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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Cidofovir
Cidofovir
Inyección
Cidofovir está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). NO SE HA ESTABLECIDO LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE Cidofovir PARA EL TRATAMIENTO DE OTRAS INFECCIONES POR CMV (COMO NEUMONITIS O GASTROENTERITIS), ENFERMEDAD CONGÉNITA O NEONATAL POR CMV, O ENFERMEDAD POR CMV EN INDIVIDUOS NO INFECTADOS POR VIH.
Cidofovir NO DEBE ADMINISTRARSE MEDIANTE INYECCIÓN INTRAOCULAR.
Dosis
NO DEBE EXCEDERSE LA DOSIS, FRECUENCIA O VELOCIDAD DE PERFUSIÓN RECOMENDADAS. Cidofovir DEBE DILUIRSE EN 100 MILILITROS DE SOLUCIÓN SALINA AL 0,9% (NORMAL) ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN. PARA MINIMIZAR LA NEFROTOXICIDAD POTENCIAL, SE DEBE ADMINISTRAR PROBENECID Y PREHIDRATACIÓN SALINA INTRAVENOSA CON CADA PERFUSIÓN DE Cidofovir.
Tratamiento de Inducción
La dosis de inducción recomendada de Cidofovir para pacientes con creatinina sérica ≤ 1.5 mg / dL, un aclaramiento de creatinina calculado > 55 ml/min y una proteína urinaria < 100 mg/dL (equivalente a < 2 proteinuria) es de 5 mg/kg de peso corporal (administrados en perfusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora) administrada una vez a la semana durante dos semanas consecutivas. Debido a que la creatinina sérica en pacientes con SIDA avanzado y retinitis por CMV puede no proporcionar una imagen completa del estado renal subyacente del paciente, es importante utilizar la fórmula de Cockcroft-Gault para estimar con mayor precisión el aclaramiento de creatinina (CrCl). Como el aclaramiento de creatinina depende de la creatinina sérica y del peso del paciente, es necesario calcular el aclaramiento antes de iniciar el tratamiento con Cidofovir. CrCl (mL / min) debe calcularse de acuerdo con la siguiente fórmula:
| Aclaramiento de creatinina en varones = | [140-edad (años)] × [peso corporal (kg)] |
| 72 × [creatinina sérica (mg / dL)] |
| Aclaramiento de creatinina en mujeres = | [140-edad (años)] × [peso corporal (kg)] × 0,85 |
| 72 × [creatinina sérica (mg / dL)] |
Tratamiento de Mantenimiento
La dosis de mantenimiento recomendada de Cidofovir es de 5 mg/kg de peso corporal (administrada en perfusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora), administrada una vez cada 2 semanas.
Ajuste de la Dosis
Cambios En La Función Renal Durante El Tratamiento Con Cidofovir
La dosis de mantenimiento de Cidofovir debe reducirse de 5 mg/kg a 3 mg/kg para un aumento de la creatinina sérica de 0,3 – 0,4 mg/dL por encima del valor basal. El tratamiento con Cidofovir debe interrumpirse por un aumento de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dL por encima del valor basal o por el desarrollo de proteinuria ≥ 3.
Insuficiencia Renal Preexistente
Cidofovir está contraindicado en pacientes con una concentración de creatinina sérica > 1,5 mg/dL, un aclaramiento de creatinina calculado ≤ 55 ml/min, o una proteína urinaria ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinuria).
Probenecid
Probenecid debe administrarse por vía oral con cada dosis de Cidofovir. Se deben administrar dos gramos 3 horas antes de la dosis de Cidofovir y un gramo administrado a las 2 y de nuevo a las 8 horas después de completar la perfusión de Cidofovir de 1 hora (para un total de 4 gramos).
