Valtoco

VALTOCO® está indicado para el tratamiento agudo de episodios intermitentes y estereotipados de actividad de convulsiones frecuentes (p. Ej., grupos de convulsiones, convulsiones repetitivas agudas) que son distintas del patrón de convulsiones habitual de un paciente en pacientes con epilepsia de 6 años de edad y mayores.

Instrucciones antes de la dosificación

Antes del tratamiento, los profesionales de la salud deben instruir a la persona que administra VALTOCO sobre cómo identificar los grupos de incautaciones y usar el producto adecuadamente .

Información de dosificación

La dosis recomendada de aerosol nasal VALTOCO es de 0.2 mg / kg o 0.3 mg / kg, dependiendo de la edad y el peso del paciente.

La siguiente tabla proporciona los rangos de peso aceptables para cada dosis y categoría de edad, de modo que los pacientes recibirán entre el 90% y el 180% de la dosis recomendada calculada.

Tabla 1: Dosis recomendada para adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores

Segunda dosis (si es necesario): se puede administrar una segunda dosis, cuando sea necesario, después de al menos 4 horas después de la dosis inicial. Si se va a administrar la segunda dosis, use un nuevo blister de VALTOCO

Dosis máxima y frecuencia de tratamiento: no use más de 2 dosis de VALTOCO para tratar un solo episodio.

Se recomienda que VALTOCO se use para tratar no más de un episodio cada cinco días y no más de cinco episodios por mes.

Instrucciones de administración importantes

VALTOCO es solo para uso intranasal.

No se requiere montaje del dispositivo. VALTOCO es un dispositivo de pulverización nasal listo para usar. El aerosol nasal VALTOCO entrega todo su contenido tras la activación. No cebe ni intente usar para más de una administración por dispositivo.

Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que lean detenidamente las "Instrucciones de uso" para obtener instrucciones completas sobre cómo administrar adecuadamente VALTOCO

El aerosol nasal VALTOCO está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida al diazepam
• Glaucoma agudo de ángulo estrecho

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Riesgo de uso concomitante con opioides

El uso concomitante de benzodiacepinas, incluido VALTOCO, y opioides puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte . Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de benzodiacepinas y opioides para su uso en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.

Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con las drogas en comparación con el uso de opioides solos. Si se toma la decisión de recetar VALTOCO concomitantemente con opioides, recete las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante, y siga a los pacientes de cerca para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. Informe a los pacientes y cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando VALTOCO se usa con opioides.

Depresión del SNC

Las benzodiacepinas, incluido VALTOCO, pueden producir depresión del SNC. Precaución a los pacientes contra la realización de actividades peligrosas que requieran alerta mental (p. Ej., operar maquinaria, conducir un vehículo de motor o andar en bicicleta) hasta que los efectos del medicamento, como la somnolencia, hayan disminuido y según lo permita su condición médica. Aunque VALTOCO está indicado para su uso únicamente de forma intermitente, el prescriptor debe considerar el potencial de efectos sinérgicos del SNC cuando se usa simultáneamente con alcohol u otros depresores del SNC y las recomendaciones apropiadas para el paciente y / o cuidador.

Comportamiento e ideología suicidas

Los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluido VALTOCO, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier AED para cualquier indicación deben ser monitoreados para detectar la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y complementaria) de 11 DEA diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los DEA tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1.8, IC del 95%: 1.2, 2.7) de suicidio pensamiento o comportamiento en comparación con pacientes asignados al azar a placebo. En estas pruebas, que tuvo una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, La tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue del 0,43%, en comparación con 0.24% entre 16,029 pacientes tratados con placebo, representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

El mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento con DEA se observó tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con DEA y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas. El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con los DEA de diferentes mecanismos de acción y en un rango de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados. La Tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los DEA evaluados.

Tabla 2: Riesgo por indicación de fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en ensayos clínicos para la epilepsia que en ensayos clínicos para afecciones psiquiátricas u otras, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier persona que esté considerando recetar VALTOCO o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se recetan DEA están asociadas con la morbilidad y la mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si surgen pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Glaucoma

Las benzodiacepinas, incluido VALTOCO, pueden aumentar la presión intraocular en pacientes con glaucoma. VALTOCO puede usarse en pacientes con glaucoma de ángulo abierto solo si están recibiendo la terapia adecuada. VALTOCO está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Riesgo de reacciones adversas graves en bebés debido a un conservante de alcohol bencílico

VALTOCO no está aprobado para su uso en recién nacidos o lactantes. Pueden ocurrir reacciones adversas graves y fatales que incluyen "síndrome de jadeo" en recién nacidos y lactantes con bajo peso al nacer tratados con medicamentos conservados con alcohol bencílico, incluido VALTOCO. El "síndrome de jadeo" se caracteriza por depresión del sistema nervioso central, acidosis metabólica y respiraciones de gas. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden ocurrir reacciones adversas graves (VALTOCO contiene 10,5 mg de alcohol bencílico por 0,1 ml) .

