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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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Ypsila está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios bipolares maníacos o mixtos, y como complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Ypsila intramuscular está indicado para agitación aguda en pacientes esquizofrénicos. Al decidir entre los tratamientos alternativos disponibles para la afección que necesita tratamiento, el médico debe considerar el hallazgo de la mayor capacidad de la ziprasidona para prolongar el intervalo QT / QTc en comparación con varios otros medicamentos antipsicóticos. La prolongación del intervalo QTc está asociada en algunos otros medicamentos con la capacidad de causar arritmia tipo torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal y muerte súbita. En muchos casos, esto llevaría a la conclusión de que otras drogas deberían probarse primero. Aún no se conoce si la ziprasidona causará torsade de pointes o aumentará la tasa de muerte súbita
Esquizofrenia
Ypsila está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de la ziprasidona oral se estableció en cuatro ensayos controlados a corto plazo (4 y 6 semanas) de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos y en un ensayo de mantenimiento de pacientes hospitalizados esquizofrénicos adultos estables.
Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)
Ypsila está indicado como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en dos estudios de monoterapia de 3 semanas en pacientes adultos.
Ypsila está indicado como un complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en un ensayo de mantenimiento en pacientes adultos. La eficacia de Ypsila como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.
Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia
Ypsila intramuscular está indicado para el tratamiento de la agitación aguda en pacientes esquizofrénicos para quienes el tratamiento con ziprasidona es apropiado y que necesitan medicamentos antipsicóticos intramusculares para un control rápido de la agitación. La eficacia de la ziprasidona intramuscular para la agitación aguda en la esquizofrenia se estableció en ensayos controlados de un solo día de pacientes hospitalizados esquizofrénicos agitados
La "agitación psicomotora" se define en DSM-IV como "actividad motora excesiva asociada con una sensación de tensión interna". Los pacientes esquizofrénicos que experimentan agitación a menudo manifiestan comportamientos que interfieren con su diagnóstico y atención, p., comportamientos amenazantes, comportamiento creciente o urgentemente angustiante, o comportamiento autoexplotante, lo que lleva a los médicos al uso de medicamentos antipsicóticos intramusculares para lograr el control inmediato de la agitación.
Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.
La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.
Esquizofrenia
Selección de dosis
Las cápsulas de Ypsila deben administrarse a una dosis diaria inicial de 20 mg dos veces al día con alimentos. En algunos pacientes, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente en función del estado clínico individual hasta 80 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis, si se indican, generalmente deben ocurrir a intervalos de no menos de 2 días, ya que el estado estacionario se logra dentro de 1 a 3 días. Para garantizar el uso de la dosis efectiva más baja, normalmente se debe observar que los pacientes mejoran durante varias semanas antes del ajuste de la dosis al alza.
La eficacia en la esquizofrenia se demostró en un rango de dosis de 20 mg a 100 mg dos veces al día en ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo. Hubo tendencias hacia la respuesta a la dosis dentro del rango de 20 mg a 80 mg dos veces al día, pero los resultados no fueron consistentes. Generalmente no se recomienda un aumento a una dosis mayor de 80 mg dos veces al día. La seguridad de dosis superiores a 100 mg dos veces al día no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos.
Tratamiento de mantenimiento
Si bien no hay evidencia disponible para responder a la pregunta de cuánto tiempo debe permanecer un paciente tratado con ziprasidona, Un estudio de mantenimiento en pacientes que habían sido sintomáticamente estables y luego aleatorizados para continuar con la ziprasidona o cambiar a placebo demostró un retraso en el tiempo de recaída para los pacientes que recibieron Ypsila. No se demostró ningún beneficio adicional para dosis superiores a 20 mg dos veces al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.
Trastorno Bipolar I (episodios mixtos agudos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o el valproato)
Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos
Selección de dosis: la ziprasidona oral debe administrarse a una dosis diaria inicial de 40 mg dos veces al día con alimentos. La dosis puede aumentarse a 60 mg u 80 mg dos veces al día en el segundo día de tratamiento y posteriormente ajustarse en función de la tolerancia y la eficacia dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día. En los ensayos clínicos de dosis flexibles, la dosis diaria media administrada fue de aproximadamente 120 mg.
Tratamiento de mantenimiento (como complemento del litio o valproato)
Continúe el tratamiento con la misma dosis en la que el paciente se estabilizó inicialmente, dentro del rango de 40 mg â ¬ “80 mg dos veces al día con alimentos. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.
Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia
Dosificación intramuscular
La dosis recomendada es de 10 mg a 20 mg administrados según sea necesario hasta una dosis máxima de 40 mg por día. Se pueden administrar dosis de 10 mg cada dos horas; Se pueden administrar dosis de 20 mg cada cuatro horas hasta un máximo de 40 mg / día. La administración intramuscular de ziprasidona durante más de tres días consecutivos no se ha estudiado.
Si se indica una terapia a largo plazo, las cápsulas orales de clorhidrato de ziprasidona deben reemplazar la administración intramuscular lo antes posible.
Como no existe experiencia con respecto a la seguridad de administrar ziprasidona intramuscular a pacientes esquizofrénicos que ya toman ziprasidona oral, no se recomienda la práctica de la administración conjunta.
La ziprasidona intramuscular está destinada únicamente para uso intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa.
Preparación intramuscular para administración
Ypsila para inyección (mesilato de ziprasidona) solo debe administrarse mediante inyección intramuscular y no debe administrarse por vía intravenosa. Los viales de dosis única requieren reconstitución antes de la administración.
Agregue 1.2 ml de agua estéril para inyección al vial y agite vigorosamente hasta que se disuelva todo el medicamento. Cada ml de solución reconstituida contiene 20 mg de ziprasidona. Para administrar una dosis de 10 mg, extraiga 0.5 ml de la solución reconstituida. Para administrar una dosis de 20 mg, extraiga 1.0 ml de la solución reconstituida. Cualquier porción no utilizada debe desecharse. Como no hay conservantes ni agentes bacteriostáticos en este producto, se debe utilizar una técnica aséptica en la preparación de la solución final. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes que no sean Agua estéril para inyección. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Dosificación en poblaciones especiales
Oral
Los ajustes de dosis generalmente no se requieren en función de la edad, el sexo, la raza o la insuficiencia renal o hepática. Ypsila no está aprobado para su uso en niños o adolescentes.
Intramuscular
La ziprasidona intramuscular no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Como el excipiente de ciclodextrina se elimina por filtración renal, la ziprasidona intramuscular debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes de dosificación por género o raza.
