Alea

Alea

Amlodipine, Olmésartan Médoxomil

Azor est indiqué pour le traitement de l'hypertension, seul ou avec d'autres antihypertenseurs, à diminuer la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris la classe à laquelle ce médicament appartient principalement. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction du risque avec Azor.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète du risque cardiovasculaire, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, le traitement antithrombotique, le sevrage tabagique, l'exercice et la consommation limitée de sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du Programme National D'éducation sur l'hypertension artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, provenant de diverses classes pharmacologiques et ayant différents mécanismes d'action, ont été démontrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure que c'est la réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent fournir des avantages substantiels. La réduction du risque relatif résultant de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations présentant un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients présentant un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients devraient bénéficier d'un traitement

Certains antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple, sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

Azor peut également être utilisé comme traitement initial chez les patients susceptibles d'avoir besoin de plusieurs antihypertenseurs pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle.

Les Patients souffrant d'hypertension modérée ou sévère présentent un risque relativement élevé d'événements cardiovasculaires (tels que accidents vasculaires cérébraux, crises cardiaques et insuffisance cardiaque), d'insuffisance rénale et de problèmes de vision, de sorte qu'un traitement rapide est cliniquement pertinent. La décision d'utiliser une combinaison comme traitement initial devrait être individualisée et devrait être façonnée par des considérations telles que la pression artérielle de base, l'objectif cible et la probabilité incrémentale d'atteindre l'objectif avec une combinaison par rapport à la monothérapie. Les objectifs individuels de pression artérielle peuvent varier en fonction du risque du patient.

Les données d'une étude factorielle de groupe parallèle contrôlée par placebo de 8 semaines fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle avec Azor par rapport à l'amlodipine ou à l'olmésartan medoxomil en monothérapie. Les chiffres ci-dessous fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre les objectifs de pression artérielle systolique ou diastolique ciblés avec Azor 10/40 mg par rapport à l'amlodipine ou à l'olmésartan medoxomil en monothérapie, sur la base de la pression artérielle systolique ou diastolique initiale. La courbe de chaque groupe de traitement a été estimée par modélisation de régression logistique à partir de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison du petit nombre de sujets ayant une pression artérielle de base élevée

Figure 1: Probabilité d'atteindre une pression artérielle systolique (SBP) < 140 mmHg À La Semaine 8 avec LOCF

Figure 2: Probabilité d'atteindre une pression artérielle diastolique (DBP) < 90 mmHg À La Semaine 8 avec LOCF

Figure 3: Probabilité d'atteindre une pression artérielle systolique (SBP) < 130 mmHg À La Semaine 8 avec LOCF

Figure 4: Probabilité d'atteindre une pression sanguine diastolique (DBP) < 80 mmHg À la Semaine 8 avec LOCF

Les chiffres ci-dessus fournissent une approximation de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle ciblé (p. ex., semaine 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) pour les groupes de traitement à forte dose évalués dans l'étude. Azor 5/20 mg, Le groupe de traitement combiné à la dose la plus faible, augmente la probabilité d'atteindre l'objectif de pression artérielle par rapport aux monothérapies à la dose la plus élevée, amlodipine 10 mg et olmésartan medoxomil 40 mg.

Par exemple, un patient ayant une pression artérielle initiale de 160/100 mmHg a environ 48% de probabilité d'atteindre un objectif de <140 mmHg (systolique) et 51% de probabilité d'atteindre un objectif de <90 mmHg (diastolique) en monothérapie avec olmésartan medoxomil 40 mg, et environ 46% de probabilité d'atteindre un objectif de <140 mmHg (systolique) et 60% de probabilité d'atteindre un objectif de <90 mmHg (diastolique) en monothérapie avec amlodipine 10 mg. La probabilité d'atteindre ces mêmes objectifs augmente à 63% (systolique) et 71% (diastolique) avec Azor 5/20 mg, et à 68% (systolique) et 85% (diastolique) avec Azor 10/40 mg.

Considérations Générales

Les effets secondaires d'olmesartan medoxomil sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose. Ceux de l'amlodipine sont généralement dose-dépendants (principalement l'œdème).

