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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Azor est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle seule ou avec d'autres agents antihypertenseurs pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, en particulier les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés avec des médicaments antihypertenseurs de diverses classes pharmacologiques, y compris la classe à laquelle ce médicament appartient principalement. Aucune étude contrôlée ne montre de réduction du risque azor.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium, le cas échéant. De nombreux patients ont besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion se trouvent dans les directives publiées, telles que celle du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de l'hypertension (JNC) du Programme national d'éducation à haute pression artérielle.
De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été présentés dans des études contrôlées randomisées pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et il peut être fermé, qu'il s'agit d'une baisse de la pression artérielle et non d'une autre propriété pharmacologique du médicament, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice le plus important et le plus constant pour les résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d'AVC, mais une diminution de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire a également été régulièrement observée.
L'augmentation de la pression systolique ou diastolique entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même une réduction modeste de l'hypertension sévère peut apporter des avantages importants. La réduction du risque relatif par la baisse de la pression artérielle est similaire dans les populations présentant différents risques absolus, de sorte que l'utilisation absolue chez les patients, où le risque est plus élevé quelle que soit votre hypertension (Par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) on s'attendrait à ce que ces patients grandissent, que vous bénéficiez d'un traitement plus agressif à une cible de pression artérielle plus basse.
Certains médicaments antihypertenseurs ont moins d'effets de pression artérielle (que la monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex. angine de poitrine, insuffisance cardiaque ou maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.
Azor peut également être utilisé comme première thérapie chez les patients qui sont susceptibles d'avoir besoin de plusieurs antihypertenseurs pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle.
Les patients souffrant d'hypertension modérée ou sévère présentent un risque relativement élevé d'événements cardiovasculaires (tels que des accidents vasculaires cérébraux, des crises cardiaques et une insuffisance cardiaque), une insuffisance rénale et des problèmes de vision, ce qui rend le traitement immédiat cliniquement pertinent. La décision d'utiliser une combinaison comme première thérapie doit être individualisée et doit être façonnée par des considérations telles que la pression artérielle de départ, la cible et la probabilité incrémentielle d'atteindre un objectif avec une combinaison par rapport à la monothérapie. Les objectifs individuels de pression artérielle peuvent varier en fonction du risque du patient.
Les données d'une étude de groupe parallèle factuelle contrôlée par placebo de 8 semaines fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle avec Azor par rapport à l'amlodipine ou à l'olmésartan médoxomil en monothérapie. Les chiffres suivants fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre les objectifs de pression artérielle systolique ou diastolique ciblés avec 10/40 mg d'azor par rapport à la monothérapie à l'amlodipine ou à l'olmésartan médoxomil sur la base de la pression artérielle de démarrage systolique ou diastolique. La courbe de chaque groupe de traitement a été estimée par modélisation de régression logistique à partir de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison du petit nombre de sujets avec une pression artérielle de départ élevée.
Figure 1: Probabilité de pression artérielle systolique (SBP) <140 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Figure 2: Probabilité de pression artérielle diastolique (DBP) <90 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Figure 3: Probabilité de pression artérielle systolique (SBP) <130 mmHg à la semaine 8 Avec LOCF
Figure 4: Probabilité d'atteindre la pression artérielle diastolique (DBP) <80 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Les chiffres ci-dessus fournissent une approximation de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle ciblé (par ex. semaine 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) pour les groupes de traitement à dose élevée évalués dans l'étude . Azor 5/20 mg, la dose la plus faible de groupe de traitement combiné, augmente la probabilité d'atteindre l'objectif de pression artérielle par rapport à la dose la plus élevée de monothérapie, d'amlodipine 10 mg et d'olmésartan médoxomil 40 mg.
Par exemple, un patient avec une tension artérielle de sortie de 160/100 mmHg a une probabilité d'environ 48%, pour atteindre un objectif <140 mmHg (systolique) et une probabilité de 51%, pour atteindre un objectif <90 mmHg (diastolique) pour la monothérapie avec olmésartan médoxomil 40 mg et environ 46% de probabilité, pour atteindre un objectif <140 mmHg (systolique) et une probabilité de 60%, pour atteindre un objectif <90 mmHg (diastolique) en monothérapie avec amlodipine 10 mg. La probabilité d'atteindre les mêmes objectifs passe à 63% (systolique) et 71% (diastolique) en Azor 5/20 mg et à 68% (systolique) et 85% (diastolique) en Azor 10/40 mg.