Prolongación QT
Debido a la prolongación relacionada con la dosis de ziprasidona del intervalo QT y la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación del intervalo QT por algunos otros fármacos, la ziprasidona está contraindicada:
- en pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT (incluido el síndrome de QT largo congénito)
- en pacientes con infarto agudo agudo reciente de miocardio
- en pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada
No se han realizado estudios farmacocinéticos / farmacodinámicos entre ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. No se puede excluir un efecto aditivo de la ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por lo tanto, la ziprasidona no debe administrarse con:
- dofetilida, sotalol, quinidina, otros antiarrítmicos de clase Ia y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, levometrol acetato de levometrilo.
- otros medicamentos que han demostrado la prolongación del intervalo QT como uno de sus efectos farmacodinámicos y tienen este efecto descrito en la información de prescripción completa como una contraindicación o una advertencia en caja o en negrita.
Hipersensibilidad
La ziprasidona está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida al producto.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Ypsila no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia.
Prolongación QT y riesgo de muerte súbita
Se debe evitar el uso de ziprasidona en combinación con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Además, los médicos deben estar atentos a la identificación de otros medicamentos que se han observado consistentemente para prolongar el intervalo QTc. Dichos medicamentos no deben recetarse con ziprasidona. La ziprasidona también debe evitarse en pacientes con síndrome de QT largo congénito y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas.
Se realizó un estudio que comparó directamente el efecto de prolongación de QT / QTc de la ziprasidona oral con varios otros medicamentos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes voluntarios. En la primera fase del ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima cuando el fármaco se administró solo. En la segunda fase del ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima, mientras que el fármaco se administró conjuntamente con un inhibidor del metabolismo del fármaco CYP4503A4.
En la primera fase del estudio, se calculó el cambio medio en QTc desde el inicio para cada medicamento, utilizando una corrección basada en muestras que elimina el efecto de la frecuencia cardíaca en el intervalo QT. El aumento medio en QTc desde el inicio de la ziprasidona varió de aproximadamente 9 a 14 ms mayor que para cuatro de los fármacos de comparación (risperidona, olanzapina, quetiapina y haloperidol), pero fue aproximadamente 14 ms menor que la prolongación observada para la tioridazina.
En la segunda fase del estudio, el efecto de la ziprasidona en la longitud de QTc no se incrementó por la presencia de un inhibidor metabólico (cetoconazol 200 mg dos veces al día).
En ensayos controlados con placebo, la ziprasidona oral aumentó el intervalo QTc en comparación con el placebo en aproximadamente 10 ms a la dosis diaria más alta recomendada de 160 mg. En ensayos clínicos con ziprasidona oral, los electrocardiogramas de 2/2988 (0.06%) pacientes que recibieron Ypsila y 1/440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo revelaron intervalos QTc que exceden el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms. En los pacientes tratados con ziprasidona, ninguno de los casos sugirió un papel de ziprasidona. Un paciente tenía antecedentes de QTc prolongado y una medición de detección de 489 ms; QTc fue de 503 ms durante el tratamiento con ziprasidona. El otro paciente tenía un QTc de 391 ms al final del tratamiento con ziprasidona y al cambiar a tioridazina experimentó mediciones de QTc de 518 y 593 ms.
Algunos medicamentos que prolongan el intervalo QT / QTc se han asociado con la aparición de torsade de pointes y con la muerte súbita inexplicable. La relación de la prolongación del intervalo QT con la torsade de pointes es más clara para aumentos mayores (20 ms y mayores), pero es posible que las prolongaciones más pequeñas de QT / QTc también puedan aumentar el riesgo o aumentarlo en individuos susceptibles. Aunque no se ha observado torsade de pointes en asociación con el uso de ziprasidona en estudios previos a la comercialización y la experiencia es demasiado limitada para descartar un mayor riesgo, ha habido informes poco frecuentes posteriores a la comercialización (en presencia de múltiples factores de confusión).
Se realizó un estudio que evaluó el efecto de prolongación QT / QTc de la ziprasidona intramuscular, con haloperidol intramuscular como control, en pacientes voluntarios. En el ensayo, se obtuvieron ECG en el momento de la concentración plasmática máxima después de dos inyecciones de ziprasidona (20 mg y luego 30 mg) o haloperidol (7,5 mg y luego 10 mg) con cuatro horas de diferencia. Tenga en cuenta que una dosis de 30 mg de ziprasidona intramuscular es un 50% más alta que la dosis terapéutica recomendada. El cambio medio en QTc desde el inicio se calculó para cada medicamento, utilizando una corrección basada en muestras que elimina el efecto de la frecuencia cardíaca en el intervalo QT. El aumento medio en QTc desde el inicio de la ziprasidona fue de 4.6 ms después de la primera inyección y 12.8 ms después de la segunda inyección. El aumento medio en QTc desde el inicio para haloperidol fue de 6.0 ms después de la primera inyección y 14.7 ms después de la segunda inyección. En este estudio, ningún paciente tuvo un intervalo QTc superior a 500 ms.
Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos y placebo, se han informado muertes repentinas inexplicables en pacientes que toman ziprasidona a las dosis recomendadas. La experiencia previa a la comercialización de ziprasidona no reveló un riesgo excesivo de mortalidad por ziprasidona en comparación con otros fármacos antipsicóticos o placebo, pero el grado de exposición fue limitado, especialmente para los fármacos utilizados como controles activos y placebo. Sin embargo, la mayor prolongación de la longitud de QTc por la ziprasidona en comparación con varios otros fármacos antipsicóticos plantea la posibilidad de que el riesgo de muerte súbita sea mayor para la ziprasidona que para otros fármacos disponibles para tratar la esquizofrenia. Esta posibilidad debe considerarse al decidir entre los productos farmacéuticos alternativos.
Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y / o muerte súbita en asociación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, incluido (1)) bradicardia; (2)) hipocalemia o hipomagnesemia; (3)) uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc; y (4)) presencia de prolongación congénita del intervalo QT.
Se recomienda que los pacientes considerados para el tratamiento con ziprasidona que están en riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, hipocalemia en particular, tengan mediciones basales de potasio y magnesio en suero. La hipocalemia (y / o hipomagnesemia) puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmia. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, diarrea y otras causas. Los pacientes con bajo contenido de potasio y / o magnesio en suero deben volver a completar con esos electrolitos antes de continuar con el tratamiento. Es esencial controlar periódicamente los electrolitos séricos en pacientes para quienes se introduce la terapia diurética durante el tratamiento con ziprasidona. Los intervalos QTc persistentemente prolongados también pueden aumentar el riesgo de prolongación y arritmia adicionales, pero no está claro que las medidas de ECG de detección de rutina sean efectivas para detectar a dichos pacientes. Más bien, se debe evitar la ziprasidona en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, p., Prolongación del intervalo QT, infarto agudo agudo reciente de miocardio, insuficiencia cardíaca no compensada o arritmia cardíaca. La ziprasidona debe suspenderse en pacientes que tienen mediciones QTc persistentes> 500 ms.