Les effets antihypertenseurs maximaux sont atteints dans les 2 semaines suivant un changement de dose.

Azor peut être pris avec ou sans nourriture.

Azor peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.

La posologie peut être augmentée après 2 semaines. La dose maximale recommandée D'Azor est de 10/40 mg.

Thérapie De Remplacement

Azor peut être substitué à ses composants titrés individuellement.

Lors du remplacement de composants individuels, la dose d'un ou des deux composants peut être augmentée si le contrôle de la pression artérielle n'a pas été satisfaisant.

Add-On De Thérapie

Azor peut être utilisé pour augmenter la pression artérielle chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'amlodipine (ou un autre inhibiteur des canaux calciques de la dihydropyridine) seul ou par l'olmésartan médoxomil (ou un autre inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine) seul.

Traitement Initial

La dose initiale habituelle D'Azor est de 5/20 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée après 1 à 2 semaines de traitement jusqu'à une dose maximale d'un comprimé de 10/40 mg une fois par jour si nécessaire pour contrôler la pression artérielle.

Le traitement Initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥75 ans ou présentant une insuffisance hépatique.

Ne pas co-administrer aliskiren avec Azor chez les patients diabétiques.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Toxicité Pour Le Foetus

Grossesse Catégorie D

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Potentiel néonatale parmi les effets indésirables hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible.

Hypotension Chez Les Patients Appauvris En Volume Ou En Sel

Olmésartan Médoxomil

Une hypotension symptomatique peut être anticipée après l'initiation du traitement par olmésartan médoxomil. Patients ayant un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume et / ou en sel (e.g., ceux qui sont traités avec de fortes doses de diurétiques) peuvent être particulièrement vulnérables. Initier un traitement par Azor sous surveillance médicale étroite. En cas d'hypotension, placez le patient en décubitus dorsal et, si nécessaire, administrez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée

La vasodilatation

Amlodipine

Étant donné que la vasodilatation attribuable à l'amlodipine dans L'Azor est progressive, une hypotension aiguë a rarement été rapportée après administration orale. Néanmoins, faites preuve de prudence, comme avec tout autre vasodilatateur périphérique, lors de l'administration D'Azor, en particulier chez les patients présentant une sténose aortique sévère.

Patients Atteints De Maladie Coronarienne Obstructive Sévère

Les Patients, en particulier ceux atteints de coronaropathie obstructive sévère, peuvent développer une fréquence, une durée ou une gravité accrues de l'angine de poitrine ou de l'infarctus aigu du myocarde au début du traitement par inhibiteur des canaux calciques ou au moment de l'augmentation de la posologie. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.

Patients Atteints D'Insuffisance Cardiaque Congestive

Amlodipine

L'Amlodipine (5-10 mg par jour) a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo chez 1153 patients atteints D'insuffisance cardiaque NYHA de classe III ou IV à des doses stables d'inhibiteur de L'ECA, de digoxine et de diurétiques. Le suivi a duré au moins 6 mois, avec une moyenne d'environ 14 mois. Il n'y a pas eu d'effet indésirable global sur la survie ou la morbidité cardiaque (définie par une arythmie potentiellement mortelle, un infarctus aigu du myocarde ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque aggravée). L'Amlodipine a été comparée au placebo dans quatre études de 8 à 12 semaines chez des patients atteints D'insuffisance cardiaque NYHA de classe II/III, portant sur un total de 697 patients. Dans ces études, il n'y avait aucune preuve d'aggravation de l'insuffisance cardiaque basée sur les mesures de la tolérance à l'exercice, de la classification NYHA, des symptômes ou de la FEVG

Les Patients Présentant Une Altération De La Fonction Rénale

Azor

Il n'existe aucune étude D'Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Olmésartan Médoxomil

Des modifications de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les sujets sensibles traités par l'olmésartan médoxomil en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des effets similaires peuvent survenir chez les patients traités par Azor en raison du composant olmésartan médoxomil.

