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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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VISTIDE (inyección de cidofovir) 75 mg / ml para infusión intravenosa, se suministra como no conservado solución en viales de vidrio transparente de un solo uso de la siguiente manera:
NDC 61958-0101-1 375 mg en un vial de 5 ml en una caja de cartón de una sola unidad
VISTIDE debe almacenarse a temperatura ambiente controlada de 20 a 25 ° C (68 a 77 ° F).
VISTIDE® (inyección de cidofovir) está cubierta por la patente de EE. UU. 5.142.051 y sus homólogos extranjeros. Otras patentes pendientes.
REFERENCIAS
1). Los estudios de complicaciones oculares del Grupo de investigación sobre el SIDA en colaboración con el SIDA Grupo de ensayos clínicos. Cidofovir (HPMPC) para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en Pacientes con SIDA: el ensayo de retinitis por citomegalovirus periférico HPMPC. Ann Intern Med 126 :264–274, 1997.
2). Lalezari JP, Stagg RJ, Kupperman BD, et al. Cidofovir intravenoso para el citomegalovirus periférico Retinitis en pacientes con SIDA. Un ensayo aleatorizado y controlado. Ann Intern Med 126 :257-263 , 1997.
Distribuido por: Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Revisado: septiembre de 2013
VISTIDE está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con inmunodeficiencia adquirida síndrome (SIDA). LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE VISTIDE NO SE HAN ESTABLECIDO PARA TRATAMIENTO DE OTRAS INFECCIONES DE CMV (COMPARTE COMO NEUMONITIS O GASTROENTERITIS), ENFERMEDAD DE CMV CONGENITAL O NEONATAL, O ENFERMEDAD DE CMV INDIVIDUOS NO INFECTADOS POR EL VIH
VISTIDE NO DEBE SER ADMINISTRADO POR INYECCIÓN INTRAOCULAR
Dosis
LA TASA DE DOSIS, FRECUENCIA O INFUSIÓN RECOMENDADA NO DEBE SER EXCEDIDO. VISTIDE DEBE DILUTARSE EN 100 MILLILITADORES 0.9% (NORMAL) SALINA ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN. MÍNIME LA NEPROTOXICIDAD POTENCIAL, PROBENECIDA Y la predilección por solución salina intravenosa debe ser adivinalizada con cada uno INFUSIÓN VISTIDA .
Tratamiento de inducción
La dosis de inducción recomendada de VISTIDE para pacientes con creatinina sérica de ≤ 1.5 mg / dL, a aclaramiento de creatinina calculado> 55 ml / min y una proteína de orina <100 mg / dL (equivalente a <2+ proteinuria) es de 5 mg / kg de peso corporal (administrado como infusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora) administrado una vez por semana durante dos semanas consecutivas. Porque creatinina sérica en pacientes con El SIDA avanzado y la retinitis por CMV pueden no proporcionar una imagen completa del renal subyacente del paciente estado, es importante utilizar la fórmula Cockcroft-Gault para estimar con mayor precisión la creatinina aclaramiento (CrCl). Como el aclaramiento de creatinina depende de la creatinina sérica y el peso del paciente, lo es necesario para calcular el aclaramiento antes del inicio de VISTIDE. Se debe calcular CrCl (ml / min) de acuerdo con la siguiente fórmula:
| Espacio libre de creatinina para machos = | [140 años (años)] × [cuerpo wt (kg)] |
| 72 × [creatinina sérica (mg / dL)] |
| Espacio libre de creatinina para hembras = | [140 años (años)] × [cuerpo wt (kg)] × 0.85 |
| 72 × [creatinina sérica (mg / dL)] |
Tratamiento de mantenimiento
La dosis de mantenimiento recomendada de VISTIDE es de 5 mg / kg de peso corporal (administrada como intravenosa infusión a una velocidad constante durante 1 hora), administrada una vez cada 2 semanas.
Ajuste de dosis
Cambios en la función renal durante la terapia VISTIDE
La dosis de mantenimiento de VISTIDE debe reducirse de 5 mg / kg a 3 mg / kg para un aumento en el suero creatinina de 0.3 - 0.4 mg / dL por encima del valor inicial. La terapia con VISTIDE debe suspenderse para aumentar creatinina sérica de ≥ 0.5 mg / dL por encima del valor inicial o desarrollo de ≥ 3+ proteinuria.
Deterioro renal preexistente
VISTIDE está contraindicado en pacientes con una concentración sérica de creatinina> 1,5 mg / dL, a calculado aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml / min, o una proteína urinaria ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinuria).
Probenecid
Probenecid debe administrarse por vía oral con cada dosis de VISTIDE. Se deben administrar dos gramos 3 horas antes de la dosis de VISTIDE y un gramo administrado a las 2 y nuevamente a las 8 h después de completar la 1 h Infusión VISTIDE (para un total de 4 gramos).
La ingestión de alimentos antes de cada dosis de probenecid puede reducir las náuseas y los vómitos relacionados con los medicamentos. La administración de un antiemético puede reducir el potencial de náuseas asociadas con probenecid ingestión. En pacientes que desarrollan síntomas alérgicos o de hipersensibilidad al probenecid, el uso de an se debe considerar un antihistamínico y / o acetaminofén profiláctico o terapéutico apropiado (ver CONTRAINDICACIONES).
