent pas de taux de tacrolimus systématique significatif.
Lymphadénopathie était rare (0.8%) rapportés dans les essais cliniques. La majorité de ces cas étaient liés à des infections (peau ,voies respiratoires, dents) et résolus avec un traitement antibiotique approprié. Patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur (e.g. par conséquent, les patients qui reçoivent Arnaltem et qui développent une lymphadénopathie doivent être surveillés pour s'assurer que la lymphadénopathie se résout. La lymphadénopathie présente au début du traitement doit être étudiée et examinée. En cas de lymphadénopathie persistante, l'étiologie de la lymphadénopathie doit être étudiée. En l'absence d'étiologie claire de la lymphadénopathie ou en présence d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt d'Arnaltem doit être envisagé
Arnaltem pommade n'a pas été évalué pour son efficacité et son innocuité dans le traitement de la dermatite atopique cliniquement infectée. Avant de commencer le traitement par Arnaltem pommade, les infections cliniques aux sites de traitement doivent être éliminées. Les patients atteints de dermatite atopique sont prédisposés aux infections cutanées superficielles. Le traitement par Arnaltem peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections virales herpétiques (dermatite herpétique [eczéma herpétique], herpès simplex [boutons de fièvre], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, l'équilibre des risques et des avantages associés à l'utilisation d'Arnaltem doit être évalué
Les émollients ne doivent pas être appliqués sur la même zone dans les 2 heures suivant l'application de la pomme Arnaltem. L'utilisation concomitante d'autres préparations topiques n'a pas été évaluée. Il n'existe aucune expérience d'utilisation concomitante de stéroïdes systémiques ou d'agents immunosuppresseurs.
Des précautions doivent être prises verser éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas d'application accidentelle sur ces zones, la pomme doit être soigneusement essouchée et/ou rincée à l'eau.
L'utilisation de pommade Arnaltem sous occlusion n'a pas été étudiée chez les patients. Les pansements occlusifs ne sont pas recommandés.
Comme pour tout médicament topique, les patients doivent se laver les mains après l'application si les mains ne sont pas destinées au traitement.
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie et bien que les concentrations sanguines soient faibles après un traitement topique, la pomme doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Il n'existe pas de données de sécurité disponibles concernant l'utilisation des granules d'Arnaltem après un passage temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients gravement malades.
Arnaltem ne doit pas être commuté avec Advagraf car une différence de biodisponibilité cliniquement pertinente entre les deux formulations ne peut être exclue. Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, y compris le rejet de greffe, ou d'autres effets indésirables pouvant être une conséquence d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant, les modifications des formulations ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation.
Au cours de la période initiale post-transplantation, une surveillance systématique des paramètres suivants doit être effectuée: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeune, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et détermination des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniques pertinentes sont observées, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction-en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine) - sont associées au tacrolimus, les taux les sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d'ajuster la dose de tacrolimus selon qu'il convient afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Préparations à base de plantes contenant du Millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise d'Arnaltem en raison du risque d'interactions entraînant soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une réduction de l'effet clinique du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et un risque de toxicité du tacrolimus.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus aux patients ayant déjà reçu de la ciclosporine.
L'onu apporte élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus verser avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter les risques de la scé effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Troubles gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie grave ou potentiellement mortelle, des traitements adéquats doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus est recommandée pendant les épisodes de diarrhée.
Troubles cardiaques
Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportée sous forme de cardiomyopathies, ont été observées à de rares occasions. La plupart des cas ont été réversibles, survenant avec des concentrations sanguines de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques comprenaient une maladie cardiaque préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et un œdème. En conséquence, les patients à haut risque, en particulier les jeunes enfants et ceux qui reçoivent une immunosuppression substantielle doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (e.g. initialement à 3 mois puis à 9-12 mois). Si des anomalies apparaissent, une réduction de la dose d'Arnaltem ou un changement de traitement par un autre agent immunosuppresseur doivent être envisagés. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et peut causer Des Torsades de Pointes Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'anomalies électrolytiques. Des précautions doivent également être prises chez les patients diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un Syndrome congénital du QT long ou un allongement du QT acquis ou chez les patients prenant des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus.
Affections lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Des patients traités par tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Une combinaison d'immunosuppresseurs tels que des anticorps antilymphocytaires (e.g. basiliximab, daclizumab) administré de manière concomitante augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au VEB. Les patients présentant un antigène capside viral EBV négatif (VCA) présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, chez ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par Arnaltem. Pendant le traitement, une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée. EBV-PCR positif peut persister pendant des mois et est en soi non indicative d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome.
Comme avec d'autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire à facteur de protection élevé.
Les Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces conditions figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent entraîner des affections graves ou mortelles que les médecins devraient prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRÉS tels que maux de tête, altération de l'état mental, convulsions et troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des convulsions et l'arrêt immédiat du tacrolimus systématique sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.
L'Érythroblastopénie
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque d'ARPC tels qu'une infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l'ARPC.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique élevé (par exemple, retransplantation, preuve d'anticorps réactifs du panel, PRA).
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Excipient
Les granules d'Arnaltem contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, y compris le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables pouvant être la conséquence d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant, les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation
Arnaltem n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données limitées sur la sécurité et/ou l'efficacité.
Pour le traitement du rejet d'allogreffe résistant au traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation Arnaltem à libération prolongée.
Pour la prophylaxie du rejet de greffe chez les receveurs d'allogreffes cardiaques adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Arnaltem.
Au cours de la période initiale post-transplantation, une surveillance systématique des paramètres suivants doit être effectuée: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeune, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et détermination des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniques pertinentes sont observées, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction-en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine) - sont associées au tacrolimus, les taux les sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d'ajuster la dose de tacrolimus selon qu'il convient afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Préparations à base de plantes contenant du Millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise d'Arnaltem en raison du risque d'interactions entraînant soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une réduction de l'effet clinique du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et un risque de toxicité du tacrolimus.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus aux patients ayant déjà reçu de la ciclosporine.
L'onu apporte élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus verser avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de la scé effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Troubles gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie grave ou potentiellement mortelle, des traitements adéquats doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus est recommandée pendant les épisodes de diarrhée.
Troubles cardiaques
Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportée sous forme de cardiomyopathies, ont été observées chez des patients traités par Prograf à de rares occasions et peuvent également survenir avec Arnaltem. La plupart des cas ont été réversibles, survenant avec des concentrations sanguines de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques comprenaient une maladie cardiaque préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et un œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (e.g. initialement à 3 mois puis à 9 -12 mois). Si des anomalies apparaissent, une réduction de la dose d'Arnaltem ou un changement de traitement par un autre agent immunosuppresseur doivent être envisagés. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et peut causer Des Torsades de Pointes Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'anomalies électrolytiques. Des précautions doivent également être prises chez les patients diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un Syndrome congénital du QT long ou un allongement du QT acquis ou chez les patients prenant des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus
Affections lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Des patients traités par tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Une combinaison d'immunosuppresseurs tels que des anticorps antilymphocytaires (e.g. basiliximab, daclizumab) administré de manière concomitante augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au VEB. Les patients présentant un antigène capside viral EBV négatif (VCA) présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, chez ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par Arnaltem. Pendant le traitement, une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée. EBV-PCR positif peut persister pendant des mois et est en soi non indicative d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome.
Comme avec d'autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire à facteur de protection élevé.
Les Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces conditions figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent entraîner des affections graves ou mortelles que les médecins devraient prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRÉS tels que maux de tête, altération de l'état mental, convulsions et troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des convulsions et l'arrêt immédiat du tacrolimus systématique sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.
L'Érythroblastopénie
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque d'ARPC tels qu'une infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l'ARPC.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique élevé (par exemple, retransplantation, preuve d'anticorps réactifs du panel, PRA).
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Excipient
Arnaltem capsules contenant du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
L'encre d'imprimerie utilisée pour marquer les capsules d'Arnaltem contiennent de la lécithine de soja. Chez les patients présentant une hypersensibilité à l'arachide ou au soja, le risque et la gravité de l'hypersensibilité doivent être comparés au bénéfice de l'utilisation d'Arnaltem.
Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Cela a entraîné des effets indésirables graves, y compris le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables pouvant être la conséquence d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant, les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent avoir lieu que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation
Pour le traitement du rejet d'allogreffe résistant au traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes, il n'existe pas encore d'études cliniques pour la formulation Arnaltem à libération prolongée.
Pour la prophylaxie du rejet de greffe chez les receveurs adultes d'allogreffe cardiaque, pulmonaire, pancréatique ou intestinale, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Arnaltem.
Au cours de la période initiale post-transplantation, une surveillance systématique des paramètres suivants doit être effectuée: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeune, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et détermination des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniques pertinentes sont observées, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction, en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les taux les sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d'ajuster la dose de tacrolimus selon qu'il convient afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Préparations à base de plantes contenant du Millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évités lors de la prise d'Arnaltem en raison du risque d'interventions conduisant à une diminution à la fois des concentrations sanguines et de l'effet thérapeutique du tacrolimus.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus aux patients ayant déjà reçu de la ciclosporine.
L'onu apporte élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des substances connues verser avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de la scé effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Troubles gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie grave ou potentiellement mortelle, des traitements adéquats doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que les niveaux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus est recommandée pendant les épisodes de diarrhée
Troubles cardiaques
Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportée sous forme de cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas ont été réversibles, survenant avec des concentrations sanguines de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques comprenaient une maladie cardiaque préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et un œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (e.g. initialement à 3 mois puis à 9-12 mois). Si des anomalies apparaissent, une réduction de la dose d'Arnaltem ou un changement de traitement par un autre agent immunosuppresseur doivent être envisagés. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT mais à ce stade il manque des preuves substantielles de la cause Des Torsades de Pointes. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Affections lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Des patients traités par tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au VEB. Une combinaison d'immunosuppresseurs, tels que des anticorps antilymphocytaires (e.g. basiliximab, daclizumab), administré de manière concomitante augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au VEB. Les patients présentant un antigène capside viral EBV négatif (VCA) présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, chez ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par Arnaltem. Pendant le traitement, une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée. EBV-PCR positif peut persister pendant des mois et est en soi non indicative d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome.
Comme avec d'autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire à facteur de protection élevé.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces conditions figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent entraîner des affections graves ou mortelles que les médecins devraient prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRÉS tels que maux de tête, altération de l'état mental, convulsions et troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des convulsions et l'arrêt immédiat du tacrolimus systématique sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.
L'Érythroblastopénie
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque d'ARPC tels qu'une infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou un médicament concomitant associé à l'ARPC.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique élevé (par exemple, retransplantation, preuve d'anticorps réactifs du panel, PRA).
Une réduction de dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Excipient
Arnaltem contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Population pédiatrique
Arnaltem n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées sur la sécurité et / ou l'efficacité
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Lymphome Et Autres Tumeurs Malignes
Les immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, augmentent le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Examinez les patients pour les changements cutanés et conseillez d'éviter ou de limiter l'exposition au soleil et à la lumière UV.
Un trouble lymphoproliférable post-transplantation (PTLD), associé au virus d'Epstein-Barr (EBV), a été rapporté chez des patients immunodéprimés greffés d'organes. Le risque de PTLD semble le plus élevé chez les patients séronégatifs au VEB. Surveiller la sérologie du VEB pendant le traitement.
Des Infections Graves
Les immunosuppresseurs, y compris Arnaltem, augmentent le risque de développer des infections bactériennes, virales, fongiques et protozoaires, y compris des infections opportunistes. Du ces infections peuvent entraîner des conséquences graves, y compris mortelles. Les infections virales graves signalées comprennent:
- Néphropathie associée au polyomavirus (en particulier dû à une infection par le virus BK),
- leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC, et
- Infections à cytomégalovirus (CMV): Les patients transplantés séronégatifs qui reçoivent un organe d'un donneur séropositif CMV sont les plus à risque de virémie CMV et de maladie CMV
Surveiller l'évolution de l'infection et d'ajuster le traitement immunosuppresseur à équilibrer le risque de rejet avec le risque d'infection.
Augmentation De La Mortalité Chez Les Femmes Greffées Du Foie
Dans un essai clinique portant sur 471 patients transplantés du foie randomisés par Arnaltem ou tacrolimus à libération immédiate, la mortalité à 12 mois était 10% plus élevée chez les 76 patientes (18%) traitées par Arnaltem que chez les 64 patientes (8%) traitées par tacrolimus à libération immédiate. Arnaltem n'est pas approuvé pour la prophylaxie du rejet d'organisme chez les patients ayant reçu une greffe de foie.
Rejet De Greffe Et Autres Effets Irréversibles Graves Dus À Des Erreurs De Médecine
Des erreurs de médication, y compris des erreurs de substitution et de distribution, entre les produits à libération immédiate tacrolimus et Arnaltem (gélules à libération prolongée tacrolimus) ont été signalées à l'extérieur des États-Unis.Cela a entraîné des effets indésirables graves, y compris le rejet de greffons, ou d'autres effets indésirables dus à une sous-exposition ou à une surexposition au tacrolimus. Arnaltem n'est pas interchangeable ou substituable avec les produits tacrolimus à libération immédiate ou tacrolimus à libération prolongée. Demandez aux patients et aux soignants de reconnaître l'apparition des capsules Arnaltem.
Nouveau Diabète Après Greffe
Arnaltem a provoqué un nouveau diabète après greffe (NODAT) chez les patients greffés du rein, qui peut être réversible chez certains patients. Les patients afro-américains et hispaniques transplantés du rein courent un risque accru. Surveiller les concentrations de glucose dans le sang et traiter de manière appropriée.
Néphrotoxicité Due À L'Arnaltem Et Aux Interactions Médicamenteuses
Arnaltem, comme d'autres inhibiteurs de la calcineurine, peut provoquer une néphrotoxicité aiguë ou chronique. Envisager une réduction de la posologie chez les patients présentant des concentrations sérieuses élevées de créatinine et de tacrolimus dans le sang total supérieur à la plage recommandée.