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente y / o cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e instrucciones de uso).

Uso concomitante con opioides

El uso concomitante de benzodiacepinas, incluido VALTOCO, y opioides puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. No use dichos medicamentos concomitantemente a menos que lo supervise un proveedor de atención médica .

Abuso de drogas y dependencia

El diazepam es una sustancia controlada del Anexo IV y puede producir dependencia de drogas. Se recomienda que los pacientes sean tratados con VALTOCO con una frecuencia no mayor que cada cinco días y no más de cinco veces al mes.

Las personas propensas a las adicciones (como los drogadictos o los alcohólicos) deben estar bajo cuidadosa vigilancia cuando reciben diazepam u otros agentes psicotrópicos debido a la predisposición de dichos pacientes a la habituación y la dependencia.

La interrupción brusca del diazepam después del uso regular crónico ha resultado en síntomas de abstinencia, de carácter similar a los observados con barbitúricos y alcohol (convulsiones, temblor, calambres abdominales y musculares, vómitos y sudoración). Los síntomas de abstinencia más severos generalmente se han limitado a aquellos pacientes que habían recibido dosis excesivas durante un período prolongado de tiempo. Síntomas de abstinencia generalmente más leves (p. Ej., disforia e insomnio) se han informado después de la interrupción abrupta de las benzodiacepinas tomadas continuamente a niveles terapéuticos durante varios meses.

Instrucciones de tratamiento importantes

Indique a los pacientes y cuidadores sobre lo que es y no es un episodio intermitente y estereotípico de mayor actividad de convulsiones (p. Ej., grupo de ataques) que es apropiado para el tratamiento y el momento de la administración en relación con el inicio del episodio.

Indique a los pacientes y cuidadores qué observar después de la administración y qué constituiría un resultado que requiere atención médica inmediata.

Indique a los pacientes y cuidadores que no administren una segunda dosis de VALTOCO si les preocupa la respiración del paciente, el paciente requiere tratamiento de rescate de emergencia con respiración asistida o intubación, o hay sedación excesiva .

Asesore a los pacientes y cuidadores sobre con qué frecuencia pueden tratar episodios sucesivos de conglomerados de convulsiones a lo largo del tiempo.

Embarazo

Indique a las pacientes que informen a su proveedor de atención médica si están embarazadas o si planean quedar embarazadas. Varios estudios han sugerido un mayor riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de fármacos benzodiacepínicos. Los estudios en animales han demostrado un efecto sobre el desarrollo temprano del cerebro y los efectos cognitivos a largo plazo con la exposición a medicamentos anestésicos y de sedación en el tercer trimestre de la gestación. Anime a las pacientes a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) si quedan embarazadas mientras toman VALTOCO. El registro está recopilando información sobre la seguridad de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo .

Lactancia

Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si están amamantando .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se ha evaluado el potencial carcinogénico del diazepam entregado por la vía de administración intranasal. En estudios en los que ratones y ratas recibieron diazepam por vía oral en la dieta a una dosis de 75 mg / kg / día (aproximadamente 10 y 20 veces, respectivamente, La dosis humana máxima recomendada (MRHD = 0.6 mg / kg / día) en mg / m² base) por 80 y 104 semanas, respectivamente, Se observó una mayor incidencia de tumores hepáticos en machos de ambas especies.

Mutagénesis

Los datos actualmente disponibles son inadecuados para determinar el potencial mutagénico del diazepam.

Deterioro de la fertilidad

Los estudios de reproducción con diazepam administrado por vía oral en ratas mostraron disminuciones en el número de embarazos y en el número de descendientes sobrevivientes después de la administración de una dosis oral de 100 mg / kg / día (aproximadamente 27 veces el MRHD en mg / m²) antes y durante el apareamiento y durante toda la gestación y la lactancia. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la viabilidad de la descendencia a una dosis de 80 mg / kg / día (aproximadamente 22 veces el MRHD en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Registro de exposición al embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a medicamentos antiepilépticos (DEA), como VALTOCO, durante el embarazo. Anime a las mujeres que toman VALTOCO durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) llamando al 1-888-233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org.

Resumen de riesgos

No existen datos adecuados sobre el uso de VALTOCO en mujeres embarazadas. Los datos disponibles sugieren que la clase de benzodiacepinas no está asociada con aumentos marcados en el riesgo de anomalías congénitas. Aunque algunos estudios epidemiológicos tempranos sugirieron una relación entre el uso de benzodiacepinas en el embarazo y las anomalías congénitas como el labio leporino o el paladar hendido, estos estudios tenían limitaciones considerables. Los estudios completados más recientemente sobre el uso de benzodiacepinas en el embarazo no han documentado consistentemente riesgos elevados para anomalías congénitas específicas. No hay pruebas suficientes para evaluar el efecto de la exposición al embarazo con benzodiacepinas en el neurodesarrollo.