Hidratación
Los pacientes deben recibir al menos un litro de solución salina al 0.9% (normal) por vía intravenosa con cada infusión de VISTIDE. La solución salina debe infundirse durante un período de 1 a 2 horas inmediatamente antes del VISTIDE infusión. Los pacientes que pueden tolerar la carga de fluido adicional deben recibir un segundo litro. Si administrado, el segundo litro de solución salina debe iniciarse al comienzo de la infusión de VISTIDE o inmediatamente después, e infundido durante un período de 1 a 3 horas.
Método de preparación y administración
Inspeccione los viales visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si partículas o se observa decoloración, el vial no debe usarse. Con una jeringa, extraiga el volumen apropiado de VISTIDE del vial y transferir la dosis a una bolsa de infusión que contenga 100 ml de 0.9% (normal) solución salina. Infundir todo el volumen por vía intravenosa en el paciente a una velocidad constante durante 1 hora período. Se recomienda el uso de una bomba de infusión estándar para la administración.
Se recomienda administrar las mezclas de infusión VISTIDE dentro de las 24 horas posteriores a la preparación y que el almacenamiento del refrigerador o congelador no se use para extender este límite de 24 horas.
Si las mezclas no están destinadas para uso inmediato, pueden almacenarse bajo refrigeración (2–8 ° C) para no más de 24 h. Se debe permitir que las mezclas refrigeradas se equilibren a temperatura ambiente antes de usar.
La estabilidad química de las mezclas VISTIDE se demostró en la composición de cloruro de polivinilo y bolsas de infusión comercial de composición de copolímero de etileno / propileno y botellas de vidrio. No hay datos son disponible para apoyar la adición de otros medicamentos o suplementos a la mezcla de cidofovir para administración concurrente.
VISTIDE se suministra en viales de un solo uso. Los viales parcialmente utilizados deben desecharse (ver Manejo y Eliminación).
Compatibilidad con la solución de Ringer, la solución de Ringer lactato o los fluidos de infusión bacteriostática no ha sido evaluado.
Manejo y eliminación
Debido a las propiedades mutagénicas del cidofovir, las precauciones adecuadas, incluido el uso adecuado Se recomiendan equipos de seguridad para la preparación, administración y eliminación de VISTIDE. Los Los Institutos Nacionales de Salud actualmente recomiendan que dichos agentes se preparen en un laminar de Clase II el gabinete de seguridad biológica de flujo y el personal que prepara medicamentos de esta clase usan guantes quirúrgicos y Un vestido de tipo quirúrgico frontal cerrado con puños de punto. Si VISTIDE entra en contacto con la piel, lave las membranas y enjuague bien con agua. Exceso de VISTIDE y todos los demás materiales utilizados en la preparación de la mezcla y la administración debe colocarse en un recipiente a prueba de fugas y pinchazos. Lo recomendado El método de eliminación es la incineración a alta temperatura.
Monitoreo del paciente
La creatinina sérica y la proteína de orina deben controlarse dentro de las 48 horas previas a cada dosis. Sangre blanca los recuentos celulares con diferencial deben controlarse antes de cada dosis. En pacientes con proteinuria se debe administrar la hidratación intravenosa y repetir la prueba. Presión intraocular, agudeza visual y los síntomas oculares deben controlarse periódicamente.
El inicio de la terapia con VISTIDE está contraindicado en pacientes con creatinina sérica> 1,5 mg / dL, a aclaramiento de creatinina calculado ≤ 55 ml / min, o una proteína de orina ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinuria).
VISTIDE está contraindicado en pacientes que reciben agentes con potencial nefrotóxico. Dichos agentes deben ser descontinuado al menos siete días antes de comenzar la terapia con VISTIDE
VISTIDE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al cidofovir.
VISTIDE está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad clínicamente severa al probenecid u otros medicamentos que contengan sulfa.
La inyección intraocular directa de VISTIDE está contraindicada; La inyección directa de cidofovir ha sido asociado con iritis, hipotonía ocular y deterioro permanente de la visión.
ADVERTENCIAS
Nefrotoxicidad
La nefrotoxicidad dependiente de la dosis es la principal toxicidad limitante de la dosis relacionada con la administración de VISTIDE. Se han producido casos de insuficiencia renal aguda que resultan en diálisis y / o contribuyen a la muerte con tan pocos como una o dos dosis de VISTIDE. Se debe controlar la función renal (creatinina sérica y proteína de orina) dentro de las 48 horas previas a cada dosis de VISTIDE. Se requiere ajuste de dosis o interrupción cambios en la función renal (creatinina sérica y / o proteína de orina) durante el tratamiento. Proteinuria, como medido por análisis de orina en un laboratorio clínico, puede ser un indicador temprano de VISTIDE nefrotoxicidad. La administración continua de VISTIDE puede conducir a una célula tubular proximal adicional lesión, que puede provocar glucosuria, disminución de fosfato sérico, ácido úrico y bicarbonato elevaciones en la creatinina sérica y / o insuficiencia renal aguda, en algunos casos, lo que resulta en la necesidad diálisis. Pacientes con estos eventos adversos que ocurren simultáneamente y cumplen con un criterio de Fanconi Se ha informado el síndrome. Función renal que no volvió al valor inicial después de la interrupción del fármaco se ha observado en estudios clínicos de VISTIDE
La hidratación salina normal intravenosa y el probenecid oral deben acompañar cada infusión de VISTIDE. Se sabe que el probenecid interactúa con el metabolismo o la excreción tubular renal de muchos medicamentos (ver PRECAUCIONES). La seguridad de VISTIDE no se ha evaluado en pacientes que reciben otros conocidos agentes potencialmente nefrotóxicos, como los aminoglucósidos intravenosos (p. ej., tobramicina, gentamicina y amikacina), anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, vancomicina y antiinflamatorio no esteroideo agentes (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Deterioro renal preexistente
El inicio de la terapia con VISTIDE está contraindicado en pacientes con una creatinina sérica basal> 1.5 mg / dL, un aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml / min, o una proteína de orina ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinuria).
