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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Restricción de aplicación
En el caso de la prescripción única para prevenir la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis, y los medicamentos sin estrógeno deben considerarse cuidadosamente.
El uso de estrógeno solo o en combinación con un progestágeno debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para las mujeres individuales. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas regularmente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.
Un sistema transdérmico Wellnara está disponible.
Inicio de la terapia
Las mujeres que actualmente no usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más gestagen pueden comenzar la terapia con Wellnara en cualquier momento. Sin embargo, las mujeres que actualmente usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más gestagen deben completar el ciclo de terapia actual antes de comenzar la terapia con Wellnara. Las mujeres a menudo experimentan hemorragia por abstinencia al final del ciclo. El primer día de este sangrado sería un tiempo razonable para comenzar la terapia con Wellnara.
Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia
Wellnara aplicó 0.045 mg por día / 0.015 mg por día a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de detener el medicamento deben realizarse cada 3 a 6 meses.
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Wellnara 0.045 mg por día / 0.015 mg aplicado a la piel una vez por semana.
Uso del sistema transdérmico
Selección de ubicación
- El lado adhesivo de Wellnara debe colocarse en un área de piel suave (sin arrugas), limpia y seca en la parte inferior del abdomen o en el cuadrante superior de las nalgas.
- Wellnara no debe usarse en los senos o cerca de ellos.
- el área seleccionada no debe ser grasa (lo que puede afectar la adhesión del sistema), dañada o irritada.
- se debe evitar la cintura ya que la ropa ajustada puede frotar Wellnara o cambiar la dispensación de medicamentos.
- También se debe evitar el uso en áreas donde se desalojaría Climara Pro.
- las ubicaciones de la aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana entre las aplicaciones permitidas en el mismo sitio web.
Aplicación
- Wellnara debe aplicarse inmediatamente después de que se haya abierto la bolsa y se haya quitado la alimentación protectora.
- Wellnara debe presionarse firmemente con los dedos durante al menos 10 segundos para garantizar un buen contacto, especialmente en los bordes.
- cuando el sistema se levante, ejerza presión para mantener la responsabilidad.
- en caso de que un sistema se caiga, se puede aplicar el mismo sistema a un área diferente del abdomen. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se puede usar un nuevo sistema, en cuyo caso se debe continuar con el plan de tratamiento original.
- Solo se debe usar un sistema al mismo tiempo durante el intervalo de dosificación de 7 días.
- tan pronto como el sistema transdérmico esté en su lugar, no debe exponerse al sol durante mucho tiempo.
- No se ha estudiado natación, natación o sauna durante el uso de Climara Pro, y estas actividades pueden reducir la adhesión del sistema y la liberación de estrógenos y progestágenos.
Eliminación del sistema transdérmico
- La eliminación de Wellnara debe realizarse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
- Si el pegamento permanece en la piel después de quitar el sistema, deje que el área se seque durante 15 minutos.
- luego frote suavemente el área con una crema o loción de aceite para eliminar el residuo adhesivo.
- Los parches usados aún contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se adhiera a sí mismo antes de ser arrojado.
Max
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Enfermedades cardiovasculares
Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular y IM con estrógeno más terapia con progestágenos. Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógenos sola. Si uno de estos casos ocurre o se sospecha, el estrógeno debe suspenderse inmediatamente con o sin terapia con progestágenos.
Factores de riesgo para enfermedades vasculares arteriales (p. Ej. presión arterial alta, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (p. ej. El historial médico personal o el historial familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.
guión
En el estrógeno whi más subestudio progestágeno, Se informó un riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) diario, en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 Si ocurre un derrame cerebral o se sospecha, se debe suspender la terapia con estrógeno más gestagen.
El estudio solo con estrógenos informó un riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE (0, 625 mg) diariamente, solo en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo se mostró en el año 1 y se mantuvo. Si ocurre un derrame cerebral o se sospecha, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años no sugieren un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que tienen CE (0.625 mg) solo en comparación con el grupo placebo (18 y 21 por 10,000 mujeres años).1
Enfermedad de la arteria coronaria
El estudio de whi-estrógeno-más-gestágeno mostró un riesgo estadísticamente no significativamente mayor de eventos con enfermedad de la arteria coronaria (KHK) (definido como MI no fatal, silenciosa muerte de MI o KHK) reportado en mujeres, el diario CE (0, 625 mg) más MPA (2do, 5 mg) recibió mg) en comparación con las mujeres, recibió el placebo (41 versus 34 por 10,000 mujeres años).1 se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1 y se informó una tendencia hacia un riesgo relativo decreciente en los años 2 a 5.