Le risque de néphrotoxicité peut augmenter lorsque l'arnaltem est administré de manière concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A (en augmentant les concentrations de tacrolimus dans le sang total) ou des médicaments associés à la néphrotoxicité (par exemple, les aminoglycosides, le ganciclovir, l'amphotéricine B, le cisplatine, les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéine). Surveiller la fonction rénale et envisager une réduction de la posologie en cas de néphrotoxicité.
Neurotoxicité
Arnaltem peut provoquer des nations unies spectre de neurotoxicités. Les neurotoxicités les plus graves comprennent le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES), le délire, les convulsions et le coma, d'autres comprennent les tremblements, les paresthésies, les maux de tête, les changements d'état mental et les changements dans les fonctions motrices et sensorielles. Étant donné que les symptômes peuvent être associés à des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total égal ou supérieur à la plage recommandée, surveiller les symptômes neurologiques et envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt de l'Arnaltem en cas de neurotoxicité
L'hyperkaliémie
Une hyperkaliémie légère à sévère, pouvant nécessiter un traitement, a été rapportée avec le tacrolimus, y compris l'Arnaltem. L'utilisation concomitante d'agents associés à l'hyperkaliémie (par exemple, diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'ECA, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) peut augmenter le risque d'hyperkaliémie. Surveiller périodiquement les taux sérieux de potassium pendant le traitement.
Hypertension
L'hypertension est un effet indescriptible courant du traitement par Arnaltem et peut nécessiter un traitement antihypertenseur. Certains antihypertenseurs peuvent augmenteur le risque d'hyperkaliémie. Les agents de blocage des canaux calcaires peuvent augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus et nécessiter une réduction de la posologie de l'Arnaltem.
Risque De Rejet Avec Des Inducteurs Puissants Du CYP3A Et Risque D'Effets Indésirables Graves Avec Des Inhibiteurs Puissants Du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A peut augmenter le métabolisme du tacrolimus, entraînant une diminution des concentrations résiduelles dans le sang total et un plus grand risque de rejet. En revanche, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut diminuer le métabolisme du tacrolimus, entraînant des concentrations minimales plus élevées dans le sang total et un plus grand risque d'effets indésirables graves (e.g., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT). Par conséquent, ajuster la dose d'Arnaltem et surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total lors de l'administration concomitante d'Arnaltem et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (e.g., télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine) ou inducteurs puissants du CYP3A (e.g., rifampine, rifabutine)
Allongement de l'intervalle QT
Arnaltem peut prolonger l'intervalle QT/QTc et provoquer des Torsades de Pointes. Évitez Arnaltem chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital. Envisager d'obtenir des électrocardiogrammes et de surveiller périodiquement les électrolytes (magnésium, potassium, calcium) pendant le traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, ceux prenant certains médicaments antiarythmiques ou d'autres produits entraînant un allongement de l'intervalle QT et ceux présentant des troubles électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie).
Lors de l'administration concomitante d'Arnaltem avec d'autres substrats et/ou inhibiteurs du CYP3A, en particulier ceux qui ont également le potentiel de prolonger l'intervalle QT, une réduction de la posologie d'Arnaltem, une surveillance des concentrations sanguines totales de tacrolimus et une surveillance de l'allongement de l'intervalle QT sont recommandées.
Immunisation
Dans la mesure du possible, administrer le complément complet de vaccins avant la transplantation et le traitement par Arnaltem.
Évitez l'utilisation de vaccins vivants atténués pendant le traitement par Arnaltem (p. ex., vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a).
Les vaccins inactifs jugés sûrs pour l'administration après transplantation peuvent ne pas être suffisamment immunogènes pendant le traitement par Arnaltem.
L'Érythroblastopénie
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients ont signalé des facteurs de risque d'ARPC tels qu'une infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l'ARPC. L'onu mécanisme verser ÉRYTHROBLASTOPÉNIE induite par le tacrolimus n'a pas été élucidé. En cas de diagnostic de PRCA, envisager l'arrêt du traitement par Arnaltem.
Informations sur le Conseil des Patients
Conseils au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide De Médicament).
Administration
Conseillez aux patients de:
- Inspectez leur médicament Arnaltem lorsqu'ils reçoivent une nouvelle ordonnance et avant de le prendre. Si l'apparence de la capsule n'est pas la même que d'habitude, ou si les instructions de dosage ont changé, conseillez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible pour s'assurer qu'ils ont le bon médicament. Les autres produits tacrolimus ne peuvent pas être substitués à Arnaltem.
- Prenez Arnaltem &agrav
N est pas pertinent.
La pomme Arnaltem n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire ou d'utiliser des machines.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être renforcé si le tacrolimus est administré en association avec l'alcool.
Aucune étude sur les effets du tacrolimus (Arnaltem) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être renforcé si le tacrolimus est administré en association avec l'alcool.
Aucune étude sur les effets du tacrolimus (Arnaltem) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Arnaltem peut avoir une influence mineure sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être renforcé si l'Arnaltem est administré en association avec de l'alcool.
Aucune étude sur les effets du tacrolimus (Arnaltem) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Le profil des effets indésirables associés aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments.
Bon nombre des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de dose. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets irréversibles par rapport à l'administration intraveineuse. Les réactions indésirables sont listés ci-dessous par ordre décroissant de leur fréquence: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1,000, <1/100), rare (>1/10,000, <1/1,000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme il est bien connu pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L'évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.
Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des troubles lymphoprolifératifs associés au VEB et des tumeurs malignes de la peau, ont été rapportés en association avec le traitement par tacrolimus.
Affections du système sanguin et lymphatique fréquence: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, analyse des globules rouges anormale peu fréquents: troubles de la coagulation, de la coagulation et analyses hémorragiques anormales, pancytopénie, neutropénie rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie fréquence indéterminée: érythroblastopénie, agranulocytose, anémie hémolytique Troubles du système immunitaire Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus. Troubles endocriniens rare: l'hirsutisme Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent: hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie suivent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques peu fréquents: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie Troubles psychiatriques très fréquent: insomnie fréquent: symptômes anxieux, de la confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles et troubles de l'humeur, cauchemar, des hallucinations, des troubles mentaux peu fréquent: trouble psychotique Troubles du système nerveux très fréquent: tremblements, maux de tête fréquent: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, troubles de l'écriture, troubles du système nerveux peu fréquents: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, anomalies de la parole et du langage, amnésie rare: hypertonie très rare: myasthénie Les troubles de la vue fréquent: vision floue, photophobie, troubles oculaires peu fréquent: cataracte rares: la cécité L'oreille et du labyrinthe troubles fréquent: acouphènes rare: hypoacusis rare: surdité neurosensorielle très rare: malentendants Troubles cardiaques fréquents: troubles coronariens ischémiques, tachycardie peu fréquents: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations rare: épanchement péricardique très rare: Torsades de Pointes Affections vasculaires très fréquent: hypertension fréquents: hémorragies, événements thrombemboliques et ischémiques, troubles vasculaires périphériques, troubles hypotenseurs vasculaires peu fréquents: infarctus, thrombose veineuse membre profond, choc Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux fréquemment: dyspnée, troubles pulmonaires parenchymateux, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammations peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë Troubles gastro-intestinaux très fréquent: diarrhée, des nausées fréquent: affections inflammatoires gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, ballonnements et de la distension, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux peu fréquents: iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique rare: subileus, pseudocyste pancréatique Affections hépatobiliaires fréquent: cholestase et jaunisse, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite rare: thrombose de l'artère hépatique, maladie hépatique veinoocclusive très rare: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires Affections de la peau et des tissus sous-cutanés fréquent: prurit, éruption cutanée, alopécie, acné, augmentation de la transpiration peu fréquent: dermatite, photosensibilité rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) très rare: Syndrome de Stevens Johnson Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif fréquent: arthralgie, spasmes musculaires, douleurs dans les membres, maux de dos peu fréquent: troubles articulaires rare: diminution de la mobilité Les Affections rénales et urinaires très fréquent: insuffisance rénale fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, une oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, anomalies urinaires, de la vessie et de l'urètre symptômes peu fréquent: anurie, syndrome hémolytique urinaire très rare: néphropathie, cystite hémorragique Troubles du système reproducteur et du sein peu fréquent: dysménorrhée et saignements urinaires Troubles généraux et affections au site d'administration fréquemment: affections asthéniques, troubles fébriles, œdème, douleur et inconfort, troubles de la perception de la température corporelle peu fréquents: défaillance de plusieurs organes, syndrome grippal, intolérance à la température, sensation de pression thoracique, sensation de nervosité, sensation anormale rare: soif, de chute, d'oppression thoracique, ulcère très rare: augmentation du tissu adipeux Enquête fréquent: enzymes hépatiques et anomalies fonctionnelles, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation du poids peu fréquents: augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, diminution du poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine très rare: échocardiogramme normal, électrocardiogramme QT prolongé Blessures, incapacités et complications procédurales fréquence: dysfonctionnement primaire du greffonDéclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet irréversible suspecté via le système de carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dans les études cliniques, environ 50% des patients ont présenté un certain type de réaction indescriptible d'irritation coupée sur le site d'application. La sensation de brûlure et le prurit étaient très fréquents, généralement légers à modérés et tendaient à disparaître dans la semaine suivant le début du traitement. L'érythème était un effet indescriptible fréquent d'irritation cutanée. Des sensations de chaleur, de douleur, de paresthésie et d'éruption cutanée sur le site d'application ont également été fréquemment observées. L'intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après la consommation d'une boisson alcoolisée) était fréquente
Les patients peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections virales herpétiques.
Les effets indésirables suspectés d'être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe d'organisme système. Les fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Système Classe d'organismes Très fréquent > 1/10 Fréquent >1/100, <1/10 Peu fréquent >1/1000, <1/100 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) Infections et infestations Infection cutanée locale quelle que soit l'étiologie spécifique, y compris mais sans s'y limiter: Eczéma herpétique, Folliculite, Herpès simplex, Infection par le virus de l'herpès, Éruption varicelliforme de Kaposi * Infection herpétique ophtalmique* Troubles du métabolisme et de la nutrition Intolérante à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation d'une boisson alcoolisée) Troubles du système nerveux Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure) Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Prurit Acné * Rosacée * Lentigo* Troubles généraux et conditions au site d'administration Brûlure au site d'application, prurit au site d'application de la Chaleur au site d'application, érythème au site d'application, Douleur au site d'application, de l"irritation au site d'application, paresthésie au site d'application, Éruption cutanée au site d'application Œdème au site d'application* Enquêtes Augmentation du niveau de drogue** L'effet irréalisable a été signalé au cours de l'expérience post-commercialisation
Post-commercialisation
Des cas de tumeurs malignes, y compris les lymphomes cutanés (c.-à-d. lymphomes cutanés à cellules T) et d'autres types de lymphomes, ainsi que des cancers de la peau, ont été rapportés chez des patients utilisant une pomme au tacrolimus.
Le traitement d'entretien
Dans une étude sur le traitement d'entretien (traitement deux fois par semaine) chez les adultes et les enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère, les effets indésirables suivants se sont produits plus fréquemment que dans le groupe témoin: impétigo au site d'application (7,7% chez les enfants) et infections au site d'application (6,4% chez les enfants et 6,3% chez les adultes).
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Résumé du profil de sécurité
Le profil d'effet indescriptible associé aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10% des patients) sont les suivants: tremblements, insuffisance rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnie.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables hne définit comme suit: très fréquents (> 1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les réactions opposées sont présentées par ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Comme il est bien connu pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L'évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.
Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (inl. kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des troubles lymphoprolifératifs associés au VEB et des tumeurs malignes de la peau, ont été rapportés en association avec le traitement par tacrolimus.
Affections du système sanguin et lymphatique fréquence: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, d'analyser anormale des globules rouges, leucocytose peu fréquents: troubles de la coagulation, pancytopénie, neutropénie, de la coagulation et analyses hémorragiques anormales rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie fréquence indéterminée: érythroblastopénie, agranulocytose, anémie hémolytique Troubles du système immunitaire Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus. Troubles endocriniens rare: l'hirsutisme Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent: diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie fréquent: acidoses métaboliques, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, perte d'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie peu fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie Troubles psychiatriques très fréquent: insomnie fréquent: confusion et désorientation, dépression, symptômes d'anxiété, hallucination, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemar peu fréquent: trouble psychotique Troubles du système nerveux très fréquent: maux de tête, tremblements suivent: troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, troubles de l'écriture peu fréquents: hématopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, anomalies de la parole et du langage, paralysie et parésie, amnésie rare: hypertonie très rare: Myasthénie Les troubles de la vue fréquent: troubles oculaires, vision floue, photophobie peu fréquent: cataracte rares: la cécité L'oreille et du labyrinthe troubles fréquent: acouphènes rare: hypoacusis rare: surdité neurosensorielle très rare: malentendants Troubles cardiaques fréquents: troubles coronariens ischémiques, tachycardie peu fréquents: insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations rare: épanchement péricardique très rare: Torsades de Pointes Affections vasculaires très fréquent: hypertension fréquemment: événements thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotenseurs, hémorragies, troubles vasculaires périphériques peu fréquents: thrombose veineuse membre profond, choc, infarctus Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux fréquemment: affections pulmonaires parenchymateuses, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale et inflammations peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë Troubles gastro-intestinaux très fréquent: diarrhée, des nausées fréquent: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections inflammatoires gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et distension, selles molles peu fréquents: pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique rare: pseudocyste pancréatique, subileus Affections hépatobiliaires fréquent: troubles des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et jaunisse rare: maladie hépatique veinoocclusive, thrombose de l'artère hépatique très rare: insuffisance hépatique Affections de la peau et des tissus sous-cutanés fréquent: éruption cutanée, prurit, alopécie, acné, augmentation de la transpiration peu fréquent: dermatite, photosensibilité rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) très rare: Syndrome de Stevens Johnson Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif suivent: arthralgie, maux de dos, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités peu fréquent: troubles articulaires rare: diminution de la mobilité Les Affections rénales et urinaires très fréquent: insuffisance rénale fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, anomalies urinaires, oligurie, de la vessie et de l'urètre symptômes peu fréquent: syndrome hémolytique urinaire, anurie très rare: néphropathie, cystite hémorragique Troubles du système reproducteur et du sein peu fréquent: dysménorrhée et saignements urinaires Troubles généraux et affections au site d'administration fréquent: troubles fébriles, douleur et inconfort, états asthéniques, œdème, troubles de la perception de la température corporelle peu fréquents: syndrome grippal, sensation de nervosité, sensation anormale, défaillance de plusieurs organes, sensation de pression thoracique, intolérance à la température rare: chute, ulcère, oppression thoracique, soif très rare: augmentation du tissu adipeux Enquête très fréquent: anomalies de la fonction hépatique fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids peu fréquents: augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, diminution du poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine très rare: échocardiogramme normal, électrocardiogramme QT prolongé Blessures, incapacités et complications procédurales fréquence: dysfonctionnement primaire du greffonDescription de certains effets indésirables
La douleur dans les extrémités a été décrite dans un certain nombre de rapports de cas publiés dans le cadre du Syndrome de douleur induite par un inhibiteur de la calcineurine (CIPS). Cela se présente généralement comme une douleur bilatérale et symétrique, sévère et ascendante dans les membres inférieurs et peut être associée à des niveaux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de la dose de tacrolimus. Dans certains cas, il était nécessaire de passer à une immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Le profil d'effet indescriptible associé aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10% des patients) sont les suivants: tremblements, insuffisance rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnie.