Toxicidad hematológica
La neutropenia puede ocurrir durante la terapia con VISTIDE. El recuento de neutrófilos debe controlarse mientras recibiendo terapia VISTIDE.
Disminución de la presión intraocular / hipotonía ocular
La disminución de la presión intraocular puede ocurrir durante la terapia con VISTIDE, y en algunos casos lo ha sido asociado con disminución de la agudeza visual. La presión intraocular debe controlarse durante VISTIDE terapia.
Acidosis metabólica
Disminución del bicarbonato sérico asociado con lesión del túbulo proximal y síndrome de desgaste renal (incluido el síndrome de Fanconi) se han informado en pacientes que reciben VISTIDE (ver REACCIONES ADVERSAS). Casos de acidosis metabólica en asociación con disfunción hepática y pancreatitis se ha informado de la muerte en pacientes que reciben VISTIDE
PRECAUCIONES
General
Debido al potencial de aumento de la nefrotoxicidad, no deben ser dosis mayores que la dosis recomendada administrado y la frecuencia o tasa de administración no debe excederse (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
VISTIDE está formulado solo para infusión intravenosa y no debe administrarse por intraocular inyección. La administración de VISTIDE por infusión debe ir acompañada de probenecid oral y prehidratación salina intravenosa (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Uveítis / Iritis
Se notificó uveítis o iritis en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes que recibieron VISTIDE terapia. Debe tratarse con corticosteroides tópicos con o sin agentes cicloplégicos tópicos considerado. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de uveítis / iritis durante VISTIDE terapia.
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios crónicos de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones para evaluar el potencial carcinogénico de cidofovir. Sin embargo, un estudio de toxicología de 26 semanas que evalúa una vez por semana Las inyecciones subcutáneas subcutáneas de cidofovir en ratas se terminaron a las 19 semanas debido a la inducción, en mujeres, de masas palpables, la primera de las cuales se detectó después de seis dosis. Las masas fueron diagnosticados como adenocarcinomas mamarios que se desarrollaron a dosis tan bajas como 0.6 mg / kg / semana equivalente a 0.04 veces la exposición sistémica humana a la dosis intravenosa recomendada de VISTIDE basado en comparaciones de AUC.
En un estudio de toxicología intravenosa de 26 semanas en el que las ratas recibieron 0.6, 3 o 15 mg / kg de cidofovir una vez semanalmente, un aumento significativo en adenocarcinomas mamarios en ratas hembras, así como un aumento significativo La incidencia de carcinomas de glándulas de Zymbal en ratas macho y hembra se observó en la dosis alta pero no en la dos dosis más bajas. La dosis alta fue equivalente a 1.1 veces la exposición sistémica humana en el dosis recomendada de VISTIDE, basada en comparaciones de mediciones de AUC. A la luz de los resultados de En estos estudios, el cidofovir debe considerarse un carcinógeno en ratas y un potencial carcinógeno en humanos.
Los monos Cynomolgus recibieron cidofovir intravenoso, solos y junto con concomitantes orales probenecid, por vía intravenosa una vez a la semana durante 52 semanas a dosis que resultan en exposiciones de aproximadamente 0.7 veces la exposición sistémica humana a la dosis recomendada de VISTIDE. No hubo tumores detectado. Sin embargo, el estudio no fue diseñado como un estudio de carcinogenicidad debido al pequeño número de animales en cada dosis y la corta duración del tratamiento.
No se observó respuesta mutagénica en ensayos de mutagenicidad microbiana que involucraran Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli en presencia y ausencia de activación metabólica. Un aumento de eritrocitos policromáticos micronucleados in vivo fue visto en ratones que recibieron ≥ 2000 mg / kg, una dosis aproximadamente 65 veces mayor que la intravenosa clínica máxima recomendada VISTIDE dosis basada en estimaciones del área de superficie corporal. Cidofovir indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana in vitro sin activación metabólica. En los 4 niveles de cidofovir probado, el porcentaje de metáfases dañadas y el número de aberraciones por célula aumentaron en a manera dependiente de la concentración.
Los estudios mostraron que el cidofovir causó la inhibición de la espermatogénesis en ratas y monos. Sin embargo no Se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción después de inyecciones intravenosas una vez a la semana cidofovir en ratas macho durante 13 semanas consecutivas a dosis de hasta 15 mg / kg / semana (equivalente a 1,1 veces la dosis humana recomendada basada en comparaciones de AUC). Ratas hembras dosificadas por vía intravenosa una vez semanalmente a 1.2 mg / kg / semana (equivalente a 0.09 veces la dosis humana recomendada según el AUC) o más alto, hasta 6 semanas antes del apareamiento y durante 2 semanas después del apareamiento había disminuido el tamaño de la basura y la vida nacimientos por camada y aumento de las reabsorciones tempranas por camada. Estudios de desarrollo perinatal y postnatal en qué ratas hembras recibieron inyecciones subcutáneas de cidofovir una vez al día a dosis de hasta 1.0 mg / kg / día desde el día 7 de gestación hasta el día 21 posparto (aproximadamente 5 semanas) resultó en no efectos adversos sobre la viabilidad, el crecimiento, el comportamiento, la maduración sexual o la capacidad reproductiva en el descendencia.
