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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Azor est indiqué pour le traitement de l'hypertension, seul ou avec d'autres agents antihypertenseurs, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris la classe à laquelle ce médicament appartient principalement. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction des risques avec Azor.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.
De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.
Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.
Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.
Azor peut également être utilisé comme traitement initial chez les patients qui sont susceptibles d'avoir besoin de plusieurs antihypertenseurs pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle.
Les patients souffrant d'hypertension modérée ou sévère présentent un risque relativement élevé d'événements cardiovasculaires (tels que des accidents vasculaires cérébraux, des crises cardiaques et une insuffisance cardiaque), une insuffisance rénale et des problèmes de vision, de sorte qu'un traitement rapide est cliniquement pertinent. La décision d'utiliser une combinaison comme thérapie initiale doit être individualisée et doit être façonnée par des considérations telles que la pression artérielle de base, l'objectif cible et la probabilité incrémentielle d'atteindre l'objectif avec une combinaison par rapport à la monothérapie. Les objectifs individuels de pression artérielle peuvent varier en fonction du risque du patient.
Les données d'une étude factorielle de 8 semaines contrôlée contre placebo en groupe parallèle fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle avec Azor par rapport à l'amlodipine ou à l'olmésartan médoxomil en monothérapie. Les chiffres ci-dessous fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre les objectifs de pression artérielle systolique ou diastolique ciblés avec Azor 10/40 mg par rapport à l'amlodipine ou à l'olmésartan médoxomil en monothérapie, sur la base de la pression artérielle systolique ou diastolique de base. La courbe de chaque groupe de traitement a été estimée par modélisation de régression logistique à partir de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison du petit nombre de sujets avec des pressions sanguines de base élevées.
Figure 1: Probabilité d'atteindre la pression artérielle systolique (SBP) <140 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Figure 2: Probabilité d'atteindre une pression artérielle diastolique (DBP) <90 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Figure 3: Probabilité d'atteindre la pression artérielle systolique (SBP) <130 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Figure 4: Probabilité d'atteindre une pression artérielle diastolique (DBP) <80 mmHg à la semaine 8 avec LOCF
Les chiffres ci-dessus fournissent une approximation de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle ciblé (par ex., Semaine 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) pour les groupes de traitement à haute dose évalués dans l'étude. Azor 5/20 mg, le groupe de traitement combiné à dose la plus faible, augmente la probabilité d'atteindre l'objectif de pression artérielle par rapport aux monothérapies à dose la plus élevée, l'amlodipine 10 mg et l'olmésartan médoxomil 40 mg.
Par exemple, un patient avec une pression artérielle de base de 160/100 mmHg a une probabilité d'environ 48% d'atteindre un objectif <140 mmHg (systolique) et une probabilité de 51% d'atteindre un objectif <90 mmHg (diastolique) en monothérapie avec olmésartan médoxomil 40 mg, et environ 46% de probabilité d'atteindre un objectif <140 mmHg (systolique) et une probabilité de 60% d'atteindre un objectif <90 mmHg (diastolique) en monothérapie avec amlodipine 10 mg. La probabilité d'atteindre ces mêmes objectifs passe à 63% (systolique) et 71% (diastolique) sur Azor 5/20 mg, et à 68% (systolique) et 85% (diastolique) sur Azor 10/40 mg.
Considérations générales
Les effets secondaires de l'olmésartan médoxomil sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose. Ceux de l'amlodipine dépendent généralement de la dose (principalement œdème).
Les effets antihypertenseurs maximaux sont atteints dans les 2 semaines suivant un changement de dose.
Azor peut être pris avec ou sans nourriture.
Azor peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.
La posologie peut être augmentée après 2 semaines. La dose maximale recommandée d'Azor est de 10/40 mg.
Thérapie de remplacement
Azor peut remplacer ses composants titrés individuellement.
Lors du remplacement de composants individuels, la dose d'un ou des deux composants peut être augmentée si le contrôle de la pression artérielle n'a pas été satisfaisant.
Add-On Therapy
Azor peut être utilisé pour fournir une baisse de la pression artérielle supplémentaire aux patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'amlodipine (ou un autre bloqueur des canaux calciques dihydropyridiniques) seuls ou par l'olmésartan médoxomil (ou un autre bloqueur des récepteurs de l'angiotensine) seuls.
