Zixadox

Zixadox está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios bipolares maníacos o mixtos, y como complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Zixadox intramuscular está indicado para agitación aguda en pacientes esquizofrénicos. Al decidir entre los tratamientos alternativos disponibles para la afección que necesita tratamiento, el médico debe considerar el hallazgo de la mayor capacidad de la ziprasidona para prolongar el intervalo QT / QTc en comparación con varios otros medicamentos antipsicóticos. La prolongación del intervalo QTc está asociada en algunos otros medicamentos con la capacidad de causar arritmia tipo torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal y muerte súbita. En muchos casos, esto llevaría a la conclusión de que otras drogas deberían probarse primero. Aún no se conoce si la ziprasidona causará torsade de pointes o aumentará la tasa de muerte súbita

Esquizofrenia

Zixadox está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de la ziprasidona oral se estableció en cuatro ensayos controlados a corto plazo (4 y 6 semanas) de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos y en un ensayo de mantenimiento de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos estables.

Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)

Zixadox está indicado como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en dos estudios de monoterapia de 3 semanas en pacientes adultos.

Zixadox está indicado como un complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en un ensayo de mantenimiento en pacientes adultos. La eficacia de Zixadox como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia

Zixadox intramuscular está indicado para el tratamiento de la agitación aguda en pacientes esquizofrénicos para quienes el tratamiento con ziprasidona es apropiado y que necesitan medicamentos antipsicóticos intramusculares para un control rápido de la agitación. La eficacia de la ziprasidona intramuscular para la agitación aguda en la esquizofrenia se estableció en ensayos controlados de un solo día de pacientes hospitalizados esquizofrénicos agitados

La "agitación psicomotora" se define en DSM-IV como "actividad motora excesiva asociada con una sensación de tensión interna". Los pacientes esquizofrénicos que experimentan agitación a menudo manifiestan comportamientos que interfieren con su diagnóstico y atención, p., comportamientos amenazantes, comportamiento creciente o urgentemente angustiante, o comportamiento autoexplotante, lo que lleva a los médicos al uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para lograr el control inmediato de la agitación.

Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.

La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.

Esquizofrenia

Selección de dosis

Las cápsulas de Zixadox deben administrarse a una dosis diaria inicial de 20 mg dos veces al día con alimentos. En algunos pacientes, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente en función del estado clínico individual hasta 80 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis, si se indican, generalmente deben ocurrir a intervalos de no menos de 2 días, ya que el estado estacionario se logra dentro de 1 a 3 días. Para garantizar el uso de la dosis efectiva más baja, normalmente se debe observar que los pacientes mejoran durante varias semanas antes del ajuste de la dosis al alza.

La eficacia en la esquizofrenia se demostró en un rango de dosis de 20 mg a 100 mg dos veces al día en ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo. Hubo tendencias hacia la respuesta a la dosis dentro del rango de 20 mg a 80 mg dos veces al día, pero los resultados no fueron consistentes. Generalmente no se recomienda un aumento a una dosis mayor de 80 mg dos veces al día. La seguridad de dosis superiores a 100 mg dos veces al día no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos.

Tratamiento de mantenimiento

Si bien no hay evidencia disponible para responder a la pregunta de cuánto tiempo debe permanecer un paciente tratado con ziprasidona, Un estudio de mantenimiento en pacientes que habían sido sintomáticamente estables y luego aleatorizados para continuar con la ziprasidona o cambiar a placebo demostró un retraso en el tiempo de recaída para los pacientes que recibieron Zixadox. No se demostró ningún beneficio adicional para dosis superiores a 20 mg dos veces al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos

Selección de dosis: la ziprasidona oral debe administrarse a una dosis diaria inicial de 40 mg dos veces al día con alimentos. La dosis puede aumentarse a 60 mg u 80 mg dos veces al día en el segundo día de tratamiento y posteriormente ajustarse en función de la tolerancia y la eficacia dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día. En los ensayos clínicos de dosis flexibles, la dosis diaria media administrada fue de aproximadamente 120 mg.

Tratamiento de mantenimiento (como complemento del litio o valproato)

Continúe el tratamiento con la misma dosis en la que el paciente se estabilizó inicialmente, dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día con alimentos. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia

Dosificación intramuscular

La dosis recomendada es de 10 mg a 20 mg administrados según sea necesario hasta una dosis máxima de 40 mg por día. Se pueden administrar dosis de 10 mg cada dos horas; Se pueden administrar dosis de 20 mg cada cuatro horas hasta un máximo de 40 mg / día. La administración intramuscular de ziprasidona durante más de tres días consecutivos no se ha estudiado.