Existen consideraciones clínicas con respecto a la exposición a las benzodiacepinas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo o inmediatamente antes o durante el parto. Estos riesgos incluyen disminución del movimiento fetal y / o variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal, síndrome del lactante, dependencia y abstinencia .

En estudios con animales, la administración de diazepam durante el período de organogénesis del embarazo resultó en una mayor incidencia de malformaciones fetales a dosis mayores que las utilizadas clínicamente. Los datos para el diazepam y otras benzodiacepinas sugieren la posibilidad de un aumento de la muerte celular neuronal y efectos a largo plazo sobre la función neuroconductual e inmunológica basados en hallazgos en animales después de la exposición prenatal o postnatal temprana a dosis clínicamente relevantes .

Asesorar a una mujer embarazada y a mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para un feto.

En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales / neonatales

Los bebés nacidos de madres que han tomado benzodiacepinas durante las etapas posteriores del embarazo pueden desarrollar dependencia y, posteriormente, abstinencia, durante el período postnatal. Las manifestaciones clínicas de abstinencia o síndrome de abstinencia neonatal pueden incluir hipertonía, hiperreflexia, hipoventilación, irritabilidad, temblores, diarrea y vómitos. Estas complicaciones pueden aparecer poco después del parto hasta 3 semanas después del nacimiento y persistir de horas a varios meses, dependiendo del grado de dependencia y el perfil farmacocinético de la benzodiacepina. Los síntomas pueden ser leves y transitorios o severos. El manejo estándar para el síndrome de abstinencia neonatal aún no se ha definido. Observe a los recién nacidos que están expuestos a VALTOCO en el útero durante las etapas posteriores del embarazo para detectar síntomas de abstinencia y manténgase en consecuencia.

Trabajo y entrega

La administración de benzodiacepinas inmediatamente antes o durante el parto puede provocar un síndrome del disquete, que se caracteriza por letargo, hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria y dificultad para alimentarse. El síndrome del lactante flojo ocurre principalmente dentro de las primeras horas después del nacimiento y puede durar hasta 14 días. Observe a los recién nacidos expuestos para estos síntomas y manténgase en consecuencia.

Datos

Datos humanos

Anomalías congénitas

Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados de VALTOCO en mujeres embarazadas, hay información sobre las benzodiacepinas como clase. Dolovich y col. publicó un metanálisis de 23 estudios que examinaron los efectos de la exposición a las benzodiacepinas durante el primer trimestre del embarazo. Once de los 23 estudios incluidos en el metanálisis consideraron el uso de clordiazepóxido y diazepam y no otras benzodiacepinas. Los autores consideraron los estudios de casos y controles y cohortes por separado. Los datos de los estudios de cohorte no sugirieron un mayor riesgo de malformaciones mayores (OR 0.90; IC 95% 0.61â € ”1.35) o de hendidura oral (OR 1.19; IC 95% 0.34â €”4.15). Los datos de los estudios de casos y controles sugirieron una asociación entre las benzodiacepinas y las malformaciones mayores (OR 3.01, IC 95% 1.32â € ”6.84) y la hendidura oral (OR 1.79; IC 95% 1.13â €”2.82). Las limitaciones de este metanálisis incluyeron la pequeña cantidad de informes incluidos en el análisis, y que la mayoría de los casos para análisis de hendiduras orales y malformaciones mayores provienen de solo tres estudios. Un seguimiento de ese metanálisis incluyó 3 nuevos estudios de cohorte que examinaron el riesgo de malformaciones mayores y un estudio que consideró malformaciones cardíacas. Los autores no encontraron nuevos estudios con el resultado de hendiduras orales. Después de la adición de los nuevos estudios, el índice de probabilidades para malformaciones mayores con exposición en el primer trimestre a las benzodiacepinas fue de 1.07 (IC 95%: 0.91â € ”1.25).

Retirada neonatal y síndrome infantil flojo

Se han informado síntomas y síntomas de abstinencia neonatal sugestivos de síndrome del lactante asociado con la administración de benzodiacepinas durante las últimas etapas del embarazo y el período periparto. Los resultados en la literatura científica publicada sugieren que los principales efectos secundarios neonatales de las benzodiacepinas incluyen sedación y dependencia con signos de abstinencia. Los datos de estudios observacionales sugieren que la exposición fetal a las benzodiacepinas está asociada con los eventos adversos neonatales de hipotonía, problemas respiratorios, hipoventilación, bajo puntaje de Apgar y síndrome de abstinencia neonatal.

Datos animales

Se ha demostrado que el diazepam produce una mayor incidencia de malformaciones fetales en ratones y hámsters cuando se administra por vía oral a dosis únicas de 100 mg / kg o más (aproximadamente 13 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD = 0.6 mg / kg / día) o mayor en un mg / m² base). El paladar hendido y la exencefalia son las malformaciones más comunes y consistentemente reportadas producidas en estas especies mediante la administración de dosis altas de diazepam tóxicas para la madre durante la organogénesis.