Para pacientes que toman ziprasidona que experimentan síntomas que podrían indicar la aparición de torsade de pointes, p., mareos, palpitaciones o síncope, el prescriptor debe iniciar una evaluación adicional, p., El monitoreo de Holter puede ser útil.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente fatal a veces denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.
La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos en que la presentación clínica incluye enfermedades médicas graves (p. Ej., neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (EPS) no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, accidente cerebrovascular térmico, fiebre del fármaco y patología del sistema nervioso central primario (SNC).
El tratamiento del SNM debe incluir: (1) interrupción inmediata de medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales para la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el cual hay tratamientos específicos disponibles. No existe un acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológico específicos para NMS
Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia con medicamentos. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que se han informado recurrencias de SNM.
Reacciones adversas cutáneas graves
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Se ha informado la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con exposición a la ziprasidona. El VESTIDO consiste en una combinación de tres o más de los siguientes: reacción cutánea (como erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía y una o más complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis. El vestido a veces es fatal. Suspenda la ziprasidona si se sospecha VESTIDO.
Otras reacciones adversas cutáneas graves
Se han informado otras reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, con exposición a la ziprasidona. Las reacciones adversas cutáneas graves a veces son fatales. Suspenda la ziprasidona si se sospechan reacciones adversas cutáneas graves.
Discinesia tardía
Se puede desarrollar un síndrome de movimientos discinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios en pacientes sometidos a tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente las mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes pueden desarrollar el síndrome.Se desconoce si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.
Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de fármacos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas.
No existe un tratamiento conocido para casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, posiblemente enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.
Dadas estas consideraciones, la ziprasidona debe prescribirse de la manera más probable para minimizar la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que (1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos, y (2) para quienes los tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos no están disponibles o son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la menor duración del tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe reevaluarse periódicamente.
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con ziprasidona, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con ziprasidona a pesar de la presencia del síndrome.
Cambios metabólicos
Los medicamentos antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular / cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Se han notificado hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido pocos informes de hiperglucemia o diabetes en pacientes tratados con Ypsila. Aunque se ha tratado a menos pacientes con Ypsila, no se sabe si esta experiencia más limitada es la única razón de la escasez de dichos informes. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente para empeorar el control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.
Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 1-4. Tenga en cuenta que para los estudios de dosis flexibles tanto en esquizofrenia como en trastorno bipolar, cada sujeto se clasifica como que recibió una dosis baja (20-40 mg BID) o alta (60 ¢ "80 mg BID" en función de la dosis diaria modal del sujeto. En las tablas que muestran cambios categóricos, los porcentajes (% columna) se calculan como 100× (n / N).
Tabla 1: Glucosa * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), Placebocontrolado, dosis fija, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con esquizofrenia
Cambio medio de glucosa aleatoria de la línea de base mg / dL (N) | ||||||
Ziprasidona | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | |
-1,1 (N = 45) | +2.4 (N = 179) | -0.2 (N = 146) | -0,5 (N = 119) | -1,7 (N = 104) | +4.1 (N = 85) | +1.4 (N = 260) |
* Se desconoce el estado de ayuno / no ayuno de las mediciones de glucosa "al azar" |
Tabla 2: Cambios categóricos de glucosa a corto plazo (hasta 6 semanas), control de placebo, dosis fija, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con esquizofrenia
Analito de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Glucosa aleatoria | Normal a alto (<100 mg / dL a ≥ 126 mg / dL) | Ziprasidona | 438 | 77 (17,6%) |
Placebo | 169 | 26 (15,4%) | ||
Borderline to High (≥ 100 mg / dL y <126 mg / dL a ≥ 126 mg / dL) | Ziprasidona | 159 | 54 (34,0%) | |
Placebo | 66 | 22 (33,3%) | ||
* Mediciones de glucosa "aleatorias" Ã ¢ â ¬ "estado de ayuno / no ayuno desconocido |
En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en glucosa aleatoria para ziprasidona 20-40 mg BID fue -3.4 mg / dL (N = 122); para ziprasidona 60-80 mg BID fue +1.3 mg / dL; y placebo (10.
Tabla 3: Glucosa * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), Placebocontrolado, dosis flexible, ziprasidona oral, ensayos de monoterapia en pacientes adultos con trastorno bipolar
Cambio medio de glucosa en ayunas de la línea de base mg / dL (N) | ||
Ziprasidona | Placebo | |
Dosis baja: 20-40 mg BID | Dosis alta: 60-80 mg BID | |
+0.1 (N = 206) | +1.6 (N = 166) | +1.4 (N = 287) |
* Ayuno |
Tabla 4: Glucosa * Cambios categóricos en ensayos a corto plazo (hasta 6 semanas), control de placebo, dosis flexible, ziprasidona oral, monoterapia en pacientes adultos con trastorno bipolar
Analito de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Ayuno de glucosa | Normal a alto (<100 mg / dL a ≥ 126 mg / dL) | Ziprasidona | 272 | 5 (1,8%) |
Placebo | 210 | 2 (1.0%) | ||
Borderline to High (≥ 100 mg / dL y <126 mg / dL a ≥ 126 mg / dL) | Ziprasidona | 79 | 12 (15,2%) | |
Placebo | 71 | 7 (9,9%) | ||
* Ayuno |
Dislipidemia
Se han observado alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 5-8.