Considérations générales
Les effets secondaires de l'olmésartan médoxomil sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose. Ceux de l'amlodipine dépendent généralement de la dose (principalement l'œdème).
Les effets maximaux de baisse de la pression artérielle sont atteints dans les 2 semaines suivant un changement de dose.
Azor peut être pris avec ou sans nourriture.
Azor peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs.
La posologie peut être augmentée après 2 semaines. La dose maximale recommandée d'Azor est de 10/40 mg.
Thérapie de remplacement
Azor peut être remplacé par ses composants titrés individuellement.
Lors du remplacement de composants individuels, la dose d'un ou des deux composants peut être augmentée si le contrôle de la pression artérielle n'était pas satisfaisant.
Thérapie supplémentaire
Azor peut être utilisé pour réduire la pression artérielle chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'amlodipine (ou un autre bloqueur des canaux calciques dihydropyridin) seuls ou par l'olmésartan médoxomil (ou un autre bloqueur des récepteurs de l'angiotensine) seuls.
Première thérapie
La dose initiale habituelle d'Azor est de 5/20 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 10/40 mg de comprimé une fois par jour après 1 à 2 semaines de traitement pour contrôler la pression artérielle.
Le traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients âgés de 75 ans ou atteints d'insuffisance hépatique.
Ne pas administrer d'aliskiren avec de l'azor chez les patients diabétiques.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
toxicité fœtale
Catégorie de grossesse D
L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort du fœtus et du nouveau-né. L'oligohydramnion résultant peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets secondaires néonatals possibles sont l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Si une grossesse est trouvée, arrêtez de casser Azor dès que possible.
Hypotension chez les patients pauvres en volume ou en sel
Olmesartan Medoxomil
Une hypotension symptomatique peut être attendue après le début du traitement par l'olmésartan médoxomil. Patients avec un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients en volume et / ou à faible teneur en sel (par ex., ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent être particulièrement vulnérables. Commencez le traitement avec Azor sous stricte surveillance médicale. En cas d'hypotension, mettez le patient sur le dos et donnez une perfusion intraveineuse de solution saline normale si nécessaire. Une réponse hypotenseur temporaire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut normalement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.
Vasodilatation
Amlodipine
Une hypotension aiguë a rarement été rapportée depuis le début de la vasodilatation due à l'amlodipine dans l'azor. Cependant, comme pour tout autre vasodilatateur périphérique, soyez prudent lors de l'administration d'azor, en particulier chez les patients atteints de sténose aortique sévère.
Patients atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère
Les patients, en particulier les patients atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère, peuvent développer une fréquence, une durée ou une gravité accrues de l'angine de poitrine ou de l'infarctus aigu du myocarde lors du démarrage du traitement par inhibiteur calcique ou au moment de l'augmentation de la dose. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive
Amlodipine
L'amlodipine (5 à 10 mg par jour) a été testée dans une étude contrôlée contre placebo chez 1153 patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV pour des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digoxine et de diurétiques. Le suivi a duré au moins 6 mois, avec une moyenne d'environ 14 mois. Il n'y a eu aucun effet indésirable général sur la survie ou la morbidité cardiaque (défini par une arythmie mortelle, un infarctus aigu du myocarde ou une hospitalisation due à une aggravation de l'insuffisance cardiaque). L'amlodipine a été comparée au placebo dans quatre cas - 12 semaines d'études chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe II / III, avec un total de 697 patients. Dans ces études, il n'y avait aucune preuve d'aggravation de l'insuffisance cardiaque basée sur des mesures de tolérance au stress, une classification NYHA, des symptômes ou une FEVG
Patients atteints d'insuffisance rénale
Azor
Il n'y a pas d'études sur Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Olmesartan Medoxomil
Des changements dans la fonction rénale peuvent être attendus chez les personnes sensibles traitées par l'olmésartan médoxomil à la suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), un traitement par des inhibiteurs de l'angiotensine-convertisseur enzymatique et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie ou une azotémie progressive et (rare) à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires peuvent survenir chez les patients traités par Azor en raison du composant olmésartan médoxomil.