En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone, las mujeres que recibieron estrógeno-al-al-alone en comparación con placebo2no se informó ningún efecto general sobre los eventos de CHD.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años indican una reducción estadísticamente no significativa en los eventos de CHD (CE [0.625 mg] -solo en comparación con placebo) en mujeres que han pasado menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 casos por 10,000 mujeres años).1
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2,763), en promedio de 66.7 años, en un estudio clínico controlado sobre prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestágeno [IHR]), el tratamiento con CE diaria (0.625 mg) más MPA) no mostró cardiovascular - (2.5. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria comprobada. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no en los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del estudio original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de IHR, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, por un total de 6.8 años. Las tasas de los eventos de CHD fueron comparables para las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.
Tromboembolismo venoso
En el estudio de whi-estrógeno más-gestágeno-sustituto, se informó una tasa de TEV (TVP y EP) 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que recibieron CE (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg) en comparación con mujeres que recibieron años de placebo (35 versus 17 por 10.00). También se demostraron aumentos de riesgo estadísticamente significativos para DVT (26 versus 13 por 10,000 mujeres años) y PE (18 versus 8 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo de TEV ya estaba en el primer año y persistió3 Si ocurre o se sospecha un TEV, la terapia con estrógeno más gestagen debe suspenderse inmediatamente.
En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone, el riesgo de TEV aumentó en las mujeres que recibieron CE (0.625 mg) diariamente en comparación con el placebo solo (30 versus 22 por 10,000 mujeres años), aunque solo el mayor riesgo de TVP fue una significación estadística años alcanzados (23 versus 15 por 10.00). El aumento en el riesgo de TEV fue en los primeros 2 años4probado. Si se produce un TEV o se sospecha, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.
Si es posible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de una operación del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo o durante una inmovilización más larga.
Neoplasias malignas
Cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de seno en usuarios de estrógeno más gestagen es el subestudio WHI del CE diario (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg).
Después de un seguimiento medio de 5,6 años, el estudio de estrógeno más gestagen informó un mayor riesgo de cáncer de seno invasivo en mujeres que recibieron CE más MPA diariamente. En esta subestudia, el 26 por ciento de las mujeres informó sobre el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestágenos. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto de fraude fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres años, para CE más MPA en comparación con placebo. En mujeres que informaron terapia hormonal previa, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto de fraude fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres años, para CE más MPA en comparación con placebo. En mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto de fraude 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres años para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo estudio, el cáncer de seno invasivo fue mayor, fue más nodo positivo y se diagnosticó en una etapa más avanzada de CE (0). 625 mg) más MPA - (2.5 mg) grupo en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica rara vez carecía de una diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos5.
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de seno solo entre los usuarios de estrógenos es el subestudio WHI del CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE-solo diario no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]6.
En línea con los estudios clínicos de WHI, los estudios de observación también informaron un mayor riesgo de cáncer de seno para la terapia con estrógeno más gestagen y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de que se suspendió el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos de riesgo significativos). Los estudios de observación también sugieren que el riesgo de cáncer de seno fue mayor y fue evidente anteriormente, con el estrógeno más la terapia con progestágenos en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado diferencias significativas en el riesgo de cáncer de seno en varias combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más gestagen.
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestágeno conduce a un aumento en las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben recibir exámenes de seno anuales de un médico y hacer autoexámenes mensuales sobre los senos. Además, los exámenes de mamografía deben planificarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados de la mamografía previa.
Carcinoma endometrial
Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio cuando se usa terapia con estrógenos sin dosis en una mujer con útero. El riesgo de carcinoma endometrial reportado en usuarios de estrógenos no unidos es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios y parece depender de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un riesgo significativamente mayor asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con un uso más prolongado, con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo dura al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.