La fréquence des effets indésirables hne définit comme suit: très fréquents (> 1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme il est bien connu pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L'évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.
Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Arnaltem.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des troubles lymphoprolifératifs associés au VEB et des tumeurs malignes de la peau, ont été rapportés en association avec le traitement par tacrolimus.
Affections du système sanguin et lymphatique fréquence: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, d'analyser anormale des globules rouges, leucocytose peu fréquents: troubles de la coagulation, pancytopénie, neutropénie, analyse de la coagulation et des saignements, des anomalies rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie fréquence indéterminée: érythroblastopénie, agranulocytose, anémie hémolytique Troubles du système immunitaire Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus. Troubles endocriniens rare: l'hirsutisme Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent: diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie fréquent: acidoses métaboliques, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, perte d'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie peu fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie Troubles psychiatriques très fréquent: insomnie fréquent: confusion et désorientation, dépression, symptômes d'anxiété, hallucination, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemar peu fréquent: trouble psychotique Troubles du système nerveux très fréquent: maux de tête, tremblements suivent: troubles du système nerveux convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, troubles de l'écriture peu fréquents: hématopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, anomalies de la parole et du langage, paralysie et parésie, amnésie rare: hypertonie très rare: myasthénie Les troubles de la vue fréquent: troubles oculaires, vision floue, photophobie peu fréquent: cataracte rares: la cécité L'oreille et du labyrinthe troubles fréquent: acouphènes rare: hypoacusis rare: surdité neurosensorielle très rare: malentendants Troubles cardiaques fréquents: troubles coronariens ischémiques, tachycardie peu fréquents: insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations rare: épanchement péricardique très rare: Torsades de Pointes Affections vasculaires très fréquent: hypertension fréquemment: événements thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotenseurs, hémorragies, troubles vasculaires périphériques peu fréquents: thrombose veineuse membre profond, choc, infarctus Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux fréquemment: affections pulmonaires parenchymateuses, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale et inflammations peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë Troubles gastro-intestinaux très fréquent: diarrhée, des nausées fréquent: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections inflammatoires gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et distension, selles molles peu fréquents: pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique rare: pseudocyste pancréatique, subileus Affections hépatobiliaires fréquent: troubles des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et jaunisse rare: maladie hépatique veinoocclusive, thrombose de l'artère hépatique très rare: insuffisance hépatique Affections de la peau et des tissus sous-cutanés fréquent: éruption cutanée, prurit, alopécie, acné, augmentation de la transpiration peu fréquent: dermatite, photosensibilité rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) très rare: Syndrome de Stevens Johnson Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif suivent: arthralgie, maux de dos, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités peu fréquent: troubles articulaires rare: diminution de la mobilité Les Affections rénales et urinaires très fréquent: insuffisance rénale fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, anomalies urinaires, oligurie, de la vessie et de l'urètre symptômes peu fréquent: syndrome hémolytique urinaire, anurie très rare: néphropathie, cystite hémorragique Troubles du système reproducteur et du sein peu fréquent: dysménorrhée et saignements urinaires Troubles généraux et affections au site d'administration fréquent: troubles fébriles, douleur et inconfort, états asthéniques, œdème, troubles de la perception de la température corporelle peu fréquents: syndrome grippal, sensation de nervosité, sensation anormale, défaillance de plusieurs organes, sensation de pression thoracique, intolérance à la température rare: chute, ulcère, oppression thoracique, soif très rare: augmentation du tissu adipeux Enquête très fréquent: anomalies de la fonction hépatique fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids peu fréquents: augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, diminution du poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine très rare: échocardiogramme normal, électrocardiogramme QT prolongé Blessures, incapacités et complications procédurales fréquence: dysfonctionnement primaire du greffonDes erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Un certain nombre de cas associés de rejet de greffe ont été signalés (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Description de certains effets indésirables
La douleur dans les extrémités a été décrite dans un certain nombre de rapports de cas publiés dans le cadre du Syndrome de douleur induite par un inhibiteur de la calcineurine (CIPS). Cela se présente généralement comme une douleur bilatérale et symétrique, sévère et ascendante dans les membres inférieurs et peut être associée à des niveaux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de la dose de tacrolimus. Dans certains cas, il était nécessaire de passer à une immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Résumé du profil de sécurité
Le profil d'effet indescriptible associé aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour le tacrolimus (survenant chez >10% des patients) sont les suivants: tremblements, insuffisance rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnie.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables hne définit comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme il est bien connu pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L'évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.
Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des troubles lymphoprolifératifs associés au VEB et des tumeurs malignes de la peau, ont été rapportés en association avec le traitement par tacrolimus.
Troubles du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus.
Système Organe Classefréquence des effets indésirables Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Troubles du système sanguin et lymphatique anémie, des thrombocytes-pénie, leucopénie, les analyses des globules rouges anormales, leucocytose troubles de la coagulation, pancytopénie, neutropénie, analyse de la coagulation et des saignements, purpura thrombocytopénique thrombotique normal, hypopro-thrombinémie aplasie des globules rouges purs, agranulo-cytose, anémie hémolytique Troubles endocriniens hirsutisme Troubles du métabolisme et de la nutrition diabète sucré, hyper-glycémie, hyper-kalémie anorexie, acidoses métaboliques, autres ab-normalités électriques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypo-magnésémie, hypo-kalémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholest-érolémie, hyperlipidémie, hypertri-glycéride-anémie, hypophos-phatéémie déshydratation, hypo-glycémie, hypoprotéine-aémie, hyperphos-phatémie Troubles psychiatriques insomnie confusion et désorientation, dépression, symptômes d'anxiété, hallucination, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles et perturbations de l'humeur, trouble psychologique cauchemardesque Troubles du système nerveux maux de tête, tremblements troubles du système nerveux convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, troubles de l'écriture encéphalo-pathétique, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, anomalies de la parole et du langage, paralysie et parésie, amnésie hypertonie myasthénie Troubles oculaires troubles oculaires, vision floue, photophobie cataracte cécité Troubles de l'oreille et du labyrinthe acouphènes hypoacousie surdité neurosensorielle déficience auditive troubles cardiaques troubles coronariens ischémiques, tachycardie insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, ECG investigations anormales, hypertrophie ventriculaire, palpitations, fréquence cardiaque et pouls investigations anormales épanchement péricardique Écho-cardiogramme anormal Troubles vasculaireshypertension événements thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotenseurs, hémorragie, troubles vasculaires périphériques thrombose veineuse membre profond, choc, infarctus Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales affections pulmonaires parenchymateuses, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale et inflammations insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme syndrome de détresse respiratoire aiguë Troubles gastro-intestinauxdiarrhée, nausées signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections inflammatoires gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et distension, selles molles pancréatite aiguë et chronique, péritonite, augmentation de l'amylase sanguine, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique pseudocyste pancréatique, Troubles hépatobiliairesla fonction hépatique teste les troubles anormaux des voies biliaires, les lésions hépatocellulaires et l'hépatite, la cholestase et la jaunisse maladie hépatique veino-occlusive, la thrombose de l'artère hépatique insuffisante hépatique Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés éruption cutanée, prurit, alopécie, acné, transpiration dermatite accumulation, photosensibilité nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) Syndrome de Stevens Johnson Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif arthralgie, maux de dos, crampes musculaires, douleurs dans les troubles articulaires des membres Troubles rénaux et urinaires insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, ab-normalités urinaires, oligurie, symptômes de la vessie et de l'urètre syndrome hémolytique urinaire, anurie néphropathie, cystite hémorragique Troubles du système reproducteur et du sein dysménorrhée et saignements urinaires Troubles généraux et conditions du site d'administration troubles fébriles, douleur et inconfort, états asthéniques, œdème, perception de la température corporelle perturbée, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids diminution du poids, syndrome pseudo-grippal, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, sensation de nervosité, sensation anormale, défaillance multi-organes, sensation de pression thoracique, baisse de l intolérance à Blessure, empoisonnement et complications procédurales dysfonctionnement primaire du greffonDes erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet de greffe ont été signalés.
Dans les études cliniques menées chez des patients greffés de rein recevant Arnaltem, les effets indésirables les plus fréquents (au moins chez 2% des patients) ont été des tremblements, un diabète sucré, une augmentation de la créatinine sanguine, une infection des voies urinaires, une hypertension, une infection par le virus BK, une insuffisance rénale, une diarrhée, une toxicité pour divers agents et une néphropathie toxique, toute la population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, il ne semble pas y avoir de différence significative dans la configuration des événements indésirables soupçonnés d'être liés de manière causale au médicament à l'étude entre Arnaltem une fois par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf)
Parmi les effets indésirables les plus fréquents (au moins chez 2% des patients) dans les études cliniques chez les patients transplantés du foie recevant Arnaltem, il y avait des tremblements, des céphalées, de la fatigue, une hyperkaliémie, une hypertension, une insuffisance rénale, une augmentation de la créatinine sanguine, des étourdissements, une hépatite C, des spasmes musculaires, une infection à tinée, une leucopénie , une sinusite et une URTI, qui sont tous connus dans la population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les receveurs de greffe de rein, il ne semble pas y avoir de différence significative dans la configuration des effets indésirables suspectés entre Arnaltem une fois par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf)
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune au Royaume-Uni, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou en Irlande à HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, Site Web: www.hpra.ie, courriel: medsafety@hpra.ie.
Expérience en Études Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. En outre, les essais cliniques n'ont pas été conçus pour établir des différences comparatives entre les groupes d'étude en ce qui concerne les effets indésirables discutés ci-dessous.
Des patients greffés de rein ont été traités par Arnaltem (N=214) ou tacrolimus (N=212) et des immunosuppresseurs concomitants (durée médiane d'exposition de 12 mois) dans le cadre d'un essai randomisé, ouvert et contrôlé actif, mené auprès de patients principalement américains (étude 1). Les types d'effets indésirables observés dans l'étude 1 étaient similaires aux effets indésirables observés dans l'étude 2 [essai non américain chez des patients transplantés de rein traités par Arnaltem (N=331) ou tacrolimus (N=336) et des immunosuppresseurs concomitants].
Dans l'étude 1, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 9% et de 11% dans les groupes Arnaltem et tacrolimus à libération immédiate, respectivement, pendant 12 mois de traitement. Les effets irréversibles les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement chez les patients traités par Arnaltem étaient liés à des infections ou à des troubles rénaux/urinaires.
Infection
L'incidence globale des infections, des infections graves et des infections d'étiologie identifiée signalée chez les patients traités par l'Arnaltem ou le tacrolimus à libération immédiate dans l'étude 1 est présentée dans le tableau 3.
Tableau 3: Pourcentage de patients atteints d'infections dans l'étude 1L'ONU Grâce À Une Greffe Post-Rénale D'Un An
| Arnaltem, MMF, stéroïdes, induction du basiliximab N=214 | Tacrolimus immediate releaseproduct, MMF, les stéroïdes, le basiliximab induction N=212 | |
| Toutes Les Infections | 69% | 69% |
| Infections Respiratoires | 34% | 31% |
| Les Infections Des Voies Urinaires | 16% | 25% |
| Infections à Cytomégalovirus | 10% | 11% |
| Infections Bactériennes | 8% | 12% |
| Entérite | 7% | 3% |
| Infections à Polyomavirus | 3% | 5% |
| Des Infections Graves | 22% | 23% |
| une étude 1 n'a pas été réalisée pour étayer les allégations comparatives d'Arnaltem par rapport au tacrolimus produit à libération immédiate pour les effets indésirables rapportés dans ce tableau. |
Nouveau Diabète Après Greffe (NODAT)
L'incidence des nouveaux cas de diabète après transplantation (définie par l'occurrence composite de ≥ 2 valeurs plasmatiques de glucose à jeune qui étaient > 126 mg/dL à ≥ 30 jours d'intervalle, l'utilisation d'insuline pendant ≥ 30 jours consécutifs, l'utilisation d'hypoglycémie orale pendant ≥ 30 jours consécutifs et/ou l'CBA1C ≥ 6,5%) est résumée dans le tableau 4 ci-dessous pour l'étude 1 jusqu'à un an après la transplantation.
