Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Hypersensibilité à d'autres macrolides.
Hypersensibilité à d'autres macrolides
Hypersensibilité à d'autres macrolides.
Prograf XL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tacrolimus.
Prograf XL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tacrolimus.
Pendant la première période après la transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: pression artérielle, ECG, état neurologique et visuel, taux de sucre dans le sang à jeun, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et plasma déterminations des protéines. Si des changements cliniquement pertinents sont observés, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances à potentiel d'interaction
Si des substances ayant un potentiel d'interaction - des inhibiteurs particulièrement forts du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, le rifabim) sont surveillés.
Préparations à base de plantes contenant St. Millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres médicaments à base de plantes doivent être évités lors de la prise de Prograf XL car il existe un risque d'interactions qui entraînent soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et un effet clinique réduit du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus entraînant un risque de tacrolimus.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et la prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont déjà reçu de la ciclosporine.
Un apport élevé en potassium ou des diurétiques économes en potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la vaccination et la vaccination pendant le traitement par le tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants affaiblis doit être évitée.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie mortelle ou grave, des traitements appropriés doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que le niveau de tacrolimus dans le sang peut changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée est recommandée.
Maladie cardiaque
Dans de rares cas, une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum a été observée, appelée cardiomyopathies. La plupart des cas étaient réversibles et se sont principalement produits chez les enfants dont les concentrations résiduelles dans le sang de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les valeurs maximales recommandées. D'autres facteurs qui augmentent le risque de ces conditions cliniques étaient les maladies cardiaques préexistantes, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension artérielle, la dysfonction rénale ou hépatique, l'infection, la surcharge hydrique et l'œdème. En conséquence, les patients à haut risque, en particulier les tout-petits et les personnes qui reçoivent une immunosuppression importante, doivent être surveillés avant et après la ou les transplantations en utilisant des méthodes telles que l'échocardiographie ou l'ECG. d'abord après trois mois puis après 9-12 mois). Si des anomalies se développent, une réduction de la dose de traitement par Prograf XL ou un changement de traitement à un autre immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et Torsades de Pointescause. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'électrolytanomalies. Des précautions doivent également être prises chez les patients qui ont été diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un syndrome de QT long ou d'avoir un allongement de l'intervalle QT acquis, ou chez les patients qui sont utilisés avec des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des électrolytanomalies ou augmenter l'exposition au tacrolimus.
Maladies lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Les patients traités par Prograf XL auraient développé le virus Epstein-Barr (EBV) - troubles lymphoprolifératifs associés. Les patients qui sont passés au traitement par Prograf XL ne doivent pas recevoir de traitement concomitant avec des antilymphocytes. Très jeune (<2 ans), il a été signalé que les enfants négatifs à l'EBV-VCA présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, la sérologie EBV-VCA doit être déterminée dans ce groupe de patients avant de commencer le traitement par Prograf XL. Une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée pendant le traitement. Un EBV-PCR positif peut durer des mois et n'est pas une indication de maladie lymphoproliférative ou de lymphome en soi.
Comme pour les autres immunosuppresseurs, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en raison du risque potentiel de changements cutanés malins en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Comme pour les autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
Les patients traités par tacrolimus auraient développé un syndrome d'encéphalopathie réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRES, tels que des maux de tête, un changement d'état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par ex. IRM) doit être effectuée. Lorsque le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et l'arrêt immédiat du tacrolimus systémique sont recommandés. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.
Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, courent un risque accru d'infections opportunistes (bactéries, champignons, virus et protozoaires). Ces conditions comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un stress immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des conditions graves ou mortelles que les médecins devraient prendre en compte chez les patients présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Aplasie des globules rouges
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous les patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que le parvovirus - infection B19, maladie sous-jacente ou médicaments d'accompagnement en relation avec le PRCA .
En cas d'administration accidentelle ou périvasale, le concentré reconstitué de 5 mg / ml Prograf XL peut provoquer une irritation pour préparer une solution pour perfusion au site d'injection.
Substances auxiliaires
Prograf XL 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin hydrogénée au polyoxyéthylène, qui aurait provoqué des réactions anaphylactoïdes. Il convient donc de faire preuve de prudence chez les patients qui ont déjà reçu des préparations contenant des dérivés de l'huile de polyoxyéthylène ricinus soit par injection intraveineuse ou perfusion, et chez les patients présentant une prédisposition allergène. Le risque d'anaphylaxie peut être réduit par perfusion lente de Prograf XL 5 mg / ml de solution à diluer pour perfusion ou par administration préalable d'un antihistaminique. Les patients doivent être étroitement surveillés pour une éventuelle réaction anaphylactoïde au cours des 30 premières minutes de la perfusion.
La teneur en éthanol (638 mg par ml) de Prograf XL 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte.
L'exposition au soleil sur la peau doit être minimisée et l'utilisation de la lumière ultraviolette (UV) d'un solarium, la thérapie avec les UVB ou les UVA en association avec des psoralènes (PUVA) doit être évitée lors de l'utilisation de la pommade Prograf XL. Les médecins doivent conseiller les patients sur les méthodes de protection solaire appropriées telles que la minimisation de l'exposition au soleil, l'utilisation d'un écran solaire et la couverture de la peau avec des vêtements appropriés. La pommade Prograf XL ne doit pas être appliquée aux lésions considérées comme potentiellement malignes ou pré-malignes.
Le développement d'un nouveau changement qui diffère de l'eczéma précédent dans une zone traitée doit être vérifié par le médecin.
L'utilisation de pommade au tacrolimus n'est pas recommandée chez les patients présentant un défaut de barrière cutanée tel que le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée ou la greffe de peau par rapport à la maladie de l'hôte. Ces maladies de la peau peuvent augmenter l'absorption systémique du tacrolimus. L'utilisation orale de tacrolimus n'est pas non plus recommandée pour traiter ces maladies de la peau. Dans ces conditions, des cas de taux sanguins élevés de tacrolimus ont été signalés après leur mise sur le marché.
Il faut être prudent lors de l'utilisation de Prograf XL chez les patients présentant une atteinte cutanée importante sur une plus longue période, en particulier chez les enfants.
Les patients, en particulier les patients pédiatriques, doivent être examinés en continu pendant le traitement par Prograf XL pour la réponse au traitement et les besoins persistants de traitement. Après 12 mois, cette évaluation doit inclure la suspension du traitement par Prograf XL chez les patients pédiatriques.
Le potentiel d'immunosuppression locale (qui peut entraîner des infections ou des tumeurs malignes cutanées) à long terme (D.H. sur une période de plusieurs années) est inconnu.
Prograf XL contient la substance active tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, une exposition systémique prolongée à une immunosuppression intense après administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de lymphome cutané et de tumeurs malignes. Des cas de tumeurs malignes, y compris des cas cutanés (lymphome cutané à cellules T.D.H.) et d'autres types de lymphome, et un cancer de la peau ont été rapportés chez des patients utilisant une pommade au tacrolimus. Prograf XL ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des immunodéficiences congénitales ou acquises ou chez les patients sous traitement qui provoquent une immunosuppression.
Les patients atteints de dermatite atopique traités par Prograf XL n'ont montré aucun niveau significatif de tacrolimus systémique.
Une lymphadénopathie a été rapportée de manière inhabituelle (0,8%) dans les études cliniques. La plupart de ces cas étaient associés à des infections (peau, voies respiratoires, dents) et ont été corrigés avec une antibiothérapie appropriée. Patients transplantés recevant des thérapies immunosuppressives (par ex. tacrolimus systémique) ont un risque accru de développer un lymphome; par conséquent, les patients recevant Prograf XL et développant une lymphadénopathie doivent être surveillés pour s'assurer que la lymphadénopathie se dissout. La lymphadénopathie, présente au début du traitement, doit être examinée et vérifiée. Dans la lymphadénopathie persistante, l'étiologie de la lymphadénopathie doit être examinée. En l'absence d'étiologie claire de la lymphadénopathie ou de la mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Prograf XL doit être envisagé.
La pommade Prograf XL n'a pas été testée pour son efficacité et son innocuité dans le traitement de la dermatite atopique cliniquement infectée. Les infections cliniques sur les sites de traitement doivent être clarifiées avant de commencer le traitement par pommade Prograf XL. Les patients atteints de dermatite atopique sont sujets à des infections cutanées superficielles. Le traitement par Prograf XL peut être associé à un risque accru d'infections par la folliculite et le virus de l'herpès (dermatite herpès simplex [Eczem herpeticum], herpès simplex [féverbulles], éruption kaposi-varicelliforme). En présence de ces infections, l'équilibre entre les risques et les avantages liés à l'utilisation de Prograf XL doit être évalué.
Les émollients ne doivent pas être appliqués sur la même zone dans les 2 heures suivant l'utilisation de la pommade Prograf XL. L'utilisation simultanée d'autres préparations topiques n'a pas été évaluée. Il n'y a aucune expérience de l'utilisation simultanée de stéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs.
Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. Si elle est appliquée accidentellement sur ces zones, la pommade doit être soigneusement essuyée et / ou rincée à l'eau.
L'utilisation de pommade Prograf XL sous occlusion n'a pas été étudiée chez les patients. Les associations occlusives ne sont pas recommandées.
Comme pour tout médicament topique, les patients doivent se laver les mains après utilisation si leurs mains ne sont pas destinées au traitement.
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie et bien que les concentrations sanguines soient faibles après un traitement topique, la pommade doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Il n'y a pas de données de sécurité sur l'utilisation des granules Prograf XL après un changement temporaire de Prograf ou Advagraf chez les patients gravement malades.