El monitoreo clínico de todas las mujeres con terapia con estrógenos o estrógenos más progestágenos es importante. Se deben tomar medidas de diagnóstico apropiadas, incluida una muestra endometrial dirigida o aleatoria, si corresponde, para prevenir la neoplasia maligna en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales conduzca a un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos con una dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que la adición de un gesto a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Cáncer de ovario
El estrógeno WHI más el subestudio de Gestagen informaron un riesgo estadísticamente no significativamente mayor de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA en comparación con placebo fue de 1.58 (95 por ciento), 0.77-3.24). El riesgo absoluto de CE más MPA en comparación con el fraude placebo 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres años.7 En algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógeno más progestágeno y solo productos de estrógeno, especialmente durante 5 o más años, se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada con un mayor riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos informan que no hay conexión.
Demencia probable
En el estudio adicional WHIMS estrógeno más Gestagen para WHI, una población de 4,532 mujeres de 65 a 79 años después de la menopausia fue aleatorizada diariamente CE (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg) o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con una probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA en comparación con el fraude placebo 2, 05 (IC 95 por ciento, 1, 21-3, 48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA en comparación con el fraude placebo 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres años8.
En el estudio adicional WHIMS solo con estrógeno sobre WHI, una población de 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años fue aleatorizada a CE diaria (0, 625 mg) -solo o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5, 2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógeno-al y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con una probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo en comparación con el fraude placebo 1, 49 (IC 95 por ciento, 0, 83-2, 66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo en comparación con el fraude con placebo 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres años8.
Si los datos de las dos poblaciones se resumieron en los estudios paralelos de estrógeno WHIMS y estrógeno más etapa según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo general relativo informado de demencia probable fue de 1.76 (IC 95 por ciento, 1.19 -2.60). Dado que ambos estudios paralelos se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años, no se sabe si estos resultados se aplican a mujeres más jóvenes después de la menopausia8.
Enfermedad de la vesícula biliar
Las mujeres posmenopáusicas que recibieron estrógenos informaron un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que necesita cirugía.
Hipercalcemia
La administración de estrógeno puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir los niveles de calcio en suero.
Trastornos visuales
Se ha informado trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos. Detenga el medicamento hasta el examen si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión o un inicio repentino de la proptosis, la diplopía o la aparición de migraña. Si el examen revela edema papilar o lesiones de los vasos retinianos, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición de un progestágeno cuando una mujer no tenía histerectomía
Los estudios sobre la adición de un gestagen durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diariamente con estrógeno en un régimen continuo han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que induciría el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Sin embargo, existen posibles riesgos asociados con el uso de gestagene con terapias estrogénicas versus estrogénicas-al-al-alone. Esto incluye un mayor riesgo de cáncer de seno.
Aumento de la presión arterial
En un pequeño número de informes de casos, se atribuyó un aumento significativo en la presión arterial a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. No se observaron efectos generalizados de estrógenos sobre la presión arterial en un estudio clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con aumentos en los triglicéridos plasmáticos, que conducen a la pancreatitis. Considere suspender el tratamiento si experimenta pancreatitis.
Disfunción hepática y / o antecedentes de ictericia colestática
Los estrógenos se metabolizan poco en mujeres con insuficiencia hepática. Se debe tener precaución en mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso previo de estrógenos o el embarazo, y si se vuelve a ocurrir, se debe suspender el medicamento.
Hipotiroidismo
La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea y manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea y también reciben estrógenos pueden necesitar mayores dosis de su terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre dentro de un rango aceptable.
Retención de líquidos
Los estrógenos más los progestágenos pueden causar cierta retención de líquidos. Las mujeres con enfermedades que pueden verse influenciadas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, deben ser monitoreadas cuidadosamente al recetar estrógenos más progestágenos.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación de la endometriosis
Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes restendometriales en mujeres que han sido tratadas con terapia con estrógeno solo después de la histerectomía. En mujeres que se sabe que tienen una deometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestágenos.
Angioedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas del angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Empeoramiento de otras condiciones
La terapia con estrógenos puede exacerbar el asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, la migraña o la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas enfermedades.
Pruebas de laboratorio
No se ha demostrado que los niveles de hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos.
Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio
Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; factores aumentados II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad de coagulación VIII, complejo IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y antitromboglobulina aumentada antifactor Xa y III.
Aumento de los niveles de TBG, lo que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por los niveles de JOD (PBI), T4 unidos a proteínas (por columna o por radioinmunoensayo) o T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 se reduce, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no cambian. Las mujeres con terapia de reemplazo tiroideo pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea.
