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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Tobrabact (pomada oftálmica de tobramicina) 0.3% es un antibiótico tópico que está indicado por bacterias susceptibles en el tratamiento de infecciones externas del ojo y sus anexos. El monitoreo adecuado de la respuesta bacteriana a la terapia antibiótica tópica debe acompañar el uso de Tobrabact (pomada ocular de tobramicina) al 0.3%. Los estudios clínicos han demostrado que la tobramicina es segura y efectiva en niños.
Tobrabact Podhaler está indicado para la terapia supresora de infecciones pulmonares crónicas debido a Pseudomonas aeruginosa en adultos y niños a partir de 6 años con fibrosis quística.
<1 en relación con los datos en diferentes grupos de edad.Se deben tener en cuenta las pautas oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.
La solución de nebulizador Tymbrebreb se usa para el tratamiento a largo plazo de infecciones pulmonares crónicas Pseudomonas aeruginosa utilizado en pacientes de seis años o más con fibrosis quística (VGL .
Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.
La solución de nebulizador Tymbrebreb está indicada en adultos, adolescentes y niños a partir de los seis años.
Tobrabact está indicado para la terapia supresora de infecciones pulmonares crónicas Pseudomonas aeruginosa en adultos y niños a partir de 6 años con fibrosis quística.
1 en relación con los datos en diferentes grupos de edad.
Se deben tener en cuenta las pautas oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.
Manejo de la infección pulmonar crónica Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística de 6 años o más.
Aplique una banda de media pulgada en los ojos afectados dos o tres veces al día para detectar enfermedades leves a moderadas. En infecciones graves, cada tres o cuatro horas hasta la mejora, se debe inculcar una banda de media pulgada en los ojos afectados, después de lo cual se debe reducir el tratamiento antes del destete.
Cómo usar tabaccobact (pomada ocular de tobramicina) 0.3% :
- Inclina la cabeza hacia atrás.
- Coloque un dedo sobre su mejilla justo debajo de su ojo y jálelo suavemente hacia abajo hasta que se forme una bolsa "& lsquo; V" entre sus globos oculares y sus párpados inferiores.
- Coloque una pequeña cantidad (más de 1/2 pulgada) de Tobrabact (pomada oftálmica de tobramicina) 0.3% en la bolsa "V". No dejes que la punta del tubo te toque el ojo.
- Mira hacia abajo antes de cerrar el ojo.
Posología
La dosis de Tobrabact Podhaler es la misma para todos los pacientes dentro del grupo de edad aprobado, independientemente de su edad o peso. La dosis recomendada es de 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg cápsulas), administrada dos veces al día durante 28 días. Tobrabact Podhaler se toma en ciclos cambiantes de 28 días después del tratamiento, seguido de 28 días después del tratamiento. Las dos dosis (4 cápsulas cada una) deben inhalarse lo más cerca posible a intervalos de 12 horas y con al menos 6 horas de diferencia.
latas perdidas
Si la dosis se omite al menos 6 horas hasta la próxima dosis, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible. De lo contrario, el paciente debe esperar la siguiente dosis y ya no respirar cápsulas para compensar la dosis olvidada.
Duración del tratamiento
El tratamiento con Tobrabact Podhaler debe continuar cíclicamente siempre que el médico crea que el paciente se beneficia clínicamente del tratamiento con Tobrabact Podhaler.8 y 5.1.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No hay suficientes datos en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Insuficiencia renal
La tobramicina se excreta principalmente sin cambios en la orina y se espera que la función renal afecte la exposición a la toobramicina. Los pacientes con creatinina sérica 2 mg / dl o más y nitrógeno hipogluculico (BUN) 40 mg / dl o más no se han incluido en ensayos clínicos y no hay datos en esta población que respalden una recomendación a favor o en contra del ajuste de dosis con Tobrabact Podhaler. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact Podhaler a pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada.
disfunción hepática
No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. Como la tobramicina no se metaboliza, no se espera ningún efecto de la disfunción hepática sobre la exposición a la tobramicina.
Pacientes después del trasplante de órganos
No hay datos suficientes para usar Tobrabact Podhaler en pacientes después del trasplante de órganos. No se puede hacer ninguna recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis para pacientes después del trasplante de órganos.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tobrabact Podhaler en niños menores de 6 años. No hay datos disponibles.