Dans les études d'inhibiteurs de L'ECA chez des patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin (BUN) ont été rapportées. Il n'y a pas eu d'utilisation à long terme d'olmésartan medoxomil chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, mais des effets similaires seraient attendus avec olmésartan medoxomil et Azor.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Amlodipine

Étant donné que l'amlodipine est largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination plasmatique (t_½) est de 56 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, faire preuve de prudence lors de l'administration D'Azor aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance réduite de l'amlodipine. L'administration d'amlodipine ou l'ajout d'amlodipine à 2,5 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique est recommandé. La dose la plus faible D'Azor est de 5/20 mg, par conséquent, le traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Entéropathie De Type Sprue

Une diarrhée chronique sévère accompagnée d'une perte de poids importante a été rapportée chez des patients prenant de l'olmésartan des mois à des années après l'initiation du médicament. Les biopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villeuse. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par l'olmésartan, exclure d'autres étiologies. Envisager l'arrêt D'Azor dans les cas où aucune autre étiologie n'est identifiée.

Déséquilibres Électrolytiques

Azor contient de l'olmésartan, un médicament qui inhibe le système rénine-angiotensine (RAS). Les médicaments qui inhibent le RAS peuvent provoquer une hyperkaliémie. Surveiller périodiquement les électrolytes sériques.

Les Tests De Laboratoire

Azor

Il y avait une diminution plus importante de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le produit combiné par rapport à l'un ou l'autre composant. D'autres changements de laboratoire peuvent généralement être attribués à l'un ou l'autre des composants de monothérapie.

Amlodipine

Dans l'expérience post-commercialisation, des élévations enzymatiques hépatiques ont été rapportées (6.2).

Olmésartan Médoxomil

Après la commercialisation, une augmentation des taux de créatinine dans le sang a été rapportée.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

L'Amlodipine. Les Rats et les souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation pendant jusqu'à deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes d'amlodipine 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucune preuve d'un effet cancérigène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était, sur un mg / m² base, similaire à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) d'amlodipine 10 mg/jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, sur un mg / m² base, environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)

Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses d'amlodipine allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois la MRHD de 10 mg/jour sur un mg / m² base).

Olmésartan Médoxomil

L 'olmésartan n' a pas été cancérigène lorsqu 'il a été administré par voie alimentaire à des rats pendant une période allant jusqu' à 2 ans. La dose la plus élevée testée (2000 mg/kg/jour) était, sur un mg / m² base, environ 480 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg/jour. Deux études de cancérogénicité menées chez la souris, une étude de gavage de 6 mois chez la souris knockout p53 et une étude d'administration alimentaire de 6 mois chez la souris transgénique hras2, à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (environ 120 fois la MRHD), n'ont révélé aucune preuve d'effet cancérigène de l'olmésartan. L'olmésartan médoxomil et l'olmésartan ont tous deux été testés négatifs dans le in vitro L'analyse de transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien et n'a montré aucune preuve de toxicité génétique dans le test Ames (Mutagénicité bactérienne). Cependant, les deux ont été montrés pour induire des aberrations chromosomiques dans les cellules cultivées in vitro (Poumon de hamster chinois) et testé positif pour les mutations de la thymidine kinase dans le in vitro test du lymphome de souris. Olmésartan médoxomil testé négatif in vivo pour les mutations dans L'intestin et le rein MutaMouse et pour la clastogénicité dans la moelle osseuse de souris (test du micronoyau) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg/kg (olmésartan non testé).

La fertilité des rats n 'a pas été affectée par l' administration d 'olmésartan à des doses allant jusqu' à 1 000 mg/kg/jour (240 fois la MRHD) dans une étude au cours de laquelle l 'administration a été commencée 2 (femelle) ou 9 (mâle) semaines avant l' accouplement.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Potentiel néonatale parmi les effets indésirables hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après l'exposition à l'utilisation d'antihypertenseurs au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens échographiques en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios est observé, cesser Azor, sauf si elle est considérée comme salvatrice pour la mère. Un test fœtal peut être approprié, en fonction de la semaine de grossesse. Les Patients et les médecins doivent cependant savoir que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer de près les nourrissons avec des antécédents de in utero exposition à Azor pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.

