Zipradon

Zipradon está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios bipolares maníacos o mixtos, y como complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Zipradon intramuscular está indicado para agitación aguda en pacientes esquizofrénicos. Al decidir entre los tratamientos alternativos disponibles para la afección que necesita tratamiento, el médico debe considerar el hallazgo de la mayor capacidad de la ziprasidona para prolongar el intervalo QT / QTc en comparación con varios otros medicamentos antipsicóticos. La prolongación del intervalo QTc está asociada en algunos otros medicamentos con la capacidad de causar arritmia tipo torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal y muerte súbita. En muchos casos, esto llevaría a la conclusión de que otras drogas deberían probarse primero. Aún no se conoce si la ziprasidona causará torsade de pointes o aumentará la tasa de muerte súbita

Esquizofrenia

Zipradon está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de la ziprasidona oral se estableció en cuatro ensayos controlados a corto plazo (4 y 6 semanas) de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos y en un ensayo de mantenimiento de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos estables.

Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)

Zipradon está indicado como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en dos estudios de monoterapia de 3 semanas en pacientes adultos.

Zipradon está indicado como un complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en un ensayo de mantenimiento en pacientes adultos. La eficacia de Zipradon como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia

Zipradon intramuscular está indicado para el tratamiento de la agitación aguda en pacientes esquizofrénicos para quienes el tratamiento con ziprasidona es apropiado y que necesitan medicamentos antipsicóticos intramusculares para un control rápido de la agitación. La eficacia de la ziprasidona intramuscular para la agitación aguda en la esquizofrenia se estableció en ensayos controlados de un solo día de pacientes hospitalizados esquizofrénicos agitados

La "agitación psicomotora" se define en DSM-IV como "actividad motora excesiva asociada con una sensación de tensión interna". Los pacientes esquizofrénicos que experimentan agitación a menudo manifiestan comportamientos que interfieren con su diagnóstico y atención, p., comportamientos amenazantes, comportamiento creciente o urgentemente angustiante, o comportamiento autoexplotante, lo que lleva a los médicos al uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para lograr el control inmediato de la agitación.

Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.

La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.

Esquizofrenia

Selección de dosis

Las cápsulas de Zipradon deben administrarse a una dosis diaria inicial de 20 mg dos veces al día con alimentos. En algunos pacientes, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente en función del estado clínico individual hasta 80 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis, si se indican, generalmente deben ocurrir a intervalos de no menos de 2 días, ya que el estado estacionario se logra dentro de 1 a 3 días. Para garantizar el uso de la dosis efectiva más baja, normalmente se debe observar que los pacientes mejoran durante varias semanas antes del ajuste de la dosis al alza.

La eficacia en la esquizofrenia se demostró en un rango de dosis de 20 mg a 100 mg dos veces al día en ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo. Hubo tendencias hacia la respuesta a la dosis dentro del rango de 20 mg a 80 mg dos veces al día, pero los resultados no fueron consistentes. Generalmente no se recomienda un aumento a una dosis mayor de 80 mg dos veces al día. La seguridad de dosis superiores a 100 mg dos veces al día no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos.

Tratamiento de mantenimiento

Si bien no hay evidencia disponible para responder a la pregunta de cuánto tiempo debe permanecer un paciente tratado con ziprasidona, Un estudio de mantenimiento en pacientes que habían sido sintomáticamente estables y luego aleatorizados para continuar con la ziprasidona o cambiar a placebo demostró un retraso en el tiempo de recaída para los pacientes que recibieron Zipradon. No se demostró ningún beneficio adicional para dosis superiores a 20 mg dos veces al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos

Selección de dosis: la ziprasidona oral debe administrarse a una dosis diaria inicial de 40 mg dos veces al día con alimentos. La dosis puede aumentarse a 60 mg u 80 mg dos veces al día en el segundo día de tratamiento y posteriormente ajustarse en función de la tolerancia y la eficacia dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día. En los ensayos clínicos de dosis flexibles, la dosis diaria media administrada fue de aproximadamente 120 mg.