Método de aplicación
Usa inhalación.
No debe administrarse de ninguna otra manera o con otro inhalador.Los cuidadores deben ayudar a los niños a comenzar con el tratamiento del podhaler, especialmente a los niños de 10 años o menos, y continuar monitoreándolos hasta que pueda usar el dispositivo Podhaler correctamente sin ayuda.
Las cápsulas de Tobrabact Podhaler no deben tragarse. Cada cápsula de Tobrabact Podhaler debe inhalarse y verificarse con dos maniobras de respiración para garantizar que esté vacía.
Si los pacientes reciben varios medicamentos inhalantes y fisioterapia mamaria diferentes, se recomienda tomar Tobrabact Podhaler por última vez.
La solución de vernebler de tímpano es para inhalación y no está destinada para uso parenteral.
Posología
La dosis diaria recomendada para adultos y niños es una ampolla dos veces al día durante 28 días, con un intervalo de dosis lo más cercano posible a 12 horas y no menos de seis horas. Después de completar el tratamiento de 28 días, los pacientes deben dejar de tomar nebulizador Tymbreb durante los próximos 28 días. Los pacientes deben seguir un ciclo de 28 días de tratamiento activo y 28 días de descanso después del tratamiento. La dosis no se ajusta al peso, por lo que todos los pacientes deben recibir una ampolla Tobrabact 300 mg dos veces al día.
Programa de dosificación de Tymbrineb en ensayos clínicos controlados
| Ciclo 1 | Ciclo 2 | Ciclo 3 | |||
| 28 días | 28 días | 28 días | 28 días | 28 días | 28 días |
| Tymbrineb 300 mg dos veces al día más atención estándar | Solo atención estándar | Tymbrineb 300 mg dos veces al día más atención estándar | Solo atención estándar | Tymbrineb 300 mg dos veces al día más atención estándar | Solo atención estándar |
Los datos de ensayos clínicos controlados durante un período de seis meses utilizando los siguientes esquemas han demostrado que la mejora en la función pulmonar durante el período de descanso de 28 días fue superior al valor inicial.
Además, se evaluó la seguridad y la eficacia hasta por 96 semanas (12 ciclos). Se logró seguridad y eficacia en pacientes menores de seis años en pacientes con volumen expiratorio forzado en un segundo (FEV1) sin calificación <25% o> 75% predicho o poblado con pacientes Burkholderia cepacia.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el manejo de la FQ. El tratamiento con Tobrabact debe continuar cíclicamente siempre que el médico crea que el paciente se beneficia clínicamente de la inclusión de Tobrabact en su régimen de tratamiento estándar. Se debe considerar una terapia antipseudomonal adicional si el estado pulmonar se deteriora clínicamente. Los datos de ensayos clínicos mostraron que un informe microbiológico sobre in vitro La resistencia a los medicamentos no excluye necesariamente el uso clínico para el paciente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No hay suficientes datos en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal
<2.Pacientes con disfunción hepática
No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. Como Tobrabact no se metaboliza, no se espera ningún efecto de la disfunción hepática sobre la exposición a Tobrabact.
Pacientes después del trasplante de órganos
No hay datos suficientes para usar Tobrabact en pacientes después del trasplante de órganos.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de la tobromicina en niños menores de 6 años aún no se han establecido.
Método de aplicación
Todo el contenido de una ampolla debe vaciarse en el nebulizador y administrarse por inhalación durante un período aproximado de 15 minutos utilizando un nebulizador reutilizable portátil disponible comercialmente PARI LC PLUS MIT, un compresor adecuado. El compresor debe proporcionar un caudal de 4 a 6 L / min y / o una contrapresión de 110 a 217 kPa cuando está conectado al nebulizador. Es importante que se sigan las instrucciones del fabricante para el cuidado y uso del nebulizador y el compresor.