Des études avec des inhibiteurs de l'ECA chez des patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ont signalé une augmentation de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin (BUN). Il n'y a pas eu d'utilisation à long terme de l'olmésartan médoxomil chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale, mais des effets similaires seraient attendus avec l'olmésartan médoxomil et l'azor.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Amlodipine
L'amlodipine étant largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, soyez prudent si vous donnez Azor aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Les patients présentant une dysfonction hépatique ont réduit la clairance de l'amlodipine. Il est recommandé de commencer l'amlodipine ou d'ajouter de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Entéropathie semblable à une éruption
Une diarrhée chronique sévère avec une perte de poids importante a été rapportée chez des patients prenant de l'olmésartan des mois à des années après le début du médicament. Les darbiopsies des patients ont souvent montré une atrophie méchante. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par l'olmésartan, excluez les autres étiologies. Envisagez d'arrêter Azor dans les cas où aucune autre étiologie n'est identifiée.
Troubles électrolytiques
Azor contient de l'olmésartan, un médicament qui inhibe le système rénine-angiotensine (SAR). Les médicaments qui inhibent la SAR peuvent provoquer une hyperkaliémie. Surveillez régulièrement les électrolytes sériques.
Tests de laboratoire
Azor
Il y a eu une diminution plus importante de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le produit combiné par rapport aux deux composants. D'autres changements de laboratoire peuvent généralement être attribués à l'un ou l'autre des composants de la monothérapie.
Amlodipine
Dans l'expérience post-commercialisation, des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Des taux accrus de créatinine sanguine ont été signalés dans l'expérience post-commercialisation.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Amlodipine. Les rats et les souris traités avec du maléate d'amlodipine dans les aliments pendant une période maximale de deux ans n'ont montré aucune preuve de concentrations calculées pour la dose quotidienne d'amlodipine 0,5, 1,25 et 2,5 mg / kg / jour, un effet cancérogène du médicament. La dose la plus élevée pour la souris était de mg / m2 - base similaire à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) d'amlodipine 10 mg / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était de mg / m2 - basé sur environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)
Les études de mutagénicité réalisées avec le maléate d'amlodipine n'ont montré aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.
Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (hommes 64 jours et femmes 14 jours avant l'accouplement) à des doses d'amlodipine jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur mg / m2 - base).
Olmesartan Medoxomil
L'olmésartan n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré à des rats par administration alimentaire pendant une période maximale de 2 ans. Fraude à la dose la plus élevée testée (2000 mg / kg / jour) en mg / m2 - baser environ 480 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg / jour. Deux études de cancérogénicité réalisées sur des souris, une étude de gavage de 6 mois sur la souris knockout p53 et une étude de 6 mois sur l'administration alimentaire sur la souris hras2 transgénique à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (MRHD environ 120 fois) n'a montré aucune preuve d'un effet ormescère de. L'olmésartan médoxomil et l'olmésartan étaient tous deux dans le in vitro Le test de transformation des cellules embryonnaires de hamster syriens a été testé négatif et n'a montré aucun signe de toxicité génétique dans le test des ames (mutagénicité bactérienne) . Cependant, il a été démontré que les deux induisent des aberrations chromosomiques dans les cellules cultivées in vitro (poumon de hamster chinois) et positif pour les mutations de la thymidine kinase dans le ont été testés in vitro Dosage du lymphome de souris. L'olmésartan médoxomil est devenu négatif in vivo testé pour les mutations de l'intestin muté et du rein et pour la clastogénicité dans la moelle osseuse de souris (test du micronoyau) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg (olmésartan non testé).
La fertilité des rats a été causée par l'administration d'olmésartan à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (240 fois MRHD) dans une étude dans laquelle la posologie a été commencée 2 (femelle) ou 9 (hommes) semaines avant l'accouplement, ne pas affecter l'accouplement.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse D
L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort du fœtus et du nouveau-né. L'oligohydramnion résultant peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets secondaires néonatals possibles sont l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Si une grossesse est trouvée, arrêtez de casser Azor dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge adéquate de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, la mère souligne le risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intraamniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez l'azor à moins qu'il ne soit considéré comme salvateur pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Cependant, les patients et les médecins doivent être conscients que l'oligohydramnion ne peut survenir qu'après que le fœtus a subi des blessures irréversibles. Regardez les enfants avec vous in utero - Exposition à l'azor dans l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie.