Tratamiento de mantenimiento (como complemento del litio o valproato)

Continúe el tratamiento con la misma dosis en la que el paciente se estabilizó inicialmente, dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día con alimentos. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia

Dosificación intramuscular

La dosis recomendada es de 10 mg a 20 mg administrados según sea necesario hasta una dosis máxima de 40 mg por día. Se pueden administrar dosis de 10 mg cada dos horas; Se pueden administrar dosis de 20 mg cada cuatro horas hasta un máximo de 40 mg / día. La administración intramuscular de ziprasidona durante más de tres días consecutivos no se ha estudiado.

Si se indica una terapia a largo plazo, las cápsulas orales de clorhidrato de ziprasidona deben reemplazar la administración intramuscular lo antes posible.

Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.

La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.

Preparación intramuscular para administración

Zipradon para inyección (metilato de ziprasidona) solo debe administrarse mediante inyección intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa. Los viales de dosis única requieren reconstitución antes de la administración.

Agregue 1.2 ml de agua estéril para inyección al vial y agite vigorosamente hasta que se disuelva todo el medicamento. Cada ml de solución reconstituida contiene 20 mg de ziprasidona. Para administrar una dosis de 10 mg, extraiga 0.5 ml de la solución reconstituida. Para administrar una dosis de 20 mg, extraiga 1.0 ml de la solución reconstituida. Cualquier porción no utilizada debe desecharse. Como no hay conservantes ni agentes bacteriostáticos en este producto, se debe utilizar una técnica aséptica en la preparación de la solución final. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes que no sean Agua estéril para inyección. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Dosificación en poblaciones especiales

Oral

Los ajustes de dosis generalmente no se requieren en función de la edad, el sexo, la raza o la insuficiencia renal o hepática. Zipradon no está aprobado para su uso en niños o adolescentes.

Intramuscular

La ziprasidona intramuscular no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Como el excipiente de ciclodextrina se elimina por filtración renal, la ziprasidona intramuscular debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes de dosificación por género o raza.

Prolongación QT

Debido a la prolongación relacionada con la dosis de ziprasidona del intervalo QT y la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación del intervalo QT por algunos otros fármacos, la ziprasidona está contraindicada:

• en pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT (incluido el síndrome de QT largo congénito)
• en pacientes con infarto agudo agudo reciente de miocardio
• en pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada

No se han realizado estudios farmacocinéticos / farmacodinámicos entre ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. No se puede excluir un efecto aditivo de la ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por lo tanto, la ziprasidona no debe administrarse con:

• dofetilida, sotalol, quinidina, otros antiarrítmicos de clase Ia y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, levometrol acetato de levometrilo.
• otros medicamentos que han demostrado la prolongación del intervalo QT como uno de sus efectos farmacodinámicos y tienen este efecto descrito en la información de prescripción completa como una contraindicación o una advertencia en caja o en negrita.

Hipersensibilidad

La ziprasidona está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida al producto.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Zipradon is not approved for the treatment of dementia-related psychosis.

QT Prolongation And Risk Of Sudden Death

Ziprasidone use should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong the QTc interval. Additionally, clinicians should be alert to the identification of other drugs that have been consistently observed to prolong the QTc interval. Such drugs should not be prescribed with ziprasidone. Ziprasidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

A study directly comparing the QT/QTc prolonging effect of oral ziprasidone with several other drugs effective in the treatment of schizophrenia was conducted in patient volunteers. In the first phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration when the drug was administered alone. In the second phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration while the drug was co-administered with an inhibitor of the CYP4503A4 metabolism of the drug.

In the first phase of the study, the mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone ranged from approximately 9 to 14 msec greater than for four of the comparator drugs (risperidone, olanzapine, quetiapine, and haloperidol), but was approximately 14 msec less than the prolongation observed for thioridazine.

In the second phase of the study, the effect of ziprasidone on QTc length was not augmented by the presence of a metabolic inhibitor (ketoconazole 200 mg twice daily).

In placebo-controlled trials, oral ziprasidone increased the QTc interval compared to placebo by approximately 10 msec at the highest recommended daily dose of 160 mg. In clinical trials with oral ziprasidone, the electrocardiograms of 2/2988 (0.06%) patients who received Zipradon and 1/440 (0.23%) patients who received placebo revealed QTc intervals exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. In the ziprasidone-treated patients, neither case suggested a role of ziprasidone. One patient had a history of prolonged QTc and a screening measurement of 489 msec; QTc was 503 msec during ziprasidone treatment. The other patient had a QTc of 391 msec at the end of treatment with ziprasidone and upon switching to thioridazine experienced QTc measurements of 518 and 593 msec.

Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of torsade de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to torsade de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals. Although torsade de pointes has not been observed in association with the use of ziprasidone in premarketing studies and experience is too limited to rule out an increased risk, there have been rare post-marketing reports (in the presence of multiple confounding factors).

A study evaluating the QT/QTc prolonging effect of intramuscular ziprasidone, with intramuscular haloperidol as a control, was conducted in patient volunteers. In the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration following two injections of ziprasidone (20 mg then 30 mg) or haloperidol (7.5 mg then 10 mg) given four hours apart. Note that a 30 mg dose of intramuscular ziprasidone is 50% higher than the recommended therapeutic dose. The mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone was 4.6 msec following the first injection and 12.8 msec following the second injection. The mean increase in QTc from baseline for haloperidol was 6.0 msec following the first injection and 14.7 msec following the second injection. In this study, no patients had a QTc interval exceeding 500 msec.

As with other antipsychotic drugs and placebo, sudden unexplained deaths have been reported in patients taking ziprasidone at recommended doses. The premarketing experience for ziprasidone did not reveal an excess risk of mortality for ziprasidone compared to other antipsychotic drugs or placebo, but the extent of exposure was limited, especially for the drugs used as active controls and placebo. Nevertheless, ziprasidone's larger prolongation of QTc length compared to several other antipsychotic drugs raises the possibility that the risk of sudden death may be greater for ziprasidone than for other available drugs for treating schizophrenia. This possibility needs to be considered in deciding among alternative drug products.

Certain circumstances may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes and/or sudden death in association with the use of drugs that prolong the QTc interval, including (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval.

It is recommended that patients being considered for ziprasidone treatment who are at risk for significant electrolyte disturbances, hypokalemia in particular, have baseline serum potassium and magnesium measurements. Hypokalemia (and/or hypomagnesemia) may increase the risk of QT prolongation and arrhythmia. Hypokalemia may result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Patients with low serum potassium and/or magnesium should be repleted with those electrolytes before proceeding with treatment. It is essential to periodically monitor serum electrolytes in patients for whom diuretic therapy is introduced during ziprasidone treatment. Persistently prolonged QTc intervals may also increase the risk of further prolongation and arrhythmia, but it is not clear that routine screening ECG measures are effective in detecting such patients. Rather, ziprasidone should be avoided in patients with histories of significant cardiovascular illness, e.g., QT prolongation, recent acute myocardial infarction, uncompensated heart failure, or cardiac arrhythmia. Ziprasidone should be discontinued in patients who are found to have persistent QTc measurements > 500 msec.

For patients taking ziprasidone who experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes, e.g., dizziness, palpitations, or syncope, the prescriber should initiate further evaluation, e.g., Holter monitoring may be useful.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatinine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. In arriving at a diagnosis, it is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection, etc.) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system (CNS) pathology.

The management of NMS should include: (1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; (2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and (3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Severe Cutaneous Adverse Reactions

Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been reported with Ziprasidone exposure. DRESS consists of a combination of three or more of the following: cutaneous reaction (such as rash or exfoliative dermatitis), eosinophilia, fever, lymphadenopathy and one or more systemic complications such as hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, and pericarditis. DRESS is sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if DRESS is suspected.

Other Severe Cutaneous Adverse Reactions

Other severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, have been reported with ziprasidone exposure. Severe cutaneous adverse reactions are sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if severe cutaneous adverse reactions are suspected.

Tardive Dyskinesia

A syndrome of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements may develop in patients undergoing treatment with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome, and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, ziprasidone should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ziprasidone, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with ziprasidone despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia and diabetes mellitus, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, have been reported in patients treated with atypical antipsychotics. There have been few reports of hyperglycemia or diabetes in patients treated with Zipradon. Although fewer patients have been treated with Zipradon, it is not known if this more limited experience is the sole reason for the paucity of such reports. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of antidiabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 1-4. Note that for the flexible dose studies in both schizophrenia and bipolar disorder, each subject is categorized as having received either low (20-40 mg BID) or high (60–80 mg BID) dose based on the subject's modal daily dose. In the tables showing categorical changes, the percentages (% column) are calculated as 100×(n/N).