Prograf XL ne doit pas être combiné avec Advagraf, car une différence cliniquement pertinente de biodisponibilité entre les deux formulations ne peut être exclue. Des erreurs de médication, y compris une substitution involontaire, involontaire ou sans surveillance du tacrolimus - des formulations à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Cela a entraîné des effets secondaires graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sur une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien approprié; Les modifications des formulations ou des régimes ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation.
Pendant la première période après la transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: pression artérielle, ECG, état neurologique et visuel, taux de sucre dans le sang à jeun, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et plasma déterminations des protéines. Si des changements cliniquement pertinents sont observés, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Si des substances ayant un potentiel d'interaction - des inhibiteurs particulièrement forts du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, le rifabim) sont surveillés.
Préparations à base de plantes, St. Millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise de Prograf XL car il existe un risque d'interactions qui entraînent soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et un effet clinique réduit du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et le risque de tacrolimus toxicité.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et la prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont déjà reçu de la ciclosporine.
Un apport élevé en potassium ou des diurétiques économes en potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la vaccination et la vaccination pendant le traitement par le tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants affaiblis doit être évitée.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie mortelle ou grave, des traitements appropriés doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que le niveau de tacrolimus dans le sang peut changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée est recommandée.
Maladie cardiaque
Dans de rares cas, une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum a été observée, appelée cardiomyopathies. La plupart des cas étaient réversibles et se sont produits à des concentrations résiduelles dans le sang de tacrolimus qui étaient beaucoup plus élevées que les valeurs maximales recommandées. D'autres facteurs qui augmentent le risque de ces conditions cliniques étaient les maladies cardiaques préexistantes, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension artérielle, la dysfonction rénale ou hépatique, l'infection, la surcharge hydrique et l'œdème. En conséquence, les patients à haut risque, en particulier les tout-petits et les personnes qui reçoivent une immunosuppression importante, doivent être surveillés avant et après la ou les transplantations en utilisant des méthodes telles que l'échocardiographie ou l'ECG. d'abord après 3 mois puis après 9-12 mois). Si des anomalies se développent, une réduction de la dose de Prograf XL ou un changement de traitement à un autre immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et Torsades de Pointescause. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'électrolytanomalies. Des précautions doivent également être prises chez les patients qui ont été diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un syndrome de QT long ou d'avoir un allongement de l'intervalle QT acquis, ou chez les patients qui sont utilisés avec des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des électrolytanomalies ou augmenter l'exposition au tacrolimus.
Maladies lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Les patients traités par tacrolimus auraient développé le virus Epstein-Barr (EBV) - troubles lymphoprolifératifs associés. Une combinaison d'immunosuppresseurs tels que des anticorps antilymphocytaires (par ex. le basiliximab, le daclizumab), qui est administré simultanément, augmente le risque de maladies lymphoprolifératives associées au VB. L'antigène capside EBV-viral (VCA) aurait un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, la sérologie EBV-VCA doit être déterminée dans ce groupe de patients avant de commencer le traitement par Prograf XL. Une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée pendant le traitement. L'EBV-PCR positif peut durer des mois et l'est en soi aucune référence aux maladies lymphoprolifératives ou aux lymphomes.
Comme pour les autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme pour les autres immunosuppresseurs, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en raison du risque potentiel de changements cutanés malins en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, courent un risque accru d'infections opportunistes (bactéries, champignons, virus et protozoaires). Ces conditions comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un stress immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des conditions graves ou mortelles chez les patients immunosuppresseurs présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques, ce que les médecins devraient prendre en compte lors du diagnostic de l'écart.
Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
Les patients traités par tacrolimus auraient développé un syndrome d'encéphalopathie réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRES, tels que des maux de tête, un changement d'état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par ex. IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des crises et l'arrêt immédiat du tacrolimus systémique sont recommandés. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.
Aplasie des globules rouges
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que le parvovirus - infection B19, maladie sous-jacente ou médicaments d'accompagnement en relation avec le PRCA .
Populations particulières
L'expérience chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique accru est limitée (par ex. retransplantation, détection d'anticorps réactifs du panneau, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Substances auxiliaires
Les granules Prograf XL contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Des erreurs de médication, y compris une substitution involontaire, involontaire ou sans surveillance du tacrolimus - des formulations à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Cela a entraîné des effets secondaires graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sur une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien approprié; Les modifications de formulation ou de thérapie ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation.
Prograf XL n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et / ou d'efficacité limitées.
Les données cliniques pour la libération prolongée Prograf XL n'étaient pas encore disponibles pour le traitement du rejet d'allogreffe, qui est résistant au traitement avec d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
Les données cliniques de Prograf XL ne sont pas encore disponibles pour la prophylaxie du rejet de greffe chez les récepteurs d'allogreffe cardiaque adultes.
Pendant la première période après la transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: pression artérielle, ECG, état neurologique et visuel, taux de sucre dans le sang à jeun, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et plasma déterminations des protéines. Si des changements cliniquement pertinents sont observés, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Si des substances ayant un potentiel d'interaction - des inhibiteurs particulièrement forts du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, le rifabim) sont surveillés.
Préparations à base de plantes, St. Millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise de Prograf XL car il existe un risque d'interactions qui entraînent soit une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et un effet clinique réduit du tacrolimus, soit une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et le risque de tacrolimus toxicité.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et la prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont déjà reçu de la ciclosporine.
Un apport élevé en potassium ou des diurétiques économes en potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la vaccination et la vaccination pendant le traitement par le tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants affaiblis doit être évitée.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie mortelle ou grave, des traitements appropriés doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que le niveau de tacrolimus dans le sang peut changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée est recommandée.
Maladie cardiaque
Hypertrophie ventriculaire ou hypertrophie du septum, qui sont signalés comme des cardiomyopathies, ont été observés dans de rares cas chez des patients traités par Prograf et peuvent également survenir avec Prograf XL. La plupart des cas étaient réversibles et se sont produits à des concentrations résiduelles de tacrolimus qui étaient beaucoup plus élevées que les valeurs maximales recommandées. D'autres facteurs qui augmentent le risque de ces conditions cliniques étaient les maladies cardiaques préexistantes, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension artérielle, la dysfonction rénale ou hépatique, l'infection, la surcharge hydrique et l'œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés avant et après la transplantation (e) en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG. d'abord après 3 mois puis après 9-12 mois). Si des anomalies se développent, une réduction de la dose de Prograf XL ou un changement de traitement à un autre immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et Torsades de Pointescause. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'électrolytanomalies. Des précautions doivent également être prises chez les patients qui ont été diagnostiqués ou soupçonnés d'avoir un syndrome de QT long ou d'avoir un allongement de l'intervalle QT acquis, ou chez les patients qui sont utilisés avec des médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT, induire des électrolytanomalies ou augmenter l'exposition au tacrolimus.
Maladies lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Les patients traités par tacrolimus auraient développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus Epstein-Barr (EBV). Une combinaison d'immunosuppresseurs tels que des anticorps antilymphocytaires (par ex. le basiliximab, le daclizumab), qui est administré simultanément, augmente le risque de maladies lymphoprolifératives associées au VB. L'antigène capside EBV-viral (VCA) aurait un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, la sérologie EBV-VCA doit être déterminée dans ce groupe de patients avant de commencer le traitement par Prograf XL. Une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée pendant le traitement. L'EBV-PCR positif peut durer des mois et l'est en soi aucune référence aux maladies lymphoprolifératives ou aux lymphomes.
Comme pour les autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme pour les autres immunosuppresseurs, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en raison du risque potentiel de changements cutanés malins en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, courent un risque accru d'infections opportunistes (bactéries, champignons, virus et protozoaires). Ces conditions comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un stress immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des conditions graves ou mortelles chez les patients immunosuppresseurs présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques, ce que les médecins devraient prendre en compte lors du diagnostic de l'écart.
Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
Les patients traités par tacrolimus auraient développé un syndrome d'encéphalopathie réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRES, tels que des maux de tête, un changement d'état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par ex. IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des crises et l'arrêt immédiat du tacrolimus systémique sont recommandés. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.
Aplasie des globules rouges
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que le parvovirus - infection B19, maladie sous-jacente ou médicaments d'accompagnement en relation avec le PRCA .
Populations particulières
L'expérience chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique accru est limitée (par ex. retransplantation, détection d'anticorps réactifs du panneau, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Substances auxiliaires
Les capsules Prograf XL contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
L'encre d'impression utilisée pour marquer les gélules de Prograf XL contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l'arachide ou au soja, le risque et l'hypersensibilité sévère doivent être mis en balance avec l'utilisation de Prograf XL
Des erreurs médicamenteuses, y compris une substitution involontaire, involontaire ou sans surveillance du tacrolimus - des formulations à libération immédiate ou prolongée, ont été observées dans le tacrolimus. Cela a entraîné des effets secondaires graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une sous-exposition ou d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sur une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien approprié; Les modifications de formulation ou de thérapie ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation.
Les études cliniques pour la libération prolongée Prograf XL ne sont pas encore disponibles pour traiter le rejet d'allogreffe, qui est résistant au traitement avec d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
Les données cliniques de Prograf XL ne sont pas encore disponibles pour la prophylaxie du rejet de greffe chez les récepteurs adultes du cœur, du poumon, du pancréas ou de l'allogreffe intestinale.
Pendant la première période après la transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: pression artérielle, ECG, état neurologique et visuel, taux de sucre dans le sang à jeun, électrolytes (en particulier potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, valeurs de coagulation et plasma déterminations des protéines. Si des changements cliniquement pertinents sont observés, des ajustements du régime immunosuppresseur doivent être envisagés.