Olmesartan
Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque des rates gravides olmésartan médoxomil à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (240 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) à mg / m2 - base) ou des lapins gravides à des doses orales allant jusqu'à 1 mg / kg / jour (la moitié de la MRHD en mg / m2 - base) a été administré; des doses plus élevées n'ont pas pu être examinées pour les effets sur le développement fœtal car elles étaient mortelles pour le fœtus). Une diminution significative du poids à la naissance des chiots et de la prise de poids a été observée chez le rat à des doses ≥1. 6 mg / kg / jour et retards dans les jalons de développement (séparation retardée de l'oreillette, Éclosion des incisives inférieures, se produisent à partir des cheveux sur l'estomac, Descente des testicules et séparation des paupières) et une augmentation dose-dépendante de l'incidence de l'élargissement pelvien rénal a été observée à des doses ≥ 8 mg / kg / jour. La dose sans effet observé pour la toxicité pour le développement chez le rat est de 0,3 mg / kg / jour, soit environ un dixième de la MRHD de 40 mg / jour.
Amlodipine
Aucun signe de tératogénicité ou autre toxicité embryonnaire / fœtale n'a été trouvé lorsque des rates et des lapines gravides étaient orales avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (chacun environ 10 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg d'amlodipine en mg / m2 - base) ont été traités pendant leurs périodes respectives d'organogenèse principale.. (Calculs basés sur un poids de patient de 60 kg). Cependant, la taille de la litière a été considérablement réduite (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a été considérablement augmenté (environ 5 fois) chez les rats recevant de l'amlodipine maléate à une dose égale à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant 14 jours avant le jumelage et pendant l'accouplement et la grossesse. Il a été démontré que le maléate d'amlodipine prolonge à la fois la période de gestation et la durée du travail chez le rat à cette dose. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. L'amlodipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si les composants amlodipine ou olmésartan médoxomil de l'azor sont excrétés dans le lait maternel, mais l'olmésartan est excrété à de faibles concentrations dans le lait des rates allaitantes. En raison du potentiel d'effets indésirables sur l'enfant qui allaite, il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Nouveau-nés avec des antécédents d'exposition à Utero à Azor
En cas d'oligurie ou d'hypotension, attention directe au soutien de la pression artérielle et à la perfusion rénale. Des transfusions ou des dialyseurs d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une insuffisance rénale.
L'innocuité et l'efficacité d'Azor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Amlodipine
L'effet de l'amlodipine sur la pression artérielle chez les patients de moins de 6 ans est inconnu.
Olmesartan medoxomil
L'innocuité et l'efficacité de l'olmésartan médoxomil chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle avec Azor, 20% (384/1940) avaient 65 ans ou plus et 3% (62/1940) 75 ans ou plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés de 65 ans ou les sujets plus âgés et plus jeunes.
Les patients âgés ont une clairance réduite de l'amlodipine. De l'amlodipine ou de l'ajout d'amlodipine à 2,5 mg chez les patients et 75 ans est recommandé. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients âgés de 75 ans.
Amlodipine
L'expérience clinique rapportée n'a trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse. Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC qui en résulte d'environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.
Olmesartan Medoxomil
Sur le nombre total de patients hypertendus ayant reçu de l'olmésartan médoxomil dans les essais cliniques, plus de 20% avaient 65 ans et plus, tandis que plus de 5% avaient 75 ans et plus. Aucune différence générale d'efficacité ou de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'a été observée. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'études sur l'azor chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, mais l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil présentent une augmentation modérée de l'exposition chez les patients présentant une dysfonction hépatique. Soyez prudent lors de l'administration d'Azor chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Les patients présentant une dysfonction hépatique ont réduit la clairance de l'amlodipine. L'amlodipine ou l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients présentant une dysfonction hépatique est recommandée. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Il n'y a pas d'études sur Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Amlodipine
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement affectée par une dysfonction rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.
Olmesartan Medoxomil
Les patients atteints d'insuffisance rénale ont augmenté les concentrations sériques d'olmésartan par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, l'ASC a été utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à prononcée (clairance de la créatinine <40 ml / min).