En estudios con animales publicados, se ha informado que la administración de benzodiacepinas u otros medicamentos que mejoran la inhibición gABAérgica a ratas neonatales da como resultado una neurodegeneración apoptótica generalizada en el cerebro en desarrollo a concentraciones plasmáticas relevantes para el control de las convulsiones en humanos. La ventana de vulnerabilidad a estos cambios en ratas (días postnatales 0-14) incluye un período de desarrollo cerebral que tiene lugar durante el tercer trimestre del embarazo en humanos.

Lactancia

Resumen de riesgos

El diazepam se excreta en la leche humana.

No hay datos para evaluar los efectos de VALTOCO y / o sus metabolitos activos en el lactante o en la producción de leche. La experiencia posterior a la comercialización sugiere que los bebés amamantados de madres que toman benzodiacepinas, como VALTOCO, pueden tener efectos de letargo, somnolencia y mala succión.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de aerosol nasal VALTOCO y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de VALTOCO o de la afección materna subyacente.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de VALTOCO se han establecido en pacientes pediátricos de 6 a 16 años de edad. El uso de VALTOCO en este grupo de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de gel rectal de diazepam en pacientes adultos y pediátricos, estudios de biodisponibilidad para adultos que comparan VALTOCO con gel rectal de diazepam, datos farmacocinéticos del paciente, y un estudio de seguridad abierto de VALTOCO que incluye pacientes de 6 años a 16 años de edad .

No se ha establecido la seguridad y eficacia de VALTOCO en pacientes pediátricos menores de 6 años.

VALTOCO no está aprobado para su uso en recién nacidos o lactantes.

• Se ha observado depresión prolongada del SNC en neonatos tratados con diazepam.
• Se produjeron reacciones adversas graves, incluidas reacciones fatales y el "síndrome de jadeo" en recién nacidos prematuros y lactantes con bajo peso al nacer en la unidad de cuidados intensivos neonatales que recibieron medicamentos que contenían alcohol bencílico como conservante. En estos casos, las dosis de alcohol bencílico de 99 a 234 mg / kg / día produjeron altos niveles de alcohol bencílico y sus metabolitos en la sangre y la orina (los niveles sanguíneos de alcohol bencílico fueron de 0.61 a 1.378 mmol / L). Las reacciones adversas adicionales incluyeron deterioro neurológico gradual, convulsiones, hemorragia intracraneal, anomalías hematológicas, descomposición de la piel, insuficiencia hepática y renal, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular. Los bebés prematuros con bajo peso al nacer pueden ser más propensos a desarrollar estas reacciones porque pueden ser menos capaces de metabolizar el alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden ocurrir reacciones adversas graves (VALTOCO contiene 10,5 mg de alcohol bencílico por 0,1 ml) .

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de VALTOCO no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada, VALTOCO debe usarse con precaución debido a un aumento en la vida media con una disminución correspondiente en el aclaramiento de diazepam libre . También se recomienda reducir la dosis para reducir la probabilidad de ataxia o sobresedación.

Función respiratoria comprometida

VALTOCO debe usarse con precaución en pacientes con función respiratoria comprometida relacionada con un proceso de enfermedad concurrente (p. Ej., asma, neumonía) o daño neurológico.

Abuso de drogas y dependencia

Sustancia controlada

VALTOCO contiene diazepam, una sustancia controlada del Anexo IV.

Abuso

VALTOCO contiene diazepam, un sedante con un potencial conocido de abuso. VALTOCO puede ser abusado de manera similar a otras benzodiacepinas, lo que puede conducir a la adicción. VALTOCO, como otras benzodiacepinas, puede desviarse para uso no médico a canales ilícitos con fines de abuso.

El abuso de drogas es el uso intencional y no terapéutico de una droga, incluso una vez, por sus efectos psicológicos o fisiológicos deseables. Mientras que el mal uso es el uso intencional, con fines terapéuticos, de un medicamento por parte de un individuo de una manera que no sea recetada por un proveedor de atención médica o para quien no fue recetado.

La adicción a las drogas es un grupo de fenómenos conductuales, cognitivos y fisiológicos que pueden incluir un fuerte deseo de tomar la droga, dificultades para controlar el consumo de drogas (p. Ej., uso continuo de drogas a pesar de las consecuencias nocivas, dando una mayor prioridad al uso de drogas que otras actividades y obligaciones), y posible tolerancia o dependencia física.

En los estudios clínicos con VALTOCO a las dosis recomendadas, los eventos adversos relacionados con el abuso incluyeron euforia, somnolencia, sedación, amnesia anterógrada, depresión, ansiedad, alucinaciones e inquietud.

El abuso y el mal uso de los productos de diazepam, especialmente prolongados y en dosis más altas, pueden provocar síntomas neuropsiquiátricos y de otro tipo que incluyen: euforia, ansiedad, depresión, irritabilidad, inquietud, deterioro cognitivo y psicomotor, desorientación, paranoia, alucinaciones, dificultad para hablar, visión doble, temblores, náuseas o vómitos, pérdida de apetito y espasmos musculares.