La ingestión de alimentos antes de cada dosis de probenecid puede reducir las náuseas y los vómitos relacionados con el medicamento. La administración de un antiemético puede reducir la posibilidad de náuseas asociadas con la ingestión de probenecid. En pacientes que desarrollen síntomas alérgicos o de hipersensibilidad a probenecid, se debe considerar el uso de un antihistamínico y/o paracetamol profiláctico o terapéutico adecuado (ver CONTRAINDICACIÓN).
Hidratacion
Los pacientes deben recibir al menos un litro de solución salina al 0,9% (normal) por vía intravenosa con cada perfusión de Cidofovir. La solución salina debe perfundirse durante un periodo de 1-2 horas inmediatamente antes de la perfusión de Cidofovir. Los pacientes que pueden tolerar la carga de fluido adicional deben recibir un segundo litro. Si se administra, el segundo litro de solución salina debe iniciarse al inicio de la perfusión de Cidofovir o inmediatamente después, y perfundirse durante un periodo de 1 a 3 horas.
Forma De Preparación Y Administración
Inspeccionar visualmente los viales en busca de partículas y decoloración antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, no debe utilizarse el vial. Con una jeringa, extraer el volumen apropiado de Cidofovir del vial y transferir la dosis a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de solución salina al 0,9% (normal). Infundir todo el volumen por vía intravenosa en el paciente a una velocidad constante durante un período de 1 hora. Se recomienda el uso de una bomba de perfusión estándar para la administración.
Se recomienda que los aditivos para perfusión de Cidofovir se administren dentro de las 24 horas siguientes a la preparación y que no se utilice el almacenamiento en nevera o congelador para extender este límite de 24 horas.
Si los aditivos no están destinados a su uso inmediato, pueden almacenarse en refrigeración (2-8°C) durante no más de 24 horas. Los aditivos refrigerados deben equilibrarse a temperatura ambiente antes de su uso.
La estabilidad química de las mezclas de Cidofovir se demostró en bolsas comerciales de perfusión de composición de cloruro de polivinilo y composición de copolímero de etileno/propileno, y en botellas de vidrio. No hay datos disponibles que apoyan la adición de otros medicamentos o suplementos a la mezcla de cidofovir para la administración concomitante.
Cidofovir se suministra en viales de un solo uso. Los viales parcialmente utilizados deben desecharse (ver Manipulación Y Eliminación).
No se ha evaluado la compatibilidad con la solución de Ringer, la solución de Ringer lactato o los fluidos de infusión bacteriostáticos.
Manipulación Y Eliminación
Debido a las propiedades mutagénicas de cidofovir, se recomiendan las precauciones adecuadas, incluido el uso del equipo de seguridad adecuado, para la preparación, administración y eliminación de Cidofovir. Los Institutos Nacionales de Salud actualmente recomiendan que tales agentes se preparen en un gabinete de seguridad biológica de flujo laminar de clase II y que el personal que prepara medicamentos de esta clase use guantes quirúrgicos y una bata de tipo quirúrgico frontal cerrada con puños de punto. Si Cidofovir entra en contacto con la piel, lave las membranas y enjuague bien con agua. El exceso de cidofovir y todos los demás materiales utilizados en la preparación y administración de la mezcla deben colocarse en un recipiente a prueba de fugas y pinchazos. El método recomendado de eliminación es la incineración a alta temperatura
Monitorización de Pacientes
La creatinina sérica y las proteínas urinarias deben monitorizarse en las 48 horas previas a cada dosis. Antes de cada dosis se debe controlar el recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria. En pacientes con proteinuria, se debe administrar hidratación intravenosa y repetir la prueba. La presión intraocular, la agudeza visual y los síntomas oculares deben monitorizarse periódicamente.
El inicio del tratamiento con Cidofovir está contraindicado en pacientes con una creatinina sérica > 1,5 mg/dL, un aclaramiento de creatinina calculado ≤ 55 ml/min o una proteína urinaria ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinuria).
Cidofovir está contraindicado en pacientes que reciben fármacos con potencial nefrotóxico. Estos fármacos deben interrumpirse al menos siete días antes de iniciar el tratamiento con Cidofovir.