Embarazo
Categoría C
El cidofovir fue embriotóxico (pesos corporales fetales reducidos) en ratas a 1,5 mg / kg / día y en conejos a 1,0 mg / kg / día, dosis que también fueron tóxicas para la madre, después de la administración intravenosa diaria durante el período de organogénesis. Los niveles de efecto no observable para la embriotoxicidad en ratas (0.5 mg / kg / día) y en conejos (0.25 mg / kg / día) fueron aproximadamente 0.04 y 0.05 veces la dosis clínica (5 mg / kg cada uno otra semana) basado en AUC, respectivamente. Una mayor incidencia de tejido fetal externo, blando y Las anomalías esqueléticas (meningocele, hocico corto y huesos maxilares cortos) ocurrieron en conejos en lo alto dosis (1.0 mg / kg / día) que también fue tóxica para la madre. No hay adecuados y bien controlados estudios en mujeres embarazadas. VISTIDE debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
No se sabe si el cidofovir se excreta en la leche humana. Como muchas drogas se excretan en humanos leche y debido al potencial de reacciones adversas, así como al potencial de tumorigenicidad que se muestra para cidofovir en estudios con animales, VISTIDE no debe administrarse a madres lactantes. Los Estados Unidos Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades del Servicio de Salud Pública aconsejan a las mujeres infectadas por el VIH que no lo hagan amamantar para evitar la transmisión postnatal del VIH a un niño que aún no está infectado.
Uso pediátrico
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en los niños. El uso de VISTIDE en niños con SIDA garantiza una precaución extrema debido al riesgo de carcinogenicidad a largo plazo y toxicidad para la reproducción. La administración de VISTIDE a los niños debe realizarse solo después de una evaluación cuidadosa y solo si Los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos.
Uso geriátrico
No se han realizado estudios sobre la seguridad o eficacia de VISTIDE en pacientes mayores de 60 años. Dado que las personas mayores con frecuencia tienen una filtración glomerular reducida, se debe prestar especial atención pagado para evaluar la función renal antes y durante la administración de VISTIDE (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
EFECTOS ADVERSOS
- Nefrotoxicidad : Toxicidad renal, como se manifiesta por = 2+ proteinuria, elevaciones séricas de creatinina de = 0.4 mg / dL, o disminución del aclaramiento de creatinina = 55 ml / min, ocurrió en 79 de 135 (59%) pacientes recibir VISTIDE a una dosis de mantenimiento de 5 mg / kg cada dos semanas. Dosis de mantenimiento se hicieron reducciones de 5 mg / kg a 3 mg / kg debido a proteinuria o elevaciones de creatinina sérica 12 de 41 (29%) pacientes que no habían recibido terapia previa para la retinitis por CMV (Estudio 106) y en 19 de 74 (26%) pacientes que habían recibido terapia previa para la retinitis por CMV (Estudio 107). Prior el uso de foscarnet se ha asociado con un mayor riesgo de nefrotoxicidad; por lo tanto, tal los pacientes deben ser monitoreados de cerca (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
- Neutropenia : En ensayos clínicos, a la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg, una disminución en el neutrófilos absolutos contar hasta = 500 celdas / mm3 ocurrió en el 24% de los pacientes. Factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) se utilizó en el 39% de los pacientes.
- Disminución de la presión intraocular / hipotonía ocular: Entre el subconjunto de pacientes monitoreados cambios en la presión intraocular, se informó una disminución de = 50% con respecto a la presión intraocular basal en 17 de 70 (24%) pacientes con la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg. Hipotonía severa (presión intraocular de 0–1 mm Hg) se ha informado en 3 pacientes. El riesgo de hipotonía ocular puede aumentar pacientes con diabetes mellitus preexistente.
- Uveítis anterior / Iritis : Se ha informado uveítis o iritis en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes que reciben terapia VISTIDE. Se notificó uveítis o iritis en 15 de 135 (11%) pacientes recibiendo 5 mg / kg de dosis de mantenimiento. Tratamiento con corticosteroides tópicos con o sin Se pueden considerar agentes cicloplégicos tópicos. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de uveítis / iritis durante la terapia con VISTIDE.
- Acidosis metabólica : Un diagnóstico del síndrome de Fanconi, como lo demuestran las múltiples anormalidades de función tubular renal proximal, se informó en el 1% de los pacientes. Disminución del bicarbonato sérico a = 16 mEq / L ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con cidofovir. Casos de acidosis metabólica en Se ha informado asociación con disfunción hepática y pancreatitis que resulta en la muerte en pacientes recibiendo VISTIDE .
En ensayos clínicos, VISTIDE se retiró debido a eventos adversos en el 39% de los pacientes tratados con 5 mg / kg cada dos semanas como terapia de mantenimiento.
La incidencia de reacciones adversas notificadas como graves en tres estudios clínicos controlados en pacientes con la retinitis por CMV, independientemente de la presunta relación con el fármaco, se enumera en la Tabla 4.
Tabla 4. Eventos clínicos adversos graves o anormalidades de laboratorio
Ocurriendo en> 5% de los pacientes
| N = 135 * # pacientes (%) |
||
| Proteinuria (≥ 100 mg / dL) | 68 | (50) |
| Neutropenia (≤ 500 células / mm3) | 33 | (24) |
| Disminución de la presión intraocular† | 17 | (24) |
| Bicarbonato sérico disminuido (≤ 16 mEq / L) | 21 | (dieciséis) |
| Fiebre | 19 | (14) |
| Infección | 16 | (12) |
| Elevación de creatinina (≥ 2.0 mg / dL) | 16 | (12) |
| Neumonía | 12 | (9) |
| Disnea | 11 | (8) |
| Náuseas con vómitos | 10 | (7) |
| * Pacientes que reciben un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los Estudios 105, 106 y 107. †Definido como disminución de la presión intraocular (PIO) a ≤ 50% que al inicio del estudio. Basado en 70 pacientes que reciben 5 mg / kg de dosis de mantenimiento (Estudios 105, 106 y 107), para quienes se registraron las determinaciones de la PIO de referencia y seguimiento. |
Los eventos adversos informados con mayor frecuencia, independientemente de la relación con los medicamentos de estudio (cidofovir o probenecid) o la gravedad se muestran en la Tabla 5.