Si des substances ayant un potentiel d'interaction, en particulier de forts inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine ou la rifabutine) sont surveillés en conséquence, avec le tacrol.
Préparations à base de plantes contenant St. Millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évité lors de la prise de Prograf XL en raison du risque d'interactions qui entraînent une diminution des concentrations sanguines et des effets thérapeutiques du tacrolimus.
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et la prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont déjà reçu de la ciclosporine.
Un apport élevé en potassium ou des diurétiques économes en potassium doivent être évités.
Certaines combinaisons de tacrolimus avec des substances connues pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par le tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants affaiblis doit être évitée.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Étant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médicalement important qui peut entraîner une maladie mortelle ou grave, des traitements appropriés doivent être envisagés immédiatement après l'apparition de symptômes ou de signes suspects.
Étant donné que le niveau de tacrolimus dans le sang peut changer de manière significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée est recommandée
Maladie cardiaque
Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, qui ont été rapportées comme cardiomyopathies, ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par le tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont produits à des concentrations résiduelles dans le sang de tacrolimus qui étaient beaucoup plus élevées que les valeurs maximales recommandées. D'autres facteurs qui augmentent le risque de ces conditions cliniques étaient les maladies cardiaques préexistantes, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension artérielle, la dysfonction rénale ou hépatique, l'infection, la surcharge hydrique et l'œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés avant et après la transplantation (e) en utilisant des procédures telles que l'échocardiographie ou l'ECG. d'abord après 3 mois puis après 9-12 mois). Si des anomalies se développent, une réduction de la dose de Prograf XL ou un changement de traitement à un autre immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT, mais à ce stade, il n'y a aucune preuve significative de la cause Torsades de Pointes La prudence s'impose chez les patients atteints d'un syndrome de QT long diagnostiqué ou suspecté.
Maladies lymphoprolifératives et tumeurs malignes
Les patients traités par tacrolimus auraient développé des troubles lymphoprolifératifs associés au VBE. Une combinaison d'immunosuppresseurs tels que des anticorps antilymphocytaires (par ex. le basiliximab, le daclizumab), administré en même temps, augmente le risque de maladies lymphoprolifératives associées au VB. L'antigène capside EBV-viral (VCA) aurait un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, la sérologie EBV-VCA doit être déterminée dans ce groupe de patients avant de commencer le traitement par Prograf XL. Une surveillance attentive avec EBV-PCR est recommandée pendant le traitement. L'EBV-PCR positif peut durer des mois et l'est en soi aucune référence aux maladies lymphoprolifératives ou aux lymphomes.
Comme pour les autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme pour les autres immunosuppresseurs, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en raison du risque potentiel de changements cutanés malins en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, courent un risque accru d'infections opportunistes (bactéries, champignons, virus et protozoaires). Ces conditions comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un stress immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des conditions graves ou mortelles chez les patients immunosuppresseurs présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques, ce que les médecins devraient prendre en compte lors du diagnostic de l'écart.
Les patients traités par tacrolimus auraient développé un syndrome d'encéphalopathie réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des PRES, tels que des maux de tête, un changement d'état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par ex. IRM) doit être effectuée. Si le PRES est diagnostiqué, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des crises et l'arrêt immédiat du tacrolimus systémique sont recommandés. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.
Aplasie des globules rouges
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que le parvovirus - infection B19, maladie sous-jacente ou médicaments d'accompagnement en relation avec le PRCA
Populations particulières
L'expérience chez les patients non caucasiens et les patients présentant un risque immunologique accru est limitée (par ex. retransplantation, détection d'anticorps réactifs du panneau, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Substances auxiliaires
Prograf XL contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Population pédiatrique
Prograf XL n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données de sécurité et / ou d'efficacité limitées
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Lymphomes et autres tumeurs malignes
Les immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, augmentent le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament particulier. Examinez les patients pour les changements cutanés et conseillez-les d'éviter ou de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV.
Un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) associé au virus Epstein-Barr (EBV) a été signalé chez des patients transplantés d'organes immunodéprimés. Le risque PTLD est plus élevé chez les patients séronégatifs avec l'EBV. Surveillez la sérologie EBV pendant le traitement.
Infections graves
Les immunosuppresseurs, y compris Prograf XL, augmentent le risque de développer des infections bactériennes, virales, fongiques et protozoaires, y compris des infections opportunistes. Ces infections peuvent avoir des conséquences graves, y compris mortelles. Les infections virales graves signalées comprennent:
- Néphropathie associée au polyomavirus (principalement due à une infection par le virus BK),
- Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC, et
- Infections à cytomégalovirus (CMV): transplantation séronégative CMV Les patients qui reçoivent un organe d'un donneur séropositif CMV sont les plus à risque de viremie CMV et de maladie CMV
Surveillez le développement d'une infection et ajustez le régime immunosuppresseur pour compenser le risque de rejet avec le risque d'infection.
augmentation de la mortalité chez les patientes transplantées hépatiques
Dans une étude clinique avec 471 patients transplantés hépatiques, qui ont été randomisés pour Prograf XL ou un produit à libération immédiate de tacrolimus, la mortalité était de 12 mois chez les 76 patientes traitées avec Prograf XL (18%) 10% plus élevé que chez les 64 patientes traitées avec un produit à libération immédiate de tacrolimus (8%). Prograf XL n'est pas approuvé pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients qui ont reçu une greffe de foie.
Rejet de transplantation et autres effets secondaires graves dus à des erreurs de médicament
Des erreurs de médication, y compris des erreurs de substitution et de livraison, entre les produits à libération immédiate du tacrolimus et Prograf XL (capsules à libération prolongée de tacrolimus) ont été signalées en dehors des États-Unis. Cela a entraîné des effets secondaires graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires dus à une sous-exposition ou à une surexposition au tacrolimus. Prograf XL n'est pas interchangeable ou remplaçable avec les produits à libération immédiate de tacrolimus ou les produits à libération prolongée de tacrolimus. Demandez aux patients et aux infirmières de reconnaître la présence de capsules Prograf XL.
nouveau diabète après transplantation
Prograf XL a provoqué un nouveau diabète après la transplantation (NODAT) chez les patients transplantés rénaux, qui peut être réversible chez certains patients. Les patients transplantés rénaux afro-américains et hispaniques courent un risque accru. Surveillez les concentrations de sucre dans le sang et traitez-les de manière appropriée.
Néphrotoxicité due à Prograf XL et aux interactions médicamenteuses
Comme d'autres inhibiteurs de la calcineurine, Prograf XL peut provoquer une néphrotoxicité aiguë ou chronique. Envisagez une réduction de la dose chez les patients présentant une augmentation de la créatinine sérique et des concentrations minimales de sang total de tacrolimus supérieures à la plage recommandée.
Le risque de néphrotoxicité peut augmenter si Prograf XL est administré simultanément avec des inhibiteurs du CYP3A (en augmentant les concentrations de tacrolimus dans le sang) ou des médicaments associés à la néphrotoxicité (par ex. aminoglycosides, ganciclovir, amphotéricine B, cisplatine, nucléotide inverse -transcriptaseine. Surveillez la fonction rénale et envisagez de réduire la dose en cas de néphrotoxicité.
Neurotoxicité
Prograf XL peut provoquer une gamme de neurotoxicités. Les neurotoxicités les plus graves comprennent le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES), le délire, les convulsions et le coma; d'autres comprennent les tremblements, la paresthésie, les maux de tête, les changements de statut psychologique et les changements dans les fonctions motrices et sensorielles. Étant donné que les symptômes peuvent être associés aux concentrations résiduelles dans le sang total du tacrolimus dans ou au-dessus de la plage recommandée, surveiller les symptômes neurologiques et envisager de réduire ou d'arrêter Prograf XL en cas de neurotoxicité.
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie légère à sévère, pouvant nécessiter un traitement, a été rapportée avec le tacrolimus, y compris Prograf XL. Utilisation simultanée d'agents liés à l'hyperkaliémie (par ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine) peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie. Surveillez régulièrement les taux sériques de potassium pendant le traitement.
Hypertension
L'hypertension est un effet secondaire courant du traitement par Prograf XL et peut nécessiter un traitement antihypertenseur. Certains médicaments antihypertenseurs peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie. Les bloqueurs des canaux calciques peuvent augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus et nécessiter une réduction de la dose de Prograf XL
Risque de rejet Chez les inducteurs puissants du CYP3A et risque d'effets secondaires graves Chez les inhibiteurs puissants du CYP3A
L'utilisation concomitante de forts inducteurs du CYP3A peut augmenter le métabolisme du tacrolimus, ce qui entraîne une diminution des concentrations dans le sang total et un risque plus élevé de rejet. En revanche, l'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A peut réduire le métabolisme du tacrolimus, conduisant à des concentrations résiduelles sanguines plus élevées et à un risque plus élevé d'effets secondaires graves (par ex. Neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT). Par conséquent, ajustez la dose de Prograf XL et surveillez les concentrations minimales de sang total du tacrolimus si vous gérez Prograf XL avec de forts inhibiteurs du CYP3A (e) en même temps., télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine) ou de forts inducteurs du CYP3A (par ex., Rifampicine, rifabutine).
Extension QT
Prograf XL peut prolonger l'intervalle Qt / QTc et provoquer une torsade de pointes. Évitez Prograf XL chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long. Envisagez un traitement régulier pendant le traitement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies, de patients prenant certains antiarythmiques ou d'autres produits qui conduisent à un allongement de l'intervalle QT, et de patients présentant un déséquilibre électrolytique (par ex. hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie) Pour recevoir des électrocardiogrammes et des électrolytes (magnésium ,.