Table 1: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 2: Glucose Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random glucose for ziprasidone 20-40 mg BID was -3.4 mg/dL (N=122); for ziprasidone 60-80 mg BID was +1.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +0.3 mg/dL (N=71).

Table 3: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 4: Glucose* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 5-8.

Table 5: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 6: Lipid Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random triglycerides for ziprasidone 20-40 mg BID was +26.3 mg/dL (N=15); for ziprasidone 60-80 mg BID was -39.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +12.9 mg/dL (N=9). In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random total cholesterol for ziprasidone 20-40 mg BID was +2.5 mg/dL (N=14); for ziprasidone 60-80 mg BID was -19.7 mg/dL (N=10); and for placebo was -28.0 mg/dL (N=9).

Table 7: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 8: Lipid* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Monitoring of weight is recommended. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 9-10.

Table 9: Weight Mean Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dos e, Oral Zipras idone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20-40 mg BID was -2.3 kg (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was +2.5 kg (N=10); and for placebo was -2.9 kg (N=72). In the same long-term studies, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20-40 mg BID was 5.6% (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was 20.0% (N=10), and for placebo was 5.6% (N=72). In a long-term (at least 1 year), placebo-controlled, fixed-dose study in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20 mg BID was -2.6 kg (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was - 3.3 kg (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was -2.8 kg (N=70) and for placebo was -3.8 kg (N=70). In the same long-term fixed-dose schizophrenia study, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20 mg BID was 5.6% (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was 2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

Table 10: Summary of Weight Change in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder:

Schizophrenia

The proportions of patients meeting a weight gain criterion of ≥ 7% of body weight were compared in a pool of four 4- and 6-week placebo-controlled schizophrenia clinical trials, revealing a statistically significantly greater incidence of weight gain for ziprasidone (10%) compared to placebo (4%). A median weight gain of 0.5 kg was observed in ziprasidone patients compared to no median weight change in placebo patients. In this set of clinical trials, weight gain was reported as an adverse reaction in 0.4% and 0.4% of ziprasidone and placebo patients, respectively. During long-term therapy with ziprasidone, a categorization of patients at baseline on the basis of body mass index (BMI) revealed the greatest mean weight gain and highest incidence of clinically significant weight gain ( > 7% of body weight) in patients with low BMI ( < 23) compared to normal (23–27) or overweight patients ( > 27). There was a mean weight gain of 1.4 kg for those patients with a “low” baseline BMI, no mean change for patients with a “normal” BMI, and a 1.3 kg mean weight loss for patients who entered the program with a “high” BMI.

Bipolar Disorder

During a 6-month placebo-controlled bipolar maintenance study in adults with ziprasidone as an adjunct to lithium or valproate, the incidence of clinically significant weight gain ( ≥ 7% of body weight) during the double-blind period was 5.6% for both ziprasidone and placebo treatment groups who completed the 6 months of observation for relapse. Interpretation of these findings should take into consideration that only pat

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los ensayos clínicos para la ziprasidona oral incluyeron aproximadamente 5700 pacientes y / o sujetos normales expuestos a una o más dosis de ziprasidona. De estos 5700, más de 4800 fueron pacientes que participaron en ensayos de efectividad de dosis múltiples, y su experiencia correspondió a aproximadamente 1831 años de pacientes. Estos pacientes incluyen: (1) 4331 pacientes que participaron en ensayos de dosis múltiples, predominantemente en esquizofrenia, que representan aproximadamente 1698 pacientes-años de exposición al 5 de febrero de 2000; y (2) 472 pacientes que participaron en ensayos de manía bipolar que representan aproximadamente 133 pacientes-años de exposición. Otros 127 pacientes con trastorno bipolar participaron en un estudio de tratamiento de mantenimiento a largo plazo que representa aproximadamente 74,7 años-paciente de exposición a la ziprasidona. Las condiciones y la duración del tratamiento con ziprasidona incluyeron estudios abiertos y doble ciego, estudios de pacientes hospitalizados y ambulatorios, y exposición a corto y largo plazo.

Los ensayos clínicos para la ziprasidona intramuscular incluyeron 570 pacientes y / o sujetos normales que recibieron una o más inyecciones de ziprasidona. Más de 325 de estos sujetos participaron en ensayos que implicaron la administración de dosis múltiples.