Dependencia

Tanto la tolerancia como la dependencia física pueden desarrollarse durante el uso crónico o frecuente de productos de diazepam. La tolerancia es un estado fisiológico caracterizado por una respuesta reducida a un medicamento después de la administración repetida (p. Ej., se requiere una dosis más alta de un medicamento para producir el mismo efecto que una vez se obtuvo en una dosis más baja). La dependencia física es un estado que se desarrolla como resultado de la adaptación fisiológica en respuesta al uso repetido de drogas, que se manifiesta por signos y síntomas de abstinencia después de una interrupción abrupta o una reducción significativa de la dosis de un medicamento.

Se recomienda que los pacientes sean tratados con VALTOCO con una frecuencia no mayor que cada cinco días y no más de cinco veces al mes.

VALTOCO no se recomienda para uso crónico y diario como anticonvulsivo. El uso crónico diario de diazepam puede aumentar la frecuencia y / o gravedad de las convulsiones tónicas clónicas, lo que requiere un aumento en la dosis de medicamentos anticonvulsivos estándar. En tales casos, la retirada abrupta de diazepam crónico también puede estar asociada con un aumento temporal en la frecuencia y / o gravedad de las convulsiones.

Se han producido síntomas de abstinencia después de la interrupción abrupta del diazepam. Estos síntomas de abstinencia pueden consistir en temblor, calambres abdominales y musculares, vómitos, sudoración, dolor de cabeza, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos severos, pueden ocurrir los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y contacto físico, alucinaciones o ataques epilépticos. Los síntomas de abstinencia más severos generalmente se han limitado a aquellos pacientes que habían recibido dosis excesivas durante un período prolongado de tiempo. Síntomas de abstinencia generalmente más leves (p. Ej., disforia e insomnio) se han informado después de la interrupción abrupta de las benzodiacepinas tomadas continuamente a niveles terapéuticos durante varios meses. En consecuencia, después de una terapia prolongada, generalmente se debe evitar la interrupción brusca y seguir un programa gradual de reducción de la dosis.

El uso crónico (incluso a dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la interrupción de la terapia puede provocar la abstinencia o fenómenos de rebote.

En algunos pacientes, el tratamiento crónico con diazepam puede provocar síntomas de abstinencia prolongados después de la interrupción del fármaco, que se caracteriza por ansiedad, depresión, tinnitus, dolor de cabeza, parestesias, síntomas motores como debilidad, temblor, contracciones musculares, ataxia, disfunción cognitiva y corto plazo. pérdida de memoria a plazo. Estos síntomas de abstinencia pueden persistir durante semanas y meses incluso con cono al final del tratamiento con diazepam.

Efecto del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides

El uso concomitante de benzodiacepinas y opioides aumenta el riesgo de depresión respiratoria debido a las acciones en diferentes sitios receptores en el SNC que controlan la respiración. Las benzodiacepinas interactúan en los sitios GABA-A, y los opioides interactúan principalmente en los receptores mu. Cuando se combinan benzodiacepinas y opioides, existe el potencial de las benzodiacepinas para empeorar significativamente la depresión respiratoria relacionada con los opioides . Limite la dosificación y la duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides, y siga a los pacientes de cerca para detectar depresión respiratoria y sedación.

Depresores del SNC y alcohol

Administración conjunta de otros depresores del SNC (p. Ej., valproato) o el consumo de alcohol pueden potenciar los efectos depresores del SNC del diazepam .

Efecto de otras drogas sobre el metabolismo de VALTOCO

Pueden ocurrir interacciones potenciales cuando se administra diazepam simultáneamente con agentes que afectan la actividad de CYP2C19 y CYP3A4.

Inhibidores de CYP2C19 y CYP3A4

Inhibidores de CYP2C19 (p. Ej., cimetidina, quinidina y tranilcipromina) y CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, troleandomicina y clotrimazol) podría disminuir la tasa de eliminación de diazepam; por lo tanto, se pueden aumentar las reacciones adversas a VALTOCO.

Inductores de CYP2C19 y CYP3A4

Inductores de CYP2C19 (p. Ej., rifampicina) y CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, dexametasona y fenobarbital) podría aumentar la tasa de eliminación de diazepam; por lo tanto, la eficacia de VALTOCO puede disminuir.

Efecto de VALTOCO sobre el metabolismo de otras drogas

El diazepam es un sustrato para CYP2C19 y CYP3A4; por lo tanto, es posible que VALTOCO pueda interferir con el metabolismo de los fármacos que son sustratos para CYP2C19 (p. ej., omeprazol, propranolol e imipramina) y CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, paclitaxel, terfenadina, teofilina y warfarina) que conducen a una posible interacción fármaco-fármaco.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:

• Riesgo de uso concomitante con opioides
• Depresión del SNC
• Comportamiento suicida e ideología
• Glaucoma
• Riesgo de reacciones adversas graves en bebés debido al conservante de alcohol bencílico .