Lorsque Prograf XL est utilisé en même temps que d'autres substrats et / ou inhibiteurs du CYP3A, en particulier ceux qui peuvent également prolonger l'intervalle QT, une réduction de la posologie Prograf XL, la surveillance des concentrations sanguines de tacrolimus et la surveillance de l'allongement de l'intervalle QT sont recommandées .
Vaccinations
Si possible, donnez le complément complet des vaccins avant la transplantation et le traitement par Prograf XL .
Évitez d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Prograf XL (par ex. grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, polio orale, BCG, fièvre jaune, varicelle et typhoïde).
Les vaccins inactivés qui sont considérés comme sûrs pour l'administration post-transplantation peuvent ne pas être suffisamment immunogènes pendant le traitement par Prograf XL
Aplasie des globules rouges purs
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que l'infection par le parvovirus - B19, la maladie sous-jacente ou les médicaments d'accompagnement liés au PRCA. Un mécanisme de PRCA induit par le tacrolimus n'a pas été élucidé. Si le PRCA est diagnostiqué, pensez à arrêter Prograf XL
Informations sur les conseils aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments ).
Administration
Conseiller les patients :
- Vérifiez votre médicament Prograf XL si vous obtenez une nouvelle ordonnance et avant de la prendre. Si l'apparence de la capsule ne correspond pas à celle habituelle ou si les instructions posologiques ont changé, conseillez au patient de contacter votre médecin dès que possible pour vous assurer que vous avez le bon médicament. Les autres produits à base de tacrolimus ne peuvent pas remplacer Prograf XL
- prendre Prograf XL à la même heure chaque jour pour atteindre des concentrations sanguines cohérentes.
- prendre Prograf XL le matin, de préférence au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après le petit déjeuner, pour atteindre les concentrations sanguines maximales possibles du médicament.
- Capsule d'hirondelle entière avec du liquide. Ne mâchez pas, ne divisez pas et n'écrasez pas la capsule.
- Évitez les boissons alcoolisées, le pamplemousse et le jus de pamplemousse sur Prograf XL .
- prendre une dose oubliée de Prograf XL dès que possible, mais pas plus de 14 heures après l'heure prévue (c.-à-d., pour une dose oubliée de 8 heures du matin, prendre avant 22 heures). Demandez au patient au-delà de la période de 14 heures d'attendre l'heure prévue habituelle le lendemain matin pour prendre la prochaine dose prévue. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
Développement de lymphomes et autres tumeurs malignes
Dites aux patients que l'immunosuppression augmente votre risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier la peau. Recommander au patient de limiter l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) en portant des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Risque accru d'infection
Informez les patients que l'immunosuppression augmente votre risque de développer une variété d'infections, y compris des infections opportunistes, et contactez votre médecin si vous développez des symptômes d'infection.
nouveau diabète après transplantation
Informez les patients que Prograf XL peut provoquer un diabète sucré et contactez votre médecin si vous développez des mictions fréquentes, une soif accrue ou la faim.
Néphrotoxicité
Dites aux patients que Prograf XL peut avoir des effets toxiques sur le rein à surveiller. Conseillez aux patients de participer à toutes les visites et de faire tous les tests sanguins commandés par votre équipe de médecins.
Neurotoxicité
Dites aux patients qu'il existe un risque que vous développiez des réactions neurologiques indésirables telles que des convulsions, un état mental modifié et des tremblements. Informez les patients de contacter votre médecin s'ils développent des problèmes de vision, du délire ou des tremblements.
Hyperkaliémie
Dites aux patients que Prograf XL peut provoquer une hyperkaliémie. Une surveillance du taux de potassium peut être nécessaire, en particulier lorsque d'autres médicaments sont connus pour provoquer une hyperkaliémie.
Hypertension
Dites aux patients que Prograf XL peut provoquer une pression artérielle élevée, qui peut nécessiter un traitement antihypertenseur.
Interaction avec les drogues
Demandez aux patients de dire à vos prestataires de soins de santé quand commencer ou arrêter de prendre des médicaments d'accompagnement, y compris des médicaments sur ordonnance et sans ordonnance, des suppléments à base de plantes et nutritionnels. Certains médicaments peuvent modifier les niveaux de tacrolimus dans le sang et peuvent donc nécessiter un ajustement de la dose de Prograf XL
Vaccinations
Dites aux patients que Prograf XL peut affecter la réponse habituelle du vaccin et que vous devez éviter les vaccins vivants.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité ont été menées chez des rats et des souris mâles et femelles. Aucun lien entre l'incidence des tumeurs et la posologie de tacrolimus n'a été trouvé dans l'étude de 80 semaines sur la souris orale et dans l'étude de 104 semaines sur le rat oral. La dose la plus élevée chez la souris était de 3 mg / kg / jour (0,49 fois l'ASC à la dose clinique maximale de 0,2 mg / kg / jour) et chez le rat 5 mg / kg / jour (0,14 fois l'ASC à la dose clinique maximale de 0,2 mg / kg / jour).
Une étude de cancérogénicité cutanée de 104 semaines a été réalisée chez la souris avec une pommade au tacrolimus (0) 0,03% 3%), correspondant à des doses de tacrolimus de 1,1 à 118 mg / kg / jour ou 3,3 à 354 mg / m², - / jour. Dans l'étude, l'incidence des tumeurs cutanées était minime et l'application topique de tacrolimus n'était pas associée à la formation de tumeurs cutanées sous éclairage ambiant. Cependant, l'étude de cancérogénicité chez la souris a révélé une augmentation statistiquement significative de l'incidence du lymphome pléomorphe chez les mâles à forte dose (25/50) et les femelles (27/50) et l'incidence du lymphome indifférencié chez les femelles à forte dose (13 / 50). Des lymphomes ont été trouvés dans l'étude de cancérogénicité chez la souris à une dose quotidienne de 3,5 mg / kg (0,1% de pommade au tacrolimus; 2,4 fois l'exposition humaine chez des adultes stables transplantés rénaux> 6 mois après la transplantation). Aucune tumeur médicamenteuse n'a été trouvée dans l'étude de cancérogénicité chez la souris à une dose quotidienne de 1,1 mg / kg (pommade au tacrolimus à 0,03%). La pertinence de l'administration topique de tacrolimus dans l'utilisation systémique du tacrolimus n'est pas connue.
Les implications de ces études de cancérogénicité sont limitées; Des doses de tacrolimus ont été administrées, qui étaient susceptibles d'induire une immunosuppression chez ces animaux et d'affecter la capacité de votre système immunitaire à inhiber une cancérogenèse sans rapport.
Mutagenèse
Il n'y avait aucune preuve de génotoxicité chez les bactéries (salmonelles et E. coli) ou les mammifères (cellules dérivées du poumon du hamster chinois) in vitro - mutagenitätsassays, le in vitro CHO / HGPRT mutagenitätsassay ou in vivo - tests de clastogénicité trouvés chez la souris; le tacrolimus n'a pas provoqué de synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes des rongeurs.
Déficience de la fertilité
Tacrolimus par voie orale avec 1 mg / kg (0.La dose clinique maximale de 8 fois (sur la base de la surface corporelle) pour les rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et pour les mères pendant la grossesse et l'allaitement a été associée à une embryoléthalie et à des effets indésirables sur la reproduction féminine . Les effets sur la fonction reproductrice féminine (naissance) et les effets embryo-létaux ont été indiqués par un taux plus élevé de perte préimplantatoire et un nombre accru de chiots non livrés et non viables. S'il est administré à 3,2 mg / kg (2,6 fois la dose clinique maximale en fonction de la surface corporelle), le tacrolimus a été associé à une toxicité maternelle et paternelle ainsi qu'à une toxicité pour la reproduction, y compris des effets indésirables importants sur les cycles œstrus, la naissance, la viabilité des chiots et les malformations des chiots.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le tacrolimus est transmis via le placenta. L'utilisation du tacrolimus pendant la grossesse chez l'homme a été associée à une hyperkaliémie néonatale et à une insuffisance rénale.
Le tacrolimus, qui a été administré par voie orale à des lapines gravides à 0,5 fois la dose clinique maximale et à des rates gravides à 0,8 fois la dose clinique maximale, a été associé à une incidence accrue de décès fœtal dans l'utérus, de malformations fœtales (cardiovasculaires, squelettiques, omphalocèle et gironflures). agénèse). Prograf XL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Chez les lapines gravides, le tacrolimus à des doses orales de 0,32 et 1,0 mg / kg (0,5 et 1,6 fois la dose clinique maximale basée sur la surface corporelle), une toxicité maternelle et une incidence accrue d'avortements ont été associées. À la dose de 1 mg / kg, les lapins fœtaux ont montré une incidence accrue de malformations (hypoplasie ventriculaire, défaut septal interventriculaire, arc artériel tuberculeux, sténose du canal artériel, ossification interrompue de l'arc vertébral, malformations vertébrales et thoraciques, omphalocèle et agénèse de la vésicule biliaire) et les variations de développement. Chez les rates gravides, le tacrolimus à des doses orales de 3,2 mg / kg (2,6 fois la dose clinique maximale) a été associé à une toxicité maternelle, à une augmentation des résorptions tardives, à un nombre réduit de naissances vivantes et à une diminution du poids et de la viabilité des chiots. Tacrolimus, administré par voie orale à des rates gravides après organogenèse et pendant l'allaitement à 1,0 et 3,2 mg / kg (0,8 et 2,6 fois la dose clinique maximale recommandée) était associé à une réduction du poids des chiots et de la viabilité des chiots (3, Nur 2 mg / kg) parmi les fortes doses de chiots morts tôt, n a été augmenté.