Tobrabact es inhalado por el paciente en una postura erguida sentada o de pie y que normalmente respira a través de la boquilla del nebulizador. Usar un aparato ortopédico nasal puede ayudar al paciente a respirar por la boca. Al tomar Tobrabact, es importante que el paciente continúe con su esquema estándar de fisioterapia mamaria. El uso de broncodilatadores adecuados debe continuar según sea necesario. Si los pacientes están tomando varias terapias respiratorias, se recomienda que las tome en el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia mamaria, otros medicamentos inhalados y finalmente Tobrabact.
dosis diaria máxima tolerada
No se determinó la dosis diaria máxima tolerada de Tobrabact.
Posología
La dosis de Tobrabact es la misma para todos los pacientes dentro del grupo de edad aprobado, independientemente de su edad o peso. La dosis recomendada es de 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg cápsulas), administrada dos veces al día durante 28 días. Tobrabact se toma en ciclos cambiantes de 28 días después del tratamiento, seguido de 28 días después del tratamiento. Las dos dosis (4 cápsulas cada una) deben inhalarse lo más cerca posible a intervalos de 12 horas y con al menos 6 horas de diferencia.
latas perdidas
Si la dosis se omite al menos 6 horas hasta la próxima dosis, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible. De lo contrario, el paciente debe esperar la siguiente dosis y ya no respirar cápsulas para compensar la dosis olvidada.
Duración del tratamiento
El tratamiento con Tobrabact debe continuarse cíclicamente siempre que el médico crea que el paciente se está beneficiando clínicamente del tratamiento con Tobrabact.8 y 5.1.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No hay suficientes datos en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Insuficiencia renal
La tobramicina se excreta principalmente sin cambios en la orina y se espera que la función renal afecte la exposición a la toobramicina. Los pacientes con creatinina sérica 2 mg / dl o más y nitrógeno hipogluculico (BUN) 40 mg / dl o más no se han incluido en ensayos clínicos y no hay datos en esta población que respalden una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis con Tobrabact. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact a pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada.
disfunción hepática
No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. Como la tobramicina no se metaboliza, no se espera ningún efecto de la disfunción hepática sobre la exposición a la tobramicina.
Pacientes después del trasplante de órganos
No hay datos suficientes para usar Tobrabact en pacientes después del trasplante de órganos. No se puede hacer ninguna recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis para pacientes después del trasplante de órganos.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tobrabact en niños menores de 6 años. No hay datos disponibles.
Método de aplicación
Usa inhalación.
). No debe administrarse de ninguna otra manera o con otro inhalador.
Las enfermeras deben ayudar a los niños a comenzar el tratamiento, especialmente a los mayores de 10 años, y deben continuar supervisando hasta que pueda usar el dispositivo Podhaler correctamente sin ayuda.
Las cápsulas de Tobrabact no deben tragarse. Cada cápsula de Tobrabact debe inhalarse y verificarse con dos maniobras para contener la respiración para garantizar que esté vacía.
Si los pacientes reciben varios medicamentos inhalantes y fisioterapia mamaria diferentes, se recomienda tomar Tobrabact por última vez.
Tobrabact solo está destinado a inhalación y no para uso parenteral.
Se deben considerar las pautas oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.
La terapia debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística.
La dosis recomendada para adultos y niños mayores de 6 años es un recipiente de dosis única (300 mg) dos veces al día (mañana y tarde) durante 28 días. El intervalo de dosis debe ser lo más cercano posible a 12 horas. Después de 28 días de terapia con Tobrabact, los pacientes deben interrumpir el tratamiento durante los próximos 28 días. Se deben mantener ciclos alternativos de 28 días de terapia activa seguidos de 28 días sin tratamiento (un ciclo de 28 días con terapia y 28 días sin tratamiento).
Niños menores de 6 años
La efectividad y seguridad de Tobrabact no se han establecido en pacientes menores de 6 años.
Pacientes de edad avanzada
La tobramicina debe usarse con precaución en los ancianos con insuficiencia renal.
Pacientes con insuficiencia renal
La tobramicina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada. En caso de nefrotoxicidad, el tabaccobact debe suspenderse hasta que la concentración sérica de tobramicina caiga por debajo de 2 µg / ml
Pacientes con insuficiencia hepática
No se requieren cambios en la dosis de Tobrabact para la insuficiencia hepática.
La dosis no se ajusta al peso corporal. Se debe administrar un recipiente de dosis única de tobact (300 mg de tobramicina) a todos los pacientes dos veces al día.