Si se indica una terapia a largo plazo, las cápsulas orales de clorhidrato de ziprasidona deben reemplazar la administración intramuscular lo antes posible.

Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.

La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.

Preparación intramuscular para administración

Zixadox para inyección (mesilato de ziprasidona) solo debe administrarse mediante inyección intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa. Los viales de dosis única requieren reconstitución antes de la administración.

Agregue 1.2 ml de agua estéril para inyección al vial y agite vigorosamente hasta que se disuelva todo el medicamento. Cada ml de solución reconstituida contiene 20 mg de ziprasidona. Para administrar una dosis de 10 mg, extraiga 0.5 ml de la solución reconstituida. Para administrar una dosis de 20 mg, extraiga 1.0 ml de la solución reconstituida. Cualquier porción no utilizada debe desecharse. Como no hay conservantes ni agentes bacteriostáticos en este producto, se debe utilizar una técnica aséptica en la preparación de la solución final. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes que no sean Agua estéril para inyección. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Dosificación en poblaciones especiales

Oral

Los ajustes de dosis generalmente no se requieren en función de la edad, el sexo, la raza o la insuficiencia renal o hepática. Zixadox no está aprobado para su uso en niños o adolescentes.

Intramuscular

La ziprasidona intramuscular no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Como el excipiente de ciclodextrina se elimina por filtración renal, la ziprasidona intramuscular debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes de dosificación por género o raza.

Prolongación QT

Debido a la prolongación relacionada con la dosis de ziprasidona del intervalo QT y la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación del intervalo QT por algunos otros fármacos, la ziprasidona está contraindicada:

• en pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT (incluido el síndrome de QT largo congénito)
• en pacientes con infarto agudo agudo reciente de miocardio
• en pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada

No se han realizado estudios farmacocinéticos / farmacodinámicos entre ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. No se puede excluir un efecto aditivo de la ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por lo tanto, la ziprasidona no debe administrarse con:

• dofetilida, sotalol, quinidina, otros antiarrítmicos de clase Ia y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, levometrol acetato de levometrilo.
• otros medicamentos que han demostrado la prolongación del intervalo QT como uno de sus efectos farmacodinámicos y tienen este efecto descrito en la información de prescripción completa como una contraindicación o una advertencia en caja o en negrita.

Hipersensibilidad

La ziprasidona está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida al producto.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Zixadox no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia.

Prolongación QT y riesgo de muerte súbita

Se debe evitar el uso de ziprasidona en combinación con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Además, los médicos deben estar atentos a la identificación de otros medicamentos que se han observado consistentemente para prolongar el intervalo QTc. Dichos medicamentos no deben recetarse con ziprasidona. La ziprasidona también debe evitarse en pacientes con síndrome de QT largo congénito y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas.

Se realizó un estudio que comparó directamente el efecto de prolongación de QT / QTc de la ziprasidona oral con varios otros medicamentos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes voluntarios. En la primera fase del ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima cuando el fármaco se administró solo. En la segunda fase del ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima, mientras que el fármaco se administró conjuntamente con un inhibidor del metabolismo del fármaco CYP4503A4.

En la primera fase del estudio, se calculó el cambio medio en QTc desde el inicio para cada medicamento, utilizando una corrección basada en muestras que elimina el efecto de la frecuencia cardíaca en el intervalo QT. El aumento medio en QTc desde el inicio de la ziprasidona varió de aproximadamente 9 a 14 ms mayor que para cuatro de los fármacos de comparación (risperidona, olanzapina, quetiapina y haloperidol), pero fue aproximadamente 14 ms menor que la prolongación observada para la tioridazina.

En la segunda fase del estudio, el efecto de la ziprasidona en la longitud de QTc no se incrementó por la presencia de un inhibidor metabólico (cetoconazol 200 mg dos veces al día).

En ensayos controlados con placebo, la ziprasidona oral aumentó el intervalo QTc en comparación con el placebo en aproximadamente 10 ms a la dosis diaria más alta recomendada de 160 mg. En ensayos clínicos con ziprasidona oral, los electrocardiogramas de 2/2988 (0.06%) pacientes que recibieron Zixadox y 1/440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo revelaron intervalos QTc que exceden el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms. En los pacientes tratados con ziprasidona, ninguno de los casos sugirió un papel de ziprasidona. Un paciente tenía antecedentes de QTc prolongado y una medición de detección de 489 ms; QTc fue de 503 ms durante el tratamiento con ziprasidona. El otro paciente tenía un QTc de 391 ms al final del tratamiento con ziprasidona y al cambiar a tioridazina experimentó mediciones de QTc de 518 y 593 ms.