Las reacciones adversas durante la exposición se obtuvieron mediante la recopilación voluntaria de experiencias adversas informadas, así como los resultados de exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio, ECG y resultados de exámenes oftalmológicos.

Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento del tipo enumerado. Una reacción se consideró emergente si ocurrió por primera vez o empeoró al recibir terapia después de la evaluación inicial.

Hallazgos adversos observados en ensayos controlados con placebo a corto plazo con ziprasidona oral

Los siguientes hallazgos se basan en ensayos previos a la comercialización controlados con placebo a corto plazo para la esquizofrenia (un grupo de dos ensayos de dosis fija de 6 semanas y dos de 4 semanas) y manía bipolar (un grupo de dos dosis flexibles de 3 semanas ensayos) en los que se administró ziprasidona en dosis que oscilan entre 10 y 200 mg / día.

Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos controlados a corto plazo con placebo

Las siguientes reacciones adversas fueron las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de ziprasidona (incidencia del 5% o más) y no se observaron con una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo (incidencia de ziprasidona al menos dos veces mayor que para el placebo):

Ensayos de esquizofrenia (ver Tabla 11)

• Somnolencia
• Infección del tracto respiratorio

Ensayos bipolares (ver Tabla 12)

• Somnolencia
• Síntomas extrapiramidales que incluyen los siguientes términos de reacción adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracciones temblorosas. Ninguna de estas reacciones adversas ocurrió individualmente con una incidencia superior al 10% en ensayos de manía bipolar.
• Mareos que incluyen los términos de reacción adversa mareos y aturdimiento.
• Akathisia
• Visión anormal
• Astenia
• Vómitos

Esquizofrenia

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en ensayos controlados a corto plazo con placebo de ziprasidona oral

Aproximadamente el 4.1% (29/702) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 2.2% (6/273) con placebo. La reacción más común asociada con el abandono fue la erupción cutánea, que incluyó 7 abandonos para la erupción cutánea entre pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con ningún paciente con placebo.

Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos controlados a corto plazo, orales y con placebo

La tabla 11 enumera la incidencia, redondeado al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas) en pacientes predominantemente con esquizofrenia, incluyendo solo aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para las cuales la incidencia en pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.

Tabla 11: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento en ensayos controlados con placebo oral a corto plazo à ¢ â ¬ “Esquizofrenia

Dependencia de la dosis de reacciones adversas en ensayos a corto plazo, de dosis fija y controlados con placebo

Un análisis para la respuesta a la dosis en el grupo de 4 estudios de esquizofrenia reveló una relación aparente de reacción adversa a la dosis para las siguientes reacciones: astenia, hipotensión postural, anorexia, boca seca, aumento de la salivación, artralgia, ansiedad, mareos, distonía, hipertonía, somnolencia. , temblor, rinitis, erupción cutánea y visión anormal.

Síntomas extrapiramidales (EPS) - La incidencia de EPS informado (que incluía los términos de reacción adversa síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracción) para pacientes tratados con ziprasidona en los ensayos de esquizofrenia controlados con placebo a corto plazo fue del 14% vs. 8% para placebo. Los datos recopilados objetivamente de esos ensayos en la Escala de calificación Simpson-Angus (para EPS) y la Escala Barnes Akathisia (para akathisia) generalmente no mostraron una diferencia entre ziprasidona y placebo.

Distonía - Efecto de clase: Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protuberancia de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con alta potencia y a dosis más altas de medicamentos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.

Cambios de signos vitales - La ziprasidona está asociada con hipotensión ortostática

Cambios en el ECG - La ziprasidona se asocia con un aumento en el intervalo QTc. En los ensayos de esquizofrenia, la ziprasidona se asoció con un aumento medio en la frecuencia cardíaca de 1.4 latidos por minuto en comparación con una disminución de 0.2 latidos por minuto entre los pacientes con placebo.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización de la ziprasidona oral