Tabla 5: Lipid * Cambio medio de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con ziprasidona oral controlado con placebo, dosis fija, ensayos en pacientes adultos con esquizofrenia
Cambio medio de lípidos de la línea de base mg / dL (N) | |||||||
Analito de laboratorio | Ziprasidona | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | ||
Triglicéridos | -12,9 (N = 45) | -9,6 (N = 181) | -17,3 (N = 146) | -0,05 (N = 120) | -16,0 (N = 104) | +0.8 (N = 85) | -18,6 (N = 260) |
Colesterol total | -3,6 (N = 45) | 1) 48 "I | -8,2 (N = 147) | -3,6 (N = 120) | -10,0 (N = 104) | -3,6 (N = 85) | -4,7 (N = 261) |
* Mediciones lipídicas "aleatorias", se desconoce el estado de ayuno / no ayuno |
Tabla 6: Cambios categóricos lipídicos en ensayos de monoterapia con ziprasidona oral a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo, dosis fija en pacientes adultos con esquizofrenia
Analito de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Triglicéridos | Aumentar en ≥ 50 mg / dL | Ziprasidona | 681 | 232 (34,1%) |
Placebo | 260 | 53 (20,4%) | ||
Normal a alto (<150 mg / dL a ≥ 200 mg / dL) | Ziprasidona | 429 | 63 (14,7%) | |
Placebo | 152 | 12 (7,9%) | ||
Borderline to High (≥ 150 mg / dL y <200 mg / dL a ≥ 200 mg / dL) | Ziprasidona | 92 | 43 (46,7%) | |
Placebo | 41 | 12 (29,3%) | ||
Colesterol total | Aumentar en ≥ 40 mg / dL | Ziprasidona | 682 | 76 (11,1%) |
Placebo | 261 | 26 (10,0%) | ||
Normal a alto (<200 mg / dL a ≥ 240 mg / dL) | Ziprasidona | 380 | 15 (3,9%) | |
Placebo | 145 | 0 (0.0%) | ||
Borderline to High (≥ 200 mg / dL y <240 mg / dL a ≥ 240 mg / dL) | Ziprasidona | 207 | 56 (27,1%) | |
Placebo | 82 | 22 (26,8%) | ||
* Mediciones lipídicas "aleatorias", se desconoce el estado de ayuno / no ayuno |
En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en triglicéridos aleatorios para ziprasidona 20-40 mg BID fue de +26.3 mg / dL (N = 15); para ziprasidona 60-80 mg BID fue -39.3 mg /d0. En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en el colesterol total aleatorio para ziprasidona 20-40 mg BID fue de +2.5 mg / dL (N = 14); para ziprasidona 60-80 mg BID fue -19.7 mg /dL) y placebo.
Tabla 7: Cambio medio de lípidos * de la línea de base a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con ziprasidona oral controlada por placebo, dosis flexible, ensayos en pacientes adultos con trastorno bipolar
Analito de laboratorio | Cambio medio de la línea de base mg / dL (N) | ||
Ziprasidona | Placebo | ||
Dosis baja: 20-40 mg BID | Dosis alta: 60-80 mg BID | ||
Fasting Triglicéridos | +0.95 (N = 206) | -3,5 (N = 165) | +8,6 (N = 286) |
Fasting Total Cholesterol | -2,8 (N = 206) | -3,4 (N = 165) | -1,6 (N = 286) |
Fasting LDL Cholesterol | -3,0 (N = 201) | -3,1 (N = 158) | -1,97 (N = 270) |
Fasting HDL colesterol | -0,09 (N = 206) | +0.3 (N = 165) | -0,9 (N = 286) |
* Ayuno |
Tabla 8: Lípidos * Cambios categóricos en ensayos de monoterapia con ziprasidona oral controlados por placebo (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con trastorno bipolar, dosis flexible y ziprasidona oral
Analito de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Fasting Triglicéridos | Aumentar en ≥ 50 mg / dL | Ziprasidona | 371 | 66 (17,8%) |
Placebo | 286 | 62 (21,7%) | ||
Normal a alto (<150 mg / dL a ≥ 200 mg / dL) | Ziprasidona | 225 | 15 (6,7%) | |
Placebo | 179 | 13 (7,3%) | ||
Borderline to High (≥ 150 mg / dL y <200 mg / dL a ≥ 200 mg / dL) | Ziprasidona | 58 | 16 (27,6%) | |
Placebo | 47 | 14 (29,8%) | ||
Fasting Total Cholesterol | Aumentar en ≥ 40 mg / dL | Ziprasidona | 371 | 30 (8,1%) |
Placebo | 286 | 13 (4,5%) | ||
Normal a alto (<200 mg / dL a ≥ 240 mg / dL) | Ziprasidona | 204 | 5 (2.5%) | |
Placebo | 151 | 2 (1.3%) | ||
Borderline to High (≥ 200 mg / dL y <240 mg / dL a ≥ 240 mg / dL) | Ziprasidona | 106) | 10 (9,4%) | |
Placebo | 87 | 15 (17,2%) | ||
Fasting LDL Cholesterol | Aumentar en ≥ 30 mg / dL | Ziprasidona | 359 | 39 (10,9%) |
Placebo | 270 | 17 (6,3%) | ||
Normal a alto (<100 mg / dL a ≥ 160 mg / dL) | Ziprasidona | 115) | 0 (0%) | |
Placebo | 89 | 1 (1,1%) | ||
Borderline to High (≥ 100 mg / dL y <160 mg / dL a ≥ 160 mg / dL) | Ziprasidona | 193) | 18 (9,3%) | |
Placebo | 141) | 14 (9,9%) | ||
Fasting HDL | Normal (> = 40 mg / dL) a Bajo (<40 mg / dL) | Ziprasidona | 283 | 22 (7,8%) |
Placebo | 220 | 24 (10,9%) | ||
* Ayuno |
Ganancia de peso
Se ha observado aumento de peso con el uso antipsicótico atípico. Se recomienda controlar el peso. Los datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar se presentan en las Tablas 9-10.
Tabla 9: Cambios medios en el peso a corto plazo (hasta 6 semanas), controlado con placebo, dosis fijas e, ensayos de monoterapia con Zipras idona oral en pacientes adultos con esquizofrenia
Ziprasidona | Placebo | |||||
5 mg BID | 20 mg BID | 40 mg BID | 60 mg BID | 80 mg BID | 100 mg BID | |
Peso medio (kg) Cambios desde la línea de base (N) | ||||||
+0.3 (N = 40) | +1.0 (N = 167) | +1.0 (N = 135) | +0.7 (N = 109) | +1.1 (N = 97) | +0.9 (N = 74) | -0,4 (227) |
Proporción de pacientes con ≥ 7% de aumento de peso desde el inicio (N) | ||||||
0.0% (N = 40) | 9.0% (N = 167) | 10,4% (N = 135) | 7,3% (N = 109) | 15,5% (N = 97) | 10.8% (N = 74) | 4.0% (N = 227) |
En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo, de dosis flexibles en esquizofrenia, el cambio medio del peso basal para ziprasidona 20-40 mg BID fue de -2.3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID fue +2.5 kg (N = 10); y para placebo fue -2. En los mismos estudios a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥ 7% desde el inicio para ziprasidona 20-40 mg BID fue de 5.6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg BID fue 20.0% (N = 10), y para placebo fue 5.6% (N = 72). A largo plazo (al menos 1 año) controlado con placebo, estudio de dosis fija en esquizofrenia, El cambio medio del peso basal de ziprasidona 20 mg BID fue de -2,6 kg (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID fue - 3.3 kg (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID fue -2.8 kg (N = 70) y para placebo fue de -3.8 kg (N = 70). En el mismo estudio de esquizofrenia de dosis fija a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥ 7% desde el inicio de la cremallera para 20 mg BID de ziprasidona fue del 5,6% (N = 72) para ziprasidona 40 mg BID fue 2.9% (N = 69) para ziprasidona 80 mg BID fue 5.7% (N = 70) y para placebo fue del 2,9% (N = 70).