El tratamiento con tobramicina debe continuarse cíclicamente siempre que el médico crea que el paciente está utilizando un beneficio clínico de la inclusión de Tobrabact en su régimen. Si el empeoramiento clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar una terapia antipseudomonal adicional.
Método de aplicación :
El recipiente de dosis única debe abrirse poco antes de su uso. Cualquier solución no utilizada que no se use inmediatamente debe desecharse y no almacenarse para su reutilización.
Tobrabact debe administrarse de acuerdo con las normas generales de higiene. El dispositivo utilizado debe estar limpio y funcionar correctamente; El nebulizador, que solo debe estar destinado para uso personal, debe mantenerse limpio y desinfectado regularmente.
Para limpiar y desinfectar el nebulizador Lea las instrucciones del nebulizador.
Dosis diaria máxima tolerada
No se determinó la dosis diaria máxima tolerada de Tobrabact.
Instrucciones para abrir el contenedor:
1) Dobla el recipiente de dosis única en ambas direcciones
2) Retire primero el recipiente de dosis única de la parte superior y luego del centro de la tira
3) Abra el recipiente de dosis única girando la aleta como por la flecha
mostrado4) Cuando las paredes del recipiente de dosis única se presionan moderadamente, deje que el medicamento fluya hacia el tubo de vidrio del nebulizador.
El contenido de un recipiente de dosis única (300 mg) que se vacía en el nebulizador, debe administrarse por inhalación durante un período de aproximadamente 15 minutos con un nebulizador PARI LC PLUS reutilizable, que está equipado con un compresor PARI TURBO BOY (tasa de liberación medicinal 6.2 mg / min, entrega total de medicamentos 9210) 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8.99 µm) o PARI LC SPRINT, que con un compresor pari Boy SX (tasa de suministro de medicamentos 6.7 mg / min, total de suministro de medicamentos 99.8 mg, diámetro aerodinámico medio masivo: D10 0,70 âµm, D50 3,36 âµm, D90 9,41 âµm)
Tobrabact se inhala mientras el paciente está sentado o de pie y respira normalmente a través de la boquilla del nebulizador. Los clips de nariz pueden ayudar al paciente a respirar por la boca. El paciente debe continuar con su esquema estándar de fisioterapia mamaria. El uso de broncodilatadores adecuados debe continuar según se considere clínicamente necesario. Se recomienda a los pacientes que reciben diversas terapias respiratorias que las tomen en el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia respiratoria, otros medicamentos inhalados y finalmente torabact.
Tobrabact no debe mezclarse con otros medicamentos para la inhalación.
La administración de Tobrabact está contraindicada en todos los pacientes con hipersensibilidad a la bramicina, otros aminoglucósidos o cualquiera de los demás ingredientes.
También está contraindicado en pacientes que reciben diuréticos fuertes como furosemida o ácido etacrílico, que han demostrado ser ototóxicos.
ADVERTENCIAS
NO PARA INYECCIÓN en el OJO Algunos pacientes pueden experimentar sensibilidad a los aminoglucósidos aplicados tópicamente. Si se produce una reacción de sensibilidad a Tobrabact (pomada ocular con tobramicina) al 0.3%, deje de usarla.
PRECAUCIONES
general
Al igual que con otras preparaciones antibióticas, el uso prolongado puede conducir a organismos no musceptibles demasiado grandes, incluidos los hongos. Si se trata de una apariencia de superinfección, se debe iniciar la terapia adecuada. Los ungüentos oculares pueden retrasar la cicatrización de la herida de la córnea. Puede producirse sensibilidad cruzada a otros antibióticos aminoglucósidos; Si este producto desarrolla hipersensibilidad, suspenda su uso e inicie la terapia adecuada. Se debe aconsejar a los pacientes que no usen lentes de contacto si tienen signos y síntomas de infecciones oculares.
Embarazo categoría B
Los estudios de reproducción en tres especies animales en dosis de hasta treinta y tres veces la dosis sistémica humana normal no han mostrado evidencia de fertilidad o daño deteriorado al feto debido a la tobramicina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que la experimentación con animales no siempre predice la respuesta humana, este medicamento solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.