A continuación se incluye una lista de términos COSTART que reflejan reacciones adversas emergentes del tratamiento, tal como se define en la introducción a la sección REACCIONES ADVERSAS informada por pacientes tratados con ziprasidona en ensayos de esquizofrenia a dosis múltiples> 4 mg / día dentro de la base de datos de 3834 pacientes. Todas las reacciones informadas se incluyen, excepto las que ya figuran en la Tabla 11 o en otra parte del etiquetado, esos términos de reacción que fueron tan generales que no fueron informativos, las reacciones se informaron solo una vez y eso no tenía una probabilidad sustancial de ser extremadamente potencialmente mortal, reacciones que forman parte de la enfermedad a tratar o que son comunes como reacciones de fondo, y las reacciones consideradas poco probables están relacionadas con las drogas. Es importante enfatizar que, aunque las reacciones reportadas ocurrieron durante el tratamiento con ziprasidona, no fueron necesariamente causadas por ella.

Las reacciones adversas se clasifican aún más por el sistema del cuerpo y se enumeran en orden decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones:

Frecuente - reacciones adversas que ocurren en al menos 1/100 pacientes (≥ 1.0% de los pacientes) (solo aquellos que aún no figuran en los resultados tabulados de ensayos controlados con placebo aparecen en este listado);

Poco frecuente - reacciones adversas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes (en 0.1-1.0% de los pacientes)

Raro - reacciones adversas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (<0.1% de los pacientes).

El cuerpo como un todo

dolor abdominal, síndrome de gripe, fiebre, caída accidental, edema facial,

Frecuente escalofríos, reacción de fotosensibilidad, dolor en el flanco, hipotermia, accidente automovilístico

Sistema cardiovascular

Frecuente taquicardia, hipertensión, hipotensión postural

Poco frecuente bradicardia, angina de pecho, fibrilación auricular de primer grado de bloqueo AV, bloqueo de rama, flebitis, pulmonar

Raro embolia, cardiomegalia, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, miocarditis, tromboflebitis

Sistema digestivo

Frecuente anorexia, vómitos

Poco frecuente hemorragia rectal, disfagia, edema de la lengua

Raro hemorragia de las encías, ictericia, impactación fecal, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa, hematemesis, ictericia colestática, hepatitis, hepatomegalia, leucoplasia de la boca, depósito de hígado graso, melena

Endocrino

Raro hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis

Sistema Hemico y Linfático

Poco frecuente anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía

Raro trombocitopenia, anemia hipocrómica, linfocitosis, monocitosis, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia

Trastornos metabólicos y nutricionales

Poco frecuente sed, aumento de transaminasas, edema periférico, hiperglucemia, aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de fosfatasa alcalina, hipercolesteremia, deshidratación, aumento de la deshidrogenasa láctica, albuminuria, hipocalemia

Raro BUN aumentado, creatinina aumentada, hiperlipemia, hipocolesteremia, hipercalemia, hipocloremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglucemiacreacción, hipomagnesemia, cetosis, alcalosis respiratoria

Sistema musculoesquelético

Frecuente mialgia

Poco frecuente tenosinovitis

Raro miopatía

Sistema nervioso

Frecuente agitación, síndrome extrapiramidal, temblor, distonía, hipertonía, discinesia, hostilidad, espasmos, parestesia, confusión, vértigo, hipocinesia, hipercinesia, marcha anormal, crisis oculogírica, hipestesia, ataxia, amnesia, rigidez de las ruedas dentadas, delirio, hipotonía, aquinesia, síndrome de disartria, abstinización

Poco frecuente parálisis

Raro mioclono, nistagmo, tortícolis, parestesia circunoral, opistótonos, reflejos aumentados, trismus

Sistema respiratorio

Frecuente disnea

Poco frecuente neumonía, epistaxis

Raro hemoptisis, laringismo

Piel y apéndices

Poco frecuente erupción maculopapular, urticaria, alopecia, eccema, dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto, erupción vesiculobulosa

Sentidos especiales

Frecuente dermatitis fúngica

Poco frecuente conjuntivitis, ojos secos, tinnitus, blefaritis, cataratas, fotofobia

Raro hemorragia ocular, defecto del campo visual, queratitis, queratoconjuntivitis

Sistema urogenital

Poco frecuente impotencia, eyaculación anormal, amenorrea, hematuria, menorragia, lactancia femenina, poliuria, metrorragia por retención urinaria, disfunción sexual masculina, anorgasmia, glucosuria

Raro ginecomastia, hemorragia vaginal, nocturia, oliguria, disfunción sexual femenina, hemorragia uterina

Trastorno bipolar

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en ensayos controlados a corto plazo con placebo

Aproximadamente el 6.5% (18/279) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 3.7% (5/136) con placebo. Las reacciones más comunes asociadas con el abandono en los pacientes tratados con ziprasidona fueron la acatisia, ansiedad, depresión, mareo, distonía, erupción cutánea y vómitos, con 2 abandonos para cada una de estas reacciones entre pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con un paciente con placebo, cada uno para distonía y erupción cutánea (1%) y no pacientes con placebo para las reacciones adversas restantes.

Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos controlados a corto plazo, orales y con placebo

La tabla 12 enumera la incidencia, redondeado al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 3 semanas) en pacientes con manía bipolar, incluyendo solo aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para las cuales la incidencia en pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.

Tabla 12: Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados con placebo oral a corto plazo: episodios maníacos y mixtos asociados con el trastorno bipolar

Las exploraciones para interacciones sobre la base del género no revelaron diferencias clínicamente significativas en la ocurrencia de reacciones adversas sobre la base de este factor demográfico.

Ziprasidona intramuscular

Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 1% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos a corto plazo de ziprasidona intramuscular

La Tabla 13 enumera la incidencia, redondeada al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda con ziprasidona intramuscular en el 1% o más de los pacientes.

En estos estudios, Las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de ziprasidona intramuscular (incidencia de 5% o más) y observado a una velocidad de ziprasidona intramuscular (en los grupos de dosis más altas) al menos el doble que el grupo de ziprasidona intramuscular más bajo fue dolor de cabeza (13%) náuseas (12%) y somnolencia (20%).

Tabla 13: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento en ensayos intramusculares de dosis fija a corto plazo

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Zipradon. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Los informes de reacciones adversas no mencionados anteriormente que se han recibido desde la introducción en el mercado incluyen ocurrencias raras de lo siguiente: Trastornos cardíacos : Taquicardia, torsade de pointes (en presencia de múltiples factores de confusión),; Trastornos del sistema digestivo: Lengua hinchada; Sistema reproductivo y trastornos mamarios : Galactorrea, priapismo ; Trastornos del sistema nervioso : Caña facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con medicamentos serotoninérgicos), discinesia tardía; Trastornos psiquiátricos: Insomnio, manía / hipomanía ; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción alérgica (como dermatitis alérgica, angioedema, edema orofacial, urticaria), erupción cutánea Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); Trastornos del sistema urogenital : Enuresis, incontinencia urinaria; Trastornos vasculares: Hipotensión postural, síncope.

Experiencia humana

En ensayos previos a la comercialización con más de 5400 pacientes y / o sujetos normales, se documentó una sobredosis accidental o intencional de ziprasidona oral en 10 pacientes. Todos estos pacientes sobrevivieron sin secuelas. En el paciente que tomó la mayor cantidad confirmada, 3.240 mg, los únicos síntomas informados fueron sedación mínima, dificultad para hablar e hipertensión transitoria (200/95). Las reacciones adversas notificadas con sobredosis de ziprasidona incluyeron síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.

Gestión de sobredosis

En caso de sobredosis aguda, establezca y mantenga una vía aérea y garantice una oxigenación y ventilación adecuadas. Se debe establecer el acceso intravenoso, y se debe considerar el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un laxante. La posibilidad de obtundación, convulsión o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con emesis inducida.

La monitorización cardiovascular debe comenzar de inmediato y debe incluir una monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. Si se administra la terapia antiarrítmica, la disopiramida, la procainamida y la quinidina conllevan un riesgo teórico de efectos aditivos QTprolonging que podrían ser aditivos para los de la ziprasidona.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, como los fluidos intravenosos. Si se usan agentes simpaticomiméticos para el soporte vascular, no se deben usar epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta combinada con el antagonismo α asociado con la ziprasidona puede empeorar la hipotensión. Del mismo modo, es razonable esperar que las propiedades de bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio puedan ser aditivas a las de la ziprasidona, lo que resulta en una hipotensión problemática.

En casos de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica. No existe un antídoto específico para la ziprasidona, y no es dializable. Se debe considerar la posibilidad de participación múltiple en drogas. La supervisión y el monitoreo médicos cercanos deben continuar hasta que el paciente se recupere.