Se pueden aumentar otras proteínas de unión en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que conduce a un aumento de los corticosteroides circulantes y los esteroides sexuales. Se pueden reducir las concentraciones hormonales libres como la testosterona y el estradiol. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
El aumento de las concentraciones de subfracción de colesterol en plasma de alta densidad (HDL) y HDL2 redujo la lipoproteína de baja densidad (LDL) - concentración de colesterol y aumentó los niveles de triglicéridos en las formulaciones orales.
Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
REFERENCIAS
1). Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedades cardiovasculares por edad y años Desde la menopausia. JAMA 2007; 297: 1465-1477.
2do. Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
3er. Cushman M, et al. Progestágeno Estrógeno Plus y riesgo de trombosis venosa. JAMA 2004; 292: 1573-1580.
4to. Curb JD, et al. Trombosis de la veta y estrógeno de caballo conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.
5). Chlebowski RT, et al. Influencia de estrógeno más progestágeno en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres sanas después de la menopausia. JAMA 2003; 289: 3234-3253.
6). Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos de caballos conjugados sobre el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA 2006; 295: 1647-1657.
7). Anderson GL, et al. Efectos del estrógeno más el progestágeno sobre los cánceres ginecológicos y los procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA 2003; 290: 1739-1748.
8vo. Shumaker SA, et al. Estrógenos de caballos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA 2004; 291: 2947-2958.
Información de asesoramiento al paciente
Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (información del paciente e instrucciones de uso)
Sangrado vaginal anormal
Informe a las mujeres posmenopáusicas lo importante que es informar a su médico un sangrado vaginal anormal lo antes posible.
Posibles efectos secundarios graves con estrógeno más terapia con progestágenos
Informe a las mujeres posmenopáusicas sobre los posibles efectos secundarios graves del estrógeno, más la terapia con progestágenos, incluidas las enfermedades cardiovasculares, las neoplasias malignas y la probable demencia.
Posibles efectos secundarios menos graves pero comunes con estrógeno más terapia con gestagen
Informe a las mujeres posmenopáusicas sobre los posibles efectos secundarios menos graves pero comunes del estrógeno, además de la terapia con progestágenos, como dolor de cabeza, dolor en el pecho y sensibilidad, náuseas y vómitos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Wellnara no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que usaron accidentalmente estrógenos y progestágenos como anticonceptivos orales durante el embarazo temprano.
Lactancia materna
Wellnara no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos en mujeres que amamantan reduce la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrogénico y gestagénico en la leche de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando el sistema transdérmico Wellnara se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Wellnara no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en las poblaciones pediátricas.
Aplicación geriátrica
No hubo suficientes mujeres geriátricas que participaron en estudios con Wellnara para determinar si los mayores de 65 años en su respuesta a Wellnara difieren de los sujetos más jóvenes.
Los estudios de la iniciativa de salud de la mujer
En el estudio de whi-estrógeno más-gestágeno (diario CE [0, 625 mg] más MPA [2, 5 mg] en comparación con placebo), la población de mujeres mayores de 65 años tiene un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no natal y cáncer de mama invasivo.
En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone (diariamente CE [0, 625 mg] -solo en comparación con placebo), el riesgo de accidente cerebrovascular es mayor en mujeres mayores de 65 años.
La iniciativa de salud de la mujer Memory Study
En los estudios paralelos de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años, las mujeres que recibieron estrógeno más gestagen o estrógeno tuvieron un mayor riesgo de desarrollar una demencia probable, solo en comparación con el placebo.
Dado que ambos estudios paralelos se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años, no se sabe si estos resultados se aplican a mujeres más jóvenes después de la menopausia8 (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Estudios clínicos].
Insuficiencia renal
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis, los niveles séricos totales de radiol al inicio del estudio y después de las dosis orales de estradiol son más altos que en los sujetos normales. Por lo tanto, las dosis convencionales de estradiol transdérmico utilizadas en personas con función renal normal pueden ser excesivas en mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis.
Insuficiencia hepática
Los estrógenos se metabolizan poco en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:
- Trastornos cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos que se describen a continuación provienen de un estudio de un año, prospectivo, multicéntrico, doble ciego, doble simulado, aleatorizado y controlado en el que se examinó el efecto de tres combinaciones de dosificación diferentes de E2 / GNL en comparación con E2 únicamente para el desarrollo de hiperplasia endometrial. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel de radiol sérico de menos de 20 pg / ml y la muestra incluía mujeres sintomáticas y asintomáticas. Los siguientes datos incluyen todos los efectos secundarios informados con una frecuencia de> 3% en el grupo E2 - / LNG-0.045 / 0.015 (la dosis aprobada para Wellnara, N = 212) y el grupo E2 solo (N = 204).