Olmesartan

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque l'olmésartan médoxomil a été administré à des rats gravides à des doses orales allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (240 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) sur une dose de mg / m² base) ou des lapines gravides à des doses orales allant jusqu'à 1 mg / kg / jour (la moitié de la MRHD sur un mg / m² base, des doses plus élevées n'ont pas pu être évaluées pour les effets sur le développement fœtal car elles étaient mortelles pour les do). Chez le rat, des diminutions significatives du poids à la naissance et de la prise de poids des petits ont été observées à des doses ≥1,6 mg/kg/jour, et des retards dans les étapes du développement (séparation retardée de l'oreille auriculaire, éruption des incisives inférieures, apparition de poils abdominaux, descente des testicules et séparation des paupières) et des augmentations dose-dépendantes de l'incidence de la dilatation du bassin rénal ont été observées à des doses ≥ 8 mg/kg/jour. La dose sans effet observé pour la toxicité sur le développement chez le rat est de 0,3 mg/kg/jour, soit environ un dixième de la MRHD de 40 mg/jour.

Amlodipine

Aucun signe de tératogénicité ou d'autre toxicité embryo-fœtale n'a été trouvé lorsque des rats et des lapins gravides ont été traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (respectivement environ 10 et 20 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg d'amlodipine² base) au cours de leurs périodes respectives d'organogenèse majeure. (Calculs basés sur un poids de patient de 60 kg). Cependant, la taille de la portée a été significativement réduite (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a été significativement augmenté (environ 5 fois) chez les rats recevant du maléate d'amlodipine à une dose équivalente à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant 14 jours avant l'accouplement et tout au long de l'accouplement et de la gestation. Il a été démontré que le maléate d'Amlodipine prolonge à la fois la période gestationnelle et la durée du travail chez le rat à cette dose. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. L'Amlodipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si les composants amlodipine ou olmésartan medoxomil D'Azor sont excrétés dans le lait humain, mais l'olmésartan est sécrété à faible concentration dans le lait des rats allaitants. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson, une décision doit être prise soit de cesser l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

Nouveau-Nés Ayant Des Antécédents D'Exposition In Utero À L'Azor

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et/ou se substituer à une fonction rénale désordonnée.

L'innocuité et l'efficacité D'Azor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Amlodipine

L'effet de l'amlodipine sur la pression artérielle chez les patients de moins de 6 ans n'est pas connu.

Olmésartan médoxomil

L'innocuité et l'efficacité d'olmesartan medoxomil chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de sujets de L'étude clinique en double aveugle sur Azor, 20% (384/1940) étaient âgés de 65 ans ou plus et 3% (62/1940) étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes.

Les patients âgés ont une clairance diminuée de l ' amlodipine. L'administration d'amlodipine ou l'ajout d'amlodipine à 2,5 mg chez les patients âgés de ≥75 ans est recommandé. La dose la plus faible D'Azor est de 5/20 mg, par conséquent, le traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥75 ans.

Amlodipine

L'expérience clinique rapportée n'a pas révélé de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux. Les patients âgés présentent une diminution de la clairance de l 'amlodipine avec une augmentation de l' ASC d ' environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.

Olmésartan Médoxomil

Le nombre total de patients hypertendus recevant olmésartan médoxomil dans les études cliniques, plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que plus de 5% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance Hépatique

Il n 'y a pas d' études d 'Azor chez les patients insuffisants hépatiques, mais l' amlodipine et l 'olmésartan médoxomil montrent des augmentations modérées de l' exposition chez les patients insuffisants hépatiques. Faites preuve de prudence lors de l'administration D'Azor aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine. Il est recommandé d'administrer de l'amlodipine ou d'ajouter de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La dose la plus faible D'Azor est de 5/20 mg, par conséquent, le traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance Rénale

Il n'existe aucune étude D'Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par l'insuffisance rénale. Les Patients présentant une insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.