Thérapie initiale
La dose initiale habituelle d'Azor est de 5/20 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée après 1 à 2 semaines de traitement jusqu'à une dose maximale d'un comprimé de 10/40 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle.
Le traitement initial par Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥75 ans ou atteints d'insuffisance hépatique.
Ne co-administrez pas l'aliskiren avec Azor chez les patients diabétiques.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Toxicité fœtale
Catégorie de grossesse D
L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible.
Hypotension chez les patients en volume ou en sel
Olmesartan Medoxomil
Une hypotension symptomatique peut être anticipée après le début du traitement par l'olmésartan médoxomil. Patients avec un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume et / ou en sel (par ex., ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent être particulièrement vulnérables. Initier un traitement avec Azor sous étroite surveillance médicale. En cas d'hypotension, placez le patient en position couchée et, si nécessaire, donnez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotenseur transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.
Vasodilatation
Amlodipine
Étant donné que la vasodilatation attribuable à l'amlodipine chez Azor est graduelle au début, une hypotension aiguë a rarement été rapportée après administration orale. Néanmoins, faites preuve de prudence, comme pour tout autre vasodilatateur périphérique, lors de l'administration d'Azor, en particulier chez les patients atteints de sténose aortique sévère.
Patients atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère
Les patients, en particulier ceux atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère, peuvent développer une fréquence, une durée ou une gravité accrues de l'angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde au début du traitement par inhibiteur calcique ou au moment de l'augmentation de la posologie. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive
Amlodipine
L'amlodipine (5 à 10 mg par jour) a été étudiée dans un essai contrôlé par placebo de 1153 patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV à des doses stables d'inhibiteur de l'ECA, de digoxine et de diurétiques. Le suivi était d'au moins 6 mois, avec une moyenne d'environ 14 mois. Il n'y a eu aucun effet indésirable global sur la survie ou la morbidité cardiaque (telle que définie par une arythmie mortelle, un infarctus aigu du myocarde ou une hospitalisation pour une insuffisance cardiaque aggravée). L'amlodipine a été comparée au placebo dans quatre études de 8 à 12 semaines sur des patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe II / III, impliquant un total de 697 patients. Dans ces études, il n'y avait aucune preuve d'aggravation de l'insuffisance cardiaque basée sur des mesures de tolérance à l'exercice, de classification NYHA, de symptômes ou de FEVG
Patients présentant une fonction rénale altérée
Azor
Il n'y a aucune étude d'Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Olmesartan Medoxomil
Des changements dans la fonction rénale peuvent être anticipés chez les personnes sensibles traitées avec l'olmésartan médoxomil en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex., patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère), un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et / ou à la mort. Des effets similaires peuvent survenir chez les patients traités par Azor en raison du composant olmésartan médoxomil.
Dans les études sur les inhibiteurs de l'ECA chez des patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin (BUN) ont été rapportées. Il n'y a pas eu d'utilisation à long terme de l'olmésartan médoxomil chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale, mais des effets similaires seraient attendus avec l'olmésartan médoxomil et l'azor.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Amlodipine
L'amlodipine étant largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, faites preuve de prudence lors de l'administration d'Azor à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont diminué la clairance de l'amlodipine. Il est recommandé de commencer l'amlodipine ou d'ajouter de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Enteropathie semblable à une prune
Une diarrhée chronique sévère avec une perte de poids importante a été rapportée chez des patients prenant de l'olmésartan des mois à des années après l'initiation du médicament. Les biopsies intestinales des patients ont souvent démontré une atrophie méchante. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par l'olmésartan, excluez les autres étiologies. Envisagez l'arrêt d'Azor dans les cas où aucune autre étiologie n'est identifiée.
Imbalances électrolytiques
Azor contient de l'olmésartan, un médicament qui inhibe le système rénine-angiotensine (SAR). Les médicaments qui inhibent la SAR peuvent provoquer une hyperkaliémie. Surveillez périodiquement les électrolytes sériques.
Tests de laboratoire
Azor
Il y a eu une diminution plus importante de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le produit combiné par rapport à l'un ou l'autre des composants. D'autres changements de laboratoire peuvent généralement être attribués à l'un ou l'autre des composants de monothérapie.