Cidofovir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cidofovir.
Cidofovir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad clínicamente grave a probenecid u otros medicamentos que contienen sulfa.
La inyección intraocular directa de Cidofovir está contraindicada, la inyección directa de cidofovir se ha asociado con iritis, hipotonía ocular y deterioro permanente de la visión.
ADVERTENCIA
Nefrotoxicidad
La nefrotoxicidad dependiente de la dosis es la principal toxicidad limitante de la dosis relacionada con la administración de Cidofovir. Se han producido casos de insuficiencia renal aguda que dieron lugar a diálisis y/o contribuyeron a la muerte con tan solo una o dos dosis de Cidofovir. La función renal (creatinina sérica y proteína urinaria) debe monitorizarse en las 48 horas previas a cada dosis de Cidofovir. Es necesario ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento por cambios en la función renal (creatinina sérica y/o proteína urinaria) durante el tratamiento. La proteinuria, medida mediante análisis de orina en un laboratorio clínico, puede ser un indicador temprano de nefrotoxicidad relacionada con Cidofovir. La administración continuada de Cidofovir puede dar lugar a lesión adicional de células tubulares proximales, que puede dar lugar a glucosuria, disminución de fosfato sérico, ácido úrico y bicarbonato, aumento de la creatinina sérica y / o insuficiencia renal aguda, en algunos casos, dando lugar a la necesidad de diálisis. Se han notificado pacientes con estos acontecimientos adversos concurrentes que cumplen un criterio de síndrome de Fanconi. En los ensayos clínicos de Cidofovir se ha observado que la función renal no volvió al valor basal tras la interrupción del tratamiento
La hidratación salina normal intravenosa y el probenecid oral deben acompañar cada perfusión de Cidofovir. Probenecid es conocido por interactuar con el metabolismo o la excreción tubular renal de muchos fármacos (ver PRECAUCIONES). No se ha evaluado la seguridad de Cidofovir en pacientes que reciben otros fármacos potencialmente nefrotóxicos conocidos, como aminoglucósidos intravenosos (p. ej., tobramicina, gentamicina y amikacina), anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, vancomicina y antiinflamatorios no esteroideos (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Insuficiencia Renal Preexistente
El inicio del tratamiento con Cidofovir está contraindicado en pacientes con una creatinina sérica basal > 1,5 mg/dL, un aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml/min, o una proteína urinaria ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinuria).
Toxicidad Hematológica
Puede producirse neutropenia durante el tratamiento con Cidofovir. Se debe controlar el recuento de neutrófilos durante el tratamiento con Cidofovir.
Disminución de la Presión Intraocular / Hipotonía Ocular
Puede producirse una disminución de la presión intraocular durante el tratamiento con Cidofovir, y en algunos casos se ha asociado con una disminución de la agudeza visual. Se debe monitorizar la presión intraocular durante el tratamiento con Cidofovir.
Acidosis Metabólica
Se han notificado casos de disminución del bicarbonato sérico asociada a lesión del túbulo proximal y síndrome de emaciación renal (incluyendo síndrome de Fanconi) en pacientes tratados con Cidofovir (ver NO HAY COMENTARIOS). Se han notificado casos de acidosis metabólica en asociación con disfunción hepática y pancreatitis con resultado de muerte en pacientes que recibieron Cidofovir.
PRECAUCIONES
General
Debido a la posibilidad de un aumento de la nefrotoxicidad, no deben administrarse dosis superiores a la dosis recomendada y no debe superarse la frecuencia o velocidad de administración (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Cidofovir está formulado únicamente para perfusión intravenosa y no debe administrarse mediante inyección intraocular. La administración de Cidofovir por perfusión debe ir acompañada de probenecid oral y prehidratación salina intravenosa (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Uveítis / Iritis
Se notificó uveítis o iritis en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes que recibían tratamiento con Cidofovir. Debe considerarse el tratamiento con corticosteroides tópicos con o sin agentes ciclopléjicos tópicos. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de uveítis/iritis durante el tratamiento con Cidofovir.