Algunos medicamentos que prolongan el intervalo QT / QTc se han asociado con la aparición de torsade de pointes y con la muerte súbita inexplicable. La relación de la prolongación del intervalo QT con la torsade de pointes es más clara para aumentos mayores (20 ms y mayores), pero es posible que las prolongaciones más pequeñas de QT / QTc también puedan aumentar el riesgo o aumentarlo en individuos susceptibles. Aunque no se ha observado torsade de pointes en asociación con el uso de ziprasidona en estudios previos a la comercialización y la experiencia es demasiado limitada para descartar un mayor riesgo, ha habido informes poco frecuentes posteriores a la comercialización (en presencia de múltiples factores de confusión).

Se realizó un estudio que evaluó el efecto de prolongación QT / QTc de la ziprasidona intramuscular, con haloperidol intramuscular como control, en pacientes voluntarios. En el ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima después de dos inyecciones de ziprasidona (20 mg y luego 30 mg) o haloperidol (7,5 mg y luego 10 mg) con cuatro horas de diferencia. Tenga en cuenta que una dosis de 30 mg de ziprasidona intramuscular es un 50% más alta que la dosis terapéutica recomendada. El cambio medio en QTc desde el inicio se calculó para cada medicamento, utilizando una corrección basada en muestras que elimina el efecto de la frecuencia cardíaca en el intervalo QT. El aumento medio en QTc desde el inicio de la ziprasidona fue de 4.6 ms después de la primera inyección y 12.8 ms después de la segunda inyección. El aumento medio en QTc desde el inicio para haloperidol fue de 6.0 ms después de la primera inyección y 14.7 ms después de la segunda inyección. En este estudio, ningún paciente tuvo un intervalo QTc superior a 500 ms.

Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos y placebo, se han informado muertes repentinas inexplicables en pacientes que toman ziprasidona a las dosis recomendadas. La experiencia previa a la comercialización de ziprasidona no reveló un riesgo excesivo de mortalidad por ziprasidona en comparación con otros fármacos antipsicóticos o placebo, pero el grado de exposición fue limitado, especialmente para los fármacos utilizados como controles activos y placebo. Sin embargo, la mayor prolongación de la longitud de QTc por la ziprasidona en comparación con varios otros fármacos antipsicóticos plantea la posibilidad de que el riesgo de muerte súbita sea mayor para la ziprasidona que para otros fármacos disponibles para tratar la esquizofrenia. Esta posibilidad debe considerarse al decidir entre los productos farmacéuticos alternativos.

Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y / o muerte súbita en asociación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, incluido (1)) bradicardia; (2)) hipocalemia o hipomagnesemia; (3)) uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc; y (4)) presencia de prolongación congénita del intervalo QT.

Se recomienda que los pacientes considerados para el tratamiento con ziprasidona que están en riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, hipocalemia en particular, tengan mediciones basales de potasio y magnesio en suero. La hipocalemia (y / o hipomagnesemia) puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmia. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, diarrea y otras causas. Los pacientes con bajo contenido de potasio y / o magnesio en suero deben volver a completar con esos electrolitos antes de continuar con el tratamiento. Es esencial controlar periódicamente los electrolitos séricos en pacientes para quienes se introduce la terapia diurética durante el tratamiento con ziprasidona. Los intervalos QTc persistentemente prolongados también pueden aumentar el riesgo de prolongación y arritmia adicionales, pero no está claro que las medidas de ECG de detección de rutina sean efectivas para detectar a dichos pacientes. Más bien, se debe evitar la ziprasidona en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, p., Prolongación del intervalo QT, infarto agudo agudo reciente de miocardio, insuficiencia cardíaca no compensada o arritmia cardíaca. La ziprasidona debe suspenderse en pacientes que tienen mediciones QTc persistentes> 500 ms.

Para pacientes que toman ziprasidona que experimentan síntomas que podrían indicar la aparición de torsade de pointes, p., mareos, palpitaciones o síncope, el prescriptor debe iniciar una evaluación adicional, p., El monitoreo de Holter puede ser útil.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente fatal a veces denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos en que la presentación clínica incluye enfermedades médicas graves (p. Ej., neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (EPS) no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, accidente cerebrovascular térmico, fiebre del fármaco y patología del sistema nervioso central primario (SNC).

El tratamiento del SNM debe incluir: (1) interrupción inmediata de medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales para la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el cual hay tratamientos específicos disponibles. No existe un acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológico específicos para NMS

Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia con medicamentos. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que se han informado recurrencias de SNM.