Lactancia materna
Debido a la posibilidad de efectos secundarios en lactantes de Tobrabact & reg; (pomada oftálmica de tobramicina) 0.3%, Se debe tomar una decisión sobre si se debe detener el cuidado del bebé o si se debe suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses.
Aplicación geriátrica
No se observaron diferencias generales de seguridad clínica o eficacia entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.
Ototoxicidad
La ototoxicidad, que se manifiesta tanto como toxicidad auditiva (pérdida auditiva) como toxicidad vestibular, se ha informado con aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por mareos, ataxia o mareos. El tinnitus puede ser un síntoma centinela de ototoxicidad y, por lo tanto, se debe tener precaución al comenzar este síntoma.
Los pacientes han informado pérdida auditiva y tinnitus en ensayos clínicos de Tobrabact Podhaler. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact Podhaler a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada.
Los pacientes con signos de discapacidad auditiva o aquellos con un riesgo predisponente pueden necesitar considerar una evaluación audiológica antes de comenzar la terapia con Tobrabact Podhaler.
Si un paciente informa tinnitus o pérdida auditiva durante la terapia con Tobrabact Podhaler, el médico debe considerar remitirlo a la evaluación audiológica.
Ver también - Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina - a continuación.
Nefrotoxicidad
Se ha informado de nefrotoxicidad utilizando aminoglucósidos parenterales. No se ha observado nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos de Tobrabact Podhaler. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact Podhaler a pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada. Se debe evaluar la función renal basal. Los niveles de urea y creatinina deben reevaluarse después de 6 ciclos completos de terapia con Tobrabact Podhaler.
<â € œMonitoreo de las concentraciones séricas de tobramicinaâ € a continuación.Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina
Los pacientes con insuficiencia auditiva o renal conocida o sospechada deben ser monitoreados para determinar las concentraciones séricas de tobramicina. Si se produce una aparición de oto o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Tobrabact Podhaler, la terapia con tobramicina debe suspenderse hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 2 µg / ml.
Las concentraciones séricas de más de 12 µg / ml están asociadas con la tobramicintoxicidad y el tratamiento debe suspenderse si las concentraciones exceden este valor.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante métodos validados. No se recomienda morder sangre con los dedos debido al riesgo de contaminación de la muestra.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede ocurrir al inhalar medicamentos y se ha informado en estudios clínicos con Tobrabact Podhaler. El broncoespasmo debe tratarse médicamente de manera apropiada.
La primera dosis de Tobrabact Podhaler debe administrarse bajo supervisión después de usar un broncodilatador si esto es parte del régimen de tratamiento actual para el paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la inhalación de Tobrabact Podhaler.
Si hay evidencia de broncoespasmo relacionado con la terapia, el médico debe considerar cuidadosamente si el uso continuo de Tobrabact Podhaler supera los riesgos para el paciente. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe suspender Tobrabact Podhaler.
Tos
Se ha informado que la tos usa Tobrabact Podhaler en ensayos clínicos. Según los datos de ensayos clínicos, el polvo de inhalación Tobrabact Podhaler se asoció con una mayor tasa de tos informada en comparación con el nebulizador de tobramicina (tobrabact). La tos no se asoció con broncoespasmo. Los niños menores de 13 años tienen más probabilidades de toser cuando son tratados con Tobrabact Podhaler que los sujetos mayores.
Si hay evidencia de una tos relacionada con la terapia con Tobrabact Podhaler, el médico debe verificar si se debe usar una solución de nebulizador de tobramicina aprobada como tratamiento alternativo. Si la tos permanece sin cambios, se deben considerar otros antibióticos.
Hemoptisis
La hemoptisis es una complicación en la fibrosis quística y es más común en adultos. Los pacientes con hemoptise (> 60 ml) han sido excluidos de los estudios clínicos, por lo que no hay datos sobre el uso de Tobrabact Podhaler en estos pacientes. Esto debe tenerse en cuenta antes de recetar Tobrabact Podhaler, ya que el polvo de inhalación Tobrabact Podhaler se asoció con una mayor tasa de tos (ver arriba). Tobrabact Podhaler solo debe usarse en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa si el uso del tratamiento supera el riesgo de hemorragia adicional.