Carcinogénesis, Mutagénesis,
No se han realizado estudios de carcinogenicidad crónica de dos años en ratas y ratones para evaluar el potencial carcinogénico de cidofovir. Sin embargo, un estudio toxicológico de 26 semanas que evaluaba inyecciones subcutáneas subescapulares semanales de cidofovir en ratas se interrumpió a las 19 semanas debido a la inducción, en hembras, de masas palpables, la primera de las cuales se detectó después de seis dosis. Las masas se diagnosticaron como adenocarcinomas mamarios que se desarrollaron a dosis tan bajas como 0,6 mg/kg / semana, equivalente a 0,04 veces la exposición sistémica humana a la dosis intravenosa recomendada de Cidofovir basada en comparaciones del AUC.
En un estudio toxicológico intravenoso de 26 semanas en el que las ratas recibieron 0,6, 3 o 15 mg/kg de cidofovir una vez a la semana, se observó un aumento significativo de adenocarcinomas mamarios en ratas hembra, así como una incidencia significativa de carcinomas de las glándulas de Zymbal en ratas macho y hembra a la dosis alta pero no a las dos dosis más bajas. La dosis alta fue equivalente a 1,1 veces la exposición sistémica humana a la dosis recomendada de Cidofovir, en base a las comparaciones de las mediciones del AUC. A la luz de los resultados de estos estudios, cidofovir debe considerarse un carcinógeno en ratas, así como un carcinógeno potencial en humanos.
Los monos cynomolgus recibieron cidofovir intravenoso, solo y en combinación con probenecid oral concomitante, por vía intravenosa una vez a la semana durante 52 semanas a dosis que resultaron en exposiciones de aproximadamente 0,7 veces la exposición sistémica humana a la dosis recomendada de Cidofovir. No se detectaron tumores. Sin embargo, el estudio no se diseñó como un estudio de carcinogenicidad debido al pequeño número de animales a cada dosis y a la corta duración del tratamiento.
No se observó respuesta mutagénica en los ensayos de mutagenicidad microbiana en los que Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli en presencia y ausencia de activación metabólica. Aumento de eritrocitos policromados micronucleados in vivo se observó en ratones que recibieron ≥ 2.000 mg / kg, una dosis aproximadamente 65 veces superior a la dosis intravenosa clínica máxima recomendada de Cidofovir en base a las estimaciones del área de superficie corporal. Cidofovir indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana in vitro sin activación metabólica. A los 4 niveles de cidofovir analizados, el porcentaje de metafases dañadas y el número de aberraciones por célula aumentaron de forma dependiente de la concentración.
Los estudios mostraron que cidofovir causa inhibición de la espermatogénesis en ratas y monos. Sin embargo, no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción tras las inyecciones intravenosas semanales de cidofovir en ratas macho durante 13 semanas consecutivas a dosis de hasta 15 mg / kg / semana (equivalente a 1.1 veces la dosis recomendada en humanos basada en comparaciones del AUC). Ratas hembras dosificadas por vía intravenosa una vez a la semana a 1.2 mg/kg / semana (equivalente a 0.09 veces la dosis recomendada en humanos basada en el AUC) o superior, hasta 6 semanas antes del apareamiento y durante 2 semanas después del apareamiento había disminuido el tamaño de la camada y los nacidos vivos por camada y aumentado las reabsorciones tempranas por camada. Estudios de desarrollo peri y postnatal en los que ratas hembra recibieron inyecciones subcutáneas de cidofovir una vez al día a dosis de hasta 1.0 mg / kg / día desde el día 7 de gestación hasta el día 21 posparto (aproximadamente 5 semanas) no produjo efectos adversos sobre la viabilidad, el crecimiento, el comportamiento, la maduración sexual o la capacidad reproductiva de la descendencia
Embarazo
Categoría C