Tableau 4: Pourcentage de patients atteints de NODAT Après 1 an de greffe rénale dans l'étude 1L'ONU
| Arnaltem, MMF, stéroïdes, induction du basiliximab N=162 | Tacrolimus immediate releaseproduct, MMF, les stéroïdes, le basiliximab induction N=151 | |
| NODAT composite | 36% | 35% |
| ≥ 2 Valeurs plasmatiques de glucose à jeune ≥ 126 mg / dL ≥ 30 jours d'intervalle | 26% | 23% |
| HbA1c ≥ 6,5% | 19% | 22% |
| Utilisation hypoglycémique orale ≥ 30 jours consécutifs | 14% | 9% |
| Utilisation d'insuline ≥ 30 jours consécutifs | 6% | 8% |
| une étude 1 n'a pas été réalisée pour étayer les allégations comparatives d'Arnaltem par rapport au tacrolimus produit à libération immédiate pour les effets indésirables rapportés dans ce tableau. |
L'hyperkaliémie
Dans l'étude 1, 73 patients sur 214 (34,1% ) traités par Arnaltem présentaient un taux de potassium sérique supérieur à 5,4 à 6,4 mEq/L et 8 patients sur 214 (3,7%) un taux de potassium sérique supérieur à 6,4 mEq/L.
Effets Indésirables Fréquents
Les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 30%) observés avec Arnaltem dans l'étude 1 étaient: diarrhée, constipation, nausée, œd périphérique, tremblements et anémie. L'incidence des effets indésirables survenus chez ≥ 15% des patients traités par Arnaltem par rapport au tacrolimus à libération immédiate pendant un an de traitement dans l'étude 1 est indiquée par groupes de traitement dans le tableau 5.
Tableau 5: Effets indésirables (≥15%) chez les Patients Greffés du rein Pendant Un An Après la transplantation dans l'étude 1L'ONU
| Arnaltem, MMF, stéroïdes, induction du basiliximab N=214 | Tacrolimus immediate releaseproduct, MMF, les stéroïdes, le basiliximab induction N=212 | |
| Diarrhée | 45% | 44% |
| Constipation | 40% | 32% |
| Nausée | 36% | 35% |
| Œdème Périphérique | 36% | 34% |
| Tremblement | 35% | 34% |
| Anémie | 33% | 29% |
| Hypertension | 28% | 30% |
| Vomissement | 25% | 25% |
| Hypomagnésémie | 24% | 27% |
| Insomnie | 24% | 28% |
| Hypophosphatémie | 23% | 28% |
| Mal | 22% | 24% |
| L'hyperkaliémie | 20% | 23% |
| Augmentation de la Créatinine Sanguine | 19% | 23% |
| Fatigue | 16% | 10% |
| Leucopénie | 16% | 16% |
| Hyperlipidémie | 16% | 17% |
| Hyperglycémie | 16% | 18% |
| une étude 1 n'a pas été conçue pour étayer les allégations comparatives d'Arnaltem par rapport au tacrolimus à libération immédiate pour les effets indésirables rapportés dans ce tableau. |
Effets indésirables moins fréquemment rapportés (<15% chez les patients traités par Arnaltem) par Classe d'organismes
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques de patients transplantés du rein traités par Arnaltem, MMF et stéroïdes (études 1 et 2).
Affections du Système Sanguin et Lymphatique: Anémie hémolytique, leucocytose, neutropénie, thrombocytopénie, microangiopathie thrombotique
Troubles Cardiaques: La Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie
Troubles De L'Oreille: Acouphènes
Les Troubles De La Vue: Vision floue, conjonctivite
Troubles Gastro-Intestinaux: La Distension abdominale, douleur abdominale, stomatite aphteuse, dyspepsie, œsophagite, flatulence, gastrite, reflux gastro-œsophagien
Troubles généraux et Affections au Site d'administration: Anasarque, asthénie, œdème, fièvre
Affections Hépatobiliaires: Fonction hépatique anormale, cholestase ,hépatite (aiguë et chronique), hépatotoxicité
Infections et Infestations: Condylomes acuminés, le pityriasis versicolor
Blessure: Tomber
Enquête: L'Augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de l'urée sanguine, augmentation de l'enzyme hépatique
Troubles du Métabolisme et de la Nutrition: Anorexie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique
Les Troubles Musculo-Squelettiques et du Tissu Conjonctif: Arthralgie, ostéopénie, ostéoporose
Néoplasme: Le sarcome de kaposi
Troubles Du Système Nerveux: Les Convulsions, les étourdissements, hypoesthésie, la neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique
Troubles Psychiatriques: Agitation, anxiété, état confusionnel, dépression, hallucination, sauts d'humour, cauchemar
Les Affections Rénales et Urinaires: L'anurie, oligurie, protéinurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique
Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux: Syndrome de détresse respiratoire aiguë, dyspnée, œdème pulmonaire, toux productive
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés: Acné, alopécie, dermatite, hyperhidrose, hypotrichose, prurit, éruption cutanée
Affections Vasculaires: Thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir de l'expérience de commercialisation du tacrolimus aux États-Unis et à l'extérieur des États-Unis.Étant donné que ces effets sont signalés volontairement dans une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.
Affecti
L'expérience avec le surdosage hne limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, les symptômes ont inclus des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie, une augmentation de l'azote urinaire dans le sang et des concentrations sérieuses élevées de créatinine, et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au traitement par Arnaltem n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
Compte tenu de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa liaison importante aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on prévoit que le tacrolimus ne sera pas dialysable. Chez les patients isolés présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou la diafiltration se sont avérées efficaces pour réduire les concentrations toxiques. En cas d'intoxication orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (tels que du charbon actif) peuvent être utiles, s'ils sont utilisés peu de temps après la prise.
L'onu surdosage après administration topique hne peu probable.
En cas d'ingestion, des mesures générales de soutien peuvent être appropriées. Ceux-ci peuvent inclure la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique. En raison de la nature du véhicule de pommade, l'injection de vomissements ou de lavage gastrique n'est pas recommandée.
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et des augmentations de l'azote urinaire sanguin, des concentrations sérieuses de créatinine et des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
Compte tenu de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa liaison importante aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on prévoit que le tacrolimus ne sera pas dialysable. Chez les patients isolés présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou la diafiltration se sont avérées efficaces pour réduire les concentrations toxiques. En cas d'intoxication orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (tels que du charbon actif) peuvent être utiles, s'ils sont utilisés peu de temps après la prise.
Expérience de surdosage hne limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, les symptômes ont inclus des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et une augmentation des taux d'azote uréique dans le sang, de créatinine sérique et d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
Compte tenu de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa liaison importante aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on prévoit que le tacrolimus ne sera pas dialysable. Chez les patients isolés présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou la diafiltration se sont avérées efficaces pour réduire les concentrations toxiques. En cas d'intoxication orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (tels que du charbon actif) peuvent être utiles, s'ils sont utilisés peu de temps après la prise.
Expérience de surdosage hne limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprennent des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et une augmentation des taux d'azote urinaire sanguin, de créatinine sérique et d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
Compte tenu de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa liaison importante aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on prévoit que le tacrolimus ne sera pas dialysable. Chez les patients isolés présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou la diafiltration se sont avérées efficaces pour réduire les concentrations toxiques. En cas d'intoxication orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (tels que du charbon actif) peuvent être utiles s'ils sont utilisés peu de temps après la prise.
Il convient cependant de noter qu'il n'y a pas eu d'expérience directe avec Arnaltem en surdosage.
Des cas de surdosage avec le tacrolimus ont été rapportés après la commercialisation. Surdosage effets indésirables:
- troubles du système nerveux (tremblements, maux de tête, état confusionnel, troubles de l'équilibre, encéphalopathie, léthargie et somnolence)
- troubles gastro-intestinaux (nausées, des vomissements et de la diarrhée)
- fonction rénale anormale (augmentation de l'azote uréique dans le sang et augmentation de la créatinine sérique)
- urticarienne
- hypertension
- œdème périphérique, et
- infections [un cas mortel post-commercialisation de pneumopathie bilatérale et d'infection à CMV a été attribué à un surdosage en tacrolimus (libération prolongée)].
Sur la base de la faible solubilité aqueuse et de la liaison étendue des érythrocytes et des protéines plasmatiques, il est prévu que le tacrolimus n'est pas dialysable dans une mesure significative, il n'y a aucune expérience d'hémoperfusion au charbon. L'utilisation orale de charbon actif a été rapportée dans le traitement des surdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour justifier la recommandation de son utilisation. Des mesures générales de soutien et le traitement de symptômes spécifiques doivent être suivis dans tous les cas de surdosage.
Des cas de surdosage avec le tacrolimus ont été rapportés après la commercialisation. Surdosage effets indésirables:
- troubles du système nerveux (tremblements, maux de tête, état confusionnel, troubles de l'équilibre, encéphalopathie, léthargie et somnolence)
- troubles gastro-intestinaux (nausées, des vomissements et de la diarrhée)
- fonction rénale anormale (augmentation de l'azote uréique dans le sang et augmentation de la créatinine sérique)
- urticaire
- hypertension
- œdème périphérique, et
- infections [un cas mortel post-commercialisation de pneumopathie bilatérale et d'infection à CMV a été attribué à un surdosage en tacrolimus (gélules à libération prolongée)].
Sur la base de la faible solubilité aqueuse et de la liaison étendue des érythrocytes et des protéines plasmatiques, il est prévu que le tacrolimus n'est pas dialysable dans une mesure significative, il n'y a aucune expérience d'hémoperfusion au charbon. L'utilisation orale de charbon actif a été rapportée dans le traitement des surdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour justifier la recommandation de son utilisation. Des mesures générales de soutien et le traitement de symptômes spécifiques doivent être suivis dans tous les cas de surdosage.
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD02
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se situe spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et l'inhibe, conduisant à une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d'un ensemble discret de gènes lymphokine.
Le Tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans les deux in vitro et in vivo expérience.
En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et Î3-interféron) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des données publiées dans d'autres greffes d'organismes primaires
Arnaltem est devenu un traitement accepté en tant que médicament immunosuppresseur primaire à la suite d'une transplantation pancréatique, pulmonaire et intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en tant qu'immunosuppresseur primaire chez environ 175 patients après une transplantation pulmonaire, 475 patients après une transplantation pancréatique et 630 patients après une transplantation intestinale. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité du tacrolimus dans ces études publiées semble être similaire à ce qui a été rapporté dans les grandes études, où le tacrolimus était utilisé comme traitement primaire dans la transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont résumés ci dessous.
La Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients ayant subi une randomisation 1: 1 au tacrolimus ou à la ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.01 à 0.03 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.05 à 0.3 mg/kg/jour. Une incidence plus faible d'épisodes de rejet aigu chez les patients traités par tacrolimus que chez les patients traités par ciclosporine (11.5% contre 22.6%) et une incidence plus faible de rejet chronique, le syndrome de bronchiolite oblitérante (2.86% contre 8.57%), a été signalé dans la première année après la transplantation. Le taux de survie des patients à 1 an était de 80.8% dans le tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI à San Diego, États-Unis, 2004,22 Cv).
Une autre étude randomisée a inclus 66 patients sous tacrolimus contre 67 patients sous ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.025 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.15 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 10 à 20 ng/ml. La survie des patients à 1 an était de 83% dans le tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, les taux de survie à 2 ans étaient respectivement de 76% et 66%. Les épisodes de rejet aiguisé par 100 patients-jours étaient numériquement moins nombreux dans le tacrolimus (0.85 épisodes) que dans le groupe ciclosporine (1.09 épisodes). Bronchiolite oblitérante développée fr 21.7% des patients du groupe tacrolimus contre 38.0% des patients du groupe ciclosporine (p = 0.025). Un nombre significativement plus élevé de patients traités par la ciclosporine (n = 13) ont nécessité un passage au tacrolimus que de patients traités par le tacrolimus à la ciclosporine (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et coll. Ann Thoracique Surg 1995,60: 580).
Dans une autre étude à deux centres, 26 patients ont été randomisés dans le tacrolimus contre 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.05 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.1 à 0.3 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 12 à 15 ng / ml. Les taux de survie à 1 an étaient de 73.1% dans le tacrolimus contre 79.2% dans le groupe ciclosporine. L'absence de rejet aigu était plus élevée dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57.7% contre 45.8%) et 1 an après la transplantation pulmonaire (50% contre 33.3%) (Treede et al.., J Transplantation cardiaque pulmonaire 2001,20: 511)
Les trois études ont démontré des taux de survie similaires. L'incidence du rejet aigu était numériquement plus faible avec le tacrolimus dans les trois études et l'une des études a rapporté une incidence significativement plus faible du syndrome de bronchiolite oblitérante avec le tacrolimus.
Transplantation du pancréas
Une étude multicentrique a inclus 205 patients subissant une transplantation simultanée pancréas-rein qui ont été randomisés au tacrolimus (n=103) ou à la ciclosporine (n=102). La dose initiale orale par protocole de tacrolimus était de 0.2 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 8 à 15 ng / ml au jour 5 et de 5 à 10 ng / mL après le mois 6. La survie du pancréas à 1 an était significativement supérieure avec le tacrolimus: 91.3% contre 74.5% avec la ciclosporine (p < 0.0005), alors que la survie du greffon rénal était similaire dans les deux groupes. Au total, 34 patients ont changé de traitement de la ciclosporine au tacrolimus, alors que seulement 6 patients atteints de tacrolimus avaient besoin d'un traitement alternatif (Bechstein et al., La Transplantation 2004,77:1221).