Amlodipine
Dans l'expérience post-commercialisation, des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Dans l'expérience post-commercialisation, des taux accrus de créatinine sanguine ont été signalés.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Amlodipine. Les rats et les souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation pendant une période maximale de deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes d'amlodipine 0,5, 1,25 et 2,5 mg / kg / jour n'ont montré aucun signe d'effet cancérogène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était, en mg / m2 base, similaire à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) d'amlodipine 10 mg / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, en mg / m2 base, environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)
Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.
Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (hommes pendant 64 jours et femmes pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses d'amlodipine jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur un mg / m2 base).
Olmesartan Medoxomil
L'olmésartan n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré par administration alimentaire à des rats pendant une période maximale de 2 ans. La dose la plus élevée testée (2000 mg / kg / jour) était, en mg / m2 base, environ 480 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg / jour. Deux études de cancérogénicité menées chez la souris, une étude de gavage de 6 mois chez la souris KO p53 et une étude d'administration alimentaire de 6 mois chez la souris transgénique Hras2, à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (environ 120 fois le MRHD), n'a révélé aucune preuve d'un effet cancérogène de l'olmésartan. L'olmésartan médoxomil et l'olmésartan ont tous deux été testés négatifs dans le in vitro Essai de transformation des cellules embryonnaires de hamster syriens et n'a montré aucun signe de toxicité génétique dans le test d'Ames (mutagénicité bactérienne). Cependant, les deux se sont révélés induire des aberrations chromosomiques dans les cellules cultivées in vitro (poumon de hamster chinois) et testé positif aux mutations de la thymidine kinase dans le in vitro test de lymphome de souris. L'olmésartan médoxomil s'est révélé négatif in vivo pour les mutations de l'intestin et des reins de MutaMouse et pour la clastogénicité dans la moelle osseuse de souris (test du micronoyau) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg (olmésartan non testé).
La fertilité des rats n'a pas été affectée par l'administration d'olmésartan à des doses aussi élevées que 1000 mg / kg / jour (240 fois le MRHD) dans une étude dans laquelle le dosage a commencé 2 (femmes) ou 9 (hommes) semaines avant l'accouplement.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azor dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intraamniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez Azor, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez étroitement les nourrissons avec des histoires de in utero exposition à Azor pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.
Olmesartan
Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque l'olmésartan médoxomil a été administré à des rates gravides à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (240 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m2 base) ou des lapines gravides à des doses orales allant jusqu'à 1 mg / kg / jour (la moitié du MRHD en mg / m2 base; des doses plus élevées n'ont pas pu être évaluées pour les effets sur le développement fœtal car ils étaient mortels). Chez le rat, des diminutions significatives du poids à la naissance des petits et du gain de poids ont été observées à des doses ≥1,6 mg / kg / jour, et retards dans les jalons de développement (séparation retardée de l'oreillette auriculaire, éruption des incisives inférieures, apparence des poils abdominaux, descente des testicules, et séparation des paupières) et des augmentations dose-dépendantes de l'incidence de la dilatation du bassin rénal ont été observées à des doses ≥ 8 mg / kg / jour. La dose sans effet observé pour la toxicité pour le développement chez le rat est de 0,3 mg / kg / jour, soit environ un dixième de la MRHD de 40 mg / jour.
Amlodipine
Aucun signe de tératogénicité ou autre toxicité embryonnaire / fœtale n'a été trouvé lorsque des rates et des lapines gravides ont été traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (respectivement environ 10 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg d'amlodipine en mg / m2 base) pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure. (Calculs basés sur un poids de patient de 60 kg). Cependant, la taille des portées a été considérablement réduite (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a été considérablement augmenté (environ 5 fois) chez les rats recevant du maléate d'amlodipine à une dose équivalente à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant 14 jours avant l'accouplement et tout au long de l'accouplement et de la gestation. Il a été démontré que le maléate d'amlodipine prolonge à la fois la période gestationnelle et la durée du travail chez le rat à cette dose. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. L'amlodipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
On ne sait pas si les composants amlodipine ou olmésartan médoxomil d'Azor sont excrétés dans le lait maternel, mais l'olmésartan est sécrété à faible concentration dans le lait des rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson allaité, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Néonates avec une histoire d'exposition in utero à Azor
En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée.