Mères qui allaitent
Le tacrolimus est dans le lait maternel. En raison du potentiel d'effets indésirables graves du médicament chez les nourrissons allaités d'ASTAGRAF XL, il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou Prograf XL doit être interrompu, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Prograf XL chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec Prograf XL n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des patients plus jeunes. Les études 1 et 2, 29 patients avaient 65 ans et plus et 3 patients avaient 75 ans et plus. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus chez les patients atteints d'insuffisance rénale était similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Cependant
Sans objet.
La pommade Prograf XL n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être amélioré lorsque le tacrolimus est administré en association avec de l'alcool.
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du tacrolimus (Prograf XL) sur l'entraînement et l'opérabilité des machines.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être amélioré lorsque le tacrolimus est administré en association avec de l'alcool.
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du tacrolimus (Prograf XL) sur l'entraînement et l'opérabilité des machines.
Prograf XL peut avoir peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être amélioré lorsque Prograf XL est administré en association avec de l'alcool.
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du tacrolimus (Prograf XL) sur l'entraînement et l'opérabilité des machines.
L'expérience avec un surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été signalés; Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie, une augmentation de l'azote uréique dans le sang et une augmentation des concentrations sériques de créatinine, et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique à la thérapie Prograf XL n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. L'hémofiltration ou la diafiltration a été efficace pour réduire les concentrations toxiques chez les patients isolés avec des taux plasmatiques très élevés. Avec l'intoxication orale, le lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être utiles s'ils sont utilisés peu de temps après l'ingestion.
Un surdosage d'administration topique est peu probable.
des mesures générales de soutien peuvent être appropriées lors de sa prise. Cela peut inclure la surveillance des fonctions vitales et la surveillance de l'état clinique. En raison du type de véhicule de pommade, l'initiation des vomissements ou du lavage gastrique n'est pas recommandée.
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus; Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et une augmentation de l'azote des nodules hypoglycémiens, des concentrations sériques de créatinine et des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au traitement par tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. L'hémofiltration ou la diafiltration a été efficace pour réduire les concentrations toxiques chez les patients isolés avec des taux plasmatiques très élevés. Avec l'intoxication orale, le lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être utiles s'ils sont utilisés peu de temps après l'ingestion.
L'expérience avec un surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus; Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et une augmentation de l'azote des nodules hypoglycémiens, de la créatinine sérique et des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au traitement par tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. L'hémofiltration ou la diafiltration a été efficace pour réduire les concentrations toxiques chez les patients isolés avec des taux plasmatiques très élevés. Avec l'intoxication orale, le lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être utiles s'ils sont utilisés peu de temps après l'ingestion.
L'expérience avec un surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été signalés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie et une augmentation de l'azote uréique sanguin, de la créatinine sérique et des taux d'alanine aminotransférase.
Aucun antidote spécifique au traitement par tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doivent être effectués.
En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité aqueuse et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. L'hémofiltration ou la diafiltration a été efficace pour réduire les concentrations toxiques chez les patients isolés avec des taux plasmatiques très élevés. Avec l'intoxication orale, le lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être utiles s'ils sont utilisés peu de temps après l'ingestion.
Cependant, il convient de noter qu'il n'y avait aucune expérience directe avec Prograf XL en surdose.
Des cas de surdosage de tacrolimus après commercialisation ont été signalés. Les effets secondaires d'une surdose étaient:
- Affections du système nerveux (traitement, maux de tête, état de confusion, troubles de l'équilibre, encéphalopathie, léthargie et somnolence)
- troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée)
- fonction rénale anormale (augmentation de l'azote uréique dans le sang et augmentation de la créatinine sérique)
- Urticaire
- Hypertension
- œdème périphérique et
- Des infections [un cas mortel de pneumopathie bilatérale et une infection à CMV ont été attribués à une dose à libération prolongée de tacrolimus].
En raison de la faible solubilité aqueuse et de la forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable de manière significative; il n'y a aucune expérience de l'hémoperfusion au charbon de bois. L'utilisation orale de charbon actif a été rapportée dans le traitement des surdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour justifier la recommandation de votre utilisation. Des mesures de soutien générales et le traitement de symptômes spécifiques doivent être suivis dans tous les cas de surdosage.
Des cas de surdosage de tacrolimus après commercialisation ont été signalés. Les effets secondaires d'une surdose étaient:
- Affections du système nerveux (traitement, maux de tête, état de confusion, troubles de l'équilibre, encéphalopathie, léthargie et somnolence)
- troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée)
- fonction rénale anormale (augmentation de l'azote uréique dans le sang et augmentation de la créatinine sérique)
- Urticaire
- Hypertension
- œdème périphérique et
- Des infections [un cas mortel de pneumopathie bilatérale et une infection à CMV ont été attribués à une surdose de tacrolimus (capsules à libération prolongée)].
En raison de la faible solubilité aqueuse et de la forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable de manière significative; il n'y a aucune expérience de l'hémoperfusion au charbon de bois. L'utilisation orale de charbon actif a été rapportée dans le traitement des surdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour justifier la recommandation de votre utilisation. Des mesures de soutien générales et le traitement de symptômes spécifiques doivent être suivis dans tous les cas de surdosage.
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de gélules de Prograf XL, concentrations maximales (CMax) de tacrolimus dans le sang atteint en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé en continu sur une plus longue période de temps, ce qui conduit à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus se situe entre 20% et 25%.
Après administration orale (0,30 mg / kg / jour) chez des patients transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre de Prograf XL ont été atteintes chez la majorité des patients dans les 3 jours.
Chez les volontaires sains, les gélules de Prograf XL 0,5 mg, Prograf XL 1 mg et Prograf XL 5 mg, qui sont manifestement bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en dose équivalente.
Le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus sont les plus élevés dans des conditions sobres. La présence de nourriture réduit à la fois la vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses. L'effet d'un repas riche en glucides est moins prononcé.
Chez les patients transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de Prograf XL a été réduite lorsqu'elle a été administrée après un repas gras modéré (34% des calories). Une diminution de l'ASC (27%) et de CMax (50%) et une augmentation de tMax (173%) dans le sang total étaient évidents.
Dans une étude portant sur des patients transplantés rénaux stables, à qui Prograf XL a été administré immédiatement après un petit-déjeuner continental standard, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Une diminution de l'ASC (2 à 12%) et de CMax (15 à 38%) et une augmentation de tMax (38 à 80%) dans le sang total étaient évidents.
Le débit biliaire n'affecte pas l'absorption de Prograf XL
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les taux résiduels de sang total à l'état d'équilibre. La surveillance de l'ensemble du taux sanguin fournit donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution et élimination
Chez l'homme, l'élimination du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite en deux phases.
Dans le cycle systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui conduit à un rapport de distribution d'environ 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine d'acide Î ± -1.
Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution constant basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Données correspondantes basées sur le sang total en moyenne 47,6 L .
Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne (tbc), estimée à partir des concentrations sanguines entières, était de 2,25 l / h. Chez les adultes transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, les valeurs de 4,1 l / h, 6,7 l / h et 3. 9 l / h ont été observés. Les receveurs de greffe de foie pédiatrique ont un tbc qui est environ le double de celui des patients adultes transplantés hépatiques. Des facteurs tels que de faibles niveaux d'hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction de tacrolimus non liée, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les adultes et les patients transplantés hépatiques pédiatriques, vous étiez en moyenne 11,7 heures ou. 12,4 heures contre 15,6 heures chez les adultes transplantés rénaux. L'augmentation des taux de clairance contribue à la demi-vie plus courte chez les receveurs de greffe.
Métabolisme et biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également métabolisé de manière significative dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Cela a seulement été montré in vitro a une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ont peu ou pas d'activité immunosuppressive. Un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations dans le cycle systémique. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
Après administration intraveineuse et orale de 14Tacrolimus marqué au C, la majeure partie de la radioactivité dans les fèces a été éliminée. Environ 2% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l'urine et les excréments, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant élimination: la bile est la principale voie d'excrétion.
Les données cliniques ont montré que les concentrations de tacrolimus dans la circulation systémique après administration topique sont faibles et, si mesurables, temporaires.
Absorption
Les données de volontaires sains indiquent qu'après une utilisation topique unique ou répétée de la pommade au tacrolimus, il y a peu ou pas d'exposition systémique au tacrolimus.
La plupart des patients atteints de dermatite atopique (adultes et enfants) traités avec une utilisation unique ou répétée de pommade au tacrolimus (0,03-0,1%) et les nourrissons de 5 mois et plus qui ont été traités avec de la pommade au tacrolimus (0,03%) avaient des concentrations sanguines <1,0 ng / ml. Si elles étaient observées, des concentrations sanguines supérieures à 1,0 ng / ml étaient temporaires. L'exposition systémique augmente avec l'augmentation des zones de traitement. Cependant, l'étendue et la vitesse d'absorption topique du tacrolimus diminuent lorsque la peau guérit. Tant chez l'adulte que chez l'enfant ayant une surface corporelle moyenne de 50%, exposition systémique (c.-à-d. L'ASC) du tacrolimus de Prograf XL est environ 30 fois plus faible qu'avec des doses immunosuppressives orales chez les patients transplantés rénaux et hépatiques. La concentration sanguine de tacrolimus la plus faible à laquelle des effets systémiques peuvent être observés n'est pas connue.