Tabla 10: Resumen del cambio de peso a corto plazo (hasta 6 semanas), monoterapia con placebo, dosis flexible, ziprasidona oral Ensayos en pacientes adultos con trastorno bipolar:
Ziprasidona | Placebo | |
Dosis baja: 20-40 mg BID | Dosis alta *: 60-80 mg BID | |
Peso medio (kg) Cambios desde la línea de base (N) | ||
+0.4 (N = 295) | +0.4 (N = 388) | +0.1 (N = 451) |
Proporción de pacientes con ≥ 7% de aumento de peso desde el inicio (N) | ||
2.4% (N = 295) | 4.4% (N = 388) | 1.8% (N = 451) |
* Tenga en cuenta que en el grupo de dosis alta, había 2 sujetos con dosis diaria total modal de 200 mg y 1 sujeto con dosis diaria total modal de 100 mg. |
Esquizofrenia
Las proporciones de pacientes que cumplieron un criterio de aumento de peso de ≥ 7% del peso corporal se compararon en un grupo de cuatro ensayos clínicos de esquizofrenia controlados con placebo de 4 y 6 semanas, revelando una incidencia estadísticamente significativamente mayor de aumento de peso para la ziprasidona (10% ) en comparación con placebo (4%). Se observó un aumento de peso medio de 0,5 kg en pacientes con ziprasidona en comparación con ningún cambio de peso medio en pacientes con placebo. En este conjunto de ensayos clínicos, se informó un aumento de peso como reacción adversa en 0.4% y 0.4% de los pacientes con ziprasidona y placebo, respectivamente. Durante la terapia a largo plazo con ziprasidona, una categorización de pacientes al inicio del estudio sobre la base del índice de masa corporal (IMC) reveló el mayor aumento de peso medio y la mayor incidencia de aumento de peso clínicamente significativo ( > 7% del peso corporal) en pacientes con IMC bajo ( <23) en comparación con lo normal (23Ã ¢ â ¬ “27) o pacientes con sobrepeso ( > 27). Hubo un aumento de peso medio de 1.4 kg para aquellos pacientes con un IMC basal "bajo", sin cambio medio para pacientes con un IMC "normal" y una pérdida de peso media de 1.3 kg para los pacientes que ingresaron al programa con un IMC "alto" .
Trastorno bipolar
Durante un estudio de mantenimiento bipolar controlado con placebo de 6 meses en adultos con ziprasidona como complemento del litio o el valproato, La incidencia de aumento de peso clínicamente significativo ( ≥ 7% del peso corporal) durante el período doble ciego fue del 5,6% para los grupos de tratamiento con ziprasidona y placebo que completaron los 6 meses de observación para la recaída. La interpretación de estos hallazgos debe tener en cuenta que solo pat
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los ensayos clínicos para la ziprasidona oral incluyeron aproximadamente 5700 pacientes y / o sujetos normales expuestos a una o más dosis de ziprasidona. De estos 5700, más de 4800 fueron pacientes que participaron en ensayos de efectividad de dosis múltiples, y su experiencia correspondió a aproximadamente 1831 años de pacientes. Estos pacientes incluyen: (1) 4331 pacientes que participaron en ensayos de dosis múltiples, predominantemente en esquizofrenia, que representan aproximadamente 1698 pacientes-años de exposición al 5 de febrero de 2000; y (2) 472 pacientes que participaron en ensayos de manía bipolar que representan aproximadamente 133 pacientes-años de exposición. Otros 127 pacientes con trastorno bipolar participaron en un estudio de tratamiento de mantenimiento a largo plazo que representa aproximadamente 74,7 años-paciente de exposición a la ziprasidona. Las condiciones y la duración del tratamiento con ziprasidona incluyeron estudios abiertos y doble ciego, estudios de pacientes hospitalizados y ambulatorios, y exposición a corto y largo plazo.
Los ensayos clínicos para la ziprasidona intramuscular incluyeron 570 pacientes y / o sujetos normales que recibieron una o más inyecciones de ziprasidona. Más de 325 de estos sujetos participaron en ensayos que implicaron la administración de dosis múltiples.
Las reacciones adversas durante la exposición se obtuvieron mediante la recopilación voluntaria de experiencias adversas informadas, así como los resultados de exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio, ECG y resultados de exámenes oftalmológicos.
Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento del tipo enumerado. Una reacción se consideró emergente si ocurrió por primera vez o empeoró al recibir terapia después de la evaluación inicial.
Hallazgos adversos observados en ensayos controlados con placebo a corto plazo con ziprasidona oral
Los siguientes hallazgos se basan en ensayos previos a la comercialización controlados con placebo a corto plazo para la esquizofrenia (un grupo de dos ensayos de dosis fija de 6 semanas y dos de 4 semanas) y manía bipolar (un grupo de dos dosis flexibles de 3 semanas ensayos) en los que se administró ziprasidona en dosis que oscilan entre 10 y 200 mg / día.
Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos controlados a corto plazo con placebo
Las siguientes reacciones adversas fueron las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de ziprasidona (incidencia del 5% o más) y no se observaron con una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo (incidencia de ziprasidona al menos dos veces mayor que para el placebo):
Ensayos de esquizofrenia (ver Tabla 11)
- Somnolencia
- Infección del tracto respiratorio
Ensayos bipolares (ver Tabla 12)
- Somnolencia
- Síntomas extrapiramidales que incluyen los siguientes términos de reacción adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracciones temblorosas. Ninguna de estas reacciones adversas ocurrió individualmente con una incidencia superior al 10% en ensayos de manía bipolar.
- Mareos que incluyen los términos de reacción adversa mareos y aturdimiento.
- Akathisia
- Visión anormal
- Astenia
- Vómitos
Esquizofrenia
Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en ensayos controlados a corto plazo con placebo de ziprasidona oral
Aproximadamente el 4.1% (29/702) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 2.2% (6/273) con placebo. La reacción más común asociada con el abandono fue la erupción cutánea, que incluyó 7 abandonos para la erupción cutánea entre pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con ningún paciente con placebo.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos controlados a corto plazo, orales y con placebo
La tabla 11 enumera la incidencia, redondeado al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas) en pacientes predominantemente con esquizofrenia, incluyendo solo aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para las cuales la incidencia en pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.