Reacciones adversas cutáneas graves

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Se ha informado la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con exposición a la ziprasidona. El VESTIDO consiste en una combinación de tres o más de los siguientes: reacción cutánea (como erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía y una o más complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis. El vestido a veces es fatal. Suspenda la ziprasidona si se sospecha VESTIDO.

Otras reacciones adversas cutáneas graves

Se han informado otras reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, con exposición a la ziprasidona. Las reacciones adversas cutáneas graves a veces son fatales. Suspenda la ziprasidona si se sospechan reacciones adversas cutáneas graves.

Discinesia tardía

Se puede desarrollar un síndrome de movimientos discinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios en pacientes sometidos a tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente las mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes pueden desarrollar el síndrome.Se desconoce si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de fármacos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas.

No existe un tratamiento conocido para casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, posiblemente enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, la ziprasidona debe prescribirse de la manera más probable para minimizar la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que (1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos, y (2) para quienes los tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos no están disponibles o son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la menor duración del tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe reevaluarse periódicamente.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con ziprasidona, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con ziprasidona a pesar de la presencia del síndrome.

Cambios metabólicos

Los medicamentos antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular / cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se han notificado hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido pocos informes de hiperglucemia o diabetes en pacientes tratados con Zixadox. Aunque menos pacientes han sido tratados con Zixadox, no se sabe si esta experiencia más limitada es la única razón de la escasez de dichos informes. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente para empeorar el control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.

Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 1-4. Tenga en cuenta que para los estudios de dosis flexibles tanto en esquizofrenia como en trastorno bipolar, cada sujeto se clasifica como que recibió una dosis baja (20-40 mg BID) o alta (60 ¢ "80 mg BID" en función de la dosis diaria modal del sujeto. En las tablas que muestran cambios categóricos, los porcentajes (% columna) se calculan como 100× (n / N).

Tabla 1: Glucosa * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), Placebocontrolado, dosis fija, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con esquizofrenia

Tabla 2: Cambios categóricos de glucosa a corto plazo (hasta 6 semanas), control de placebo, dosis fija, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con esquizofrenia

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en glucosa aleatoria para ziprasidona 20-40 mg BID fue -3.4 mg / dL (N = 122); para ziprasidona 60-80 mg BID fue +1.3 mg / dL; y placebo (10.

Tabla 3: Glucosa * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), Placebocontrolado, dosis flexible, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con trastorno bipolar

Tabla 4: Glucosa * Cambios categóricos en ensayos a corto plazo (hasta 6 semanas), control de placebo, dosis flexible, ziprasidona oral, monoterapia en pacientes adultos con trastorno bipolar

Dislipidemia

Se han observado alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 5-8.

Tabla 5: Lipid * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con ziprasidona oral controlado con placebo, dosis fija, ensayos en pacientes adultos con esquizofrenia

Tabla 6: Cambios categóricos lipídicos en ensayos de monoterapia con ziprasidona oral a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo, dosis fija en pacientes adultos con esquizofrenia

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en triglicéridos aleatorios para ziprasidona 20-40 mg BID fue de +26.3 mg / dL (N = 15); para ziprasidona 60-80 mg BID fue -39.3 mg /d0. En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en el colesterol total aleatorio para ziprasidona 20-40 mg BID fue de +2.5 mg / dL (N = 14); para ziprasidona 60-80 mg BID fue -19.7 mg /dL) y placebo.

Tabla 7: Cambio medio de lípidos * de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con ziprasidona oral controlada por placebo, dosis flexible, ensayos en pacientes adultos con trastorno bipolar

Tabla 8: Lípidos * Cambios categóricos en ensayos de monoterapia con ziprasidona oral controlados por placebo (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con trastorno bipolar, dosis flexible y ziprasidona oral

Ganancia de peso

Se ha observado aumento de peso con el uso antipsicótico atípico. Se recomienda controlar el peso. Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 9-10.

Tabla 9: Cambios medios en el peso a corto plazo (hasta 6 semanas), controlado con placebo, dosis fijas e, ensayos de monoterapia con Zipras idona oral en pacientes adultos con esquizofrenia

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio del peso basal para ziprasidona 20-40 mg BID fue de -2.3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID fue +2.5 kg (N = 10); y para placebo fue -2. En los mismos estudios a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥ 7% desde el inicio para ziprasidona 20-40 mg BID fue de 5.6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID fue 20.0% (N = 10), y para placebo fue 5.6% (N = 72). A largo plazo (al menos 1 año) controlado con placebo, estudio de dosis fija en esquizofrenia, El cambio medio del peso basal de ziprasidona 20 mg BID fue de -2,6 kg (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID fue - 3.3 kg (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID fue -2.8 kg (N = 70) y para placebo fue de -3.8 kg (N = 70). En el mismo estudio de esquizofrenia de dosis fija a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥ 7% desde el inicio de la cremallera para 20 mg BID de ziprasidona fue del 5,6% (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID fue 2.9% (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID fue 5.7% (N = 70) y para placebo fue del 2,9% (N = 70).