La Transplantation intestinale
L'expérience clinique publiée par un seul centre sur l'utilisation du tacrolimus pour le traitement primaire après transplantation intestinale a montré que le taux de survie actuel de 155 patients (65 intestin seul, 75 foie et intestin et 25 multiviscéraux) recevant du tacrolimus et de la prednisone était de 75% à 1 an, 54% à 5 ans et 42% à 10 ans. Dans les premières années la dose orale initiale de tacrolimus était de 0.3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés avec une expérience croissante au cours des 11 dernières années. Diverses innovations, telles que les techniques de détection précoce des infections d'Epstein-Barr (EBV ) et de CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en complément de l'antagoniste de l'interleukine-2, le daclizumab, des doses initiales de tacrolimus inférieures avec des concentrations minimales cibles de 10 à 15 ng / ml et, plus récemment, l'irradiation par allogreffe ont., Ann Surg 2001,234: 404)
Classe pharmacothérapeutique: Autres produits dermatologiques, code ATC: D11AH01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le mécanisme d'action du tacrolimus dans la dermatite atopique n'est pas entièrement compris. Bien que les observations suivantes aient été observées, la signification clinique de ces observations dans la dermatite atopique n'est pas connue.
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les voies de transduction du signal dépendant du calcium dans les lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse de l'IL-2, de l'IL-3, de l'IL-4, de l'IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-Î3.
In vitro, dans les cellules de Langerhans isolées de la peau humaine normale, le tacrolimus a réduit l'activité stimulatrice vers les lymphocytes T. Il a également été démontré que le tacrolimus inhibe la libération de médiateurs inflammatoires par les mastocytes de la peau, les basophiles et les éosinophiles.
Chez les animaux, la pomme au tacrolimus a supprimé les réactions inflammatoires dans les modèles de dermatite expérimentale et spontanée qui ressemblent à la dermatite atopique humaine. La pomme au tacrolimus n'a pas réduit l'épaisseur de la peau et n'a pas provoqué d'atrophie cutanée chez les animaux.
Chez les patients atteints de dermatite atopique, l'amélioration des lésions cutanées au cours du traitement par la pomme tacrolimus a été associée à une diminution de l'expression du récepteur Fc sur les cellules de Langerhans et à une réduction de leur activité hyperstimulatrice vers les lymphocytes T. La pomme au tacrolimus n'affecte pas la synthèse du collagène chez l'homme.
Efficacité clinique et innocuité
L'efficacité et la sécurité d'Arnaltem ont été évaluées chez plus de 18 500 patients traités par tacrolimus pommade au cours des essais cliniques de Phase I à Phase III. Les données de six essais majeurs sont présentées ici.
Dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle de six mois, 0.1% d'onguent de tacrolimus a été administré deux fois par jour à des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à un traitement topique à base de corticostéroïdes (0.1% de butyrate d'hydrocortisone sur le tronc et les extrémités, 1% d'acétate d'hydrocortisone sur le visage et le cou). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse au mois 3 défini comme la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 60% du mEASI (zone Eczéma modifiée et Indice de gravité) entre l'inclusion et le mois 3. Le taux de réponse dans le 0.1% groupe tacrolimus (71.6%) était significativement plus élevé que dans le groupe de traitement topique à base de corticostéroïdes (50.8%, p<0.001, Tableau 1). Les taux de réponse au 6e mois étaient comparables aux résultats de 3 mois.
Tableau 1 Efficacité au 3e mois
Régime topique de corticostéroïdes § (N=485) Tacrolimus 0,1% (N=487) Taux de réponse de plus de 60% amélioration du mEASI (critère principal)§§ 50,8% 71,6% Amélioration > 90% dans l'évaluation globale des médecins 28,5% 47,7%§ Régime topique de corticostéroïdes = 0,1% de butyrate d'hydrocortisone sur le tronc et les extrémités, 1% d'acétate d'hydrocortisone sur le visage et le cou
§§ valeurs plus élevées = amélioration plus importante
L'incertitude et la nature de la plupart des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Les brûlures cutanées, l'herpès simplex, l'intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou sensibilité coupée après consommation d'alcool), les picotements cutanés, l'hyperesthésie, l'acné et la dermatite fongique se sont produits plus souvent dans le groupe traité par le tacrolimus. Il n y a ue aucun changement clinique pertinente dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l'un ou l'autre groupe de traitement tout au long de l'étude.
Dans le deuxième essai, les enfants âgés de 2 à 15 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu deux fois par jour pendant trois semaines un traitement à 0,03% de pommade au tacrolimus, 0,1% de pommade au tacrolimus ou 1% de pommade à l'acétate d'hydrocortisone. Le critère d'évaluation principal était l'aire sous la courbe (ASC) du mEASI en pourcentage de la moyenne initiale pendant la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en double aveugle, ont montré que la pomme au tacrolimus, 0,03% et 0,1%, est significativement plus efficace (p<0,001 pour les deux) que la pomme à l'acétate d'hydrocortisone à 1% (tableau 2)
Tableau 2 Efficacité à la semaine 3
Acétate d'hydrocortisone 1% (N=185) Tacrolimus 0,03% (N=189) Tacrolimus 0,1% (N=186) Mesures médianes en pourcentage de l'ASC moyenne de référence (Critère d'évaluation primaire)§ 64,0% 44,8% 39,8% Amélioration > 90% dans l'évaluation globale des médecins 15,7% 38,5% 48,4%§ des valeurs plus basses = une plus grande amélioration
L'incidence des brûlures coupées locales était plus élevée dans les groupes traités par tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué avec le temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n y a ue aucun changement clinique pertinente dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l'un ou l'autre groupe de traitement tout au long de l'essai clinique.
Le but de la troisième étude multicentrique, randomisée en double aveugle, était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une pomme au tacrolimus à 0,03% appliquée une ou deux fois par jour par rapport à l'administration deux fois par jour d'une pomme à l'acétate d'hydrocortisone à 1% chez les enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était jusqu'à trois semaines.
Tableau 3 Efficacité à la semaine 3
Acétate d'hydrocortisone 1% Deux fois par jour (N=207) Tacrolimus 0,03% Une fois par jour (N=207) Tacrolimus 0,03% Deux fois par jour (N=210) Diminution médiane du pourcentage de mesures (Critère principal)§ 47,2% 70,0% 78,7% Amélioration > 90% dans l'évaluation globale des médecins 13,6% 27,8% 36,7%§ des valeurs plus élevées = une plus grande amélioration
Le critère d'évaluation principal a été défini comme étant le pourcentage de diminution de mesure entre le début du traitement et la fin du traitement. Une amélioration statistique significative a été démontrée pour une fois par jour et deux fois par jour 0.pommade au tacrolimus à 03% par rapport à une pommade à l'acétate d'hydrocortisone deux fois par jour (p < 0.001 pour les deux). Traitement deux fois par jour avec 0.03% de la pomme au tacrolimus a été plus efficace qu'une fois par jour (tableau 3). L'incidence des brûlures coupées locales était plus élevée dans les groupes traités par tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n y a ue aucun changement clinique pertinente dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l'un ou l'autre groupe de traitement tout au long de l'étude
Dans le quatrième essai, environ 800 patients (âgés de plus de 2 ans) ont reçu 0.1% d'onguent de tacrolimus par intermittence ou en continu dans une étude de sécurité à long terme en ouvert jusqu'à quatre ans, avec 300 patients recevant un traitement pendant au moins trois ans et 79 patients recevant un traitement pendant au moins 42 mois. Sur la base des changements par rapport aux valeurs initiales du score EASI et de la surface corporelle affectée, les patients, quel que soit leur âge, ont eu une amélioration de leur dermatite atopique à tous les moments ultérieurs. En outre, il n'y avait aucune preuve de perte d'efficacité pendant toute la durée de l'essai clinique. L'incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer à mesure que l'étude progressait chez tous les patients indépendamment de leur âge. Les trois effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des symptômes pseudo-grippaux (rhume, rhume, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, etc.), un prurit et une brûlure de la peau. Aucun effet irréalisable non signalé dans des études de plus courte durée et/ou des études antérieures n'a été observé dans cette étude à long terme
L'efficacité et l'innocuité de la pomme tacrolimus dans le traitement d'entretien de la dermatite atopique légère à sévère ont été évaluées chez 524 patients dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques de phase III de conception similaire, l'un chez des patients adultes (>16 ans) et l'autre chez des patients pédiatriques (2-15 ans). Dans les deux études, les patients atteints d'une maladie active sont entrés dans une période ouverte (OLP) au cours de laquelle ils ont traité les lésions affectées avec une pommade au tacrolimus deux fois par jour jusqu'à ce que l'amélioration ait atteint un score prédéfini (Investigator's Global Assessment [IGA] ≤ 2, i.e. maladie claire, presque claire ou légère) pour un maximum de 6 semaines. Par la suite, les patients sont entrés dans une période de contrôle de la maladie en double aveugle (DCP) pouvant aller jusqu'à 12 mois. Les patients ont été randomisés to receive the newsletter une pomme au tacrolimus (0.1% adultes, 0.03% enfants) ou véhicule, une fois par jour deux fois par semaine les lundis et jeudis. Si une exacerbation de la maladie se produisait, les patients étaient traités avec une pomme ouverte au tacrolimus deux fois par jour pendant un maximum de 6 semaines jusqu'à ce que le score IGA revienne à ‰¤ 2
Le critère d'évaluation principal dans les deux études était le nombre d'excerbations de la maladie nécessitant un â € œsubstantial interventionâ thérapeutique€ au cours de la DCP, défini comme une exacerbation avec un IGA de 3-5 (i.e. maladie modérée, sévère et très sévère) le premier jour de la poussée, et nécessitant plus de 7 jours de traitement. Les deux études ont montré un bénéfice significatif avec un traitement deux fois par semaine avec la pomme tacrolimus en ce qui concerne les paramètres primaires et secondaires clés sur une période de 12 mois dans une population regroupée de patients atteints de dermatite atopique légère à sévère. Dans une sous-analyse d'une population regroupée de patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère, ces différences sont statistiquement significatives (tableau 4). Aucun effet indescriptible non rapporté précédemment n'a été observé dans la scé études
Tableau 4 Efficacité (sous-population modérée à sévère)
Adultes, > 16 ans Enfants de 2 à 15 sna Tacrolimus en onguent à 0,1% deux fois par semaine (N=80) Véhicule une fois par semaine (N=73) Tacrolimus 0,03% De deux fois par semaine (N=78) Véhicule une fois par semaine (N=75) Nombre médian de DES nécessitant une intervention importante ajusté en fonction du temps à risque (% des patients sans DE nécessiter une intervention importante) 1.0 (48.8%) 5.3 (17.8%) 1.0 (46.2%) 2.9 (21.3%) Délai médian jusqu'au premier arrêt nécessitant une intervention importante 142 jours 15 jours 217 jours 36 jours Nombre médian de DÉ ajusté en fonction du temps à risque (% des patients sans période de DÉ) 1.0 (42.5%) 6.8 (12.3%) 1.5 (41.0%) 3.5 (14.7%) Temps médian jusqu'au premier DE 123 jours 14 jours 146 jours 17 jours Pourcentage moyen (SD) de jours de traitement de DÉ exacerbation 16.1 (23.6) 39.0 (27.8) 16.9 (22.1) 29.9 (26.8)DE: exacerbation de la maladie
P<0,001 en faveur de la pomme au tacrolimus 0,1% (adultes) et 0,03% (enfants) pour les paramètres primaires et secondaires clés
Une étude de groupe parallèle randomisée en double aveugle de sept mois chez des patients pédiatriques (2-11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère a été réalisée. Dans un bras les patients ont reçu Arnaltem 0.03% de pommade (n=121) deux fois par jour pendant 3 semaines, puis une fois par jour jusqu'à la clairance. Dans le bras comparateur, les patients ont reçu 1% de pommade à l'acétate d'hydrocortisone (HA) pour la tête et le cou et 0.pommade au butyrate d'hydrocortisone à 1% pour le tronc et les membres (n=111) deux fois par jour pendant 2 semaines et par la suite HA deux fois par jour dans toutes les zones touchées. Au cours de cette période, tous les patients et les sujets témoins (n=44) ont reçu une primovaccination et un nouveau vaccin avec un conjugué protecteur contre Neisseria menigitidis sérogroupe C
Le critère d'évaluation principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients ayant un titre d'anticorps bactéricide sérique (ASS) > 8 à la visite de la semaine 5. L'analyse du taux de réponse à la semaine 5 a montré une équivalence entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3%, pomme au tacrolimus 95,4%, 7-11 ans: 100% dans les deux bras). Les résultats dans le groupe témoin étaient similaires.
La réponse primaire à la vaccination n'a pas été affectée.
Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC: L04AD02
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se situe spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et l'inhibe, conduisant à une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d'un ensemble discret de gènes lymphokine.
Le Tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans les deux in vitro et in vivo expérience.
En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et Î3-interféron) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique et innocuité du tacrolimus administré deux fois par jour dans d'autres greffes d'organismes primaires
Dans les études prospectives publiées, le tacrolimus oral (administré sous forme de gélules Prograf) a été étudié comme immunosuppresseur primaire chez environ 175 patients après une transplantation pulmonaire, 475 patients après une transplantation pancréatique et 630 patients après une transplantation intestinale. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité du tacrolimus oral dans ces études publiées semble être similaire à ce qui a été rapporté dans les grandes études, où le tacrolimus était utilisé comme traitement primaire dans la transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des études les plus importantes dans chaque indication sont résumés ci-dessous
La Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients ayant subi une randomisation 1: 1 au tacrolimus ou à la ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.01 à 0.03 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.05 à 0.3 mg/kg/jour. Une incidence plus faible d'épisodes de rejet aigu chez les patients traités par tacrolimus que chez les patients traités par ciclosporine (11.5% contre 22.6%) et une incidence plus faible de rejet chronique, le syndrome de bronchiolite oblitérante (2.86% contre 8.57%), a été signalé dans la première année après la transplantation. Le taux de survie des patients à 1 an était de 80.8% dans le tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine
Une autre étude randomisée a inclus 66 patients sous tacrolimus contre 67 patients sous ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.025 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.15 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 10 à 20 nanogrammes / ml. La survie des patients à 1 an était de 83% dans le tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, les taux de survie à 2 ans étaient respectivement de 76% et 66%. Les épisodes de rejet aiguisé par 100 patients-jours étaient numériquement moins nombreux dans le tacrolimus (0.85 épisodes) que dans le groupe ciclosporine (1.09 épisodes). Bronchiolite oblitérante développée fr 21.7% des patients du groupe tacrolimus contre 38.0% des patients du groupe ciclosporine (p = 0.025). Un nombre significativement plus élevé de patients traités par la ciclosporine (n = 13) ont nécessité un passage au tacrolimus que de patients traités par le tacrolimus à la ciclosporine (n = 2) (p = 0.02).