L'innocuité et l'efficacité d'Azor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Amlodipine
L'effet de l'amlodipine sur la pression artérielle chez les patients de moins de 6 ans n'est pas connu.
Olmesartan medoxomil
L'innocuité et l'efficacité de l'olmésartan médoxomil chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle d'Azor, 20% (384/1940) avaient 65 ans ou plus et 3% (62/1940) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés de 65 ans ou les sujets plus âgés et plus jeunes.
Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine. Il est recommandé de commencer l'amlodipine ou d'ajouter de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients ≥75 ans. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients ≥75 ans.
Amlodipine
L'expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse. Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation résultante de l'ASC d'environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.
Olmesartan Medoxomil
Sur le nombre total de patients hypertendus recevant de l'olmésartan médoxomil dans les études cliniques, plus de 20% avaient 65 ans et plus, tandis que plus de 5% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'études sur Azor chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, mais l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil présentent une augmentation modérée de l'exposition chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Soyez prudent lors de l'administration d'Azor à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont diminué la clairance de l'amlodipine. Il est recommandé de commencer l'amlodipine ou d'ajouter de l'amlodipine à 2,5 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La dose la plus faible d'Azor est de 5/20 mg; par conséquent, un traitement initial avec Azor n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Il n'y a aucune étude d'Azor chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Amlodipine
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par une insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.
Olmesartan Medoxomil
Les patients atteints d'insuffisance rénale ont des concentrations sériques élevées d'olmésartan par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, l'ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min). Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à marquée (clairance de la créatinine <40 ml / min).
Patients noirs
Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique en double aveugle d'Azor, 25% (481/1940) étaient des patients noirs. Azor a été efficace dans le traitement des patients noirs (généralement une population à faible rénine), et l'ampleur de la réduction de la pression artérielle chez les patients noirs s'est approchée de celle observée chez les patients non noirs.
Clinical Trials Experience
Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
Azor
The data described below reflect exposure to Azor in more than 1600 patients including more than 1000 exposed for at least 6 months and more than 700 exposed for 1 year. Azor was studied in one placebo-controlled factorial trial (See Clinical Studies). The population had a mean age of 54 years and included approximately 55% males. Seventy-one percent were Caucasian and 25% were Black. Patients received doses ranging from 5/20 mg to 10/40 mg orally once daily.
The overall incidence of adverse reactions on therapy with Azor was similar to that seen with corresponding doses of the individual components of Azor, and to placebo. The reported adverse reactions were generally mild and seldom led to discontinuation of treatment (2.6% for Azor and 6.8% for placebo).
Edema
Edema is a known, dose-dependent adverse effect of amlodipine but not of olmesartan medoxomil.
The placebo-subtracted incidence of edema during the 8-week, randomized, double-blind treatment period was highest with amlodipine 10 mg monotherapy. The incidence was significantly reduced when 20 mg or 40 mg of olmesartan medoxomil was added to the 10 mg amlodipine dose.
Placebo-Subtracted Incidence of Edema During the Double-Blind Treatment Period
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipine | Placebo | -* | -2.4% | 6.2% |
5 mg | 0.7% | 5.7% | 6.2% | |
10 mg | 24.5% | 13.3% | 11.2% | |
*12.3% = actual placebo incidence |
Across all treatment groups, the frequency of edema was generally higher in women than men, as has been observed in previous studies of amlodipine.
Adverse reactions seen at lower rates during the double-blind period also occurred in the patients treated with Azor at about the same or greater incidence as in patients receiving placebo. These included hypotension, orthostatic hypotension, rash, pruritus, palpitation, urinary frequency, and nocturia.
The adverse event profile obtained from 44 weeks of open-label combination therapy with amlodipine plus olmesartan medoxomil was similar to that observed during the 8-week, double-blind, placebo-controlled period.
Initial Therapy
Analyzing the data described above specifically for initial therapy, it was observed that higher doses of Azor caused slightly more hypotension and orthostatic symptoms, but not at the recommended starting dose of Azor 5/20 mg. No increase in the incidence of syncope or near syncope was observed. The incidences of discontinuation because of any treatment emergent adverse events in the double blind phase are summarized in the table below.