Olmésartan Médoxomil

Les Patients insuffisants rénaux présentent des concentrations sériques élevées d ' olmésartan par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, L'ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 mL/min). Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à marquée (clairance de la créatinine <40 mL/min).

Les Patients De Race Noire

Sur le nombre total de sujets dans L'étude clinique en double aveugle D'Azor, 25% (481/1940) étaient des patients noirs. Azor a été efficace dans le traitement des patients noirs (généralement une population à faible rénine), et l'ampleur de la réduction de la pression artérielle chez les patients noirs s'est approchée de celle observée chez les patients non noirs.

Expérience Des Essais Cliniques

Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Azor

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Azor chez plus de 1600 patients, dont plus de 1000 exposés pendant au moins 6 mois et plus de 700 exposés pendant 1 an. Azor a été étudié dans un essai factoriel contrôlé par placebo (voir Des Études Cliniques). La population avait un âge moyen de 54 ans et comprenait environ 55% d'hommes. Soixante et onze pour cent étaient de race blanche et 25% étaient noirs. Les Patients ont reçu des doses allant de 5/20 mg à 10/40 mg par voie orale une fois par jour.

L'incidence globale des effets indésirables sur le traitement par Azor était similaire à celle observée avec les doses correspondantes des composants individuels D'Azor et avec le placebo. Les effets indésirables rapportés étaient généralement bénins et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement (2,6% pour Azor et 6,8% pour le placebo).

Œdème

L'œdème est un effet indésirable connu et dose-dépendant de l'amlodipine, mais pas de l'olmésartan médoxomil.

L'incidence d'œdème soustraite par placebo au cours de la période de traitement randomisée en double aveugle de 8 semaines a été la plus élevée avec l'amlodipine 10 mg en monothérapie. L'incidence a été significativement réduite lorsque 20 mg ou 40 mg d'olmésartan médoxomil ont été ajoutés à la dose de 10 mg d'amlodipine.

Placebo-Incidence soudaine de L'œdème pendant la période de traitement en double aveugle

Dans tous les groupes de traitement, la fréquence de l'œdème était généralement plus élevée chez les femmes que chez les hommes, comme cela a été observé dans des études antérieures sur l'amlodipine.

Les effets indésirables observés à des taux plus faibles au cours de la période en double aveugle sont également survenus chez les patients traités par Azor avec une incidence à peu près égale ou supérieure à celle des patients recevant le placebo. Ceux-ci comprenaient l'hypotension, l'hypotension orthostatique, les éruptions cutanées, le prurit, les palpitations, la fréquence urinaire et la nycturie.

Le profil des effets indésirables obtenu après 44 semaines de traitement en ouvert associé à l'amlodipine et à l'olmésartan médoxomil était similaire à celui observé pendant la période de 8 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo.

Traitement Initial

En analysant les données décrites ci-dessus spécifiquement pour le traitement initial, il a été observé que des doses plus élevées D'Azor provoquaient un peu plus d'hypotension et de symptômes orthostatiques, mais pas à la dose initiale recommandée D'Azor 5/20 mg. Aucune augmentation de l'incidence de syncope ou de quasi-syncope n'a été observée. Les incidences de l'arrêt du traitement en raison de tout événement indésirable lié au traitement en double aveugle sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Arrêt du traitement pour tout événement irréalisable lié au traitement¹

Amlodipine

L'innocuité de l'Amlodipine a été évaluée chez plus de 11 000 patients dans le cadre d'essais cliniques américains et étrangers. La plupart des effets indésirables rapportés au cours du traitement par l'amlodipine étaient de gravité légère ou modérée. Dans les essais cliniques contrôlés comparant directement l'amlodipine (N=1730) à des doses allant jusqu'à 10 mg au placebo (N=1250), l'arrêt de l'amlodipine En raison d'effets indésirables n'a été nécessaire que chez environ 1,5% des patients traités par amlodipine et environ 1% des patients traités par placebo. Les effets secondaires les plus courants étaient des maux de tête et un œdème. L'incidence (%) des effets secondaires liés à la dose était la suivante:

Pour plusieurs expériences indésirables qui semblent être liées au médicament et à la dose, il y avait une incidence plus élevée chez les femmes que chez les hommes associée au traitement par l'amlodipine, comme le montre le tableau suivant:

Olmésartan Médoxomil

La sécurité d'Olmesartan medoxomil a été évaluée chez plus de 3825 patients/sujets, dont plus de 3275 patients traités pour hypertension dans des essais contrôlés. Cette expérience comprenait environ 900 patients traités pendant au moins 6 mois et plus de 525 patients traités pendant au moins 1 an. Le traitement par olmésartan medoxomil a été bien toléré, avec une incidence d'événements indésirables similaire à celle observée avec le placebo. Les événements étaient généralement légers, transitoires et sans relation avec la dose d'olmésartan médoxomil.

La fréquence globale des effets indésirables n'était pas liée à la dose. L'analyse des groupes de sexe, d'âge et de race n'a montré aucune différence entre les patients traités par olmésartan médoxomil et les patients traités par placebo. Le taux de retraits dus à des événements indésirables dans tous les essais chez les patients hypertendus était de 2,4% (soit 79/3278) des patients traités par olmésartan medoxomil et de 2,7% (soit 32/1179) des patients témoins. Dans les essais contrôlés versus placebo, le seul effet indésirable survenu chez plus de 1% des patients traités par olmésartan medoxomil et à une incidence plus élevée chez les patients traités par olmésartan medoxomil par rapport au placebo était des vertiges (3% vs 1%).

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des composants individuels D'Azor. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Amlodipine

L'événement post-commercialisation suivant a été rapporté rarement où une relation causale est incertaine: gynécomastie. Dans l'expérience post-commercialisation, des cas d'ictère et d'élévation des enzymes hépatiques (la plupart du temps compatibles avec une cholestase ou une hépatite), dans certains cas suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation, ont été rapportés en association avec l'utilisation de l'amlodipine.

Olmésartan Médoxomil

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation:

Corps dans son ensemble: asthénie, œdème de quincke, réactions anaphylactiques, oedème périphérique

Le système digestif: vomissements, diarrhée, entéropathie semblable à une sprue

Troubles métaboliques et nutritionnels: l'hyperkaliémie

Musculo-squelettiques: rhabdomyolyse

Appareil Génito-Urinaire: insuffisance rénale aiguë

De la peau et des Phanères: alopécie, prurit, urticaire

Les données d'un essai contrôlé et d'une étude épidémiologique ont suggéré que l'olmésartan à forte dose peut augmenter le risque cardiovasculaire (CV) chez les patients diabétiques, mais les données globales ne sont pas concluantes. L'essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle (randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) a examiné l'utilisation d'olmesartan, 40 mg par jour, vs. placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, de normoalbuminurie et d'au moins un facteur de risque supplémentaire de maladie CV. L'essai a atteint son critère d'évaluation principal, l'apparition retardée de la microalbuminurie, mais l'olmésartan n'a eu aucun effet bénéfique sur la baisse du taux de filtration glomérulaire (DFG). Il a été constaté une augmentation de la mortalité CV (mort cardiaque subite jugée, infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral mortel, décès par revascularisation) dans le groupe olmésartan par rapport au groupe placebo (15 olmésartan vs. 3 placebo, les RH 4.9, intervalle de confiance à 95% [IC], 1.4, 17), mais le risque d'infarctus du myocarde non mortel était plus faible avec l'olmésartan (HR 0.64, IC à 95% 0.35, 1.18)

L'étude épidémiologique comprenait des patients de 65 ans et plus ayant une exposition globale de plus de 300 000 patients-années. Dans le sous-groupe de patients diabétiques recevant une dose élevée d'olmésartan (40 mg/j) pendant plus de 6 mois, il semblait y avoir un risque accru de décès (HR 2.0, IC à 95% 1.1, 3.8) comparé aux patients semblables prenant d'autres bloqueurs de récepteur de l'angiotensine. En revanche, l'utilisation d'olmésartan à forte dose chez les patients non diabétiques semblait associée à une diminution du risque de décès (HR 0.46, IC à 95% 0.24, 0.86) par rapport à des patients similaires prenant d'autres inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine. Aucune différence n'a été observée entre les groupes recevant des doses plus faibles d'olmésartan par rapport à d'autres bloqueurs de l'angiotensine ou ceux recevant un traitement depuis moins de 6 mois