Patients noirs
Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle avec Azor, 25% (481/1940) étaient des patients noirs. Azor a été efficace dans le traitement des patients noirs (généralement une population à faible rénine) et l'ampleur de la chute de la pression artérielle chez les patients noirs approchait de celle observée chez les patients non noirs.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Azor
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Azor chez plus de 1 600 patients, dont plus de 1 000 qui ont été exposés pendant au moins 6 mois et plus de 700 par an. Azor a été étudié dans une étude factorielle contrôlée contre placebo (voir Études cliniques). La population avait 54 ans et comprenait environ 55% d'hommes. Soixante et onze pour cent étaient de race blanche et 25% étaient noirs. Les patients ont reçu des doses orales de 5/20 mg à 10/40 mg une fois par jour.
L'incidence globale des effets indésirables en thérapie avec Azor était similaire à celle des composants individuels d'Azor et du placebo. Les effets indésirables rapportés étaient généralement légers et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement (2,6% pour l'azor et 6,8% pour le placebo).
Œdème
L'œdème est un effet secondaire connu et dépendant de la dose d'amlodipine, mais pas d'olmésartan médoxomil.
L'incidence des œdèmes sous-traités par placebo au cours de la période de traitement randomisé en double aveugle de 8 semaines était la plus élevée en amlodipine à 10 mg en monothérapie. L'incidence a été significativement réduite lorsque 20 mg ou 40 mg d'olmésartan médoxomil ont été ajoutés à la dose de 10 mg d'amlodipine.
Incidence de l'œdème sous-traité au placebo pendant le traitement des stores doubles
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipine | Placebo | - * | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidence réelle du placebo |
Dans tous les groupes de traitement, la fréquence de l'œdème était généralement plus élevée chez les femmes que chez les hommes, comme cela a été observé dans des études antérieures avec l'amlodipine.
Des effets secondaires observés avec des taux inférieurs au cours de la période en double aveugle se sont également produits chez des patients traités par Azor avec une incidence approximativement identique ou supérieure à celle des patients ayant reçu un placebo. Il s'agit notamment de l'hypotension, de l'hypotension orthostatique, de l'éruption cutanée, du prurit, des palpitations, de la fréquence urinaire et de la nocturie.
Le profil des événements indésirables obtenu à partir de 44 semaines de traitement en association ouverte avec l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil était similaire à celui observé pendant la période de 8 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
Première thérapie
Lors de l'analyse des données décrites ci-dessus spécifiquement pour le traitement initial, il a été observé que des doses plus élevées d'azor provoquaient un peu plus d'hypotension et de symptômes orthostatiques, mais pas à la dose initiale recommandée d'azor 5/20 mg. Aucune augmentation de l'incidence de la syncope ou de la quasi-syncope n'a été observée. L'incidence de l'arrêt en raison d'événements indésirables liés au traitement dans la phase en double aveugle est résumée dans le tableau suivant.
Arrêtez pour chaque traitement Emergent Unwanted event1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipine | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 L'hypertension est considérée comme un échec thérapeutique et non comme un événement indésirable dû au traitement. N = 160 à 163 sujets par groupe de traitement. |
Amlodipine
L'amlodipine a été testée pour l'innocuité chez plus de 11 000 patients dans des essais cliniques aux États-Unis et à l'étranger. La plupart des effets indésirables rapportés pendant le traitement par l'amlodipine étaient légers ou modérés. Dans les études cliniques contrôlées comparant l'amlodipine (N = 1730) à des doses allant jusqu'à 10 mg directement avec le placebo (N = 1250), l'arrêt de l'amlodipine en raison d'effets secondaires n'a été observé que chez environ 1,5% des personnes traitées avec l'amlodipine et environ 1% des patients traités avec un placebo requis. Les effets indésirables les plus courants étaient les céphalées et les œdèmes. L'incidence (%) des effets secondaires liés à la dose était la suivante:
Événement indésirable | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 | |
0,6 | 0,6 | 1.8 | 3.0 | 10.8 | / td> |
1.1 | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 | |
Rinçage | 0,0 | 0,7 | 1.4 | 2.6 | |
Palpitations | 0,6 | 0,7 | 1.4 | 4.5 |
Plusieurs effets secondaires, qui semblent dépendre de la drogue et de la dose, ont montré une incidence plus élevée chez les femmes que chez les hommes associés au traitement par l'amlodipine, comme le montre le tableau suivant
1.4
Événement indésirable | Placebo | Amlodipine | |||
Homme =% (N = 914) | Femme =% (N = 336) | Homme =% (N = 1218) | Femme =% (N = 512) | ||
1.4 | 5.1 | 5.6 | 14.6 | ||
bouffées vasomotrices | 0,3 | 0,9 | 1.5 | 4.5 | |
Palpitations | 0,9 | 0,9 | 1.4 | 3.3 | |
somnolence | 0,8 | / td> | 0,3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil a été testé pour la sécurité de plus de 3825 patients / sujets, dont plus de 3275 patients traités pour l'hypertension artérielle dans des essais contrôlés. Cette expérience a inclus environ 900 patients traités pendant au moins 6 mois et plus de 525 traités pendant au moins 1 an. Le traitement par olmésartan médoxomil a été bien toléré, avec une incidence d'effets secondaires similaires à celle du placebo. Les événements étaient généralement légers, temporaires et sans rapport avec la dose d'olmésartan médoxomil.