Tabla 1: Todas las reacciones al tratamiento que ocurren Independientemente de la relación con una frecuencia de> 3% con Wellnara en el estudio de hiperplasia endometrial de 1 añoa)
Efectos secundarios del sistema corporal | Wellnara 0.045 / 0.015 Na = 212 | E2 N = 204 |
Cuerpo en su conjunto | ||
Dolor abdominal | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Violación de accidentes | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Dolor de espalda | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Síndrome de gripe | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infección | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolor | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema cardiovascular | ||
Hipertensión | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
Sistema digestivo | ||
Flatulencia | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabolismo y nutrición | ||
Edema | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento de peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema musculoesquelético | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema nervioso | ||
Depresión | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Dolor de cabeza | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
Tracto respiratorio | ||
Bronquitis | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusitis | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infección del tracto respiratorio superior | 28 (13,2) | 26 (12,7) |
Apéndices de piel y piel | ||
Respuesta del sitio web de aplicaciones | 86 (40,6) | 69 (33,8) |
Dolor en el pecho | 40 (9/18) | 20 (9.8) |
Sarpullido | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema urogenital | ||
Infección del tracto urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sangrado vaginal | 78 (36,8) | 44 (21,6) |
Vaginitis | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
aN = número total de sujetos en un grupo de tratamiento; n = número de sujetos con un evento. |
El potencial de irritación de Climara Pro se evaluó en un estudio de irritación de 3 semanas. El estudio comparó la irritación de un parche placebo Wellnara (22 cm²) con un placebo (25 cm²). La evaluación visual de la irritación se realizó el día 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos después de la extracción del yeso con una escala de 7 puntos (0 = sin signos de irritación; 1 = eritema mínimo, apenas se nota; 2 = eritema definitivo, edema fácilmente visible o mínimo o respuesta papular mínima; 3–7 = eritema y pápulas, edema, Vesícula, fuerte respuesta extendida).
Los valores medios de irritación fueron 0.13 (semana 1), 0.12 (semana 2) y 0.06 (semana 3) para el placebo Wellnara. Los grados medios para el placebo Climara fueron 0.2 (semana 1), 0.26 (semana 2), 0.12 (3. Semana). No hubo irritación mayor que 2 en ningún momento en ningún tema.
En ensayos clínicos controlados, se produjeron retiros debido a reacciones en el sitio de aplicación en 6 (2.1 por ciento) de los sujetos en el estudio de síntomas de 12 semanas y en 71 (8.5 por ciento) de los sujetos en el estudio de protección endometrial de 1 año.
Experiencia post marketing
Se encontraron los siguientes efectos secundarios cuando se utilizó el sistema transdérmico Wellnara después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Sistema urogenital
Cambios en los patrones de sangrado
Gastrointestinal
Estiramiento abdominal, * dolor abdominal, * náuseas
Piel
Alopecia, sudores nocturnos, picazón, * erupción cutánea, * sofocos *
Sistema nervioso central
Mareos, dolor de cabeza, insomnio
Varios
Reacción en el sitio de aplicación, * aumento de peso, reacción anafiláctica
* Combina dos o más AR similares
La sobredosis de estrógeno más progestágeno puede causar náuseas, vómitos, tensión en el pecho, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, así como sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender la terapia con Wellnara con el establecimiento de la atención sintomática adecuada.
No hay datos farmacodinámicos para Wellnara.
Absorción
La administración transdérmica de Wellnara produce concentraciones medias máximas de estradiol en el suero en aproximadamente 2 a 2.5 días. Las concentraciones de estradiol correspondientes a las áreas normales observadas en mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana se alcanzan dentro de las 12-24 horas posteriores al primer uso.
En un estudio, las concentraciones de estradiol en estado estacionario en suero se midieron en 44 mujeres posmenopáusicas sanas durante cuatro aplicaciones sucesivas de Wellnara (0.045 mg de estradiol / 0.03 mg de levonorgestrel y 0.045 mg de estradiol / 0.015 mg de levonorgestrel) para cada una (cada. Ambas formulaciones fueron bioequivalentes a los parámetros estradiol y estron Cmax y AUC. En la Tabla 2 se muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos de estradiol, estron y levonorgestrel de usos únicos y múltiples de Wellnara.