Tabla 10: Resumen del cambio de peso a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con placebo, dosis flexible, ziprasidona oral Ensayos en pacientes adultos con trastorno bipolar:

Esquizofrenia

Las proporciones de pacientes que cumplieron un criterio de aumento de peso de ≥ 7% del peso corporal se compararon en un grupo de cuatro ensayos clínicos de esquizofrenia controlados con placebo de 4 y 6 semanas, revelando una incidencia estadísticamente significativamente mayor de aumento de peso para la ziprasidona (10% ) en comparación con placebo (4%). Se observó un aumento de peso medio de 0,5 kg en pacientes con ziprasidona en comparación con ningún cambio de peso medio en pacientes con placebo. En este conjunto de ensayos clínicos, se informó un aumento de peso como reacción adversa en 0.4% y 0.4% de los pacientes con ziprasidona y placebo, respectivamente. Durante la terapia a largo plazo con ziprasidona, una categorización de pacientes al inicio del estudio sobre la base del índice de masa corporal (IMC) reveló el mayor aumento de peso medio y la mayor incidencia de aumento de peso clínicamente significativo ( > 7% del peso corporal) en pacientes con IMC bajo ( <23) en comparación con lo normal (23Ã ¢ â ¬ “27) o pacientes con sobrepeso ( > 27). Hubo un aumento de peso medio de 1.4 kg para aquellos pacientes con un IMC basal "bajo", sin cambio medio para pacientes con un IMC "normal" y una pérdida de peso media de 1.3 kg para los pacientes que ingresaron al programa con un IMC "alto" .

Trastorno bipolar

Durante un estudio de mantenimiento bipolar controlado con placebo de 6 meses en adultos con ziprasidona como complemento del litio o el valproato, La incidencia de aumento de peso clínicamente significativo ( ≥ 7% del peso corporal) durante el período doble ciego fue del 5,6% para los grupos de tratamiento con ziprasidona y placebo que completaron los 6 meses de observación para la recaída. La interpretación de estos hallazgos debe tener en cuenta que solo pat

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Clinical trials for oral ziprasidone included approximately 5700 patients and/or normal subjects exposed to one or more doses of ziprasidone. Of these 5700, over 4800 were patients who participated in multiple-dose effectiveness trials, and their experience corresponded to approximately 1831 patientyears. These patients include: (1) 4331 patients who participated in multiple-dose trials, predominantly in schizophrenia, representing approximately 1698 patient-years of exposure as of February 5, 2000; and (2) 472 patients who participated in bipolar mania trials representing approximately 133 patient-years of exposure. An additional 127 patients with bipolar disorder participated in a long-term maintenance treatment study representing approximately 74.7 patient-years of exposure to ziprasidone. The conditions and duration of treatment with ziprasidone included open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, and short-term and longer-term exposure.

Clinical trials for intramuscular ziprasidone included 570 patients and/or normal subjects who received one or more injections of ziprasidone. Over 325 of these subjects participated in trials involving the administration of multiple doses.

Adverse reactions during exposure were obtained by collecting voluntarily reported adverse experiences, as well as results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations.

The stated frequencies of adverse reactions represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse reaction of the type listed. A reaction was considered treatment emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

Adverse Findings Observed In Short-Term, Placebo-Controlled Trials With Oral Ziprasidone

The following findings are based on the short-term placebo-controlled premarketing trials for schizophrenia (a pool of two 6-week, and two 4-week fixed-dose trials) and bipolar mania (a pool of two 3-week flexible-dose trials) in which ziprasidone was administered in doses ranging from 10 to 200 mg/day.