Dans une autre étude à 2 centres, 26 patients ont été randomisés dans le tacrolimus contre 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,05 mg / kg / jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 12 à 15 nanogrammes/ml. Les taux de survie à 1 an étaient de 73,1% dans le tacrolimus contre 79,2% dans le groupe ciclosporine. L'absence de rejet aigu était plus élevée dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7% contre 45,8%) et à 1 an après la transplantation pulmonaire (50% contre 33,3%)
Les 3 études ont démontré des taux de survie similaires. L'incidence du rejet aigu était numériquement plus faible avec le tacrolimus dans les 3 études et l'une des études a rapporté une incidence significativement plus faible du syndrome de bronchiolite oblitérante avec le tacrolimus.
Transplantation du pancréas
Une étude multicentrique a inclus 205 patients subissant une transplantation simultanée pancréas-rein qui ont été randomisés au tacrolimus (n = 103) ou à la ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale par protocole de tacrolimus était de 0.2 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 8 à 15 nanogrammes / ml au jour 5 et de 5 à 10 nanogrammes / ml après le mois 6. La survie du pancréas à 1 an était significativement supérieure avec le tacrolimus: 91.3% contre 74.5% avec la ciclosporine (p < 0.0005), alors que la survie du greffon rénal était similaire dans les deux groupes. Au total, 34 patients ont changé de traitement de la ciclosporine au tacrolimus, alors que seulement 6 patients atteints de tacrolimus avaient besoin d'un traitement alternatif.
La Transplantation intestinale
L'expérience clinique publiée par un seul centre sur l'utilisation du tacrolimus oral pour le traitement primaire après transplantation intestinale a montré que le taux de survie actuel de 155 patients (65 intestin seul, 75 foie et intestin et 25 multiviscéraux) recevant du tacrolimus et de la prednisone était de 75% à 1 an, 54% à 5 ans et 42% à 10 ans. Dans les premières années la dose orale initiale de tacrolimus était de 0.3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés avec une expérience croissante au cours des 11 dernières années. Diverses innovations, telles que les techniques de détection précoce des infections d'Epstein-Barr (EBV) et de CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en complément de l'antagoniste de l'interleukine-2, le daclizumab, des doses initiales de tacrolimus inférieures avec des concentrations minimales cibles de 10 à 15 nanogrammes / ml et, plus récemment, l'irradiation par allogreffe ont
Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC: L04AD02
Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se trouve de manière spécifique et compétitive à la calcineurine et l'inhibe, conduisant à une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d'un ensemble discret de gènes cytokines.
Le Tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans les deux in vitro et in vivo expérience.
En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et Î3-interféron) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des essais cliniques réalisés avec tacrolimus Arnaltem une fois par jour
La Transplantation hépatique
L'efficacité et l'innocuité d'Arnaltem et de Prograf, tous deux associés à des corticostéroïdes, ont été comparées chez 471 patients de novo receveurs de greffe de foie. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie dans les 24 premières semaines après la transplantation était de 32,6% dans le groupe Arnaltem (N=237) et de 29,3% dans le groupe Prograf (N=234). La différence de traitement (Arnaltem-Prograf) était de 3,3% (intervalle de confiance à 95% [-5,7%, 12,3%]).Les taux de survie des patients à 12‑mois à © taient de 89,2% pour Arnaltem et 90,8% pour Prograf, dans le bras Arnaltem 25 patients sont dà © dià © s (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf 24 patients sont dà © dià © s (5 femmes, 19 hommes). la survie du greffon à 12 mois était de 85,3% pour Arnaltem et de 85,6% pour Prograf
La Transplantation rénale
L'efficacité et l'innocuité d'Arnaltem et de Prograf, en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et les corticostéroïdes, ont été comparées chez 667 patients de novo la transplantation rénale. Le taux d'événement de rejet aigu confirmé par biopsie dans les 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6% dans le groupe Arnaltem (N=331) et de 14,9% dans le groupe Prograf (N = 336). La différence de traitement (Arnaltem-Prograf) était de 3,8% (intervalle de confiance à 95% [-2,1%, 9,6%]). Les taux de survie des patients à 12‑mois étaient de 96,9% pour Arnaltem et 97,5% pour Prograf, dans le bras Arnaltem 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras Prograf 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). la survie du greffon à 12 mois était de 91,5% pour Arnaltem et de 92,8% pour Prograf
L'efficacité et l'innocuité de Prograf, de la ciclosporine et de l'Arnaltem, tous associés à l'injection d'anticorps du basiliximab, à la MMF et aux corticostéroïdes, ont été comparées chez 638 patients de novo la transplantation rénale. L'incidence de l'échec de l'efficacité à 12 mois (défini comme le décès, la perte de greffe, le rejet aigu confirmé par biopsie ou la perte de suivi) était de 14.0% dans le groupe Arnaltem (N=214), 15.1% dans le groupe Prograf (N=212) et 17.0% dans le groupe ciclosporine (N=212). La différence de traitement était de -3.0% (Arnaltem-ciclosporine) (95.intervalle de confiance de 2% [-9.9%, 4.0%]) pour Arnaltem vs. ciclosporine et -1.9% (Prograf-ciclosporine) (95.intervalle de confiance de 2% [-8.9%, 5.2%]) pour Prograf vs. la ciclosporine. Les taux de survie des patients à 12 mois étaient de 98.6% pour Arnaltem, 95.7% pour Prograf et 97.6% pour la ciclosporine, dans le Arnaltem bras 3 patients sont décédés (tous des hommes), dans le Prograf bras 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes), et dans la ciclosporine bras 6 patients sont décédés (3 femelles, 3 mâles). la survie du greffon à 12 mois était de 96.7% pour Arnaltem, 92.9% pour Prograf et 95.7% pour la ciclosporine
Efficacité clinique et innocuité des capsules Prograf bid dans la transplantation d'organismes primaires
Dans les études prospectives, Prograf oral a été étudié comme immunosuppresseur primaire chez environ 175 patients après poumon, 475 patients après pancréas et 630 patients après transplantation intestinale. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Prograf oral dans ces études publiées semble être similaire à ce qui a été rapporté dans les grandes études, où Prograf était utilisé comme traitement primaire dans la transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des études les plus importantes dans chaque indication sont résumés ci-dessous.
La Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente utilisant Prograf oral a porté sur 110 patients ayant subi une randomisation 1: 1 au tacrolimus ou à la ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.01 à 0.03 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.05 à 0.3 mg/kg/jour. Une incidence plus faible d'épisodes de rejet aigu chez les patients traités par tacrolimus que chez les patients traités par ciclosporine (11.5% contre 22.6%) et une incidence plus faible de rejet chronique, le syndrome de bronchiolite oblitérante (2.86% contre 8.57%), a été signalé dans la première année après la transplantation. Le taux de survie des patients à 1 an était de 80.8% dans le tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine
Une autre étude randomisée a inclus 66 patients sous tacrolimus contre 67 patients sous ciclosporine. Le Tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0.025 mg / kg / jour et orale de tacrolimus a été administré à une dose de 0.15 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 10 à 20 ng/ml. La survie des patients à 1 an était de 83% dans le tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, les taux de survie à 2 ans étaient respectivement de 76% et 66%. Les épisodes de rejet aiguisé par 100 patients-jours étaient numériquement moins nombreux dans le tacrolimus (0.85 épisodes) que dans le groupe ciclosporine (1.09 épisodes). Bronchiolite oblitérante développée fr 21.7% des patients du groupe tacrolimus contre 38.0% des patients du groupe ciclosporine (p = 0.025). Un nombre significativement plus élevé de patients traités par la ciclosporine (n = 13) ont nécessité un passage au tacrolimus que de patients traités par le tacrolimus à la ciclosporine (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et coll. Ann Thoracique Surg 1995,60: 580)
Dans une autre étude à deux centres, 26 patients ont été randomisés dans le tacrolimus contre 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse de continuer à une dose de 0,05 mg/kg/jour et le tacrolimus orale a été administré à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour, avec des ajustements posologiques ultérieurs versez atteindre des concentrations minimales cibles de 12 à 15 ng/ml. Les taux de survie à 1 an étaient de 73,1% dans le tacrolimus contre 79,2% dans le groupe ciclosporine. L'absence de rejet aigu était plus élevée dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7% contre 45,8%) et à 1 an après la transplantation pulmonaire (50% contre 33,3%)
Les trois études ont démontré des taux de survie similaires. L'incidence du rejet aigu était numériquement plus faible avec le tacrolimus dans les trois études et l'une des études a rapporté une incidence significativement plus faible du syndrome de bronchiolite oblitérante avec le tacrolimus.
Transplantation du pancréas
Une étude multicentrique utilisant Prograf oral a inclus 205 patients subissant une transplantation simultanée pancréas-rein qui ont été randomisés au tacrolimus (n = 103) ou à la ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale par protocole de tacrolimus était de 0.2 mg / kg / jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour atteindre des concentrations minimales cibles de 8 à 15 ng / ml au jour 5 et de 5 à 10 ng / ml après le mois 6. La survie du pancréas à 1 an était significativement supérieure avec le tacrolimus: 91.3% contre 74.5% avec la ciclosporine (p < 0.0005), alors que la survie du greffon rénal était similaire dans les deux groupes. Au total, 34 patients ont changé de traitement de la ciclosporine au tacrolimus, alors que seulement 6 patients atteints de tacrolimus avaient besoin d'un traitement alternatif
La Transplantation intestinale
Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC: L04AD02
Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se trouve de manière spécifique et compétitive à la calcineurine et l'inhibe, conduisant à une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d'un ensemble discret de gènes cytokines.
Effet pharmacodynamique
Le Tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans les deux in vitro et in vivo expérience.
En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et Î3-interféron) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique et innocuité
Résultats des essais cliniques réalisés avec le tacrolimus une fois par jour, Arnaltem
La Transplantation rénale
L'efficacité et l'innocuité d'Arnaltem et de Prograf, tous deux en association avec des corticostéroïdes Mycophénolate Mofétil (MMF), et un antagoniste des récepteurs de l'IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude randomisée, en double aveugle et en double mannequin, chez 543 receveurs de greffe de rein de novo.
Le pourcentage de patients présentant un ou plus d'un épisode de rejets cliniquement suspectés et traités au cours de l'étude de 360 jours était de 13.8% pour le groupe Arnaltem (N=268) et 15.6% pour le groupe Prograf (N=275). Le taux d'événement pour le rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) à lecture centrale au cours de l'étude de 360 jours était de 13.1% dans le groupe Arnaltem (N=268) et 13.5% dans le groupe Prograf (N=275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré par le critère d'évaluation composite du décès, de la perte de greffe, de la lecture centrale de la BPAR et de la perte de suivi était de 18.3% dans le groupe Arnaltem et 19.6% dans le groupe Prograf. La différence de traitement (Arnaltem-Prograf) était de -1.35% (intervalle de confiance à 95% [-7.94%,5.27%]). Les effets irréversibles comme fatales liés au traitement se sont produits dans 1.8% des patients Arnaltem et 2.5% des patients Prograf
L'efficacité et l'innocuité d'Arnaltem et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate sodique (MPS) et les corticostéroïdes, ont été comparées chez 324 greffés de rein stables. Le taux d'événement pour le rejet aigu confirmé par biopsie lue localement (BPAR) au cours de l'étude de 360 jours était de 1.2% dans le groupe Arnaltem (N=162) après la conversion de Prograf à un rapport de dose de 1: 0.7 (mg: mg) et 1.2% dans le groupe maintenu sur Prograf (N=162). La différence de traitement (Arnaltem-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4.21%, 4.21%]). Le taux d'échec du traitement en utilisant le même point final composite avec BPAR à lecture centrale était de 1.9% dans le groupe Arnaltem et 3.7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6.51%, 2.31%]). Les effets irréversibles comme fatale apparus au cours du traitement se sont produits dans 1.2% des patients Arnaltem et 0.6% des patients Prograf
La Transplantation hépatique
La pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité d'Arnaltem et de tacrolimus en gélules à libération immédiate, tous deux en association avec des corticostéroïdes, ont été comparées chez 117 receveurs de greffe hépatique, dont 88 ont reçu un traitement par Arnaltem. Dans le de novo étude de transplantation hépatique, 29 sujets ont été traités par Arnaltem. Le taux d'événement de rejet aigu confirmé par biopsie au cours de la période de 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Arnaltem et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale des effets indésirables mortels survenus en début de traitement dans la population de greffe de foie de novo et stable combinée n'était pas significativement différente entre le groupe Arnaltem et le groupe tacrolimus à libération immédiate
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal. Après administration orale de capsules Arnaltem concentrations maximales (CMax) de tacrolimus dans le sang sont atteints en environ 1 - 3 heures. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, ce qui donne un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus hne représente entre 20 et 25%.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients transplantés du foie, les concentrations d'Arnaltem à l'état d'équilibre ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients.
Chez les sujets sains, Arnaltem 0,5 mg, Arnaltem 1 mg et Arnaltem 5 mg Gélules, dur se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils sont administrés en dose équivalente.
Le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus sont les plus élevés chez les jeunes. La présence de nourriture diminue à la fois le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, l'effet étant le plus prononcé après un repas riche en graisses. L'effet d'un repas riche en glucides est moins prononcé.