La siguiente lista adicional de eventos adversos / enfermedades intercurrentes se ha observado en clínica estudios de VISTIDE y se enumeran a continuación independientemente de la relación causal con VISTIDE. Evaluación de Estos informes fueron difíciles debido a las diversas manifestaciones de la enfermedad subyacente y porque La mayoría de los pacientes recibieron numerosos medicamentos concomitantes.
Cuerpo en su conjunto
dolor abdominal, lesión accidental, SIDA, reacción alérgica, dolor de espalda, catéter bloqueado celulitis, dolor en el pecho, escalofríos y fiebre, criptococosis, quiste, muerte, edema facial, síndrome similar a la gripe hipotermia, reacción en el lugar de la inyección, malestar general, trastorno de la membrana mucosa, dolor en el cuello, sobredosis reacción de fotosensibilidad, sarcoma, sepsis
Sistema cardiovascular
miocardiopatía, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva hipertensión, hipotensión, migraña, palidez, trastorno vascular periférico, flebitis, postural hipotensión, shock, síncope, taquicardia, trastorno vascular, edema
Sistema digestivo
colangitis, colitis, estreñimiento, esofagitis, dispepsia, disfagia, fecal incontinencia, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, hepatitis, hepatomegalia, hepatosplenomegalia, ictericia, función hepática anormal, daño hepático, necrosis hepática, melena, pancreatitis, proctitis, trastorno rectal, estomatitis, estomatitis aftosa, decoloración de la lengua, boca ulceración, caries dental
Sistema endocrino
insuficiencia de la corteza suprarrenal
Sistema Hemico y Linfático
anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, reacción similar al linfoma, pancitopenia, trastorno esplénico, esplenomegalia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica
Sistema metabólico y nutricional
caquexia, deshidratación, edema, hipercalcemia, hiperglucemia, hipercalemia, hiperlipemia, hipocalcemia, hipoglucemia, reacción hipoglucemiante, hipocalemia hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de fosfatasa alcalina aumento de BUN, aumento de la deshidrogenasa láctica, aumento de SGOT, aumento de SGPT, edema periférico alcalosis respiratoria, sed, pérdida de peso, aumento de peso
Sistema musculoesquelético
artralgia, artrosis, necrosis ósea, dolor óseo, trastorno articular, calambres en las piernas mialgia, miastenia, fractura patológica
Sistema nervioso
sueños anormales, marcha anormal, síndrome cerebral agudo, agitación, amnesia, ansiedad ataxia, trastorno cerebrovascular, confusión, convulsiones, delirio, demencia, depresión, mareos, drogas dependencia, boca seca, encefalopatía, parálisis facial, alucinaciones, hemiplejia, hiperestesia hipertonía, hipotonía, falta de coordinación, aumento de la libido, insomnio, mioclono, nerviosismo, neuropatía parestesia, trastorno de personalidad, somnolencia, trastorno del habla, temblor, espasmos, vasodilatación vértigo
Sistema respiratorio
asma, bronquitis, epistaxis, hemoptisis, hipo, hiperventilación, hipoxia, etc aumento de esputo, edema de laringe, trastorno pulmonar, faringitis, neumotórax, rinitis, sinusitis
Piel y apéndices
acné, angioedema, piel seca, eccema, dermatitis exfoliativa, furunculosis, herpes simplex, trastorno de las uñas, prurito, erupción cutánea, seborrea, decoloración de la piel, trastorno de la piel, hipertrofia de la piel, piel úlcera, sudoración, urticaria
Sentidos especiales
visión anormal, ambliopía, ceguera, catarata, conjuntivitis, lesión corneal, córnea opacidad, diplopía, ojos secos, trastorno del oído, dolor de oído, trastorno ocular, dolor ocular, hiperacusia, iritis, queratitis miosis, otitis externa, otitis media, trastorno de refracción, desprendimiento de retina, trastorno de la retina, sabor perversión, tinnitus, uveítis, defecto del campo visual, pérdida auditiva
Sistema urogenital
disminución del aclaramiento de creatinina, disuria, glucosuria, hematuria, cálculos renales, mastitis, etc metorragia, nocturia, poliuria, trastorno prostático, nefrofatía tóxica, uretritis, moldes urinarios, urinarios incontinencia, retención urinaria, infección del tracto urinario
Tabla 5. Todos los eventos adversos clínicos, anormalidades de laboratorio o
Enfermedades intercurrentes independientemente de la gravedad que ocurra en> 15% de los pacientes
| N = 115 * # pacientes (%) |
||
| Cualquier evento adverso | 115) | (100) |
| Proteinuria (≥ 30 mg / dL) | 101) | (88) |
| Náuseas +/- Vómitos | 79 | (69) |
| Fiebre | 67 | (58) |
| Neutropenia (<750 células / mm3) | 50 | (43) |
| Astenia | 50 | (43) |
| Dolor de cabeza | 34 | (30) |
| Sarpullido | 34 | (30) |
| Infección | 32 | (28) |
| Alopecia | 31 | (27) |
| Diarrea | 30 | (26) |
| Dolor | 29 | (25) |
| Elevación de creatinina (> 1.5 mg / dL) | 28 | (24) |
| Anemia | 28 | (24) |
| Anorexia | 26 | (23) |
| Disnea | 26 | (23) |
| Escalofríos | 25 | (22) |
| Tos aumentada | 22 | (19) |
| Moniliasis oral | 21 | (18) |
| * Pacientes que reciben un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los Estudios 106 y 107. |
Informe de reacciones adversas
Deben existir neoplasias malignas o reacciones adversas graves en pacientes que han recibido VISTIDE informó a Gilead por escrito al Director de Investigación Clínica, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 o llamando al 1-800-GILEAD-5 (445-3235), o a FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.