Commonly Observed Adverse Reactions In Short Term-Placebo-Controlled Trials

The following adverse reactions were the most commonly observed adverse reactions associated with the use of ziprasidone (incidence of 5% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (ziprasidone incidence at least twice that for placebo):

Schizophrenia Trials (see Table 11)

• Somnolence
• Respiratory Tract Infection

Bipolar Trials (see Table 12)

• Somnolence
• Extrapyramidal Symptoms which includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials.
• Dizziness which includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness.
• Akathisia
• Abnormal Vision
• Asthenia
• Vomiting

Schizophrenia

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short-Term, Placebo- Controlled Trials Of Oral Ziprasidone

Approximately 4.1% (29/702) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 2.2% (6/273) on placebo. The most common reaction associated with dropout was rash, including 7 dropouts for rash among ziprasidone patients (1%) compared to no placebo patients.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 11 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks) in predominantly patients with schizophrenia, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 11: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials – Schizophrenia

Dose Dependency Of Adverse Reactions In Short-Term, Fixed-Dose, Placebo-Controlled Trials

An analysis for dose response in the schizophrenia 4-study pool revealed an apparent relation of adverse reaction to dose for the following reactions: asthenia, postural hypotension, anorexia, dry mouth, increased salivation, arthralgia, anxiety, dizziness, dystonia, hypertonia, somnolence, tremor, rhinitis, rash, and abnormal vision.

Extrapyramidal Symptoms (EPS) - The incidence of reported EPS (which included the adverse reaction terms extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching) for ziprasidone-treated patients in the short-term, placebo-controlled schizophrenia trials was 14% vs. 8% for placebo. Objectively collected data from those trials on the Simpson-Angus Rating Scale (for EPS) and the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) did not generally show a difference between ziprasidone and placebo.

Dystonia - Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

Vital Sign Changes - Ziprasidone is associated with orthostatic hypotension

ECG Changes - Ziprasidone is associated with an increase in the QTc interval. In the schizophrenia trials, ziprasidone was associated with a mean increase in heart rate of 1.4 beats per minute compared to a 0.2 beats per minute decrease among placebo patients.

Other Adverse Reactions Observed During The Premarketing Evaluation Of Oral Ziprasidone

Following is a list of COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse reactions as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section reported by patients treated with ziprasidone in schizophrenia trials at multiple doses > 4 mg/day within the database of 3834 patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 11 or elsewhere in labeling, those reaction terms that were so general as to be uninformative, reactions reported only once and that did not have a substantial probability of being acutely life-threatening, reactions that are part of the illness being treated or are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drugrelated. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with ziprasidone, they were not necessarily caused by it.

Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions:

Frequent - adverse reactions occurring in at least 1/100 patients ( ≥ 1.0% of patients) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing);

Infrequent - adverse reactions occurring in 1/100 to 1/1000 patients (in 0.1-1.0% of patients)

Rare - adverse reactions occurring in fewer than 1/1000 patients ( < 0.1% of patients).

Body as a Whole

abdominal pain, flu syndrome, fever, accidental fall, face edema,

Frequent chills, photosensitivity reaction, flank pain, hypothermia, motor vehicle accident

Cardiovascular System

Frequent tachycardia, hypertension, postural hypotension

Infrequent bradycardia, angina pectoris, atrial fibrillation first degree AV block, bundle branch block, phlebitis, pulmonary

Rare embolus, cardiomegaly, cerebral infarct, cerebrovascular accident, deep thrombophlebitis, myocarditis, thrombophlebitis

Digestive System

Frequent anorexia, vomiting

Infrequent rectal hemorrhage, dysphagia, tongue edema

Rare gum hemorrhage, jaundice, fecal impaction, gamma glutamyl transpeptidase increased, hematemesis, cholestatic jaundice, hepatitis, hepatomegaly, leukoplakia of mouth, fatty liver deposit, melena

Endocrine

Rare hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis

Hemic and Lymphatic System

Infrequent anemia, ecchymosis, leukocytosis, leukopenia, eosinophilia, lymphadenopathy

Rare thrombocytopenia, hypochromic anemia, lymphocytosis, monocytosis, basophilia, lymphedema, polycythemia, thrombocythemia

Metabolic and Nutritional Disorders

Infrequent thirst, transaminase increased, peripheral edema, hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, alkaline phosphatase increased, hypercholesteremia, dehydration, lactic dehydrogenase increased, albuminuria, hypokalemia

Rare BUN increased, creatinine increased, hyperlipemia, hypocholesteremia, hyperkalemia, hypochloremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypoproteinemia, glucose tolerance decreased, gout, hyperchloremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemicreaction, hypomagnesemia, ketosis, respiratory alkalosis

Musculoskeletal System

Frequent myalgia

Infrequent tenosynovitis

Rare myopathy

Nervous System

Frequent agitation, extrapyramidal syndrome, tremor, dystonia, hypertonia, dyskinesia, hostility, twitching, paresthesia, confusion, vertigo, hypokinesia, hyperkinesia, abnormal gait, oculogyric crisis, hypesthesia, ataxia, amnesia, cogwheel rigidity, delirium, hypotonia, akinesia, dysarthria, withdrawal syndrome, buccoglossal syndrome, choreoathetosis, diplopia, incoordination, neuropathy