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La seguridad de VALTOCO está respaldada por ensayos clínicos que utilizan gel rectal de diazepam, así como estudios abiertos de dosis repetidas de VALTOCO en sujetos sanos y pacientes con epilepsia.

Gel rectal de diazepam

En estudios realizados previamente con gel rectal de diazepam, se recopilaron datos de eventos adversos de estudios doble ciego controlados con placebo y estudios abiertos. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza transitoria.

Dos pacientes que recibieron gel rectal de diazepam murieron de siete a 15 semanas después del tratamiento; ninguna de estas muertes se consideró relacionada con el gel rectal de diazepam.

Las reacciones adversas más frecuentes (al menos 4%) en los dos estudios doble ciego controlados con placebo fueron somnolencia, dolor de cabeza y diarrea. Los eventos adversos fueron generalmente de intensidad leve o moderada.

Aproximadamente el 1.4% de los 573 pacientes que recibieron gel rectal de diazepam en ensayos clínicos de epilepsia interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. La reacción adversa más frecuentemente asociada con la interrupción (que ocurre en tres pacientes) fue somnolencia. Otras reacciones adversas más comúnmente asociadas con la interrupción y que ocurren en dos pacientes fueron hipoventilación y erupción cutánea. Las reacciones adversas asociadas con la interrupción que ocurre en un paciente fueron astenia, hipercinesia, incoordinación, vasodilatación y urticaria.

En los dos estudios de grupos paralelos doble ciego, controlados con placebo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 2% para el grupo tratado con gel rectal de diazepam, frente al 2% para el grupo placebo. En el grupo de gel rectal de diazepam, un paciente interrumpió debido a una erupción cutánea y un paciente interrumpió debido a la letargo.

Tabla 3: Reacciones adversas que ocurrieron en más del 1% de los pacientes en ensayos controlados con placebo de grupo paralelo con gel rectal de diazepam y más comunes que el placebo

VALTOCO (Diazepam Nasal Spray)

Se realizaron estudios clínicos de pacientes con epilepsia de 6 años de edad y mayores para apoyar la seguridad y la tolerabilidad de VALTOCO para el tratamiento de las convulsiones repetitivas agudas. Un total de 190 pacientes de 6 años de edad y mayores recibieron VALTOCO, de los cuales 114 recibieron VALTOCO durante al menos 6 meses y 67 durante al menos 1 año. Además de las reacciones adversas relacionadas con la administración nasal local, las reacciones adversas informadas en estos estudios fueron similares a las observadas en los ensayos de eficacia del gel rectal de diazepam.

Las reacciones adversas locales más comunes que ocurrieron en pacientes tratados con VALTOCO fueron molestias nasales (6%), congestión nasal (3%), epistaxis (3%) y disgeusia (2%).

Otras reacciones adversas

El gel rectal de diazepam se ha administrado previamente a 573 pacientes con epilepsia durante todos los ensayos clínicos, solo algunos de los cuales fueron controlados con placebo. Todos los eventos enumerados a continuación ocurrieron en al menos el 1% de las 573 personas expuestas al gel rectal de diazepam.

Cuerpo en su conjunto: Astenia

Cardiovascular: Hipotensión, vasodilatación

Nervioso: Agitación, confusión, convulsión, disartria, labilidad emocional, trastorno del habla, pensamiento anormal, vértigo

Respiratorio: Hipo

Los siguientes eventos adversos poco frecuentes se han informado previamente con el uso de diazepam: depresión, dificultad para hablar, síncope, cambios en la libido, retención urinaria, bradicardia, colapso cardiovascular, nistagmo, urticaria, neutropenia e ictericia.

Se han informado reacciones paradójicas como estados hiperexcitados agudos, ansiedad, alucinaciones, aumento de la espasticidad muscular, insomnio, ira, trastornos del sueño y estimulación con otros productos de diazepam. Si estos eventos ocurren con el uso de VALTOCO, el prescriptor debe considerar la interrupción del uso.

Las manifestaciones de sobredosis de diazepam informadas son similares a las observadas con otras benzodiacepinas, incluida la somnolencia, la confusión, el coma y los reflejos disminuidos. Se debe controlar la respiración, el pulso y la presión arterial.

Deben emplearse medidas generales de apoyo, junto con fluidos intravenosos, y mantenerse una vía aérea adecuada. La hipotensión puede combatirse mediante el uso de levarterenol o metaraminol. La diálisis tiene un valor limitado.

Flumazenil, un antagonista específico del receptor de benzodiacepinas, está indicado para la reversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiacepinas y puede usarse en situaciones en las que se conoce o sospecha una sobredosis con VALTOCO. Antes de la administración de flumazenil, se deben instituir las medidas necesarias para asegurar la vía aérea, asegurar una ventilación adecuada y establecer un acceso intravenoso adecuado. La reversión de los efectos de las benzodiacepinas puede estar asociada con el inicio de las convulsiones en ciertos pacientes de alto riesgo, particularmente en usuarios de benzodiacepinas a largo plazo. La administración de flumazenil en casos de sobredosis de benzodiacepinas puede provocar abstinencia y reacciones adversas, incluido un aumento de las convulsiones. Su uso en pacientes con epilepsia generalmente no se recomienda.