Il n'y avait aucun signe d'accumulation systémique de tacrolimus chez les patients (adultes et enfants) qui ont été traités avec de la pommade au tacrolimus pendant une période plus longue (jusqu'à un an).
Distribution
Étant donné que l'exposition systémique à la pommade au tacrolimus est faible, la forte liaison du tacrolimus (> 98,8%) aux protéines plasmatiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Après application topique de la pommade au tacrolimus, le tacrolimus est sélectivement libéré dans la circulation systémique sur la peau avec une diffusion minimale.
Métabolisme
Le métabolisme du tacrolimus par la peau humaine était indétectable. Le tacrolimus disponible dans le système est largement métabolisé dans le foie via le CYP3A4.
Élimination
L'administration intraveineuse a montré que le tacrolimus a une faible clairance. La clairance corporelle totale moyenne est d'environ 2,25 l / H. La clairance hépatique du tacrolimus disponible sur le plan systémique pourrait être réduite chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ou chez les patients traités simultanément avec des médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Après une utilisation topique répétée de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus a été estimée à 75 heures pour les adultes et 65 heures pour les enfants.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tacrolimus après usage topique est similaire à celle des adultes, avec une exposition systémique minimale et sans signes d'accumulation (voir ci-dessus).
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
Les granulés Prograf XL sont une formulation à libération immédiate de tacrolimus pour un dosage deux fois par jour. Après administration orale de granulés Prograf XL, concentrations maximales (CMax) de tacrolimus dans le sang atteint en moyenne en 2 à 2,5 heures environ.
L'absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence à dose unique chez des volontaires sains adultes ont montré que les granules Prograf XL étaient environ 20% plus biodisponibles que les capsules Prograf. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (examinée par la formulation des gélules de Prograf) est de l'ordre de 20 à 25% (plage individuelle chez les patients adultes de 6 à 43%, chez les patients transplantés rénaux pédiatriques de 3 à 77%). La biodisponibilité orale du tacrolimus a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas.
Le débit biliaire n'affecte pas l'absorption du tacrolimus et donc le traitement avec les granules Prograf XL peut commencer par voie orale.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé en continu sur une plus longue période de temps, ce qui conduit à un profil d'absorption relativement plat.
Le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus sont les plus élevés dans des conditions sobres. La présence de nourriture réduit à la fois la vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses. L'effet d'un repas riche en glucides est moins prononcé.
Chez les patients transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus a été réduite lorsqu'il a été administré après un repas gras modéré (34% des calories). Une diminution de l'ASC (27%) et de CMax (50%) et une augmentation de tMax (173%) dans le sang total étaient évidents.
Dans une étude portant sur des patients transplantés rénaux stables ayant reçu du tacrolimus immédiatement après un petit-déjeuner continental standard, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Une diminution de l'ASC (2 à 12%) et de CMax (15 à 38%) et une augmentation de tMax (38 à 80%) dans le sang total étaient évidents.
Une forte corrélation entre l'ASC et les taux résiduels de sang total à l'état d'équilibre pour Prograf XL. La surveillance des concentrations résiduelles de sang total offre donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'homme, l'élimination du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite en deux phases.
Dans le cycle systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui conduit à un rapport de distribution d'environ 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine d'acide Î ± -1.
Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution constant basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Données correspondantes basées sur le sang total en moyenne 47,6 L .
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également métabolisé de manière significative dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Cela a seulement été montré in vitro a une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ont peu ou pas d'activité immunosuppressive. Un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations dans le cycle systémique. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations sanguines entières était de 2,25 l / H. chez les patients transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques adultes, valeurs de 4,1 l / h, 6,7 l / h ou. Des facteurs tels que de faibles niveaux d'hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction de tacrolimus non liée, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total était d'environ 43 heures. Chez les adultes et les patients transplantés hépatiques pédiatriques, vous étiez en moyenne 11,7 heures ou. 12,4 heures contre 15,6 heures chez les adultes transplantés rénaux. L'augmentation des taux de clairance contribue à la demi-vie plus courte chez les receveurs de greffe.
Après administration intraveineuse et orale de 14Tacrolimus marqué au C, la majeure partie de la radioactivité dans les fèces a été éliminée. Environ 2% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l'urine et les excréments, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant élimination: la bile est la principale voie d'excrétion.
Données pédiatriques
Chez les patients transplantés hépatiques pédiatriques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (examinée avec les granules Prograf XL) est de 26% ± 23% (plage individuelle chez les patients transplantés hépatiques pédiatriques de 4 à 80%). Les données sur la biodisponibilité orale de Prograf XL dans d'autres indications ne sont pas disponibles.
Après administration orale (0,30 mg / kg / jour) chez des patients transplantés hépatiques pédiatriques, des concentrations à l'état d'équilibre de tacrolimus ont été atteintes chez la majorité des patients dans les 3 jours.
Chez les patients transplantés hépatiques et rénaux pédiatriques, des valeurs de clairance corporelle totale de 2,3 ± 1,2 ml / min / kg ou. 2,1 ± 0,6 ml / min / kg observés. Dans les examens cliniques pédiatriques limités, en particulier dans la petite enfance, une clairance corporelle et une demi-vie totales dépendant de l'âge très variables ont été observées.
La demi-vie chez les patients transplantés pédiatriques est en moyenne d'environ 12 heures.
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Prograf XL est une formulation à libération prolongée de tacrolimus, qui conduit à un profil d'absorption orale étendu avec un temps moyen jusqu'à la concentration sanguine maximale (CMax) d'environ 2 heures (tMax) mène.
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (examinée par la formulation Prograf) est de l'ordre de 20% à 25% (plage individuelle chez les patients adultes de 6% à 43%). La biodisponibilité orale de Prograf XL a été réduite lorsqu'elle a été administrée après un repas. Le taux et le degré d'absorption de Prograf XL ont été réduits lorsqu'ils sont administrés avec de la nourriture.
Le débit biliaire n'affecte pas l'absorption du tacrolimus et donc le traitement par Prograf XL peut commencer par voie orale.
Une forte corrélation entre l'ASC et les taux résiduels de sang total à l'état d'équilibre pour Prograf XL. La surveillance des concentrations résiduelles de sang total offre donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'homme, l'élimination du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite en deux phases.
Dans le cycle systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui conduit à un rapport de distribution d'environ 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine d'acide Î ± -1.
Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution constant basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). Données correspondantes basées sur le sang total en moyenne 47,6 L .
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également métabolisé de manière significative dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Cela a seulement été montré in vitro a une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ont peu ou pas d'activité immunosuppressive. Un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations dans le cycle systémique. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations sanguines entières était de 2,25 l / H. chez les patients transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques adultes, valeurs de 4,1 l / h, 6,7 l / h ou. Des facteurs tels que de faibles niveaux d'hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction de tacrolimus non liée, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.
Après administration intraveineuse et orale de 14Tacrolimus marqué au C, la majeure partie de la radioactivité dans les fèces a été éliminée. Environ 2% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l'urine et les excréments, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant élimination: la bile est la principale voie d'excrétion.
Absorption
La biodisponibilité orale Prograf XL a été réduite lorsque le produit a été administré après un repas; le niveau d'absorption a été réduit de 55% et la concentration plasmatique maximale a été réduite de 22% si elle est prise immédiatement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Prograf XL doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Prograf XL est une formulation retardée de tacrolimus, qui conduit à un profil d'absorption orale étendu avec un temps moyen jusqu'à la concentration sanguine maximale (CMax) d'environ 6 heures (tMax) mène en régime permanent.
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est de l'ordre de 20% à 25% (plage individuelle chez les patients adultes de 6% à 43%). La biodisponibilité orale est environ 40% plus élevée chez Prograf XL par rapport à la même dose de formulation de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés rénaux.
C supérieuravg (~ 50%), réduction des fluctuations du pic-trough (CMax/Cmin) et un T plus longMax ont été observés pour Prograf XL par rapport aux deux, la formulation de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et une formulation de tacrolimus une fois par jour (Advagraf). Les valeurs moyennes pour CMax, la fluctuation en pourcentage et la fluctuation en pourcentage étaient significativement plus faibles lorsque les comprimés Prograf XL ont été administrés.
Une forte corrélation entre l'ASC et les taux résiduels de sang total à l'état d'équilibre pour Prograf XL. La surveillance des concentrations résiduelles de sang total offre donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
in vitro les résultats des tests indiquent qu'il n'y a aucun risque à in vivo dumping de dose lié à la consommation d'alcool.
Distribution
Chez l'homme, l'élimination du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite en deux phases.
Dans le cycle systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui conduit à un rapport de distribution d'environ 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine d'acide Î ± -1.
Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution constant basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 L (sujets sains). Données correspondantes basées sur le sang total en moyenne 47,6 L .
Biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également métabolisé de manière significative dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Cela a seulement été montré in vitro a une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ont peu ou pas d'activité immunosuppressive. Un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations dans le cycle systémique. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations sanguines entières était de 2,25 L / H. chez les patients transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques adultes, valeurs de 4,1 L / h, 6,7 L / h ou. Des facteurs tels que de faibles niveaux d'hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction de tacrolimus non liée, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 30 heures.
Après administration intraveineuse et orale de 14Tacrolimus marqué au C, la majeure partie de la radioactivité dans les fèces a été éliminée. Environ 2% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l'urine et les excréments, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant élimination: la bile est la principale voie d'excrétion.