Infrequent paralysis

Rare myoclonus, nystagmus, torticollis, circumoral paresthesia, opisthotonos, reflexes increased, trismus

Respiratory System

Frequent dyspnea

Infrequent pneumonia, epistaxis

Rare hemoptysis, laryngismus

Skin and Appendages

Infrequent maculopapular rash, urticaria, alopecia, eczema, exfoliative dermatitis, contact dermatitis, vesiculobullous rash

Special Senses

Frequent fungal dermatitis

Infrequent conjunctivitis, dry eyes, tinnitus, blepharitis, cataract, photophobia

Rare eye hemorrhage, visual field defect, keratitis, keratoconjunctivitis

Urogenital System

Infrequent impotence, abnormal ejaculation, amenorrhea, hematuria, menorrhagia, female lactation, polyuria, urinary retention metrorrhagia, male sexual dysfunction, anorgasmia, glycosuria

Rare gynecomastia, vaginal hemorrhage, nocturia, oliguria, female sexual dysfunction, uterine hemorrhage

Bipolar Disorder

Acute Treatment of Manic or Mixed Episodes

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short Term, Placebo-Controlled Trials

Approximately 6.5% (18/279) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 3.7% (5/136) on placebo. The most common reactions associated with dropout in the ziprasidone-treated patients were akathisia, anxiety, depression, dizziness, dystonia, rash and vomiting, with 2 dropouts for each of these reactions among ziprasidone patients (1%) compared to one placebo patient each for dystonia and rash (1%) and no placebo patients for the remaining adverse reactions.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 12 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 3 weeks) in patients with bipolar mania, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 12: Treatment-Emergent Adverse Reactions Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials - Manic and Mixed Episodes Associated with Bipolar Disorder

Explorations for interactions on the basis of gender did not reveal any clinically meaningful differences in the adverse reaction occurrence on the basis of this demographic factor.

Intramuscular Ziprasidone

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 1% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term Trials Of Intramuscular Ziprasidone

Table 13 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy with intramuscular ziprasidone in 1% or more of patients.

In these studies, the most commonly observed adverse reactions associated with the use of intramuscular ziprasidone (incidence of 5% or greater) and observed at a rate on intramuscular ziprasidone (in the higher dose groups) at least twice that of the lowest intramuscular ziprasidone group were headache (13%), nausea (12%), and somnolence (20%).

Table 13: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Fixed-Dose Intramuscular Trials

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post approval use of Zixadox. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Adverse reaction reports not listed above that have been received since market introduction include rare occurrences of the following : Cardiac Disorders: Tachycardia, torsade de pointes (in the presence of multiple confounding factors), ; Digestive System Disorders: Swollen Tongue; Reproductive System and Breast Disorders: Galactorrhea, priapism; Nervous System Disorders: Facial Droop, neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome (alone or in combination with serotonergic medicinal products), tardive dyskinesia; Psychiatric Disorders: Insomnia, mania/hypomania; Skin and subcutaneous Tissue Disorders: Allergic reaction (such as allergic dermatitis, angioedema, orofacial edema, urticaria), rash, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS); Urogenital System Disorders: Enuresis, urinary incontinence; Vascular Disorders: Postural hypotension, syncope.

Experiencia humana

En ensayos previos a la comercialización con más de 5400 pacientes y / o sujetos normales, se documentó una sobredosis accidental o intencional de ziprasidona oral en 10 pacientes. Todos estos pacientes sobrevivieron sin secuelas. En el paciente que tomó la mayor cantidad confirmada, 3.240 mg, los únicos síntomas informados fueron sedación mínima, dificultad para hablar e hipertensión transitoria (200/95). Las reacciones adversas notificadas con sobredosis de ziprasidona incluyeron síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.

Gestión de sobredosis

En caso de sobredosis aguda, establezca y mantenga una vía aérea y garantice una oxigenación y ventilación adecuadas. Se debe establecer el acceso intravenoso, y se debe considerar el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un laxante. La posibilidad de obtundación, convulsión o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con emesis inducida.

La monitorización cardiovascular debe comenzar de inmediato y debe incluir una monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. Si se administra la terapia antiarrítmica, la disopiramida, la procainamida y la quinidina conllevan un riesgo teórico de efectos aditivos QTprolonging que podrían ser aditivos para los de la ziprasidona.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, como los fluidos intravenosos. Si se usan agentes simpaticomiméticos para el soporte vascular, no se deben usar epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta combinada con el antagonismo α asociado con la ziprasidona puede empeorar la hipotensión. Del mismo modo, es razonable esperar que las propiedades de bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio puedan ser aditivas a las de la ziprasidona, lo que resulta en una hipotensión problemática.