INTERACCIONES DE DROGAS
Probenecid
Se sabe que el probenecid interactúa con el metabolismo o la excreción tubular renal de muchos medicamentos (p. Ej., acetaminofén, aciclovir, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ácido aminosalicílico, barbitúricos, benzodiacepinas, bumetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, antiinflamatorio no esteroideo agentes, teofilina y zidovudina). Los medicamentos concomitantes deben ser cuidadosamente evaluado. La zidovudina debe suspenderse temporalmente o disminuirse en un 50% cuando coadministrado con probenecid el día de la infusión de VISTIDE.
Agentes nefrotóxicos
Administración concomitante de VISTIDE y agentes con potencial nefrotóxico [p. Ej., intravenoso aminoglucósidos (p. ej., tobramicina, gentamicina y amikacina), anfotericina B, foscarnet, intravenosa pentamidina, vancomicina y agentes antiinflamatorios no esteroideos] está contraindicado. Tales agentes debe suspenderse al menos siete días antes de comenzar la terapia con VISTIDE
Categoría C
El cidofovir fue embriotóxico (pesos corporales fetales reducidos) en ratas a 1,5 mg / kg / día y en conejos a 1,0 mg / kg / día, dosis que también fueron tóxicas para la madre, después de la administración intravenosa diaria durante el período de organogénesis. Los niveles de efecto no observable para la embriotoxicidad en ratas (0.5 mg / kg / día) y en conejos (0.25 mg / kg / día) fueron aproximadamente 0.04 y 0.05 veces la dosis clínica (5 mg / kg cada uno otra semana) basado en AUC, respectivamente. Una mayor incidencia de tejido fetal externo, blando y Las anomalías esqueléticas (meningocele, hocico corto y huesos maxilares cortos) ocurrieron en conejos en lo alto dosis (1.0 mg / kg / día) que también fue tóxica para la madre. No hay adecuados y bien controlados estudios en mujeres embarazadas. VISTIDE debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
- Nefrotoxicidad : Toxicidad renal, como se manifiesta por = 2+ proteinuria, elevaciones séricas de creatinina de = 0.4 mg / dL, o disminución del aclaramiento de creatinina = 55 ml / min, ocurrió en 79 de 135 (59%) pacientes recibir VISTIDE a una dosis de mantenimiento de 5 mg / kg cada dos semanas. Dosis de mantenimiento se hicieron reducciones de 5 mg / kg a 3 mg / kg debido a proteinuria o elevaciones de creatinina sérica 12 de 41 (29%) pacientes que no habían recibido terapia previa para la retinitis por CMV (Estudio 106) y en 19 de 74 (26%) pacientes que habían recibido terapia previa para la retinitis por CMV (Estudio 107). Prior el uso de foscarnet se ha asociado con un mayor riesgo de nefrotoxicidad; por lo tanto, tal los pacientes deben ser monitoreados de cerca (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
- Neutropenia : En ensayos clínicos, a la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg, una disminución en el neutrófilos absolutos contar hasta = 500 celdas / mm3 ocurrió en el 24% de los pacientes. Factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) se utilizó en el 39% de los pacientes.
- Disminución de la presión intraocular / hipotonía ocular: Entre el subconjunto de pacientes monitoreados cambios en la presión intraocular, se informó una disminución de = 50% con respecto a la presión intraocular basal en 17 de 70 (24%) pacientes con la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg. Hipotonía severa (presión intraocular de 0–1 mm Hg) se ha informado en 3 pacientes. El riesgo de hipotonía ocular puede aumentar pacientes con diabetes mellitus preexistente.
- Uveítis anterior / Iritis : Se ha informado uveítis o iritis en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes que reciben terapia VISTIDE. Se notificó uveítis o iritis en 15 de 135 (11%) pacientes recibiendo 5 mg / kg de dosis de mantenimiento. Tratamiento con corticosteroides tópicos con o sin Se pueden considerar agentes cicloplégicos tópicos. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de uveítis / iritis durante la terapia con VISTIDE.
- Acidosis metabólica : Un diagnóstico del síndrome de Fanconi, como lo demuestran las múltiples anormalidades de función tubular renal proximal, se informó en el 1% de los pacientes. Disminución del bicarbonato sérico a = 16 mEq / L ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con cidofovir. Casos de acidosis metabólica en Se ha informado asociación con disfunción hepática y pancreatitis que resulta en la muerte en pacientes recibiendo VISTIDE .
En ensayos clínicos, VISTIDE se retiró debido a eventos adversos en el 39% de los pacientes tratados con 5 mg / kg cada dos semanas como terapia de mantenimiento.