Discontinuation for any Treatment Emergent Adverse Event1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipine | Placebo | 4.9% | 4.3% | 5.6% | 3.1% |
5 mg | 3.7% | 0.0% | 1.2% | 3.7% | |
10 mg | 5.5% | 6.8% | 2.5% | 5.6% | |
1 Hypertension is counted as treatment failure and not as treatment emergent adverse event. N=160-163 subjects per treatment group. |
Amlodipine
Amlodipine has been evaluated for safety in more than 11,000 patients in U.S. and foreign clinical trials. Most adverse reactions reported during therapy with amlodipine were of mild or moderate severity. In controlled clinical trials directly comparing amlodipine (N=1730) in doses up to 10 mg to placebo (N=1250), discontinuation of amlodipine due to adverse reactions was required in only about 1.5% of amlodipinetreated patients and about 1% of placebo-treated patients. The most common side effects were headache and edema. The incidence (%) of dose-related side effects was as follows:
Adverse Event | Placebo N=520 | 2.5 mg N=275 | 5.0 mg N=296 | 10.0 mg N=268 |
Edema | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10.8 |
Dizziness | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Flushing | 0.0 | 0.7 | 1.4 | 2.6 |
Palpitation | 0.6 | 0.7 | 1.4 | 4.5 |
For several adverse experiences that appear to be drug- and dose-related, there was a greater incidence in women than men associated with amlodipine treatment as shown in the following table:
Adverse Event | Placebo | Amlodipine | ||
Male=% (N=914) | Female=% (N=336) | Male=% (N=1218) | Female=% (N=512) | |
Edema | 1.4 | 5.1 | 5.6 | 14.6 |
Flushing | 0.3 | 0.9 | 1.5 | 4.5 |
Palpitation | 0.9 | 0.9 | 1.4 | 3.3 |
Somnolence | 0.8 | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil has been evaluated for safety in more than 3825 patients/subjects, including more than 3275 patients treated for hypertension in controlled trials. This experience included about 900 patients treated for at least 6 months and more than 525 treated for at least 1 year. Treatment with olmesartan medoxomil was well tolerated, with an incidence of adverse events similar to that seen with placebo. Events were generally mild, transient, and without relationship to the dose of olmesartan medoxomil.
The overall frequency of adverse events was not dose-related. Analysis of gender, age, and race groups demonstrated no differences between olmesartan medoxomil- and placebo-treated patients. The rate of withdrawals due to adverse events in all trials of hypertensive patients was 2.4% (i.e., 79/3278) of patients treated with olmesartan medoxomil and 2.7% (i.e., 32/1179) of control patients. In placebo-controlled trials, the only adverse event that occurred in more than 1% of patients treated with olmesartan medoxomil and at a higher incidence in olmesartan medoxomil treated patients vs. placebo was dizziness (3% vs 1%).
Post-Marketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of the individual components of Azor. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Amlodipine
The following post-marketing event has been reported infrequently where a causal relationship is uncertain: gynecomastia. In post-marketing experience, jaundice and hepatic enzyme elevations (mostly consistent with cholestasis or hepatitis), in some cases severe enough to require hospitalization, have been reported in association with use of amlodipine.
Olmesartan Medoxomil
The following adverse reactions have been reported in post- marketing experience:
Body as a Whole: asthenia, angioedema, anaphylactic reactions, peripheral edema
Gastrointestinal: vomiting, diarrhea, sprue-like enteropathy
Metabolic and Nutritional Disorders: hyperkalemia
Musculoskeletal: rhabdomyolysis
Urogenital System: acute renal failure
Skin and Appendages: alopecia, pruritus, urticaria
Data from one controlled trial and an epidemiologic study have suggested that high-dose olmesartan may increase cardiovascular (CV) risk in diabetic patients, but the overall data are not conclusive. The randomized, placebo-controlled, double-blind ROADMAP trial (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) examined the use of olmesartan, 40 mg daily, vs. placebo in patients with type 2 diabetes mellitus, normoalbuminuria, and at least one additional risk factor for CV disease. The trial met its primary endpoint, delayed onset of microalbuminuria, but olmesartan had no beneficial effect on decline in glomerular filtration rate (GFR). There was a finding of increased CV mortality (adjudicated sudden cardiac death, fatal myocardial infarction, fatal stroke, revascularization death) in the olmesartan group compared to the placebo group (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4.9, 95% confidence interval [CI], 1.4, 17), but the risk of non-fatal myocardial infarction was lower with olmesartan (HR 0.64, 95% CI 0.35, 1.18).