Tabla 11: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento en ensayos controlados con placebo oral a corto plazo à ¢ â ¬ “Esquizofrenia
Sistema del cuerpo / Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que informan reacción | |
Ziprasidona (N = 702) | Placebo (N = 273) | |
El cuerpo como un todo | ||
Astenia | 5 | 3 |
Lesión accidental | 4 | 2 |
Dolor en el pecho | 3 | 2 |
Cardiovascular | ||
Taquicardia | 2 | 1 |
Digestivo | ||
Náuseas | 10 | 7 |
Estreñimiento | 9 | 8 |
Dispepsia | 8 | 7 |
Diarrea | 5 | 4 |
Boca seca | 4 | 2 |
Anorexia | 2 | 1 |
Nervioso | ||
Síntomas extrapiramidales * | 14 | 8 |
Somnolencia | 14 | 7 |
Akathisia | 8 | 7 |
Mareos † | 8 | 6 |
Respiratorio | ||
Infección del tracto respiratorio | 8 | 3 |
Rinitis | 4 | 2 |
Tos aumentada | 3 | 1 |
Piel y apéndices | ||
Sarpullido | 4 | 3 |
Dermatitis Fúngica | 2 | 1 |
Sentidos especiales | ||
Visión anormal | 3 | 2 |
* Los síntomas extrapiramidales incluyen los siguientes términos de reacción adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracciones temblorosas. Ninguna de estas reacciones adversas ocurrió individualmente con una incidencia superior al 5% en ensayos de esquizofrenia. † Los mareos incluyen los términos de reacción adversa mareos y aturdimiento. |
Dependencia de la dosis de reacciones adversas en ensayos a corto plazo, de dosis fija y controlados con placebo
Un análisis para la respuesta a la dosis en el grupo de 4 estudios de esquizofrenia reveló una relación aparente de reacción adversa a la dosis para las siguientes reacciones: astenia, hipotensión postural, anorexia, boca seca, aumento de la salivación, artralgia, ansiedad, mareos, distonía, hipertonía, somnolencia. , temblor, rinitis, erupción cutánea y visión anormal.
Síntomas extrapiramidales (EPS) - La incidencia de EPS informado (que incluía los términos de reacción adversa síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracción) para pacientes tratados con ziprasidona en los ensayos de esquizofrenia controlados con placebo a corto plazo fue del 14% vs. 8% para placebo. Los datos recopilados objetivamente de esos ensayos en la Escala de calificación Simpson-Angus (para EPS) y la Escala Barnes Akathisia (para akathisia) generalmente no mostraron una diferencia entre ziprasidona y placebo.
Distonía - Efecto de clase: Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protuberancia de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con alta potencia y a dosis más altas de medicamentos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.
Cambios de signos vitales - La ziprasidona está asociada con hipotensión ortostática
Cambios en el ECG - La ziprasidona se asocia con un aumento en el intervalo QTc. En los ensayos de esquizofrenia, la ziprasidona se asoció con un aumento medio en la frecuencia cardíaca de 1.4 latidos por minuto en comparación con una disminución de 0.2 latidos por minuto entre los pacientes con placebo.
Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización de la ziprasidona oral
A continuación se incluye una lista de términos COSTART que reflejan reacciones adversas emergentes del tratamiento, tal como se define en la introducción a la sección REACCIONES ADVERSAS informada por pacientes tratados con ziprasidona en ensayos de esquizofrenia a dosis múltiples> 4 mg / día dentro de la base de datos de 3834 pacientes. Todas las reacciones informadas se incluyen, excepto las que ya figuran en la Tabla 11 o en otra parte del etiquetado, esos términos de reacción que fueron tan generales que no fueron informativos, las reacciones se informaron solo una vez y eso no tenía una probabilidad sustancial de ser extremadamente potencialmente mortal, reacciones que forman parte de la enfermedad a tratar o que son comunes como reacciones de fondo, y las reacciones consideradas poco probables están relacionadas con las drogas. Es importante enfatizar que, aunque las reacciones reportadas ocurrieron durante el tratamiento con ziprasidona, no fueron necesariamente causadas por ella.
Las reacciones adversas se clasifican aún más por el sistema del cuerpo y se enumeran en orden decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones:
Frecuente - reacciones adversas que ocurren en al menos 1/100 pacientes (≥ 1.0% de los pacientes) (solo aquellos que aún no figuran en los resultados tabulados de ensayos controlados con placebo aparecen en este listado);
Poco frecuente - reacciones adversas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes (en 0.1-1.0% de los pacientes)
Raro - reacciones adversas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (<0.1% de los pacientes).
El cuerpo como un todo
dolor abdominal, síndrome de gripe, fiebre, caída accidental, edema facial,
Frecuente escalofríos, reacción de fotosensibilidad, dolor en el flanco, hipotermia, accidente automovilístico
Sistema cardiovascular
Frecuente taquicardia, hipertensión, hipotensión postural
Poco frecuente bradicardia, angina de pecho, fibrilación auricular de primer grado de bloqueo AV, bloqueo de rama, flebitis, pulmonar
Raro embolia, cardiomegalia, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, miocarditis, tromboflebitis
Sistema digestivo
Frecuente anorexia, vómitos
Poco frecuente hemorragia rectal, disfagia, edema de la lengua
Raro hemorragia de las encías, ictericia, impactación fecal, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa, hematemesis, ictericia colestática, hepatitis, hepatomegalia, leucoplasia de la boca, depósito de hígado graso, melena
Endocrino
Raro hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis
Sistema Hemico y Linfático
Poco frecuente anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía
Raro trombocitopenia, anemia hipocrómica, linfocitosis, monocitosis, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia
Trastornos metabólicos y nutricionales
Poco frecuente sed, aumento de transaminasas, edema periférico, hiperglucemia, aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de fosfatasa alcalina, hipercolesteremia, deshidratación, aumento de la deshidrogenasa láctica, albuminuria, hipocalemia
Raro BUN aumentado, creatinina aumentada, hiperlipemia, hipocolesteremia, hipercalemia, hipocloremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglucemiacreacción, hipomagnesemia, cetosis, alcalosis respiratoria
Sistema musculoesquelético
Frecuente mialgia
Poco frecuente tenosinovitis
Raro miopatía
Sistema nervioso
Frecuente agitación, síndrome extrapiramidal, temblor, distonía, hipertonía, discinesia, hostilidad, espasmos, parestesia, confusión, vértigo, hipocinesia, hipercinesia, marcha anormal, crisis oculogírica, hipestesia, ataxia, amnesia, rigidez de las ruedas dentadas, delirio, hipotonía, aquinesia, síndrome de disartria, abstinización
Poco frecuente parálisis
Raro mioclono, nistagmo, tortícolis, parestesia circunoral, opistótonos, reflejos aumentados, trismus
Sistema respiratorio
Frecuente disnea
Poco frecuente neumonía, epistaxis
Raro hemoptisis, laringismo
Piel y apéndices
Poco frecuente erupción maculopapular, urticaria, alopecia, eccema, dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto, erupción vesiculobulosa
Sentidos especiales
Frecuente dermatitis fúngica
Poco frecuente conjuntivitis, ojos secos, tinnitus, blefaritis, cataratas, fotofobia
Raro hemorragia ocular, defecto del campo visual, queratitis, queratoconjuntivitis
Sistema urogenital
Poco frecuente impotencia, eyaculación anormal, amenorrea, hematuria, menorragia, lactancia femenina, poliuria, metrorragia por retención urinaria, disfunción sexual masculina, anorgasmia, glucosuria
Raro ginecomastia, hemorragia vaginal, nocturia, oliguria, disfunción sexual femenina, hemorragia uterina
Trastorno bipolar
Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos
Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en ensayos controlados a corto plazo con placebo
Aproximadamente el 6.5% (18/279) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 3.7% (5/136) con placebo. Las reacciones más comunes asociadas con el abandono en los pacientes tratados con ziprasidona fueron la acatisia, ansiedad, depresión, mareo, distonía, erupción cutánea y vómitos, con 2 abandonos para cada una de estas reacciones entre pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con un paciente con placebo, cada uno para distonía y erupción cutánea (1%) y no pacientes con placebo para las reacciones adversas restantes.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos controlados a corto plazo, orales y con placebo
La tabla 12 enumera la incidencia, redondeado al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 3 semanas) en pacientes con manía bipolar, incluyendo solo aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para las cuales la incidencia en pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.