La incidencia de reacciones adversas notificadas como graves en tres estudios clínicos controlados en pacientes con la retinitis por CMV, independientemente de la presunta relación con el fármaco, se enumera en la Tabla 4.
Tabla 4. Eventos clínicos adversos graves o anormalidades de laboratorio
Ocurriendo en> 5% de los pacientes
| N = 135 * # pacientes (%) |
||
| Proteinuria (≥ 100 mg / dL) | 68 | (50) |
| Neutropenia (≤ 500 células / mm3) | 33 | (24) |
| Disminución de la presión intraocular† | 17 | (24) |
| Bicarbonato sérico disminuido (≤ 16 mEq / L) | 21 | (dieciséis) |
| Fiebre | 19 | (14) |
| Infección | 16 | (12) |
| Elevación de creatinina (≥ 2.0 mg / dL) | 16 | (12) |
| Neumonía | 12 | (9) |
| Disnea | 11 | (8) |
| Náuseas con vómitos | 10 | (7) |
| * Pacientes que reciben un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los Estudios 105, 106 y 107. †Definido como disminución de la presión intraocular (PIO) a ≤ 50% que al inicio del estudio. Basado en 70 pacientes que reciben 5 mg / kg de dosis de mantenimiento (Estudios 105, 106 y 107), para quienes se registraron las determinaciones de la PIO de referencia y seguimiento. |
Los eventos adversos informados con mayor frecuencia, independientemente de la relación con los medicamentos de estudio (cidofovir o probenecid) o la gravedad se muestran en la Tabla 5.
La siguiente lista adicional de eventos adversos / enfermedades intercurrentes se ha observado en clínica estudios de VISTIDE y se enumeran a continuación independientemente de la relación causal con VISTIDE. Evaluación de Estos informes fueron difíciles debido a las diversas manifestaciones de la enfermedad subyacente y porque La mayoría de los pacientes recibieron numerosos medicamentos concomitantes.
Cuerpo en su conjunto
dolor abdominal, lesión accidental, SIDA, reacción alérgica, dolor de espalda, catéter bloqueado celulitis, dolor en el pecho, escalofríos y fiebre, criptococosis, quiste, muerte, edema facial, síndrome similar a la gripe hipotermia, reacción en el lugar de la inyección, malestar general, trastorno de la membrana mucosa, dolor en el cuello, sobredosis reacción de fotosensibilidad, sarcoma, sepsis
Sistema cardiovascular
miocardiopatía, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva hipertensión, hipotensión, migraña, palidez, trastorno vascular periférico, flebitis, postural hipotensión, shock, síncope, taquicardia, trastorno vascular, edema
Sistema digestivo
colangitis, colitis, estreñimiento, esofagitis, dispepsia, disfagia, fecal incontinencia, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, hepatitis, hepatomegalia, hepatosplenomegalia, ictericia, función hepática anormal, daño hepático, necrosis hepática, melena, pancreatitis, proctitis, trastorno rectal, estomatitis, estomatitis aftosa, decoloración de la lengua, boca ulceración, caries dental
Sistema endocrino
insuficiencia de la corteza suprarrenal
Sistema Hemico y Linfático
anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, reacción similar al linfoma, pancitopenia, trastorno esplénico, esplenomegalia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica
Sistema metabólico y nutricional
caquexia, deshidratación, edema, hipercalcemia, hiperglucemia, hipercalemia, hiperlipemia, hipocalcemia, hipoglucemia, reacción hipoglucemiante, hipocalemia hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de fosfatasa alcalina aumento de BUN, aumento de la deshidrogenasa láctica, aumento de SGOT, aumento de SGPT, edema periférico alcalosis respiratoria, sed, pérdida de peso, aumento de peso
Sistema musculoesquelético
artralgia, artrosis, necrosis ósea, dolor óseo, trastorno articular, calambres en las piernas mialgia, miastenia, fractura patológica
Sistema nervioso
sueños anormales, marcha anormal, síndrome cerebral agudo, agitación, amnesia, ansiedad ataxia, trastorno cerebrovascular, confusión, convulsiones, delirio, demencia, depresión, mareos, drogas dependencia, boca seca, encefalopatía, parálisis facial, alucinaciones, hemiplejia, hiperestesia hipertonía, hipotonía, falta de coordinación, aumento de la libido, insomnio, mioclono, nerviosismo, neuropatía parestesia, trastorno de personalidad, somnolencia, trastorno del habla, temblor, espasmos, vasodilatación vértigo
Sistema respiratorio
asma, bronquitis, epistaxis, hemoptisis, hipo, hiperventilación, hipoxia, etc aumento de esputo, edema de laringe, trastorno pulmonar, faringitis, neumotórax, rinitis, sinusitis
Piel y apéndices
acné, angioedema, piel seca, eccema, dermatitis exfoliativa, furunculosis, herpes simplex, trastorno de las uñas, prurito, erupción cutánea, seborrea, decoloración de la piel, trastorno de la piel, hipertrofia de la piel, piel úlcera, sudoración, urticaria
Sentidos especiales
visión anormal, ambliopía, ceguera, catarata, conjuntivitis, lesión corneal, córnea opacidad, diplopía, ojos secos, trastorno del oído, dolor de oído, trastorno ocular, dolor ocular, hiperacusia, iritis, queratitis miosis, otitis externa, otitis media, trastorno de refracción, desprendimiento de retina, trastorno de la retina, sabor perversión, tinnitus, uveítis, defecto del campo visual, pérdida auditiva
Sistema urogenital
disminución del aclaramiento de creatinina, disuria, glucosuria, hematuria, cálculos renales, mastitis, etc metorragia, nocturia, poliuria, trastorno prostático, nefrofatía tóxica, uretritis, moldes urinarios, urinarios incontinencia, retención urinaria, infección del tracto urinario
Tabla 5. Todos los eventos adversos clínicos, anormalidades de laboratorio o
Enfermedades intercurrentes independientemente de la gravedad que ocurra en> 15% de los pacientes
| N = 115 * # pacientes (%) |
||
| Cualquier evento adverso | 115) | (100) |
| Proteinuria (≥ 30 mg / dL) | 101) | (88) |
| Náuseas +/- Vómitos | 79 | (69) |
| Fiebre | 67 | (58) |
| Neutropenia (<750 células / mm3) | 50 | (43) |
| Astenia | 50 | (43) |
| Dolor de cabeza | 34 | (30) |
| Sarpullido | 34 | (30) |
| Infección | 32 | (28) |
| Alopecia | 31 | (27) |
| Diarrea | 30 | (26) |
| Dolor | 29 | (25) |
| Elevación de creatinina (> 1.5 mg / dL) | 28 | (24) |
| Anemia | 28 | (24) |
| Anorexia | 26 | (23) |
| Disnea | 26 | (23) |
| Escalofríos | 25 | (22) |
| Tos aumentada | 22 | (19) |
| Moniliasis oral | 21 | (18) |
| * Pacientes que reciben un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los Estudios 106 y 107. |
Informe de reacciones adversas
Deben existir neoplasias malignas o reacciones adversas graves en pacientes que han recibido VISTIDE informó a Gilead por escrito al Director de Investigación Clínica, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 o llamando al 1-800-GILEAD-5 (445-3235), o a FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.