La fréquence globale des événements indésirables ne dépendait pas de la dose. L'analyse des groupes de sexe, d'âge et de race n'a montré aucune différence entre l'olmésartan médoxomil et les patients sous placebo. Le taux de retrait dû à des événements indésirables dans toutes les études avec fraude hypertendue des patients 2,4% (c.-à-d., 79/3278) des patients traités par olmésartan médoxomil et 2,7% (c.-à-d., 32/1179) des patients témoins. Dans les études contrôlées contre placebo, le seul événement indésirable s'est produit chez plus de 1% des patients traités par olmésartan médoxomil et avec une incidence plus élevée chez les patients traités par olmésartan médoxomil.. le placebo était des étourdissements (3% contre. 1%).
Expérience marketing
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation des composants individuels d'Azor après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Amlodipine
L'événement post-commercialisation suivant a rarement été signalé lorsqu'une relation causale est incertaine: gynécomastie. Dans l'expérience post-commercialisation, des élévations de l'ictère et des enzymes hépatiques (principalement en ligne avec la cholestase ou l'hépatite), dans certains cas suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation, ont été rapportées en relation avec l'utilisation de l'amlodipine.
Olmesartan Medoxomil
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après le lancement:
Corps dans son ensemble: Asthénie, œdème de Quincke, réactions anaphylactiques, œdème périphérique
Estomac: Vomissements, diarrhée, entéropathie semblable à une charrue
Métabolisme et troubles nutritionnels: hyperkaliémie
Musculo-squelettique - : Rhabdomyolyse
Système urogénital: insuffisance rénale aiguë
Peau et membres: Alopécie, prurit, urticaire
Les données d'une étude contrôlée et d'une étude épidémiologique indiquent que des doses élevées d'olmésartan peuvent augmenter le risque cardiovasculaire (CV) chez les diabétiques, mais les données globales ne sont pas concluantes. L'étude randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle ROADMAP (étude randomisée pour la prévention de l'olmésartan et de la microalbuminurie contre le diabète, n = 4447) a examiné l'utilisation de l'olmésartan, 40 mg par jour, vs. placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, de normoalbuminurie et d'au moins un facteur de risque supplémentaire pour cette maladie. L'étude a atteint son critère d'évaluation principal, le début retardé de la microalbuminurie, mais l'olmésartan n'a eu aucun effet positif sur la diminution du taux de filtration glomérulaire (DFG). Il y avait des preuves d'une augmentation de la mortalité CV (mort cardiaque subite jugée, infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral mortel, mort de revascularisation) dans le groupe olmésartan par rapport au groupe placebo (15 olmésartan vs. 3 placebo, HR 4.9, intervalle de confiance à 95% [IC], 1.4, 17), mais le risque d'infarctus du myocarde non mortel était plus faible avec l'olmésartan (HR 0). 64, IC à 95% 0,35, 1,18).
L'étude épidémiologique a inclus des patients âgés de 65 ans et plus avec une exposition totale> 300 000 patients-années. Dans le sous-groupe de diabétiques qui avaient des doses élevées d'olmésartan (40 mg / j) pendant> 6 mois, il semblait y avoir un risque accru de décès (HR 2,0, IC à 95% 1,1, 3,8) par rapport à des patients similaires qui avaient d'autres angiotensine. bloqueurs des récepteurs. En revanche, l'utilisation de l'olmésartan à forte dose chez les patients non diabétiques semble être associée à un risque réduit de décès (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) par rapport à des patients similaires, les autres bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine. Aucune différence n'a été observée entre les groupes recevant des doses d'olmésartan plus faibles que les autres bloqueurs d'angiotensine ou ceux recevant un traitement <6 mois.