Chez les patients greffés du foie stable, la biodisponibilité orale d'Arnaltem a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas de teneur modérée en matières grasses (34% des calories). Diminution de l'ASC (27%) et de la CMax (50%), et une augmentation de la tMax (173%) dans le sang total étaient évités.
Dans une étude sur des patients greffés rénaux stables qui ont reçu Arnaltem immédiatement après un petit déjeuner continental standard, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Diminution de l'ASC (2 à 12%) et de la CMax (15 à 38%), et une augmentation de tMax (38 à 80%) dans le sang total étaient évités.
Le flux biliaire n'influence pas l'absorption d'Arnaltem.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l'exposition systématique.
Distribution et élimination
Chez l'homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.
Dans la circulation systématique, le tacrolimus se trouve fortement aux érythrocytes, ce qui entraîne un rapport de distribution approximatif de 20:1 des concentrations plasmatiques du sang total. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine acide α-1.
Le tacrolimus hne largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total ont atteint une moyenne de 47,6 l.
Le tacrolimus est une substance à faible clarté. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne (CBT) estimée à partir des concentrations dans le sang total était de 2.25 l / h. Chez les patients adultes transplantés du foie, des rêves et du cœur, des valeurs de 4.1 l / h, 6.7 l / h et 3.9 l / h, respectivement, ont été observées. Les greffés hépatiques pédiatriques ont un TBC environ deux fois supérieur à celui des greffés hépatiques adultes. Des facteurs tels que le faible taux d'hématocrite et de protéines, qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes, sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation
La demi-vie du tacrolimus hne longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les adultes et les enfants transplantés du foie, il a duré en moyenne 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, comparativement à 15,6 heures chez les adultes transplantés du rein. L'augmentation des taux de clairance contribue à la demi-vie plus courte observée chez les receveurs de greffe.
Métabolisme et de la biotransformation
Le tacrolimus hne largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 3A4. Le tacrolimus also considérablement métabolisé dans la paroisse intestinale. Il y a plusieurs métabolites identifiés. Un seul d'entre eux a été montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systématique, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
Après administration intraveineuse et orale de 14tacrolimus marqué au C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans les urines et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant l'élimination: la bile étant la principale voie d'élimination.
Les données cliniques ont montré que les concentrations de tacrolimus dans la circulation systématique après administration topique sont faibles et, lorsqu'elles sont mesurables, transitoires.
Absorption
Les données de sujets humains sains indiquent qu'il y a peu ou pas d'exposition systématique au tacrolimus après une application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade.
La plupart des patients atteints de dermatite atopique (adultes et enfants) traités par une application unique ou répétée de pomme au tacrolimus (0.03-0.1%), et les aliments à partir de 5 mois traités avec une pomme au tacrolimus (0.03%) avaient des concentrations sanguines < 1.0 ng / ml. Lorsqu'il est observé, des concentrations sanguines supérieures à 1.0 ng / ml étaient transitoires. L'exposition systématique augmente avec l'augmentation des zones de traitement. Cependant, l'étendue et le taux d'absorption topique du tacrolimus diminuent à mesure que la peau guérit. Chez les adultes et les enfants traités avec une surface corporelle moyenne de 50%, exposition systématique (i.e. L'ASC) du tacrolimus d'Arnaltem est environ 30 fois inférieure à celle observée avec des doses immunosuppressives orales chez les patients greffés du rein et du foie. La plus faible concentration sanguine de tacrolimus à laquelle des effets systémiques peuvent être observés n'est pas connue.
Aucune accumulation systématique de tacrolimus n'a été mise en évidence chez les patients (adultes et enfants) traités pendant des périodes prolongées (jusqu'à un an) avec une pomme au tacrolimus.
Distribution
L'exposition systématique étant faible avec la pomme au tacrolimus, la forte liaison du tacrolimus (> 98,8%) aux protéines plasmatiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Après application topique de tacrolimus pommade, tacrolimus est administré sélectivement à la peau avec une diffusion minimale dans la circulation systématique.
Métabolisme
Le métabolisme du tacrolimus par la peau humaine n'était pas détectable. Le tacrolimus disponible sur le plan systématique, hne largement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.
Élimination
Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le tacrolimus a un faible taux de clairance. La clairance corporelle totale moyenne est d'environ 2,25 l/h. La clairance hépatique du tacrolimus systématiquement disponible pourrait être réduite chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ou chez les sujets co-traités avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Après application topique répétée de la pomme, la demi-vie moyenne du tacrolimus a été estimée à 75 heures pour les adultes et 65 heures pour les enfants.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tacrolimus après application topique est similaire à celle rapportée chez l'adulte, avec une exposition systématique minimale et aucun signe d'accumulation (voir ci-dessus).
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible hne généralement rapidement absorbé.
Arnaltem granules sont une formulation à libération immédiate de tacrolimus pour une administration deux fois par jour. Après administration orale de granules d'Arnaltem concentrations maximales (CMax) de tacrolimus dans le sang sont en moyenne atteints en environ 2 à 2,5 heures.
L'absorption du tacrolimus hne variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence en dose unique avec des volontaires sains adultes ont montré que les granules d'Arnaltem étaient environ 20% plus biodisponibles que les capsules Prograf. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec la formulation Prograf gélules), il représente entre 20 et 25% (intervalle individuel chez les patients adultes de 6 à 43%, chez les patients pédiatriques greffés du rein de 3 à 77%). La biodisponibilité orale du tacrolimus a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas.
L'écoulement de la bile n'influence pas l'absorption du tacrolimus et, par conséquent, le traitement par Arnaltem granules peut commencer par voie orale.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, ce qui donne un profil d'absorption relativement plat.
Le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus sont les plus élevés chez les jeunes. La présence de nourriture diminue à la fois le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, l'effet étant le plus prononcé après un repas riche en graisses. L'effet d'un repas riche en glucides est moins prononcé.
Chez les patients greffés du foie stable, la biodisponibilité orale du tacrolimus a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas de teneur modérée en matières grasses (34% des calories). Diminution de l'ASC (27%) et de la CMax (50%), et une augmentation de la tMax (173%) dans le sang total étaient évités.
Dans une étude de patients greffés rénaux stables qui ont reçu du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental standard, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Diminution de l'ASC (2 à 12%) et de la CMax (15 à 38%), et une augmentation de tMax (38 à 80%) dans le sang total étaient évités.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour l'Arnaltem. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l'exposition systématique.
Distribution
Chez l'homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.
Dans la circulation systématique, le tacrolimus se trouve fortement aux érythrocytes, ce qui entraîne un rapport de distribution approximatif de 20:1 des concentrations plasmatiques du sang total. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine acide α-1.
Le tacrolimus hne largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total ont atteint une moyenne de 47,6 l.
Métabolisme
Le tacrolimus hne largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 3A4. Le tacrolimus also considérablement métabolisé dans la paroisse intestinale. Il y a plusieurs métabolites identifiés. Un seul d'entre eux a été montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systématique, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
Le tacrolimus est une substance à faible clarté. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations dans le sang total était de 2,25 l/h. Chez les patients adultes transplantés du foie, des rêves et du cœur, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, respectivement, ont été observées. Des facteurs tels que le faible taux d'hématocrite et de protéines, qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes, sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus hne longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total était d'environ 43 heures. Chez les adultes et les enfants transplantés du foie, il a duré en moyenne 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, comparativement à 15,6 heures chez les adultes transplantés du rein. L'augmentation des taux de clairance contribue à la demi-vie plus courte observée chez les receveurs de greffe.
Après administration intraveineuse et orale de 14tacrolimus marqué au C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans les urines et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant l'élimination: la bile étant la principale voie d'élimination.
Données pédiatriques
Chez les enfants transplantés du foie, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudié avec les granules d'Arnaltem) est de 26% ± 23% (intervalle individuel chez les enfants transplantés du foie de 4 à 80%). Les données sur la biodisponibilité orale d'Arnaltem dans d'autres indications ne sont pas disponibles.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés du foie, les concentrations à l'état d'équilibre de tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients.
Chez les enfants transplantés du foie et du rein, des valeurs de clairance corporelle totales de 2,3± 1,2 ml/min/kg et de 2,1± 0,6 ml/min/kg, respectivement, ont été observées. Une clairance corporelle totale et une demi-vie très variables en fonction de l'âge ont été observées dans des études cliniques pédiatriques limitées, en particulier dans la petite enfance.
La demi-vie chez les enfants transplantés hne en moyenne d'environ 12 heures.
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible hne généralement rapidement absorbé. Arnaltem est une formulation à libération prolongée de tacrolimus résultant en un profil d'absorption orale étendu avec un temps moyen jusqu'à la concentration sanguine maximale (CMax d'environ 2 heures (tMax).
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec la formulation Prograf) est de l'ordre de 20% à 25% (intervalle individuel chez les patients adultes de 6% à 43%). La biodisponibilité orale de l'Arnaltem a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas. Le taux et l'étendue de l'absorption d'Arnaltem ont été réduits lorsqu'ils ont été administrés avec de la nourriture.
L'écoulement biliaire n'influence pas l'absorption du tacrolimus et, par conséquent, le traitement par Arnaltem peut commencer par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour l'Arnaltem. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l'exposition systématique.
Distribution
Chez l'homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.
Dans la circulation systématique, le tacrolimus se trouve fortement aux érythrocytes, ce qui entraîne un rapport de distribution approximatif de 20:1 des concentrations plasmatiques du sang total. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine acide α-1.
Le tacrolimus hne largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total ont atteint une moyenne de 47,6 l.
Métabolisme
Le tacrolimus hne largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 3A4. Le tacrolimus also considérablement métabolisé dans la paroisse intestinale. Il y a plusieurs métabolites identifiés. Un seul d'entre eux a été montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systématique, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
Le tacrolimus est une substance à faible clarté. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations dans le sang total était de 2,25 l/h. Chez les patients adultes transplantés du foie, des rêves et du cœur, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, respectivement, ont été observées. Des facteurs tels que le faible taux d'hématocrite et de protéines, qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes, sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus hne longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.
Après administration intraveineuse et orale de 14tacrolimus marqué au C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans les urines et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant l'élimination: la bile étant la principale voie d'élimination.
Absorption
La biodisponibilité orale d'Arnaltem a été diminuée lorsque le produit a été administré après un repas, le degré d'absorption a été diminué de 55% et la concentration plasmatique maximale a été diminuée de 22% lorsqu'elle a été prise directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Arnaltem doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible hne généralement rapidement absorbé. Arnaltem est une formulation à libération prolongée de tacrolimus résultant en un profil d'absorption orale étendu avec un temps moyen jusqu'à la concentration sanguine maximale (CMax) d'environ 6 heures (tMax) à l'état d'équilibre.
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est de l'ordre de 20% à 25% (intervalle individuel chez les patients adultes de 6% à 43%). La biodisponibilité orale est environ 40% plus élevée pour Arnaltem par rapport à la même dose de tacrolimus formulation à libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés du rein.
Plus Cavg (~50%), fluctuation réduite de creux de crête (CMax/Cmin) et un T plus longMax Arnaltem a été observé en comparaison avec une formulation à libération immédiate de tacrolimus (Prograf) et une formulation une fois par jour de tacrolimus (Advagraf). Valeurs moyennes verser CMax, le pourcentage de fluctuation et le pourcentage de variation étaient significativement plus faibles avec l'administration de comprimés d'Arnaltem.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour l'Arnaltem. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l'exposition systématique.
In vitro les résultats des tests indiquent qu'il n'y a aucun risque de in vivo dumping de dose lié à la consommation d'alcool.
Distribution
Chez l'homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.
Dans la circulation systématique, le tacrolimus se trouve fortement aux érythrocytes, ce qui entraîne un rapport de distribution approximatif de 20:1 des concentrations plasmatiques du sang total. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine acide α-1.
Le tacrolimus hne largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 L (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total ont atteint une moyenne de 47,6 L.
Biotransformation
Le tacrolimus hne largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 3A4. Le tacrolimus also considérablement métabolisé dans la paroisse intestinale. Il y a plusieurs métabolites identifiés. Un seul d'entre eux a été montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systématique, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
Le tacrolimus est une substance à faible clarté. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations sanguines totales était de 2,25 L/h. Chez les patients adultes greffés du foie, des rêves et du cœur, des valeurs de 4,1 L/h, 6,7 L/h et 3,9 L/h, respectivement, ont été observées. Des facteurs tels que le faible taux d'hématocrite et de protéines, qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes, sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus hne longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 30 heures.
Après administration intraveineuse et orale de 14tacrolimus marqué au C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans les urines et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant l'élimination: la bile étant la principale voie d'élimination.
Le tableau 7 résume les paramètres pharmacocinétiques (PK) du tacrolimus après administration orale d'Arnaltem chez des sujets sains et chez des patients greffés de rein. Les concentrations de tacrolimus dans le sang total dans ces études pharmacocinétiques ont été mesurées à l'aide de tests HPLC/MS/MS validés.