Cidofovir fue embriotóxico (peso corporal fetal reducido) en ratas a 1.5 mg / kg / día y en conejos a 1.0 mg / kg / día, dosis que también fueron tóxicas para la madre, tras la administración intravenosa diaria durante el período de organogénesis. Niveles sin efectos observables de embriotoxicidad en ratas (0.5 mg / kg / día) y en conejos (0.25 mg / kg / día) fueron aproximadamente 0.04 y 0.05 veces la dosis clínica (5 mg/kg en semanas alternas) basada en el AUC, respectivamente. Se produjo un aumento de la incidencia de anomalías fetales externas, de tejidos blandos y esqueléticas (meningocele, hocico corto y huesos maxilares cortos) en conejos a la dosis alta (1.0 mg / kg / día) que también era tóxico para las madres. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Cidofovir debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
Madres Lactantes
Se desconoce si cidofovir se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas, así como al potencial de carcinogenicidad demostrado para cidofovir en estudios en animales, Cidofovir no debe administrarse a madres lactantes. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos aconsejan a las mujeres infectadas por el VIH que no amamanten para evitar la transmisión postnatal del VIH a un niño que aún no esté infectado.
Uso Pediátrico
No se ha estudiado la seguridad y eficacia en niños. El uso de Cidofovir en niños con SIDA justifica una extrema precaución debido al riesgo de carcinogenicidad y toxicidad reproductiva a largo plazo. La administración de Cidofovir a niños sólo debe realizarse tras una evaluación cuidadosa y sólo si los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos.
Uso Geriátrico
No se han realizado estudios de seguridad o eficacia de Cidofovir en pacientes mayores de 60 años. Dado que las personas de edad avanzada con frecuencia tienen una filtración glomerular reducida, se debe prestar especial atención a la evaluación de la función renal antes y durante la administración de Cidofovir (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
- Nefrotoxicidad: Toxicidad renal, manifestada por proteinuria = 2, elevaciones de creatinina sérica de = 0.4 mg/dL, o disminución del aclaramiento de creatinina = 55 ml / min, se produjo en 79 de 135 (59%) pacientes que recibieron Cidofovir a una dosis de mantenimiento de 5 mg / kg en semanas alternas. Se realizaron reducciones de la dosis de mantenimiento de 5 mg/kg a 3 mg/kg debido a proteinuria o aumentos de la creatinina sérica en 12 de 41 (29%) pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la retinitis por CMV (Estudio 106) y en 19 de 74 (26%) pacientes que habían recibido tratamiento previo para la retinitis por CMV (Estudio 107). El uso previo de foscarnet se ha asociado con un aumento del riesgo de nefrotoxicidad, por lo tanto, estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados (ver CONTRAINDICACIÓN, ADVERTENCIA, POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
- Neutropenia: En ensayos clínicos, a la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg, una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos hasta = 500 células / mm3 ocurrió en el 24% de los pacientes. El factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) se utilizó en el 39% de los pacientes.
- Disminución de la Presión Intraocular / Hipotonía Ocular: Entre el subgrupo de pacientes monitorizados por cambios en la presión intraocular, se notificó una disminución del 50% respecto al valor basal en 17 de 70 pacientes (24%) a la dosis de mantenimiento de 5 mg/kg. Se ha notificado hipotonía grave (presión intraocular de 0-1 mm Hg) en 3 pacientes. El riesgo de hipótesis ocular puede aumentar en pacientes con diabetes mellitus preexistente.
- Uveítis / Iritis Anterior: Se han notificado casos de uveítis o iritis en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes tratados con Cidofovir. Se notificó uveítis o iritis en 15 de 135 (11%) pacientes que recibieron una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg. Puede considerarse el tratamiento con corticosteroides tópicos con o sin agentes ciclopléjicos tópicos. Se debe monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de uveítis/iritis durante el tratamiento con Cidofovir.