Tabla 12: Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en ensayos controlados con placebo oral a corto plazo: episodios maníacos y mixtos asociados con el trastorno bipolar
Sistema del cuerpo / Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que informan reacción | Placebo (N = 136) |
Ziprasidona (N = 279) | ||
El cuerpo como un todo | ||
Dolor de cabeza | 18 | 17 |
Astenia | 6 | 2 |
Lesión accidental | 4 | 1 |
Cardiovascular | ||
Hipertensión | 3 | 2 |
Digestivo | ||
Náuseas | 10 | 7 |
Diarrea | 5 | 4 |
Boca seca | 5 | 4 |
Vómitos | 5 | 2 |
Aumento de la salivación | 4 | 0 |
Edema de lengua | 3 | 1 |
Disfagia | 2 | 0 |
Musculoesquelético | ||
Mialgia | 2 | 0 |
Nervioso | ||
Somnolencia | 31 | 12 |
Síntomas extrapiramidales * | 31 | 12 |
Mareos † | 16 | 7 |
Akathisia | 10 | 5 |
Ansiedad | 5 | 4 |
Hipestesia | 2 | 1 |
Trastorno del habla | 2 | 0 |
Respiratorio | ||
Faringitis | 3 | 1 |
Disnea | 2 | 1 |
Piel y apéndices | ||
Dermatitis Fúngica | 2 | 1 |
Sentidos especiales | ||
Visión anormal | 6 | 3 |
* Los síntomas extrapiramidales incluyen los siguientes términos de reacción adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y contracciones temblorosas. Ninguna de estas reacciones adversas ocurrió individualmente con una incidencia superior al 10% en ensayos de manía bipolar. † Los mareos incluyen los términos de reacción adversa mareos y aturdimiento. |
Las exploraciones para interacciones sobre la base del género no revelaron diferencias clínicamente significativas en la ocurrencia de reacciones adversas sobre la base de este factor demográfico.
Ziprasidona intramuscular
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 1% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos a corto plazo de ziprasidona intramuscular
La Tabla 13 enumera la incidencia, redondeada al porcentaje más cercano, de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda con ziprasidona intramuscular en el 1% o más de los pacientes.
En estos estudios, Las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de ziprasidona intramuscular (incidencia de 5% o más) y observado a una velocidad de ziprasidona intramuscular (en los grupos de dosis más altas) al menos el doble que el grupo de ziprasidona intramuscular más bajo fue dolor de cabeza (13%) náuseas (12%) y somnolencia (20%).
Tabla 13: Incidencia de reacción adversa emergente del tratamiento en ensayos intramusculares de dosis fija a corto plazo
Sistema del cuerpo / Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que informan reacción | ||
Ziprasidona 2 mg (N = 92) | Ziprasidona 10 mg (N = 63) | Ziprasidona 20 mg (N = 41) | |
El cuerpo como un todo | |||
Dolor de cabeza | 3 | 13 | 5 |
Dolor en el lugar de la inyección | 9 | 8 | 7 |
Astenia | 2 | 0 | 0 |
Dolor abdominal | 0 | 2 | 0 |
Síndrome de gripe | 1 | 0 | 0 |
Dolor de espalda | 1 | 0 | 0 |
Cardiovascular | |||
Hipotensión postural | 0 | 0 | 5 |
Hipertensión | 2 | 0 | 0 |
Bradicardia | 0 | 0 | 2 |
Vasodilatación | 1 | 0 | 0 |
Digestivo | |||
Náuseas | 4 | 8 | 12 |
Hemorragia rectal | 0 | 0 | 2 |
Diarrea | 3 | 3 | 0 |
Vómitos | 0 | 3 | 0 |
Dispepsia | 1 | 3 | 2 |
Anorexia | 0 | 2 | 0 |
Estreñimiento | 0 | 0 | 2 |
Trastorno dental | 1 | 0 | 0 |
Boca seca | 1 | 0 | 0 |
Nervioso | |||
Mareo | 3 | 3 | 10 |
Ansiedad | 2 | 0 | 0 |
Insomnio | 3 | 0 | 0 |
Somnolencia | 8 | 8 | 20 |
Akathisia | 0 | 2 | 0 |
Agitación | 2 | 2 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 2 | 0 | 0 |
Hipertonía | 1 | 0 | 0 |
Rigidez de la rueda dentada | 1 | 0 | 0 |
Parestesia | 0 | 2 | 0 |
Trastorno de personalidad | 0 | 2 | 0 |
Psicosis | 1 | 0 | 0 |
Trastorno del habla | 0 | 2 | 0 |
Respiratorio | |||
Rinitis | 1 | 0 | 0 |
Piel y apéndices | |||
Furunculosis | 0 | 2 | 0 |
Sudando | 0 | 0 | 2 |
Urogenital | |||
Dismenorrea | 0 | 2 | 0 |
Priapismo | 1 | 0 | 0 |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Ypsila. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Los informes de reacciones adversas no mencionados anteriormente que se han recibido desde la introducción en el mercado incluyen ocurrencias raras de lo siguiente: Trastornos cardíacos : Taquicardia, torsade de pointes (en presencia de múltiples factores de confusión),; Trastornos del sistema digestivo: Lengua hinchada; Sistema reproductivo y trastornos mamarios : Galactorrea, priapismo ; Trastornos del sistema nervioso : Caña facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con medicamentos serotoninérgicos), discinesia tardía; Trastornos psiquiátricos: Insomnio, manía / hipomanía ; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción alérgica (como dermatitis alérgica, angioedema, edema orofacial, urticaria), erupción cutánea Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); Trastornos del sistema urogenital : Enuresis, incontinencia urinaria; Trastornos vasculares: Hipotensión postural, síncope.