Dans l'ensemble, ces données soulèvent une préoccupation quant à une possible augmentation du risque CV associé à l'utilisation d'olmésartan à forte dose chez les patients diabétiques. Il y a cependant des préoccupations quant à la crédibilité de la conclusion d'un risque accru de CV, notamment l'observation dans la grande étude épidémiologique d'un bénéfice de survie chez les non-diabétiques d'une ampleur similaire à la conclusion indésirable chez les diabétiques.

Il n'y a aucune information sur le surdosage avec Azor chez l'homme.

Amlodipine

Des doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalant à 40 mg d'amlodipine/kg et 100 mg d'amlodipine/kg chez la souris et le rat, respectivement, ont causé des décès. Doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalant à 4 mg ou plus d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l'homme en mg / m² base) a provoqué une vasodilatation périphérique marquée et une hypotension.

On peut s'attendre à ce qu'un surdosage provoque une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel d'amlodipine est limitée.

En cas de surdosage massif, une surveillance cardiaque et respiratoire active doit être instituée. Des mesures fréquentes de la pression artérielle sont essentielles. En cas d'hypotension, un soutien cardiovasculaire comprenant une élévation des extrémités et l'administration judicieuse de liquides doit être initié. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, l'administration de vasopresseurs (tels que la phényléphrine) doit être envisagée avec une attention particulière au volume circulant et à la production d'urine. Le gluconate de calcium intraveineux peut aider à inverser les effets du blocage de l'entrée du calcium. Comme l'amlodipine est fortement liée aux protéines, l'hémodialyse ne sera probablement pas bénéfique

Olmésartan médoxomil. On dispose de données limitées sur le surdosage chez l'homme. Les manifestations les plus probables de surdosage seraient l'hypotension et la tachycardie, une bradycardie pourrait être rencontrée si une stimulation parasympathique (vagale) se produit. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. La dialysabilité de l'olmésartan est inconnue.

Amlodipine

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction de la pression artérielle en position couchée et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines avec un dosage chronique.

Avec une administration orale chronique une fois par jour, l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de l'élévation du prétraitement, ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) avaient une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotensifs n'ont présenté aucune modification cliniquement significative de la pression artérielle ( 1/-2 mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ni de la protéinurie.

Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale traités par amlodipine ont généralement démontré une légère augmentation de l'index cardiaque sans influence significative sur le dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée dans la gamme de doses thérapeutiques à des animaux intacts et à l'homme, même lorsqu'elle est co-administrée avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés souffrant d'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs

L'Amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux intacts ou chez l'homme. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n'a été observé.

Olmésartan Médoxomil

Des doses d'olmésartan medoxomil de 2,5 mg à 40 mg inhibent les effets presseurs de la perfusion d'angiotensine I. La durée de l'effet inhibiteur était liée à la dose, avec des doses d'olmésartan médoxomil >40 mg donnant une inhibition de >90% à 24 heures.

Les concentrations plasmatiques d 'angiotensine I et d' angiotensine II et l 'activité rénine plasmatique (ARP) augmentent après administration unique et répétée d' olmésartan médoxomil à des sujets sains et à des patients hypertendus. L'administration répétée d'olmésartan médoxomil jusqu'à 80 mg a eu une influence minime sur les taux d'aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.

La pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil d'Azor est équivalente à celle de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil lorsqu'ils sont administrés séparément. La biodisponibilité des deux composants est bien inférieure à 100%, mais aucun des composants n'est affecté par les aliments. Les demi-vies efficaces de l'amlodipine (45±11 heures) et de l'olmésartan (7±1 heures) entraînent une accumulation de 2 à 3 fois pour l'amlodipine et une accumulation négligeable pour l'olmésartan avec une administration quotidienne.

Amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine, l'absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue est estimée entre 64% et 90%.

Olmésartan Médoxomil

Olmésartan medoxomil est rapidement et complètement bioactivé par hydrolyse d'ester en olmésartan pendant l'absorption du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'olmésartan medoxomil est d'environ 26%. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'olmésartan est atteinte après 1 à 2 heures. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité d'olmésartan medoxomil.

Distribution

Amlodipine

Ex vivo des études ont montré qu'environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'amlodipine est atteint après 7 à 8 jours consécutifs de prise quotidienne.

Olmésartan médoxomil

Le volume de distribution de l'olmésartan est d'environ 17 L. L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques d'olmésartan bien supérieures à la plage atteinte avec les doses recommandées.

Chez le rat, l'olmésartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L'olmésartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. L'olmésartan a été distribué dans le lait à de faibles concentrations chez le rat.

Métabolisme Et Excrétion

Amlodipine

L'Amlodipine est largement convertie (environ 90%) en métabolites inactifs par métabolisme hépatique. L'élimination du plasma est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Dix pour cent du composé parent et 60% des métabolites sont excrétés dans l'urine.

Olmésartan médoxomil

Après la conversion rapide et complète de l'olmésartan medoxomil en olmésartan pendant l'absorption, il n'y a pratiquement plus de métabolisme de l'olmésartan. La clairance plasmatique totale de l'olmésartan est de 1,3 L/h, avec une clairance rénale de 0,6 L/H. environ 35% à 50% de la dose absorbée est récupérée dans l'urine tandis que le reste est éliminé dans les fèces par la bile.

L 'olmésartan semble être éliminé de manière biphasique avec une demi-vie d' élimination terminale d ' environ 13 heures. Olmesartan montre une pharmacocinétique linéaire suivant une seule dose orale de 320 mg et des doses orales multiples allant jusqu'à 80 mg. Les taux d 'olmésartan à l' état d 'équilibre sont atteints dans les 3 à 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit avec l 'administration d' une dose quotidienne.

Gériatrique

Les propriétés pharmacocinétiques D'Azor chez les personnes âgées sont similaires à celles des composants individuels.

Amlodipine

Chez les patients âgés, la clairance de l 'amlodipine a diminué, entraînant une augmentation de l 'ASC d' environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.

Olmésartan médoxomil

La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥65 ans). Dans l'ensemble, les concentrations plasmatiques maximales d'olmésartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées. Une accumulation modeste d'olmésartan a été observée chez les personnes âgées avec des doses répétées, AUCss, τ était 33% plus élevée chez les patients âgés, correspondant à une réduction d'environ 30% de CL_R.

Pédiatrique

Amlodipine

Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine comprises entre 1,25 mg et 20 mg. La clairance ajustée en fonction du poids et le volume de distribution étaient semblables aux valeurs chez les adultes.

Olmésartan médoxomil

La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Sexe

L'analyse pharmacocinétique de Population a indiqué que les patientes avaient des clairières d'olmésartan environ 15% plus petites que les patientes de sexe masculin. Le sexe n'a eu aucun effet sur la clairance de l'amlodipine.

Olmésartan médoxomil

Des différences mineures ont été observées dans la pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez les femmes par rapport aux hommes. L'ASC et la Cmax étaient 10% à 15% plus élevées chez les femmes que chez les hommes.

Insuffisance Rénale

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par l'insuffisance rénale. Les Patients présentant une insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.

Olmésartan médoxomil

Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations sériques d ' olmésartan ont été élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, l'ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 mL/min). La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez les patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à marquée (clairance de la créatinine <40 mL/min).

Insuffisance Hépatique

Amlodipine

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique ont une diminution de la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 40% à 60%.

Olmésartan médoxomil

Des augmentations de L'ASC0 - ∞ et de la Cmax ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux des témoins appariés, avec une augmentation de l'ASC d'environ 60%.

L'Insuffisance Cardiaque

Amlodipine

Les Patients atteints d'insuffisance cardiaque ont une diminution de la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 40% à 60%.