Le tableau 7 résume les paramètres pharmacocinétiques (PK) du tacrolimus après administration orale de Prograf XL chez des volontaires sains et chez des patients transplantés rénaux. Les concentrations sanguines totales de tacrolimus dans ces études pharmacocinétiques ont été mesurées avec des tests HPLC / MS / MS validés.
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de Prograf XL (administrés une fois par jour) chez des volontaires sains et chez des patients transplantés rénaux (dans des conditions sobres)
Population | dose de prograf XLa | Journéeb | paramètres pharmacocinétiques de l'ASTAGRAF XL | |||
<> | ||||||
CMAX C (ng / ML) | TMAX D (HR) | auc24 C (ng & ml; HR / ml) | C24 f (ng / ml) | |||
sujets sains (N = 24) | 4 mg | Jour 1 | 6,2 ± 2,1 | 2,0 [1,0-5,0] | 74 ± 22 | 2,3 ± 0,8 |
4 mg | Jour 10 | 11,6 ± 3,4 | 2,0 [1,0-3,0] | 155 ± 46 | 4,7 ± 1,5 | |
Rein adulte De novoe (n = 17) | 0,20 mg / kg | Jour 1 | 26,0 ± 13,7 | 3,0 [2-24] | 372 ± 202 | 12,1 ± 7,2 |
0,19 mg / kg | Jour 3 | 31,0 ± 13,9 | 2,0 [0,5-2,0] | 437 ± 175 | 13,5 ± 5,6 | |
0,18 mg / kg | 7. Journée | 32,2 ± 10,2 | 2,0 [1-6] | 405 ± 117 | 11,4 ± 4,0 | |
0,18 mg / kg | Jour 14 | 32,7 ± 9,0 | 2,0 [1-4] | 412 ± 109 | 11,2 ± 3,9 | |
Rein adulte (6 mois ou plus après la transplantation) (n = 60) | 5,2 mg / jourg | Jour 14g | 16,1 ± 5,3 | 2,0 [1,0 -6,0] | 222 ± 64 | 6,7 ± 1,9h |
a Sujets adultes en bonne santé (dose effectivement administrée de Prograf XL); Adultes de patients transplantés rénaux novo (dose moyenne réelle en groupe de Prograf XL) bTraitement Prograf XL et journée de profilage PK c Moyenne arithmétique & plusmn; S.D . dMédiane [zone] e «De-novo» fait référence à l'immunosuppression depuis la transplantation; Données de la sous-étude PK de l'étude 2 fConcentration minimale de tacrolimus avant la dose suivante g Même dose quotidienne de Prograf XL pour des périodes de 14 jours hCoefficient de corrélation de l'ASC24 à Cmin r = 0,88 |
Chez les adultes de novo, les patients transplantés rénaux qui ont évalué l'exposition systémique au tacrolimus selon l'ASC24, pour Prograf XL 0,2 mg / kg une fois par jour le jour 1 après la transplantation étaient inférieurs de 18% (rapport [ET]: 0,822 [1,647]) par rapport à PROGRAF® (tacrolimulète). Le jour 3 après la transplantation, l'ASC24 était similaire entre les deux formulations. Au jour 14 (état d'équilibre), l'ASC24 pour Prograf XL était 21% plus élevée à des concentrations minimales comparables (C24) (rapport [SD]: 1,207 [1,326]) que celle du PROGRAF (tacrolimus à libération immédiate).
En raison de la variabilité intersubjective de la pharmacocinétique du tacrolimus, une individualisation du schéma posologique est nécessaire pour un traitement optimal.
Les données pharmacocinétiques montrent que les concentrations sanguines entières au lieu des concentrations plasmatiques servent de dispositif d'échantillonnage plus approprié pour décrire la pharmacocinétique du tacrolimus.
Absorption
Chez des volontaires sains, l'administration de doses croissantes de Prograf XL dans la plage de 1,5 mg à 10 mg a entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de l'ASC et du C24h du tacrolimus et aucun changement dans la demi-vie d'élimination.
Effets alimentaires
La présence d'un repas affecte l'absorption du tacrolimus; le taux et l'étendue de l'absorption sont les plus élevés dans des conditions de jeûne. Chez 24 volontaires sains, l'administration de Prograf XL immédiatement après un repas riche en graisses (150 calories protéiques, 250 calories glucidiques et 500 à 600 calories grasses) a réduit la Cmax, l'ASCt et l'ASCinf du tacrolimus d'environ 25% par rapport à la vitesse. valeurs . La nourriture a retardé le Tmax médian de 2 heures à l'état sobre à 4 heures à l'état nourri; cependant, la demi-vie terminale est restée indépendante des conditions posologiques pendant 36 heures. Le temps de consommation d'un repas affecte également la biodisponibilité du tacrolimus. Chez 24 volontaires sains, Prograf XL a été administré 1,5 heure après avoir mangé un petit-déjeuner riche en graisses, l'exposition au tacrolimus a été réduite d'environ 35%%. Prograf XL a été administré 1 heure avant qu'un petit-déjeuner riche en graisses ne réduise l'exposition au tacrolimus de 10%. Les gélules de Prograf XL doivent de préférence être prises à jeun au moins 1 heure avant un repas ou au moins 2 heures après un repas.
Effet chronopharmacocinétique
Un effet quotidien sur l'absorption du tacrolimus a été observé chez 23 volontaires sains. La dose du soir de Prograf XL a réduit l'ASCinf de 35% par rapport à la posologie du matin. Les capsules Prograf XL doivent être prises de manière cohérente à la même heure chaque matin.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5 à 50 ng / mL. Le tacrolimus est principalement lié à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide et a une forte association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que l'hématocrite, la température au moment de la séparation du plasma, la concentration de la substance active et la concentration de protéines plasmatiques. Dans une étude des États-Unis dans laquelle le tacrolimus a été administré sous forme de tacrolimus à libération immédiate, le rapport de la concentration sanguine totale à la concentration plasmatique était en moyenne de 35 (plage de 12 à 67).
Métabolisme
L'activité pharmacologique souhaitée du tacrolimus est principalement due à la mère médicamentée. Le tacrolimus est largement métabolisé par le système mixte de fonction oxydase, principalement le système du cytochrome P-450 (CYP3A). Une voie métabolique qui conduit à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation étaient les principaux mécanismes de biotransformation in vitroidentifié. Le principal métabolite identifié dans les incubations avec des microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl-tacrolimus. Dans in vitroDes études ont rapporté qu'un métabolite 31-déméthylique a la même activité que le tacrolimus.
Élimination
Dans une étude de bilan massique avec du tacrolimus marqué radioactif administré par voie orale chez 6 volontaires sains, la récupération moyenne du tacrolimus étiqueté radioactive était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination des fèces représentait 92,6 ± 30,7% et l'élimination des urinoirs représentait 2,3 ± 1,1% du radiomarqueur total administré. La demi-vie d'élimination basée sur la fraude par radioactivité 31,9 & plusmn; 10,5 heures en trichant 48,4 ± 12,3 heures en fonction des concentrations de tacrolimus. La clairance moyenne du radiomarqueur était de 0,226 ± 0,116 L / h / kg et la clairance moyenne du tacrolimus était de 0,172 ± 0,088 L / h / kg.
La demi-vie d'élimination du tacrolimus après administration orale de 4 mg de Prograf XL par jour pendant 10 jours de fraude 38 & plusmn; 3 heures chez 24 sujets sains.
Le tableau 5 résume les paramètres pharmacocinétiques (PK) du tacrolimus après administration orale de Prograf XL une fois par jour chez des volontaires sains et chez des patients transplantés rénaux dans des conditions sobres. Les concentrations sanguines totales de tacrolimus dans les études pharmacocinétiques ont été mesurées avec des tests HPLC / MS / MS validés.