- Acidosis Metabólica: Se notificó un diagnóstico de síndrome de Fanconi, manifestado por múltiples anomalías de la función tubular renal proximal, en el 1% de los pacientes. Se produjo una disminución del bicarbonato sérico a = 16 mEq/l en el 16% de los pacientes tratados con cidofovir. Se han notificado casos de acidosis metabólica en asociación con disfunción hepática y pancreatitis con resultado de muerte en pacientes que recibieron Cidofovir.
En los ensayos clínicos, se retiró Cidofovir debido a acontecimientos adversos en el 39% de los pacientes tratados con 5 mg/kg en semanas alternas como terapia de mantenimiento.
La incidencia de reacciones adversas notificadas como graves en tres ensayos clínicos controlados en pacientes con retinitis por CMV, independientemente de su presunta relación con el fármaco, se incluye en la Tabla 4.
Cuadro 4 Acontecimientos Adversos Clínicos Graves o Anomalías de Laboratorio Que Se producen en > 5% de los Pacientes
| N = 135* # paciente (%) | ||
| Proteinuria (≥100 mg / dL) | 68 | (50) |
| Neutropenia (≤500 células / mm3) | 33 | (24) |
| † | 17 | (24) |
| Disminución del Bicarbonato sérico (≤16 mEq / L) | 21 | (16) |
| Fiebre | 19 | (14) |
| Infección | 16 | (12) |
| Elevación de creatinina (≥2,0 mg / dL) | 16 | (12) |
| Neumonía | 12 | (9) |
| Disnea | 11 | (8) |
| No hay comentarios | 10 | (7) |
| * Pacientes que recibieron un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los estudios 105, 106 y 107. †Definida como disminución de la presión intraocular (PIO) a ≤ 50% respecto al valor basal. En base a 70 pacientes que recibieron una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg (Estudios 105, 106 y 107), para los que se registraron determinaciones básicas y de seguimiento de la PIO. |
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, independientemente de su relación con los fármacos del estudio (cidofovir o probenecid) o su gravedad, se muestran en la Tabla 5.
La siguiente lista adicional de acontecimientos adversos/enfermedades intercurrentes se ha observado en ensayos clínicos de Cidofovir y se enumeran a continuación independientemente de la relación causal con Cidofovir. La evaluación de estos informes fue difícil debido a las diversas manifestaciones de la enfermedad subyacente y porque la mayoría de los pacientes recibieron numerosos medicamentos concomitantes.
Cuerpo En Su Conjunto
dolor abdominal, lesión accidental, SIDA, reacción alérgica, dolor de espalda, bloqueo del catéter, celulitis, dolor de pecho, escalofríos y fiebre, criptococosis, quiste, muerte, edema facial, síndrome pseudogripal, hipotermia, reacción en el lugar de inyección, malestar general, trastorno de la membrana mucosa, dolor de cuello, sobredosis, reacción de fotosensibilidad, sarcoma, sepsis
Sistema Cardiovascular
cardiomiopatía, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hipotensión, migraña, palidez, trastorno vascular periférico, flebitis, hipotensión postural, shock, síncope, taquicardia, trastorno vascular, edema
Sistema Digestivo
colangitis, colitis, estreñimiento, esofagitis, dispepsia, disfagia, incontinencia fecal, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, hepatitis, hepatomegalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, función hepática anormal, daño hepático, necrosis hepática, melena, pancreatitis, proctitis, trastorno rectal, estomatitis, estomatitis aftosa, decoloración de la lengua, ulceración de la boca, caries dental
Sistema Endocrino
insuficiencia de la corteza suprarrenal
Hemic
anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, reacción similar al linfoma, pancitopenia, trastorno esplénico, esplenomegalia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica
Metabólico
caquexia, deshidratación, edema, hipercalcemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hiperlipemia, hipocalcemia, hipoglucemia, reacción hipoglucémica, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de BUN, aumento de deshidrogenasa láctica, aumento de SGOT, aumento de SGPT, edema periférico, alcalosis respiratoria, sed, pérdida de peso, aumento de peso
Sistema Musculoesquelético
artralgia, artrosis, necrosis ósea, dolor óseo, trastorno articular, calambres en las piernas, mialgia, miastenia, fractura patológica
Sistema Nervioso
sueños anormales, marcha anormal, síndrome cerebral agudo, agitación, amnesia, ansiedad, ataxia, trastorno cerebrovascular, confusión, convulsiones, delirio, demencia, depresión, mareos, farmacodependencia, sequedad de boca, encefalopatía, parálisis facial, alucinaciones, hemiplejia, hiperestesia, hipertonía, hipotonía, incoherencia, aumento de la libido, insomnio, mioclonía, nerviosismo, neuropatía, parestesia, trastorno de la personalidad, somnolencia, trastorno del habla, temblor, espasmos, vasodilatación, vértigo
Sistema Respiratorio
asma, bronquitis, epistaxis, hemoptisis, hipo, hiperventilación, hipoxia, aumento del esputo, edema de laringe, trastorno pulmonar, faringitis, neumotórax, rinitis, sinusitis
Piel
acné, angioedema, piel seca, eczema, dermatitis exfoliativa, furunculosis, herpes simple, trastorno de las uñas, prurito, erupción cutánea, seborrea, decoloración de la piel, trastorno de la piel, hipertrofia de la piel, úlcera de la piel, sudoración, urticaria
Sentidos Especiales
visión anormal, ambliopía, ceguera, catarata, conjuntivitis, lesión corneal, opacidad corneal, diplopía, ojos secos, trastorno del oído, dolor de oído, trastorno ocular, dolor ocular, hiperacusia, iritis, queratitis, miosis, otitis externa, otitis media, trastorno de refracción, desprendimiento de retina, trastorno retiniano, alteración del gusto, tinnitus, uveítis, defecto del campo visual, pérdida auditiva
Sistema Urogenital
disminución del aclaramiento de creatinina, disuria, glicosuria, hematuria, cálculos renales, mastitis, metorragia, nicturia, poliuria, trastorno prostático, nefrofatía tóxica, uretritis, escayolas urinarias, incontinencia urinaria, retención urinaria, infección del tracto urinario
Cuadro 5 Todos los Acontecimientos Adversos Clínicos, Anomalías de Laboratorio o Enfermedades Intercurrentes, Independientemente de su Gravedad, Se producen en > 15% de los Pacientes
| N = 115* # paciente (%) | ||
| Cualquier Acontecimiento Adverso | 115 | (100) |
| Proteinuria (≥30 mg / dL) | 101 | (88) |
| Náuseas / - Vómitos | 79 | (69) |
| Fiebre | 67 | (58) |
| Neutropenia (<750 células / mm3) | 50 | (43) |
| Astenia | 50 | (43) |
| Dolor | 34 | (30) |
| Erupción | 34 | (30) |
| Infección | 32 | (28) |
| Alopecia | 31 | (27) |
| Diarrea | 30 | (26) |
| Dolor | 29 | (25) |
| Elevación de creatinina (>1,5 mg / dL) | 28 | (24) |
| Anemia | 28 | (24) |
| 26 | (23) | |
| Disnea | 26 | (23) |
| Enfriar | 25 | (22) |
| Aumento de la Tos | 22 | (19) |
| Moniliasis Oral | 21 | (18) |
| * Pacientes que recibieron un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg en los estudios 106 y 107. |
Notificación De Reacciones Adversas
Las neoplasias malignas o reacciones adversas graves que ocurran en pacientes que han recibido Cidofovir deben notificarse a Gilead por escrito al Director de Investigación Clínica de Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 o llamando al 1-800-GILEAD-5 (445-3235), o a FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088/fax 1-800-FDA-0178.