Tabla 2: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) después del uso individual de Wellnara en 24 mujeres posmenopáusicas sanas
Parámetros | Unidades | Estradiol | Estrone | Levonorgestrel | |||||||
tr> | aplicación única semana 1 datos | ||||||||||
< | PG / ml | 37,7 ± 10,4 | 41 ± 15 | 136 ± 52,7 | |||||||
Cmax | Pg / ml | 54,3 ± 18,9 | 43,9 ± 14,9 | 138 ± 51,8 | |||||||
Tmax | Horas | 42 | 84 | 90 | |||||||
Cmin | Pg / ml | 27,2 ± 7,66 | 32,6 ± 14,3 | 110 ± 41,7 | |||||||
AIB | Pg.h / ml | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 | |||||||
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) (semana 4) Después de cuatro usos semanales consecutivos de Wellnara en 44 mujeres posmenopáusicas sanas | |||||||||||
Aplicación múltiple semana 4 fechas | |||||||||||
Cueva | Pg / ml | 35,7 ± 11,4 | 45,5 ± 62,6 | 166 ± 97,8 | |||||||
Cmax | Pg / ml | 50,7 ± 28,6 | 81,6 ± 252 | 194 ± 111 | |||||||
Tmax | Horas | 36 | 48 | 48 | |||||||
Cmin | Pg / ml | 33,8 ± 28,7 | 72,5 ± 253 | 153 ± 69,6 | |||||||
AIB | Pg.h / ml | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Todos los parámetros medios son la media aritmética con la excepción de Tmax, que se expresa como mediana.
En estado estacionario, Wellnara mantiene una concentración promedio de radiol en suero de 35.7 pg / ml durante la aplicación, como se muestra en la Figura 1.
Figura 1: Perfil de concentración promedio de estradiol (semana 4)
Después de cuatro usos semanales consecutivos de Wellnara
Después de usar el sistema transdérmico Wellnara, las concentraciones de levonorgestrel son máximas en aproximadamente 2.5 días. En estado estacionario, Wellnara mantiene una concentración promedio de levonorgestrel sérico de 166 pg / ml durante el período de uso, como se muestra en la Figura 2. Los parámetros farmacocinéticos medios de Wellnara del levonorgestrel se resumen en la Tabla 2.
Figura 2: Perfil de concentración promedio de levonorgestrel (semana 4)
Después de cuatro usos semanales consecutivos de Wellnara
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.
Levonorgestrel en el suero se une tanto a SHBG como a la albúmina. Después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Wellnara media (± DE), la concentración de SHBG disminuyó de un valor de predosis de 47.5 (25.8) a 41.2 (22.4) nmol / L en la semana 4.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.
La vía metabólica más importante para el levonorgestrel es la reducción de los grupos Δ4 y 3-oxo, así como las hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1 y beta; y 16β, seguido de conjugación. La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos de 3 y alfa; 5 y beta; - tetrahidro-levonorgestrel, mientras que la excreción es predominantemente en forma de glucurónidos. Algunos de los padres levonorgestrel también circulan como 17 y beta; - sulfato. Los estudios in vitro sobre la biotransformación de levonorgestrel en la piel humana no mostraron un metabolismo significativo de levonorgestrel durante la penetración de la piel.
Eliminación
El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato. Después de la eliminación del yeso, las concentraciones séricas de radiol disminuyen con una vida media terminal promedio (± DE) de 3 ± 0,67 horas.
Levonorgestrel y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. La vida media terminal (± DE) para levonorgestrel se determinó en 28 y más; 6.4 horas.
Responsabilidad
Se realizó un estudio sobre el potencial de adhesión de Wellnara en 104 mujeres sanas de 45 a 75 años. Durante tres semanas, cada mujer aplicó un parche placebo con solo el adhesivo Wellnara sin ingrediente activo en las áreas abdominales externas superiores. La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6 y 7 de las tres semanas en una escala de cuatro puntos. Los valores medios, que se clasificaron en la escala 0 a 4 en la categoría más alta posible, muestran un rendimiento de adhesión clínicamente aceptable.