The epidemiologic study included patients 65 years and older with overall exposure of > 300,000 patient-years. In the sub-group of diabetic patients receiving high-dose olmesartan (40 mg/d) for > 6 months, there appeared to be an increased risk of death (HR 2.0, 95% CI 1.1, 3.8) compared to similar patients taking other angiotensin receptor blockers. In contrast, high-dose olmesartan use in non-diabetic patients appeared to be associated with a decreased risk of death (HR 0.46, 95% CI 0.24, 0.86) compared to similar patients taking other angiotensin receptor blockers. No differences were observed between the groups receiving lower doses of olmesartan compared to other angiotensin blockers or those receiving therapy for < 6 months.
Overall, these data raise a concern of a possible increased CV risk associated with the use of high-dose olmesartan in diabetic patients. There are, however, concerns with the credibility of the finding of increased CV risk, notably the observation in the large epidemiologic study for a survival benefit in non-diabetics of a magnitude similar to the adverse finding in diabetics.
Il n'y a aucune information sur le surdosage avec Azor chez l'homme.
Amlodipine
Des doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalentes à 40 mg d'amlodipine / kg et 100 mg d'amlodipine / kg chez la souris et le rat, respectivement, ont causé la mort. Doses de maléate d'amlodipine orale uniques équivalentes à 4 mg d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus la dose humaine maximale recommandée en mg / m2 base) a provoqué une vasodilatation périphérique et une hypotension marquées.
Un surdosage pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel d'amlodipine est limitée.
En cas de surdosage massif, une surveillance cardiaque et respiratoire active doit être instituée. Des mesures de pression artérielle fréquentes sont essentielles. En cas d'hypotension, un soutien cardiovasculaire, y compris l'élévation des extrémités et l'administration judicieuse de fluides, doit être initié. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, l'administration de vasopresseurs (tels que la phényléphrine) doit être envisagée en tenant compte du volume de circulation et du débit urinaire. Le gluconate de calcium intraveineux peut aider à inverser les effets du blocage de l'entrée du calcium. L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, l'hémodialyse ne devrait pas être bénéfique.
Olmesartan medoxomil. Des données limitées sont disponibles concernant les surdosages chez l'homme. Les manifestations les plus probables d'un surdosage seraient l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie pourrait être rencontrée en cas de stimulation parasympathique (vagale). Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré. La dialyzabilité de l'olmésartan est inconnue.
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions sanguines en décubitus dorsal et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamine avec une posologie chronique.
Avec une administration orale chronique une fois par jour, l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de l'élévation du prétraitement; ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) ont eu une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotendus n'ont connu aucun changement cliniquement significatif de la pression artérielle (+1 / -2 mmHg).
Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et un débit plasmatique rénal efficace sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.
Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou rythme) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il a généralement démontré une légère augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur le dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique à extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux et à un homme intacts, même lorsqu'elle est co-administrée avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés atteints d'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs importants.
L'amlodipine ne change pas la fonction nodale sino-auriculaire ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou l'homme intacts. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n'a été observé.
Olmesartan Medoxomil
Des doses d'olmésartan médoxomil de 2,5 mg à 40 mg inhibent les effets pressants de la perfusion d'angiotensine I. La durée de l'effet inhibiteur était liée à la dose, avec des doses d'olmésartan médoxomil> 40 mg donnant une inhibition> 90% à 24 heures.
Les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II et l'activité de la rénine plasmatique (PRA) augmentent après l'administration unique et répétée d'olmésartan médoxomil à des sujets sains et à des patients hypertendus. L'administration répétée d'un maximum de 80 mg d'olmésartan médoxomil a eu une influence minimale sur les taux d'aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.
La pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil d'Azor équivaut à la pharmacocinétique de l'amlodipine et de l'olmésartan médoxomil lorsqu'ils sont administrés séparément. La biodisponibilité des deux composants est bien inférieure à 100%, mais aucun des composants n'est affecté par les aliments. Les demi-vies efficaces d'amlodipine (45 ± 11 heures) et d'olmésartan (7 ± 1 heures) entraînent une accumulation de 2 à 3 fois pour l'amlodipine et une accumulation négligeable pour l'olmésartan avec dosage une fois par jour.
Amlodipine
Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine, l'absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue est estimée entre 64% et 90%.
Olmesartan Medoxomil
L'olmésartan médoxomil est rapidement et complètement bioactivé par hydrolyse de l'ester à l'olmésartan lors de l'absorption du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de l'olmésartan médoxomil est d'environ 26%. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'olmésartan est atteinte après 1 à 2 heures. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de l'olmésartan médoxomil.
Distribution
Amlodipine
Ex vivo des études ont montré qu'environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. Les taux plasmatiques d'amlodipine à l'état d'équilibre sont atteints après 7 à 8 jours de dosage quotidien consécutif.
Olmesartan medoxomil
Le volume de distribution de l'olmésartan est d'environ 17 L. L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques d'olmésartan bien supérieures à la plage atteinte avec les doses recommandées.
Chez le rat, l'olmésartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L'olmésartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. L'olmésartan a été distribué au lait à de faibles niveaux chez le rat.
Métabolisme et excrétion
Amlodipine
L'amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique. L'élimination du plasma est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Dix pour cent du composé d'origine et 60% des métabolites sont excrétés dans l'urine.
Olmesartan medoxomil
Après la conversion rapide et complète de l'olmésartan médoxomil en olmésartan pendant l'absorption, il n'y a pratiquement plus de métabolisme de l'olmésartan. La clairance plasmatique totale de l'olmésartan est de 1,3 L / h, avec une clairance rénale de 0,6 L / h. Environ 35% à 50% de la dose absorbée est récupérée dans l'urine tandis que le reste est éliminé dans les excréments via la bile.
L'olmésartan semble être éliminé de manière biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 13 heures. L'olmésartan présente une pharmacocinétique linéaire après des doses orales uniques allant jusqu'à 320 mg et plusieurs doses orales allant jusqu'à 80 mg. Les taux d'olmésartan à l'état d'équilibre sont atteints en 3 à 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit avec une administration une fois par jour.
Gériatrique
Les propriétés pharmacocinétiques d'Azor chez les personnes âgées sont similaires à celles des composants individuels.
Amlodipine
Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC qui en résulte d'environ 40% à 60%, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire.
Olmesartan medoxomil
La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Dans l'ensemble, les concentrations plasmatiques maximales d'olmésartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées. Une accumulation modeste d'olmésartan a été observée chez les personnes âgées avec des doses répétées; AUCss, τ était 33% plus élevé chez les patients âgés, ce qui correspond à une réduction d'environ 30% de la CLR.
Pédiatrique
Amlodipine
Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine comprises entre 1,25 mg et 20 mg. La clairance et le volume de distribution ajustés en fonction du poids étaient similaires aux valeurs chez les adultes.
Olmesartan medoxomil
La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que les patientes avaient environ 15% de clairances d'olmésartan plus faibles que les patientes. Le sexe n'a eu aucun effet sur la clairance de l'amlodipine.
Olmesartan medoxomil
Des différences mineures ont été observées dans la pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez les femmes par rapport aux hommes. L'ASC et la Cmax étaient 10% à 15% plus élevées chez les femmes que chez les hommes.
Insuffisance rénale
Amlodipine
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par une insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.
Olmesartan medoxomil
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations sériques d'olmésartan ont été élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration répétée, l'ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min). La pharmacocinétique de l'olmésartan médoxomil chez les patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à marquée (clairance de la créatinine <40 ml / min).
Insuffisance hépatique
Amlodipine
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC qui en résulte d'environ 40% à 60%.
Olmesartan medoxomil
Des augmentations de l'ASC0-∞ et de la Cmax ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux des témoins appariés, avec une augmentation de l'ASC d'environ 60%.
Insuffisance cardiaque
Amlodipine
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque ont diminué la clairance de l'amlodipine, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC d'environ 40% à 60%.