En casos de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica. No existe un antídoto específico para la ziprasidona, y no es dializable. Se debe considerar la posibilidad de participación múltiple en drogas. La supervisión y el monitoreo médicos cercanos deben continuar hasta que el paciente se recupere.

La ziprasidona exhibió alto in vitro afinidad de unión para la dopamina D2 y D3, los receptores serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D y α1-adrenérgicos (Ki s de 4.8, 7.2, 0.4, 1.3, 3.4, 2 y 10 nM, respectivamente), y afinidad moderada. La ziprasidona funcionó como antagonista en los receptores D2, 5HT2D y 5HT1D, y como agonista en el receptor 5HT1A. La ziprasidona inhibió la recaptación sináptica de serotonina y noradrenalina. No se exhibió afinidad apreciable por otros receptores / sitios de unión probados, incluido el receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). El antagonismo en receptores que no sean dopamina y 5HT2 con afinidades similares de los receptores puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la ziprasidona. El antagonismo de la ziprasidona de los receptores de histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este medicamento. El antagonismo de los receptores α-adrenérgicos por la ziprasidona puede explicar la hipotensión ortostática observada con este medicamento.

Farmacocinética oral

La actividad de la ziprasidona se debe principalmente al medicamento original. La farmacocinética de dosis múltiples de ziprasidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínica propuesto, y la acumulación de ziprasidona es predecible con dosis múltiples. La eliminación de ziprasidona se realiza principalmente a través del metabolismo hepático con una vida media terminal media de aproximadamente 7 horas dentro del rango de dosis clínica propuesto. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de uno o tres días después de la dosificación. El aclaramiento sistémico aparente medio es de 7,5 ml / min / kg. Es poco probable que la ziprasidona interfiera con el metabolismo de los fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.

Absorción

La ziprasidona se absorbe bien después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg en condiciones de alimentación es aproximadamente del 60%. La absorción de ziprasidona aumenta hasta dos veces en presencia de alimentos.

Distribución

La ziprasidona tiene un volumen medio aparente de distribución de 1,5 L / kg. Es mayor al 99% unido a proteínas plasmáticas, uniéndose principalmente a la albúmina y la glucoproteína ácida α. Los in vitro la unión a proteínas plasmáticas de la ziprasidona no se vio alterada por la warfarina o el propranolol, dos fármacos altamente unidos a proteínas, ni la ziprasidona alteró la unión de estos fármacos en el plasma humano. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas con ziprasidona debido al desplazamiento es mínimo.

Metabolismo y eliminación

La ziprasidona se metaboliza ampliamente después de la administración oral con solo una pequeña cantidad excretada en la orina (<1%) o las heces (<4%) como fármaco inalterado. La ziprasidona se elimina principalmente a través de tres rutas metabólicas para producir cuatro metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona y S-metildihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en la orina, y aproximadamente el 66% se elimina en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente el 44% del material total relacionado con el fármaco en suero. Los estudios in vitro que utilizan fracciones subcelulares hepáticas humanas indican que la S-metildihidroziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios indican que la reacción de reducción está mediada principalmente por la reducción química por glutatión, así como por la reducción enzimática por aldehído oxidasa y la metilación posterior está mediada por tiol metiltransferasa. In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos y enzimas recombinantes indican que CYP3A4 es el principal CYP que contribuye al metabolismo oxidativo de la ziprasidona. CYP1A2 puede contribuir en mucho menor medida. Basado en in vivo La abundancia de metabolitos excretores, menos de un tercio del aclaramiento metabólico de ziprasidona está mediada por la oxidación catalizada por el citocromo P450 y aproximadamente dos tercios por reducción. No se conocen inhibidores clínicamente relevantes o inductores de aldehído oxidasa.

Farmacocinética intramuscular

Biodisponibilidad sistémica: La biodisponibilidad de la ziprasidona administrada por vía intramuscular es del 100%. Después de la administración intramuscular de dosis únicas, las concentraciones séricas máximas generalmente ocurren a aproximadamente 60 minutos después de la dosis o antes y la vida media (T½) varía de dos a cinco horas. La exposición aumenta de una manera relacionada con la dosis y después de tres días de dosificación intramuscular, se observa poca acumulación.

Metabolismo y eliminación: Aunque el metabolismo y la eliminación de la ziprasidona IM no se han evaluado sistemáticamente, no se esperaría que la vía de administración intramuscular altere las vías metabólicas.