Tableau 5: paramètres pharmacocinétiques de Prograf XL après la journée d'étude chez les volontaires sains et les patients transplantés rénaux dans des conditions sobres
Population | dose de prograf XL | Journéeb | paramètres pharmacocinétiques de Prograf XL | |||
Cmaxc (ng / ml) | T MaxD (HR) | AucunC (ng & ml; HR / ml) | C24h (ng / ml) | |||
2 mg | Jour 1 | 11,9 ± 3,8 | 14,0 [6-28] | 50 ± 14 | 1,8 ± 0,6 | |
En bonne santéa (n = 19) | 2 mg | Jour 10 | 8,3 ± 2,9 | 8,0 [1,0-12,0] | 140 ± 50 | 4,6 ± 1,7 |
Rein adultea De novcf (n = 21) | 11,8 mg f | Jour 1 | 11,8 ± 7,2 | 8,0 [4-24] | 138 ± 80 | 5,2 ± 2,7 |
10 mg | 7. Journée | 25,1 ± 16,3 | 6,0 [2-12] | 335 ± 129 | 9,9 ± 4,4 | |
9,5 mg | Jour 14 | 27,1 ± 13,4 | 4,0 [1-8] | 371 ± 104 | 11,4 ± 4,1j | |
Rein adultea De novo (n = 10) | 15,5 mgg | Jour 1 | 33,6 ± 21,8 | 6,0 [4-24] | 377 ± 257 | 11,0 ± 6,1 |
11,4 mg | Jour 14 | 31,1 ± 14,6 | 4,0 [1-18] | 376 ± 140 | 9,1 ± 3,0 | |
11,1 mg | Jour 28 | 35,9 ± 18,7 | 4,0 [1-14] | 396 ± 150 | 10,5 ± 3,2 | |
Rein adultea (≥ 6 mois après la greffe) (n = 47) | 5,3 mg | 7. Journéei | 13,5 ± 4,8 | 6,0 [1-16] | 216 ± 63 | 7,0 ± 2,3 J |
Rein afro-américain adultek (≥ 6 mois après la greffe) (n = 46) | 7,8 mg | 7. Journéei | 18,4 ± 7,2 | 5,0 [1-16] | 272 ± 97 | 8,8 ± 2,9 j |
a sujets adultes en bonne santé (mg différé / dose quotidienne) Adultes de patients transplantés rénaux novo (moyenne de groupe des mg / dose quotidienne administrés) Rein adulte ≥ 6 mois après la transplantation (moyenne de groupe des mg / dose quotidienne administrés de Prograf XL, après conversion en 67% à 80% du tacrol quotidien b Journée de dosage de prograf XL et profilage PK C moyenne arithmétique ± s.D . d Médiane [zone] e «De-novo» fait référence à l'immunosuppression depuis la transplantation f Démarrer la dose de Prograf XL = 0,14 mg / kg / jour g Démarrer la dose de Prograf XL = 0,17 mg / kg / jour. Chez les patients transplantés rénaux de novo qui ont reçu une dose initiale de 0,17 mg / kg / jour de prograf XL, ils ont atteint des concentrations minimales de tacrolimus cibles supérieures à celles recommandées, pouvant atteindre 57 ng / ml au cours des 1 à 2 premières semaines suivant la transplantation h Concentration minimale de tacrolimus avant la dose suivante i Après 7 jours de dosage stable avec Prograf XL j Le coefficient de corrélation AUC0-24 –à C24 (r) en régime permanent était de 0,80 ou plus k la conversion en Prograf XL à une dose moyenne de 80% de la dose quotidienne totale de tacrolimus à libération immédiate a conduit à une exposition équivalente avec une réduction de 30% de la Cmax. |
Chez les adultes transplantés rénaux & ge; 6 mois après la transplantation à ENVARSUS, ® XR a été converti à 67% à 80% de la dose quotidienne de capsules de tacrolimus à libération immédiate, les expositions au tacrolimus à l'état d'équilibre (ASC24) et les concentrations minimales de tacrolimus étaient comparables aux 4 C24). Cependant, l'estimation CMAX moyenne était inférieure de 30% et le Tmax moyen était plus long (6 heures contre 2 heures) après l'administration de Prograf XL par rapport aux capsules de tacrolimus à libération immédiate.
Absorption
L'absorption du tacrolimus du tractus gastro-intestinal après administration orale est incomplète et variable. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité orale de Prograf XL était environ 50% plus élevée que les formulations de tacrolimus avec libération immédiate et libération prolongée à l'état d'équilibre. Chez les volontaires sains qui ont reçu des doses individuelles de Prograf XL dans la plage de 5 mg à 10 mg, l'ASC et la C24 moyennes du tacrolimus linéaires ont augmenté et la demi-vie d'élimination n'a pas changé avec l'augmentation de la dose.
Effets alimentaires
La présence d'un repas affecte l'absorption du tacrolimus; le taux et l'étendue de l'absorption sont les plus élevés dans des conditions de jeûne. Chez 26 volontaires sains, l'administration de Prograf XL a réduit l'exposition systémique après un petit-déjeuner riche en graisses (AUC) par rapport au tacrolimus d'environ 55% et à la concentration plasmatique maximale de tacrolimus (Cmax) de 22%, sans affecter le temps d'atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) eu, par rapport à l'administration de Prograf XL dans des conditions sobres.
Effet chronopharmacocinétique
Chez 26 volontaires sains, les comprimés Prograf XL ont été administrés le soir à une AUC0-inf inférieure de 15% et une C24 inférieure de 20% par rapport à la posologie du matin.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5 à 50 ng / mL. Le tacrolimus est principalement lié à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide et a une forte association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que l'hématocrite, la température au moment de la séparation du plasma, la concentration de la substance active et la concentration de protéines plasmatiques. Dans une étude des États-Unis dans laquelle le tacrolimus a été administré en tant que formulation à libération immédiate, le rapport de la concentration sanguine entière à la concentration plasmatique était de 35 en moyenne (plage de 12 à 67).
Métabolisme
L'activité pharmacologique souhaitée du tacrolimus est principalement due à la mère médicamentée. Le tacrolimus est largement métabolisé par le système mixte d'oxydase, principalement le système du cytochrome P-450 3A (CYP3A). Une voie métabolique qui conduit à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation ont été identifiées comme principaux mécanismes de biotransformation in vitro Le principal métabolite identifié dans les incubations avec des microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl-tacrolimus. Dans. in vitroDes études ont rapporté qu'un métabolite 31-déméthylique a la même activité que le tacrolimus.
Élimination
Dans une étude de bilan massique avec du tacrolimus marqué radioactif administré par voie orale chez 6 volontaires sains, la récupération moyenne du tacrolimus étiqueté radioactive était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination des fèces représentait 92,6 ± 30,7% et l'élimination des urinoirs représentait 2,3 ± 1,1% du radiomarqueur total administré. La demi-vie d'élimination basée sur la fraude par radioactivité 31,9 & plusmn; 10,5 heures en trichant 48,4 ± 12,3 heures en fonction des concentrations de tacrolimus. La clairance moyenne du radiomarqueur était de 0,226 ± 0,116 L / h / kg et la clairance moyenne du tacrolimus était de 0,172 ± 0,088 L / h / kg.
La demi-vie d'élimination du tacrolimus après administration orale de 2 mg de Prograf XL une fois par jour pendant 10 jours Fraude 31,0 & plusmn; 8,1 heures (moyenne ± ET) chez 25 sujets sains.
Les reins et le pancréas étaient les principaux organes affectés par des études de toxicité chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus. Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse en perfusion rapide / injection en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg / kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Les concentrations sanguines maximales atteintes avec ces doses étaient supérieures à 150 ng / ml, ce qui est plus de 6 fois supérieur aux concentrations maximales moyennes observées lors de la transplantation clinique avec Prograf XL
Une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat et le lapin et s'est limitée aux doses qui ont provoqué une toxicité importante chez les animaux maternels. Chez le rat, la fonction reproductrice féminine, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a montré une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d'une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez le rat.
Toxicité à doses répétées et tolérance locale
L'administration topique répétée de pommade ou de pommade au tacrolimus administrée à des rats, des lapins et des micropigments a été associée à de légers changements cutanés tels que l'érythème, l'œdème et les papules.
Le traitement topique à long terme des rats atteints de tacrolimus a conduit à une toxicité systémique, y compris des changements dans les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Les changements ont été causés par une exposition systémique élevée des rongeurs, qui est due à une forte absorption transdermique du tacrolimus. Une augmentation légèrement inférieure du poids corporel chez les femmes était le seul changement systémique observé dans le micropiggène à des concentrations élevées de pommade (3%).
Les lapins se sont révélés particulièrement sensibles à l'administration intraveineuse de tacrolimus, avec des effets cardiotoxiques réversibles observés.
Mutagénicité
in vitro etin vivo les tests n'ont montré aucun potentiel génotoxique du tacrolimus.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénicité systémique chez la souris (18 mois) et le rat (24 mois) n'ont montré aucun potentiel cancérogène du tacrolimus.
Aucune tumeur cutanée n'a été observée dans une étude de cancérogénicité cutanée de 24 mois chez la souris avec une pommade de 0,1%. La même étude a révélé une incidence accrue de lymphome associée à une exposition systémique élevée.
Dans une étude de photocarcinogénicité, les souris albinos-harnes ont été traitées de manière chronique avec une pommade au tacrolimus et un rayonnement UV. Les animaux traités par la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du temps de développement des tumeurs cutanées (carcinome épidermoïde) et une augmentation du nombre de tumeurs. On ne sait pas si les effets du tacrolimus sont dus à une immunosuppression systémique ou à un effet local. Le risque pour l'homme ne peut pas être complètement exclu car le potentiel d'immunosuppression locale est inconnu lorsque la pommade au tacrolimus est utilisée pendant une longue période.
toxicité pour la reproduction
Une toxicité embryonnaire / fœtale a été observée chez le rat et le lapin, mais uniquement à des doses qui ont provoqué une toxicité importante chez les animaux maternels. Chez les rats mâles, une diminution de la fonction spermique a été observée à des doses sous-cutanées élevées de tacrolimus.
Les reins et le pancréas étaient les principaux organes affectés par des études de toxicité chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse en perfusion rapide / injection en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg / kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Les concentrations sanguines maximales atteintes avec ces doses étaient supérieures à 150 nanogrammes / ml, ce qui est plus de 6 fois supérieur aux concentrations maximales moyennes observées lors de la transplantation clinique avec Prograf XL
Une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat et le lapin et s'est limitée aux doses qui ont provoqué une toxicité importante chez les animaux maternels. Chez le rat, la fonction reproductrice féminine, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a montré une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d'une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez le rat.
Les reins et le pancréas étaient les principaux organes affectés par des études de toxicité chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse en perfusion rapide / injection en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg / kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Les concentrations sanguines maximales atteintes avec ces doses étaient supérieures à 150 ng / ml, ce qui est plus de 6 fois supérieur aux concentrations maximales moyennes observées lors de la transplantation clinique avec Prograf XL
Une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat et le lapin et s'est limitée aux doses qui ont provoqué une toxicité importante chez les animaux maternels. Chez le rat, la fonction reproductrice féminine, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a montré une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d'une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez le rat.
Les reins et le pancréas étaient les principaux organes affectés par des études de toxicité chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat et le lapin et s'est limitée aux doses qui ont provoqué une toxicité importante chez les animaux maternels. Chez le rat, la fonction reproductrice féminine, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a montré une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d'une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez le rat.
However, we will provide data for each active ingredient