Tableau 7: Paramètres Pharmacocinétiques de l'Arnaltem (Administré une fois par jour) chez les Sujets Sains et chez les Patients Greffés du rein (à Jeune)
| Population | Arnaltem Dosea | Dayb | Paramètres pharmacocinétiques d'ASTAGRAF XL | |||
| Cmax c (ng / mL) | Tmax d (rh) | AUC24c * ng * hr / mL) | C24f (ng / mL) | |||
| Sujets sains (n=24) | 4 mg | Jour 1 | 6.2 ± 2.1 | 2.0 [1.0-5.0] | 74 ± 22 | 2.3 ± 0.8 |
| 4 mg | Jour 10 | 11.6 ± 3.4 | 2.0 [1.0-3.0] | 155 ± 46 | 4.7 ± 1.5 | |
| Rein adulte De novoe (n=17) | 0,20 mg / kg | Jour 1 | 26.0 ± 13.7 | 3.0 [2-24] | 372 ± 202 | 12.1 ± 7.2 |
| 0,19 mg / kg | Jour 3 | 31.0 ± 13.9 | 2.0 [0.5-2.0] | 437 ± 175 | 13.5 ± 5.6 | |
| 0,18 mg / kg | Jour 7 | 32.2 ± 10.2 | 2.0 [1-6] | 405 ± 117 | 11.4 ± 4.0 | |
| 0,18 mg / kg | Jour 14 | 32.7 ± 9.0 | 2.0 [1-4] | 412 ± 109 | 11.2 ± 3.9 | |
| Rein adulte (6 mois ou plus après la greffe) (n=60) | 5.2 mg/dayg | Jour 14g | 16.1 ± 5.3 | 2.0 [1.0 -6.0] | 222 ± 64 | 6.7 ± 1.9 h |
| un Sujets adultes en bonne santé (la dose réelle administrée d'Arnaltem), les patients adultes greffés de rein de novo (dose moyenne réelle du groupe d'Arnaltem) bDay de traitement par Arnaltem et profil PK c Moyennes arithmétiques ± S. D. dMedian [gamme] e “De novo” fait référence à l'immunosuppression à partir du moment de la transplantation, données de la sous-étude PK de l étude 2 fTacrolimus concentration minimale avant la dose suivante g Même dose quotidienne d'Arnaltem pendant une période de 14 jours H Coefficient de corrélation de l"ASC24 à la Cmin r = 0,88 |
Chez les patients adultes transplantés de novo, l'exposition systématique au tacrolimus, évaluée par l'AUC24, pour Arnaltem 0,2 mg / kg une fois par jour le jour 1 après la transplantation était inférieure de 18% (ratio [SD]: 0,822 [1,647]) par rapport à PROGRAF® (tacrolimus à libération immédiate) 0,2 mg/kg/jour administré deux fois par jour. Au jour 3 après la transplantation, l'ASC24 était similaire entre les deux formulations. Au jour 14 (état d'équilibre), l'ASC24 de l'Arnaltem était 21% (Rapport [SD]: 1 207 [1 326]) plus élevée que celle de PROGRAF (tacrolimus à libération immédiate), à des concentrations minimales comparables (C24).
En raison de la variabilité intersubjective de la pharmacocinétique du tacrolimus, une individualisation du schéma posologique est nécessaire pour un traitement optimal.
Les données pharmacocinétiques indiquent que les concentrations dans le sang total plutôt que les concentrations plasmatiques constituent le pourcentage d'étirage le plus approprié pour décrire la pharmacocinétique du tacrolimus.
Absorption
Chez les sujets sains, l'administration de doses croissantes d'Arnaltem allant de 1,5 mg à 10 mg a entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de l'ASC et du C24h du tacrolimus, et aucune modification de la demi-vie d'élimination.
Les Effets De La Nourriture
La présence d'un repas affecte l'absorption du tacrolimus, le taux et le degré d'absorption est plus à jeune. Chez 24 sujets sains, l'administration d'Arnaltem immédiatement après un repas riche en graisses (150 calories en protéines, 250 calories en glucides et 500 à 600 calories en graisses) a réduit la Cmax, l'Auct et l'Aucinf du tacrolimus d'environ 25% par rapport aux valeurs à jeune. La nourriture a retardé le Tmax médian de 2 heures à jeudi à 4 heures à l'état nourri, cependant, la demi-vie terminale est restée 36 heures quelles que soient les conditions de dosage. Le moment où l'onu aper hne consommé un a également affecté la biodisponibilité du tacrolimus. Chez 24 sujets sains, lorsque Arnaltem a été administré 1.5 heures après la consommation d'un petit-déjeuner riche en matières herbacées, l'exposition au tacrolimus a diminué d'environ 35%. L'administration d'Arnaltem 1 heure avant un petit-déjeuner riche en matières herbacées a réduit l'exposition au tacrolimus de 10%. Les capsules Arnaltem doivent être prises de préférence à jeune au moins 1 heure avant un repas ou au moins 2 heures après un repas
Effet Chronopharmacocinétique
Chez 23 sujets sains, un effet diurne sur l'absorption du tacrolimus a été observé. L'administration d'Arnaltem en soirée a réduit l'Encinf de 35% par rapport à l'administration du matin. Arnaltem gélules doivent être prises régulièrement à la même heure tous les matins.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5-50 ng / mL. Le tacrolimus est lié principalement à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide, et a un niveau élevé d'association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que l'hématocrite, la température au moment de la séparation du plasma, la concentration du médicament et la concentration des protéines plasmatiques. Dans un essai aux États-Unis dans lequel le tacrolimus a été administré sous forme de tacrolimus à libération immédiate, le rapport entre la concentration dans le sang total et la concentration plasmatique était en moyenne de 35 (plage de 12 à 67)
Métabolisme
L'activité pharmacologique souhaitée du tacrolimus hne principalement due au médicament parent. Le tacrolimus est largement métabolisé par le système oxydase à fonction mixte, principalement le système cytochrome P-450 (CYP3A). Une voie métabolique menant à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation ont été identifiées comme les principaux mécanismes de biotransformation in vitro. Le principal métabolite identifié dans les incubations avec des microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl tacrolimus. Dan in vitro des études ont montré qu'un métabolite du 31-déméthyle avait la même activité que le tacrolimus.
Excrétion
Dans une étude sur le bilan massif du tacrolimus radiomarqué administré par voie orale à 6 sujets sains, la récupération moyenne du radiomarqué était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination fécale représentait 92,6 ± 30,7% et l'élimination urinaire 2,3 ± 1,1% du radiomarquage total administré. La demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était de 31,9 ± 10,5 heures, alors qu'elle était de 48,4 ± 12,3 heures basée sur les concentrations de tacrolimus. La clarté, la moyenne du radiomarqueur était de 0,226 ± 0,116 L/h/kg et celle du tacrolimus de 0,172 ± 0,088 L/h/kg.
La demi-vie d'élimination du tacrolimus après administration orale de 4 mg d'Arnaltem par jour pendant 10 jours a été de 38 ± 3 heures chez 24 sujets sains.
Le tableau 5 résume les paramètres pharmacocinétiques (PK) du tacrolimus après administration orale d'Arnaltem une fois par jour chez des sujets sains et chez des patients greffés du rein, à jeune. Les concentrations de tacrolimus dans le sang total dans les études pharmacocinétiques ont été mesurées à l'aide de tests HPLC/MS/MS validés.
Tableau 5: Paramètres Pharmacocinétiques d'Arnaltem par Jour d'étude chez des Sujets Sains et des Patients Greffés de Rein à Jeune
| Population | Arnaltem Dose | Dayb | Paramètres pharmacocinétiques de l'Arnaltem | |||
| Cmaxc (ng / mL) | T maxd (rh) | AUC24c * ng * hr / mL) | C24h (ng / mL) | |||
| 2 mg | Jour 1 | 11.9 ± 3.8 | 14.0 [6 - 28] | 50 ± 14 | 1.8 ± 0.6 | |
| Sujets en bonne Santésa (n=19) | 2 mg | Jour 10 | 8.3 ± 2.9 | 8.0 [1.0-12.0] | 140 ± 50 | 4.6 ± 1.7 |
| Adulte Kidneya De novcf (n=21) | 11,8 mg f | Jour 1 | 11.8 ± 7.2 | 8.0 [4-24] | 138 ± 80 | 5.2 ± 2.7 |
| 10 mg | Jour 7 | 25.1 ± 16.3 | 6.0 [2-12] | 335 ± 129 | 9.9 ± 4.4 | |
| 9,5 mg | Jour 14 | 27.1 ± 13.4 | 4.0 [1-8] | 371 ± 104 | 11,4 ± 4,1 j | |
| Adulte Kidneya de novo (n=10) | 15,5 mgg | Jour 1 | 33.6 ± 21.8 | 6.0 [4-24] | 377 ± 257 | 11.0 ± 6.1 |
| 11,4 mg | Jour 14 | 31.1 ± 14.6 | 4.0 [1-18] | 376 ± 140 | 9.1 ± 3.0 | |
| 11,1 mg | Jour 28 | 35.9± 18.7 | 4.0 [1-14] | 396 ± 150 | 10.5 ± 3.2 | |
| Enfant adulte (≥6 mois après la transplantation) (n=47) | 5,3 mg | Jour 7i | 13.5 ± 4.8 | 6.0 [1 - 16] | 216 ± 63 | 7,0 ± 2,3 J |
| Kidneyk adulte Afro-américain (≥6 mois après la transplantation) (n=46) | 7,8 mg | Jour 7i | 18.4 ± 7.2 | 5.0 [1 - 16] | 272 ± 97 | 8,8 ± 2,9 j |
| a Patients adultes en bonne santé (dose administrée en mg / jour), Patients adultes transplantés de novo (moyenne du groupe de la dose administrée en mg/jour), rêves adultes ≥ 6 mois après la transplantation (moyenne du groupe de la dose administrée en mg/jour d'Arnaltem, après conversion en 67% à 80% de la dose quotidienne de tacrolimus en gélules à libération immédiate) b.D. d Médiane [plage] e "De novo" fait référence à l'immunosuppression commençant au moment de la transplantation f Dose initiale d'Arnaltem = 0.14 mg/kg/jour g Dose initiale d'Arnaltem = 0.17 mg / kg / jour. Chez les patients greffés du rein de novo ayant reçu une dose initiale d'Arnaltem de 0.17 mg / kg / jour ont atteint des concentrations minimales de tacrolimus supérieures aux valeurs cibles recommandées, pouvant atteindre 57 ng / mL au cours des 1 à 2 premières semaines après la transplantation h Concentration minimale de Tacrolimus avant la dose suivante i Après 7 jours d'administration stable d'Arnaltem j Le coefficient de corrélation ASC0-24-à-C24 (r) à l'état d'équilibre était de 0.La conversion de 80 k ou plus en Arnaltem à une dose moyenne de 80% de la dose quotidienne totale de tacrolimus à libération immédiate a entraîné une exposition équivalente avec une réduction de 30% de la Cmax |
Chez les patients adultes transplantés de rein ≥ 6 mois après la transplantation qui ont pris ENVARSUS ® XR à raison de 67% à 80% de la dose quotidienne de tacrolimus gélules à libération immédiate, les expositions au tacrolimus à l'état d'équilibre (ASC24) et les concentrations minimales de tacrolimus (C24) étaient comparables aux ASC24 et C24 mesurées avant le changement. Cependant, l'estimation moyenne de la Cmax était inférieure de 30% et la Tmax médiane était plus prolongée (6 heures contre 2 heures) après l'administration d'Arnaltem que celle des gélules à libération immédiate de tacrolimus.
Absorption
L'absorption du tacrolimus par le tractus gastro-intestinal après administration orale est incomplète et variable. Chez les sujets sains, la biodisponibilité orale d'Arnaltem était environ 50% plus élevée que les formulations à libération immédiate et à libération prolongée de tacrolimus à l'état d'équilibre. Chez les sujets sains qui ont reçu des doses uniques d'Arnaltem allant de 5 mg à 10 mg, l'ASC et la C24 moyennes du tacrolimus ont augmenté linéairement et la demi-vie d'élimination n'a pas changé avec l'augmentation des doses.
Les Effets De La Nourriture
La présence d'un repas affecte l'absorption du tacrolimus, le taux et le degré d'absorption est plus à jeune. Chez 26 sujets sains, l'administration d'Arnaltem après un petit-déjeuner riche en graisses a réduit l'exposition systématique (ASC) au tacrolimus d'environ 55% et la concentration plasmatique maximale de tacrolimus (Cmax) de 22%, sans effet sur le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), par rapport à l'administration d'Arnaltem à jeune.
Effet Chronopharmacocinétique
Chez 26 sujets sains, l'administration de comprimés Arnaltem le soir a entraîné une réduction de 15% de l'ASC0-inf et de 20% du C24 par rapport à l'administration matinale.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5-50 ng / mL. Le tacrolimus est lié principalement à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide, et a un niveau élevé d'association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que l'hématocrite, la température au moment de la séparation du plasma, la concentration du médicament et la concentration des protéines plasmatiques. Dans un essai aux États-Unis dans lequel le tacrolimus a été administré sous forme de formulation à libération immédiate, le rapport entre la concentration dans le sang total et la concentration plasmatique était en moyenne de 35 (plage de 12 à 67)
Métabolisme
L'activité pharmacologique souhaitée du tacrolimus hne principalement due au médicament parent. Le tacrolimus est largement métabolisé par le système oxydase à fonction mixte, principalement le cytochrome P-450 system 3A (CYP3A). Une voie métabolique menant à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation ont été identifiées comme les principaux mécanismes de biotransformation in vitro. Le principal métabolite identifié dans les incubations avec des microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl tacrolimus. Dan in vitro des études ont montré qu'un métabolite du 31-déméthyle avait la même activité que le tacrolimus.
Excrétion
Dans une étude sur le bilan massif du tacrolimus radiomarqué administré par voie orale à 6 sujets sains, la récupération moyenne du radiomarqué était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination fécale représentait 92,6 ± 30,7% et l'élimination urinaire 2,3 ± 1,1% du radiomarquage total administré. La demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était de 31,9 ± 10,5 heures, alors qu'elle était de 48,4 ± 12,3 heures basée sur les concentrations de tacrolimus. La clarté, la moyenne du radiomarqueur était de 0,226 ± 0,116 L/h/kg et celle du tacrolimus de 0,172 ± 0,088 L/h/kg.
La demi-vie d 'élimination du tacrolimus après administration orale de 2 mg d' Arnaltem une fois par jour pendant 10 jours a été de 31,0 ± 8,1 heures (moyenne ± écart-type) chez 25 sujets sains.
Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD02
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC (chlorure de polyvinyle). Les tubes, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension de capsules Arnaltem ne doivent pas contenir de PVC.
Pas d'exigences particulières.