Dans l'ensemble, ces données suscitent des inquiétudes quant à un risque accru possible de CV associé à l'utilisation de l'olmésartan à haute dose chez les diabétiques. Cependant, la crédibilité de la détection d'un risque CV accru suscite des inquiétudes, en particulier l'observation dans la grande étude épidémiologique d'un avantage de survie chez les non-diabétiques dans une mesure similaire à la conclusion défavorable chez les diabétiques.
Il n'y a aucune information sur une surdose d'azor chez l'homme.
Amlodipine
Doses orales individuelles de maléate d'amlodipine, 40 mg d'amlodipine / kg et 100 mg d'amlodipine / kg chez la souris ou. Doses individuelles de maléate d'amlodipine par voie orale de 4 mg ou plus d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l'homme en mg / m2 - base) a provoqué une vasodilatation périphérique et une hypotension prononcées.
Un surdosage peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension prononcée et éventuellement une tachycardie réflexe. Chez l'homme, l'expérience d'une surdose intentionnelle d'amlodipine est limitée.
En cas de surdosage massif, une surveillance active du cœur et des voies respiratoires doit être instaurée. Des mesures de pression artérielle fréquentes sont essentielles. En cas d'hypotension, un soutien cardiovasculaire, y compris une augmentation des extrémités et une administration sensible des fluides, doit être initié. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, les vasopresseurs (tels que la phényléphrine) doivent être envisagés en tenant compte du volume circulant et de l'excrétion d'urine. Le gluconate de calcium intraveineux peut aider à inverser les effets de l'ingot de calcium. L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, l'hémodialyse n'est probablement pas un avantage.
Olmesartan medoxomil. Les données sur les surdoses chez l'homme sont limitées. Les manifestations les plus probables d'un surdosage seraient l'hypotension et la tachycardie; Une bradycardie peut survenir lorsqu'une apparence de stimulation parasympathique (vagale). Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré. La dialysabilité de l'olmésartan est inconnue.
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension artérielle, l'amlodipine entraîne une vasodilatation, ce qui entraîne une réduction de la pression artérielle en position couchée et en position debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne vont pas de pair avec un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux de catécholamine dans le plasma avec des doses chroniques.
Avec une administration orale chronique une fois par jour, l'efficacité hypotenseur est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les garçons et les personnes âgées. L'ampleur de la baisse de la pression artérielle avec l'amlodipine est également en corrélation avec le niveau de l'augmentation du prétraitement; par conséquent, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) ont réagi environ 50% plus fortement que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotenseurs n'ont pas eu de variation cliniquement significative de la pression artérielle (+ 1 / -2 mmHg).
Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et un flux plasmatique rénal efficace sans modifier la fraction de filtration ou la protéinurie.
Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures de la fonction cardiaque hémodynamique au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il y a généralement une légère augmentation de l'indice cardiaque sans effet significatif sur le dP / dt ou la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche ou le volume indiqué. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée à des animaux et des humains intacts dans la plage de doses thérapeutiques, même lorsqu'elle est administrée à l'homme en même temps que les bêta-bloquants. Cependant, des résultats similaires ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés atteints d'insuffisance cardiaque avec des substances actives ayant des effets inotropes négatifs importants.
L'amlodipine ne change pas la fonction du nœud sinusal ni la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les humains intacts. Aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n'a été observé dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants chez les patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine.
Olmesartan Medoxomil
Les doses d'olmésartan médoxomil de 2,5 mg à 40 mg inhibent la pression de la perfusion d'angiotensine I. La durée de l'effet inhibiteur a été associée à la dose, avec des doses d'olmésartan médoxomil> 40 mg donnant> 90% d'inhibition à 24 heures.
Les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II et l'activité de la rénine plasmatique (Pra) augmentent après l'administration unique et répétée d'olmésartan médoxomil à des volontaires sains et à des patients hypertendus. L'administration répétée d'un maximum de 80 mg d'olmésartan médoxomil a eu une influence minimale sur le taux d'aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.
La pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil d'azor correspond à la pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil lorsqu'ils sont administrés séparément. La biodisponibilité des deux composants est bien inférieure à 100%, mais aucun des composants n'est affecté par les aliments. La demi-vie efficace de l'amlodipine (45 et plusmn; 11 heures) et de l'olmésartan (7 ± 1 heures) conduit à une accumulation de 2 à 3 fois pour l'amlodipine et à une accumulation négligeable d'olmésartan avec une dose quotidienne unique.