Mecanismo de acción

El mecanismo exacto de acción para el diazepam no se comprende completamente, pero se cree que implica la potenciación de la neurotransmisión gABAérgica resultante de la unión en el sitio de benzodiacepinas del receptor GABAA.

Farmacodinámica

Los efectos del diazepam en el SNC dependen de la dosis administrada, la vía de administración y la presencia o ausencia de otros medicamentos.

Farmacocinética

Absorción

La información farmacocinética para VALTOCO después de la administración nasal se obtuvo de estudios realizados en sujetos adultos sanos, así como en pacientes adultos y pediátricos con epilepsia de 6 años de edad y mayores.

En un estudio farmacocinético en sujetos adultos sanos, las concentraciones plasmáticas más altas de diazepam después de la administración nasal de VALTOCO se alcanzaron en 1,5 horas. El volumen estimado de distribución de diazepam en estado estacionario es de 0.8 a 1.0 L / kg. La biodisponibilidad absoluta de VALTOCO en relación con el diazepam intravenoso fue del 97%. Se encontró que la vida media de eliminación del diazepam después de la administración de una dosis de 10 mg de VALTOCO era de aproximadamente 49,2 horas. En otro estudio farmacocinético en sujetos adultos sanos, las exposiciones plasmáticas a diazepam (Cmáx y AUC) aumentaron aproximadamente proporcional a la dosis de 5 mg a 20 mg.

En un estudio de biodisponibilidad relativa en sujetos adultos sanos, se evaluó la exposición al diazepam (Cmax y AUC) después de la administración de 15 y 20 mg de aerosol nasal VALTOCO y gel rectal de diazepam. Los parámetros de diazepam PK fueron de 2 a 4 veces menos variables para VALTOCO y dentro del rango de los observados con gel rectal de diazepam.

En un estudio farmacocinético en pacientes con epilepsia, los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre los estados convulsivos versus los no convulsivos.

Distribución

Tanto el diazepam como su principal metabolito activo desmetildiazepam se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (95-98%).

Metabolismo y eliminación

Los estudios in vitro que utilizan preparaciones hepáticas humanas sugieren que CYP2C19 y CYP3A4 son las principales isoenzimas involucradas en el metabolismo oxidativo inicial del diazepam. Se ha informado en la literatura que el diazepam se metaboliza ampliamente en un metabolito activo principal, el desmetildiazepam y dos metabolitos activos menores, 3- hidroxidiazepam (temazepam) y 3hidroxi-N-diazepam (oxazepam), en plasma. A dosis terapéuticas, el desmetildiazepam se encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las del diazepam, mientras que el oxazepam y el temazepam generalmente no son detectables. El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación (que implica principalmente CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica principalmente CYP3A4), seguida de glucuronidación. La marcada variabilidad interindividual en el aclaramiento de diazepam informada en la literatura es probablemente atribuible a la variabilidad de CYP2C19 (que se sabe que exhibe polimorfismo genético; alrededor del 3-5% de los caucásicos tienen poca o ninguna actividad y son "metabolizadores pobres") y CYP3A4. No se demostró inhibición en presencia de inhibidores selectivos para CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2, lo que indica que estas enzimas no están significativamente involucradas en el metabolismo del diazepam.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

Un estudio de la dosis única IV de diazepam (0.1 mg / kg) indica que la vida media de eliminación del diazepam aumenta linealmente con la edad, desde aproximadamente 15 horas a los 18 años (adultos jóvenes sanos) a unas 100 horas a los 95 años (ancianos sanos) con una disminución correspondiente en el aclaramiento de diazepam libre .

Pacientes pediátricos

La revisión de la literatura indica que después de la administración IV (0.33 mg / kg), el diazepam tiene una vida media en pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad de aproximadamente 15-21 horas.

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de diazepam no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se realizaron estudios farmacocinéticos con VALTOCO en sujetos con insuficiencia hepática. La revisión de la literatura indica que después de la administración de 0.1 a 0.15 mg / kg de diazepam por vía intravenosa, la vida media del diazepam se prolongó de dos a cinco veces en sujetos con cirrosis alcohólica (n = 24) en comparación con sujetos de control de edad (n = 37) con una disminución correspondiente en el aclaramiento a la mitad. Sin embargo, el grado exacto de insuficiencia hepática en estos sujetos no se caracterizó en esta literatura.

Efecto del género, la raza y el fumar cigarrillos

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos para evaluar el efecto del género, la raza y el tabaquismo en la farmacocinética de diazepam. Sin embargo, el análisis covariable de una población de pacientes tratados después de la administración de gel rectal de diazepam indicó que ni el género ni el tabaquismo tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de diazepam.