La ziprasidona exhibió alto in vitro afinidad de unión para la dopamina D2 y D3, los receptores serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D y α1-adrenérgicos (Ki s de 4.8, 7.2, 0.4, 1.3, 3.4, 2 y 10 nM, respectivamente), y afinidad moderada. La ziprasidona funcionó como antagonista en los receptores D2, 5HT2D y 5HT1D, y como agonista en el receptor 5HT1A. La ziprasidona inhibió la recaptación sináptica de serotonina y noradrenalina. No se exhibió afinidad apreciable por otros receptores / sitios de unión probados, incluido el receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). El antagonismo en receptores que no sean dopamina y 5HT2 con afinidades similares de los receptores puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la ziprasidona. El antagonismo de la ziprasidona de los receptores de histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este medicamento. El antagonismo de los receptores α-adrenérgicos por la ziprasidona puede explicar la hipotensión ortostática observada con este medicamento.

Farmacocinética oral

La actividad de la ziprasidona se debe principalmente al medicamento original. La farmacocinética de dosis múltiples de ziprasidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínica propuesto, y la acumulación de ziprasidona es predecible con dosis múltiples. La eliminación de ziprasidona se realiza principalmente a través del metabolismo hepático con una vida media terminal media de aproximadamente 7 horas dentro del rango de dosis clínica propuesto. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de uno o tres días después de la dosificación. El aclaramiento sistémico aparente medio es de 7,5 ml / min / kg. Es poco probable que la ziprasidona interfiera con el metabolismo de los fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.

Absorción

La ziprasidona se absorbe bien después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg en condiciones de alimentación es aproximadamente del 60%. La absorción de ziprasidona aumenta hasta dos veces en presencia de alimentos.

Distribución

La ziprasidona tiene un volumen medio aparente de distribución de 1,5 L / kg. Es mayor al 99% unido a proteínas plasmáticas, uniéndose principalmente a la albúmina y la glucoproteína ácida α. Los in vitro la unión a proteínas plasmáticas de la ziprasidona no se vio alterada por la warfarina o el propranolol, dos fármacos altamente unidos a proteínas, ni la ziprasidona alteró la unión de estos fármacos en el plasma humano. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas con ziprasidona debido al desplazamiento es mínimo.

Metabolismo y eliminación

La ziprasidona se metaboliza ampliamente después de la administración oral con solo una pequeña cantidad excretada en la orina (<1%) o las heces (<4%) como fármaco inalterado. La ziprasidona se elimina principalmente a través de tres rutas metabólicas para producir cuatro metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona y S-metildihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en la orina, y aproximadamente el 66% se elimina en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente el 44% del material total relacionado con el fármaco en suero. Los estudios in vitro que utilizan fracciones subcelulares hepáticas humanas indican que la S-metildihidroziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios indican que la reacción de reducción está mediada principalmente por la reducción química por glutatión, así como por la reducción enzimática por aldehído oxidasa y la metilación posterior está mediada por tiol metiltransferasa. In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos y enzimas recombinantes indican que CYP3A4 es el principal CYP que contribuye al metabolismo oxidativo de la ziprasidona. CYP1A2 puede contribuir en mucho menor medida. Basado en in vivo La abundancia de metabolitos excretores, menos de un tercio del aclaramiento metabólico de ziprasidona está mediada por la oxidación catalizada por el citocromo P450 y aproximadamente dos tercios por reducción. No se conocen inhibidores clínicamente relevantes o inductores de aldehído oxidasa.

Farmacocinética intramuscular

Biodisponibilidad sistémica: La biodisponibilidad de la ziprasidona administrada por vía intramuscular es del 100%. Después de la administración intramuscular de dosis únicas, las concentraciones séricas máximas generalmente ocurren a aproximadamente 60 minutos después de la dosis o antes y la vida media (T½) varía de dos a cinco horas. La exposición aumenta de una manera relacionada con la dosis y después de tres días de dosificación intramuscular, se observa poca acumulación.

Metabolismo y eliminación: Aunque el metabolismo y la eliminación de la ziprasidona IM no se han evaluado sistemáticamente, no se esperaría que la vía de administración intramuscular altere las vías metabólicas.