Amlodipine
Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine, l'absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue est estimée entre 64% et 90%.
Olmesartan Medoxomil
L'olmésartan médoxomil est rapidement et complètement bioactivé par esterhydrolyse à l'olmésartan lors de l'absorption du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de l'olmésartan médoxomil est d'environ 26%. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'olmésartan est atteinte après 1 à 2 heures. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de l'olmésartan médoxomil.
Distribution
Amlodipine
Ex vivo Des études ont montré qu'environ 93% du médicament circulant chez les patients hypertendus est lié aux protéines plasmatiques. Les taux plasmatiques d'amlodipine à l'état d'équilibre sont atteints après 7 à 8 jours de dosage quotidien consécutif.
Olmesartan medoxomil
Le volume de distribution de l'olmésartan est d'environ 17 L. L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques d'olmésartan bien supérieures à la plage atteinte avec les doses recommandées.
Chez le rat, l'olmésartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L'olmésartan a traversé la barrière du placenta chez le rat et a été distribué au fœtus. L'olmésartan a été distribué au lait à de faibles concentrations chez le rat.
Métabolisme et excrétion
Amlodipine
L'amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique. L'élimination du plasma est en deux phases avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Dix pour cent du composé d'origine et 60% des métabolites sont excrétés dans l'urine.
Olmesartan medoxomil
Après la conversion rapide et complète de l'olmésartan médoxomil en olmésartan pendant l'absorption, il n'y a pratiquement plus de métabolisme de l'olmésartan. La clairance plasmatique totale de l'olmésartan est de 1,3 L / h avec une clairance rénale de 0,6 L / H. Environ 35% à 50% de la dose absorbée est récupérée dans l'urine, tandis que le reste dans les fèces est excrété dans la bile.
L'olmésartan semble être éliminé en deux phases avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 13 heures. L'olmésartan présente une pharmacocinétique linéaire après des doses orales uniques allant jusqu'à 320 mg et plusieurs doses orales allant jusqu'à 80 mg. Les taux d'olmésartan à l'état d'équilibre sont atteints en 3 à 5 jours et il n'y a pas d'accumulation dans le plasma avec une posologie une fois par jour.
Gériatrie
Les propriétés pharmacocinétiques de l'azor chez les personnes âgées sont similaires à celles des composants individuels.
Amlodipine
Les patients âgés ont une clairance réduite de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC qui en résulte d'environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.
Olmesartan medoxomil
La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Dans l'ensemble, les concentrations plasmatiques maximales d'olmésartan étaient similaires chez les garçons chez les adultes et les personnes âgées. Une modeste accumulation d'olmésartan a été observée chez les personnes âgées avec des doses répétées; AUCss, τ était 33% plus élevé chez les personnes âgées, ce qui correspond à une réduction d'environ 30% de la CLR.
Enfants
Amlodipine
Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine comprises entre 1, 25 mg et 20 mg. La clairance ajustée en fonction du poids et le volume de distribution étaient similaires à ceux des adultes.
Olmesartan medoxomil
La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil n'a pas été étudiée chez les patients <18 ans.
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de la population a montré que les patientes avaient une teneur en olmésartan d'environ 15% inférieure à celle des patientes. Le sexe n'a eu aucune influence sur la clairance de l'amlodipine.
Olmesartan medoxomil
De légères différences ont été observées dans la pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez la femme par rapport aux hommes. L'ASC et la Cmax étaient 10% à 15% plus élevées chez les femmes que chez les hommes.
Échec rénal
Amlodipine
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement affectée par une dysfonction rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.
Olmesartan medoxomil
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations sériques d'olmésartan ont augmenté par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, l'ASC a été utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min). La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez les patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à prononcée (clairance de la créatinine <40 ml / min).
Insuffisance hépatique
Amlodipine
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance réduite de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC qui en résulte d'environ 40% à 60%.
Olmesartan medoxomil
Une augmentation de l'ASC0-∞ et de la Cmax par rapport aux patients avec des témoins ajustés avec une augmentation de l'ASC d'environ 60% a été observée chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée.
Insuffisance cardiaque
Amlodipine
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque ont une clairance réduite de l'amlodipine, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC d'environ 40% à 60%.