Estudios clínicos

La eficacia de VALTOCO se basa en la biodisponibilidad relativa del aerosol nasal VALTOCO en comparación con el gel rectal de diazepam en adultos sanos .

La efectividad del gel rectal de diazepam se ha establecido en dos estudios clínicos adecuados y bien controlados en niños y adultos que exhiben patrones de convulsiones.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparó dosis secuenciales de gel rectal de diazepam y placebo en 91 pacientes (47 niños, 44 adultos) que exhibieron el perfil de convulsión apropiado. La primera dosis se administró al inicio de un episodio identificado. Los niños fueron dosificados nuevamente cuatro horas después de la primera dosis y se observaron durante un total de 12 horas. Los adultos fueron dosificados a las cuatro y 12 horas después de la primera dosis y se observaron durante un total de 24 horas. Los resultados primarios para este estudio fueron la frecuencia de las incautaciones durante el período de observación y una evaluación global que tuvo en cuenta la gravedad y la naturaleza de las incautaciones, así como su frecuencia.

La frecuencia media de las convulsiones para el grupo tratado con gel rectal de diazepam fue de cero convulsiones por hora, en comparación con una frecuencia media de las convulsiones de 0.3 por hora para el grupo placebo, una diferencia que fue estadísticamente significativa (p <0.0001). También se encontró que las tres categorías de la evaluación global (frecuencia de incautación, gravedad de la incautación y "general") eran estadísticamente significativas a favor del gel rectal de diazepam (p <0,0001). El siguiente histograma muestra los resultados para la categoría "general" de la evaluación global.

Figura 1: Evaluación global global del cuidador de la eficacia del gel rectal de diazepam

Los pacientes tratados con gel rectal de diazepam experimentaron un tiempo prolongado hasta la próxima incautación en comparación con placebo (p = 0,0002) como se muestra en el siguiente gráfico.

Figura 2: Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo hasta la próxima incautación -Primer estudio

Además, el 62% de los pacientes tratados con gel rectal de diazepam no tuvieron convulsiones durante el período de observación en comparación con el 20% de los pacientes con placebo.

El análisis de la respuesta por género y edad no reveló diferencias sustanciales entre el tratamiento en ninguno de estos subgrupos. El análisis de la respuesta por raza se consideró poco confiable, debido al pequeño porcentaje de no caucásicos.

Un segundo estudio doble ciego comparó dosis únicas de gel rectal de diazepam y placebo en 114 pacientes (53 niños, 61 adultos). La dosis se administró al inicio del episodio identificado y se observaron pacientes durante un total de 12 horas. El resultado primario en este estudio fue la frecuencia de las convulsiones. La frecuencia media de las convulsiones para el grupo tratado con gel rectal de diazepam fue de cero convulsiones por 12 horas, en comparación con una frecuencia media de las convulsiones de 2.0 por 12 horas para el grupo placebo, una diferencia que fue estadísticamente significativa (p <0.03). Los pacientes tratados con gel rectal de diazepam experimentaron un tiempo prolongado hasta la próxima incautación en comparación con placebo (p = 0.0072) como se muestra en la Figura 3.

Figura 3: Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier del segundo estudio del tiempo hasta la próxima incautación

Además, el 55% de los pacientes tratados con gel rectal de diazepam no tuvieron convulsiones durante el período de observación en comparación con el 34% de los pacientes que recibieron placebo. En general, los cuidadores consideraron que el gel rectal de diazepam era más efectivo que el placebo (p = 0.018), basado en una escala analógica visual de 10 centímetros. Además, los investigadores también evaluaron la efectividad del gel rectal de diazepam y consideraron que el gel rectal de diazepam era más efectivo que el placebo (p <0.001).

Un análisis de la respuesta por género reveló una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos en mujeres pero no en hombres en este estudio, y la diferencia entre los 2 géneros en respuesta a los tratamientos alcanzó un significado estadístico límite. El análisis de la respuesta por raza se consideró poco confiable, debido al pequeño porcentaje de no caucásicos.

Formas de dosificación y fortalezas

VALTOCO está disponible en dosis de 5 mg, 7,5 mg y 10 mg. Cada dispositivo de pulverización nasal VALTOCO contiene 0.1 ml de solución.

VALTOCO está disponible en dosis de 5 mg, 7,5 mg y 10 mg. VALTOCO se suministra y empaqueta en dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg .

Tabla 4: Configuraciones de embalaje disponibles

Almacenamiento y manejo

No abra blister individuales ni pruebe dispositivos de pulverización nasal antes de usarlos.

Cada dispositivo de pulverización nasal de dosis única rocía una (1) vez y no se puede reutilizar.

No lo use si la unidad de pulverización nasal parece dañada.

Almacene VALTOCO a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) . No congelar. Proteger de la luz.

Fabricado para: Neurelis, Inc. San Diego, CA 92130 EE. UU. Por: Catalent Pharma Solutions Morrisville, NC 27560. Revisado: enero de 2020