Experiencia humana
En ensayos previos a la comercialización con más de 5400 pacientes y / o sujetos normales, se documentó una sobredosis accidental o intencional de ziprasidona oral en 10 pacientes. Todos estos pacientes sobrevivieron sin secuelas. En el paciente que tomó la mayor cantidad confirmada, 3.240 mg, los únicos síntomas informados fueron sedación mínima, dificultad para hablar e hipertensión transitoria (200/95). Las reacciones adversas notificadas con sobredosis de ziprasidona incluyeron síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.
Gestión de sobredosis
En caso de sobredosis aguda, establezca y mantenga una vía aérea y garantice una oxigenación y ventilación adecuadas. Se debe establecer el acceso intravenoso, y se debe considerar el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un laxante. La posibilidad de obtundación, convulsión o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con emesis inducida.
La monitorización cardiovascular debe comenzar de inmediato y debe incluir una monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. Si se administra la terapia antiarrítmica, la disopiramida, la procainamida y la quinidina conllevan un riesgo teórico de efectos aditivos QTprolonging que podrían ser aditivos para los de la ziprasidona.
La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, como los fluidos intravenosos. Si se usan agentes simpaticomiméticos para el soporte vascular, no se deben usar epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta combinada con el antagonismo α asociado con la ziprasidona puede empeorar la hipotensión. Del mismo modo, es razonable esperar que las propiedades de bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio puedan ser aditivas a las de la ziprasidona, lo que resulta en una hipotensión problemática.
En casos de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica. No existe un antídoto específico para la ziprasidona, y no es dializable. Se debe considerar la posibilidad de participación múltiple en drogas. La supervisión y el monitoreo médicos cercanos deben continuar hasta que el paciente se recupere.
La ziprasidona exhibió alto in vitro afinidad de unión para la dopamina D2 y D3, los receptores serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D y α1-adrenérgicos (Ki s de 4.8, 7.2, 0.4, 1.3, 3.4, 2 y 10 nM, respectivamente), y afinidad moderada. La ziprasidona funcionó como antagonista en los receptores D2, 5HT2D y 5HT1D, y como agonista en el receptor 5HT1A. La ziprasidona inhibió la recaptación sináptica de serotonina y noradrenalina. No se exhibió afinidad apreciable por otros receptores / sitios de unión probados, incluido el receptor muscarínico colinérgico (IC> 1 μM). El antagonismo en receptores que no sean dopamina y 5HT2 con afinidades similares de los receptores puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la ziprasidona. El antagonismo de la ziprasidona de los receptores de histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este medicamento. El antagonismo de los receptores α-adrenérgicos por la ziprasidona puede explicar la hipotensión ortostática observada con este medicamento.
Farmacocinética oral
La actividad de la ziprasidona se debe principalmente al medicamento original. La farmacocinética de dosis múltiples de ziprasidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínica propuesto, y la acumulación de ziprasidona es predecible con dosis múltiples. La eliminación de ziprasidona se realiza principalmente a través del metabolismo hepático con una vida media terminal media de aproximadamente 7 horas dentro del rango de dosis clínica propuesto. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de uno o tres días después de la dosificación. El aclaramiento sistémico aparente medio es de 7,5 ml / min / kg. Es poco probable que la ziprasidona interfiera con el metabolismo de los fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.
Absorción
La ziprasidona se absorbe bien después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg en condiciones de alimentación es aproximadamente del 60%. La absorción de ziprasidona aumenta hasta dos veces en presencia de alimentos.
Distribución
La ziprasidona tiene un volumen medio aparente de distribución de 1,5 L / kg. Es mayor al 99% unido a proteínas plasmáticas, uniéndose principalmente a la albúmina y la glucoproteína ácida α. Los in vitro la unión a proteínas plasmáticas de la ziprasidona no se vio alterada por la warfarina o el propranolol, dos fármacos altamente unidos a proteínas, ni la ziprasidona alteró la unión de estos fármacos en el plasma humano. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas con ziprasidona debido al desplazamiento es mínimo.
Metabolismo y eliminación
La ziprasidona se metaboliza ampliamente después de la administración oral con solo una pequeña cantidad excretada en la orina (<1%) o las heces (<4%) como fármaco inalterado. La ziprasidona se elimina principalmente a través de tres rutas metabólicas para producir cuatro metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benzisotiazol (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona y S-metildihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en la orina, y aproximadamente el 66% se elimina en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente el 44% del material total relacionado con el fármaco en suero. Los estudios in vitro que utilizan fracciones subcelulares hepáticas humanas indican que la S-metildihidroziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios indican que la reacción de reducción está mediada principalmente por la reducción química por glutatión, así como por la reducción enzimática por aldehído oxidasa y la metilación posterior está mediada por tiol metiltransferasa. In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos y enzimas recombinantes indican que CYP3A4 es el principal CYP que contribuye al metabolismo oxidativo de la ziprasidona. CYP1A2 puede contribuir en mucho menor medida. Basado en in vivo La abundancia de metabolitos excretores, menos de un tercio del aclaramiento metabólico de ziprasidona está mediada por la oxidación catalizada por el citocromo P450 y aproximadamente dos tercios por reducción. No se conocen inhibidores clínicamente relevantes o inductores de aldehído oxidasa.
Farmacocinética intramuscular
Biodisponibilidad sistémica: La biodisponibilidad de la ziprasidona administrada por vía intramuscular es del 100%. Después de la administración intramuscular de dosis únicas, las concentraciones séricas máximas generalmente ocurren a aproximadamente 60 minutos después de la dosis o antes y la vida media (T½) varía de dos a cinco horas. La exposición aumenta de una manera relacionada con la dosis y después de tres días de dosificación intramuscular, se observa poca acumulación.
Metabolismo y eliminación: Aunque el metabolismo y la eliminación de la ziprasidona IM no se han evaluado sistemáticamente, no se esperaría que la vía de administración intramuscular altere las vías metabólicas.
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