Se han notificado dos casos de sobredosis de cidofovir. Estos pacientes recibieron dosis únicas de Cidofovir de 16,3 mg/kg y 17,4 mg/kg, respectivamente, con probenecid oral concomitante e hidratación intravenosa. En ambos casos, los pacientes fueron hospitalizados y recibieron probenecid oral (un gramo tres veces al día) e hidratación intravenosa vigorosa con solución salina normal durante 3 a 5 días. No se observaron cambios significativos en la función renal en ninguno de los pacientes.
Cidofovir debe administrarse con probenecid. A continuación se describe la farmacocinética de cidofovir, administrado tanto sin probenecid como con probenecid.
Se evaluó la farmacocinética de cidofovir sin probenecid en 27 pacientes infectados por VIH con o sin infección asintomática por CMV. Farmacocinética independiente de la dosis se demostró después de una hora de perfusiones de 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) y 10.0 (n = 8) mg / kg (Ver Tabla 2 para parámetros farmacocinéticos). No hubo evidencia de acumulación de cidofovir después de 4 semanas de administración repetida de 3 mg/kg/semana (n = 5) sin probenecid. En pacientes con función renal normal, aproximadamente del 80 al 100% de la dosis de Cidofovir se recuperó inalterada en orina en 24 horas (n = 27). El aclaramiento renal de cidofovir fue mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular renal contribuye a la eliminación de cidofovir
Se evaluó la farmacocinética de cidofovir administrado con probenecid en 12 pacientes infectados por VIH con o sin infección asintomática por CMV y en 10 pacientes con retinitis por CMV recidivante. Se observó una farmacocinética independiente de la dosis para cidofovir, administrado con probenecid, después de una perfusión de 3 horas.0 (n = 12), 5.0 (n = 6), y 7.5 (n = 4) mg / kg (Ver Tabla 2). Aproximadamente del 70 al 85% de la dosis de Cidofovir administrada con probenecid concomitante se excretó como fármaco inalterado dentro de las 24 horas. Cuando se administró Cidofovir con probenecid, el aclaramiento renal de cidofovir se redujo a un nivel compatible con el aclaramiento de creatinina, lo que sugiere que probenecid bloquea la secreción tubular renal activa de cidofovir
Cuadro 2 Parámetros farmacocinéticos De Cidofovir Tras Perfusiones de 3,0 y 5,0 mg / kg, Sin y Con Probenecid*
| PARÁMETROS | Cidofovir ADMINISTRADO SIN PROBENECID | Cidofovir ADMINISTRADO CON PROBENECID | ||
| 3 mg / kg (n = 10) | 5 mg / kg (n = 2) | 3 mg / kg (n = 12) | 5 mg / kg (n = 6) | |
| AUC (µg * h / mL) | 20.0 ± 2.3 | 28.3 | 25.7 ± 8.5 | 40.8 ± 9.0 |
| Cmax (final de la perfusión) (µg / mL) | 7.3 ± 1.4 | 11.5 | 9.8 ± 3.7 | 19.6 ± 7.2 |
| Vdss (mL / kg) | 537 ± 126 (n = 12) | 410 ± 102 (n = 18) | ||
| Despacho (mL / min / 1,73 m2) | 179 ± 23.1 (n = 12) | 148 ± 38.8 (n = 18) | ||
| Colegios en Córdoba (mL / min / 1,73 m2) | 150 ± 26.9 (n = 12) | 98.6 ± 27.9 (n = 11) | ||
| Ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN |
In vitro, cidofovir se unió menos del 6% a las proteínas plasmáticas o séricas en el intervalo de concentración de cidofovir de 0,25 a 25 µg/ml. Las concentraciones de cidofovir en LCR tras la perfusión intravenosa de Cidofovir 5 mg/kg con probenecid concomitante e hidratación intravenosa fueron indetectables (< 0,1 µg/mL, umbral de detección del ensayo) a los 15 minutos después del final de una perfusión de 1 hora en un paciente cuya concentración sérica correspondiente fue de 8,7 µg / mL.