Se han informado dos casos de sobredosis de cidofovir. Estos pacientes recibieron dosis únicas de VISTIDE a 16,3 mg / kg y 17,4 mg / kg, respectivamente, con probenecid oral concomitante e intravenoso hidratación. En ambos casos, los pacientes fueron hospitalizados y recibieron probenecid oral (un gramo tres veces al día) e hidratación intravenosa vigorosa con solución salina normal durante 3 a 5 días. Cambios significativos en función renal no se observaron en ninguno de los pacientes.
VISTIDE debe administrarse con probenecid. La farmacocinética de cidofovir, administrado ambos sin y con probenecid, se describen a continuación.
La farmacocinética de cidofovir sin probenecid se evaluó en 27 pacientes infectados por el VIH con o sin infección asintomática por CMV. Se demostró farmacocinética independiente de la dosis después infusiones de una hora de 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) y 10.0 (n = 8) mg / kg (Ver Tabla 2 para parámetros farmacocinéticos). No hubo evidencia de acumulación de cidofovir después de 4 semanas de administración repetida de 3 mg / kg / semana (n = 5) sin probenecid. En pacientes con renal normal función, aproximadamente del 80 al 100% de la dosis de VISTIDE se recuperó sin cambios en la orina dentro de 24 hr (n = 27). El aclaramiento renal de cidofovir fue mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica renal la secreción tubular contribuye a la eliminación de cidofovir.
La farmacocinética de cidofovir administrado con probenecid se evaluó en 12 infectados por VIH pacientes con o sin infección asintomática por CMV y 10 pacientes con retinitis por CMV recurrente. Se observó farmacocinética independiente de la dosis para cidofovir, administrado con probenecid, después infusiones de una hora de 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6) y 7.5 (n = 4) mg / kg (Ver Tabla 2). Aproximadamente 70 a El 85% de la dosis de VISTIDE administrada con probenecid concomitante se excretó como fármaco inalterado dentro de las 24 h. Cuando VISTIDE se administró con probenecid, el aclaramiento renal de cidofovir fue reducido a un nivel consistente con el aclaramiento de creatinina, lo que sugiere que probenecid bloquea el renal activo secreción tubular de cidofovir.
Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de cidofovir después de infusiones de 3.0 y 5.0 mg / kg, sin
y con Probenecid *
| PARÁMETROS | VISTIDE ADMINISTRADO SIN PROBENECIDO | VISTIDE ADMINISTRADO CON PROBENECIDO | ||
| 3 mg / kg (n = 10) |
5 mg / kg (n = 2) |
3 mg / kg (n = 12) |
5 mg / kg (n = 6) |
|
| AUC (μg · hr / mL) | 20,0 ± 2,3 | 28,3 | 25,7 ± 8,5 | 40,8 ± 9,0 |
| Cmax (final de la infusión) (μg / ml) | 7.3 ± 1.4 | 11,5 | 9.8 ± 3.7 | 19,6 ± 7,2 |
| Vdss (ml / kg) | 537 ± 126 (n = 12) |
410 ± 102 (n = 18) |
||
| Despeje (ml / min / 1.73 m2) |
179 ± 23,1 (n = 12) |
148 ± 38,8 (n = 18) |
||
| Despeje renal (ml / min / 1.73 m2) |
150 ± 26,9 (n = 12) |
98,6 ± 27,9 (n = 11) |
||
| Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN |
In vitro, cidofovir se unió en menos del 6% a proteínas plasmáticas o séricas durante la concentración de cidofovir rango de 0.25 a 25 μg / ml. Concentraciones de LCR de cidofovir después de la infusión intravenosa de VISTIDE 5 mg / kg con probenecid concomitante e hidratación intravenosa fueron indetectables (<0.1 μg / ml, ensayo umbral de detección) a los 15 minutos después del final de una infusión de 1 hora en un paciente cuyo correspondiente la concentración sérica fue de 8,7 μg / ml