Otras precauciones
Los pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales (o fármaco que afecta la excreción renal, como los diuréticos) deben ser monitoreados clínicamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa. Esto incluye monitorear las concentraciones séricas de tobramicina. Los pacientes con un riesgo predisponente debido a la terapia previa prolongada con aminoglucósidos sistémicos pueden necesitar considerar la evaluación renal y audiológica antes de comenzar la terapia con Tobrabact Podhaler.
Ver también - Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina - arriba.
Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact Podhaler a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o sospechosos, como miastenia gravis o Parkinson. Los aminoglucósidos pueden empeorar la debilidad muscular debido a un posible efecto similar al curare sobre la función neuromuscular.
El desarrollo de antibióticos resistentes P. aeruginosa y las súper infecciones con otros patógenos presentan riesgos potenciales asociados con la terapia con antibióticos. En ensayos clínicos, algunos pacientes que recibieron la terapia con Tobrabact Podhaler mostraron un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósidos (MIC) P. aeruginosa - Aislamientos probados. Se observaron MIC en gran medida reversibles durante los períodos de tratamiento ab.
Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con Tobrabact Podhaler experimenten con el tiempo P. aeruginosa - Desarrollar aislamientos resistentes a la tobramicina intravenosa. El desarrollo de resistencia durante la terapia con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento para exacerbaciones agudas; Esto debe ser monitoreado.
Datos en diferentes grupos de edad
En un estudio de 6 meses (3 ciclos de tratamiento) con Tobrabact Podhaler en comparación con la solución de nebulizador de tobramicina, la mayoría de los pacientes adultos con experiencia en tabaco con pulmonar crónica P. aeruginosa - La infección incluida fue la supresión del esputo P. aeruginosa Densidad similar a los grupos de edad en ambos brazos; El aumento en comparación con el valor inicial FEV1 fue, sin embargo, más grande en grupos de edad más jóvenes (6 - <20) que en el subgrupo de adultos (20 años y mayores) en ambos brazos.
Si el empeoramiento clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar una terapia antipseudomonal adicional o alternativa.
Beneficios observados para la función pulmonar y P. aeruginosa - La supresión debe evaluarse en el contexto de la tolerancia del paciente a Tobrabact Podhaler.
Se logró seguridad y eficacia en pacientes con volumen expiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) no examinado <25% o> 75% predicho, o pacientes poblados con Burkholderia cepacia.
Advertencias generales
Tobrabact debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular conocida o sospechada o con hemoptisis activa grave.
Monitoreo de las concentraciones séricas de estanco
Las concentraciones séricas de tabaco deben controlarse en pacientes con problemas auditivos o renales conocidos o sospechosos. Si se produce una aparición de oto o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Tobrabact, Tobrabact debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas caigan por debajo de 2 µg / ml.
Las concentraciones séricas de Tobrabact deben controlarse en pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales (u otros medicamentos que pueden afectar la excreción renal). Estos pacientes deben ser monitoreados clínicamente de manera apropiada.
Las concentraciones séricas de Tobrabact solo deben medirse en muestras de sangre obtenidas por punción venosa. No se recomienda la recolección de sangre con pinchazo de dedo, ya que no es un método validado y se ha observado que la contaminación de la piel de los dedos por la preparación y la nebulización pueden conducir a niveles séricos incorrectamente aumentados de Tobrabact. Además, no se puede evitar la contaminación lavándose las manos antes de las pruebas.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede ocurrir con el tabacobacto nebulizado, como es el caso de otras drogas inhaladas. La primera dosis de Tobrabact debe administrarse bajo supervisión utilizando un broncodilatador antes de la nebulización si es parte del régimen de tratamiento actual del paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la nebulización. Si un paciente que no recibe un broncodilatador tiene evidencia de broncoespasmo relacionado con la terapia, la prueba debe repetirse con un broncodilatador en otra ocasión. Si se produce broncoespasmo en presencia de un broncodilatador, una reacción alérgica puede ser indicativa y se debe suspender Tobrabact. El broncoespasmo debe tratarse médicamente de manera apropiada.
Trastornos neuromusculares
Tobrabact debe usarse con extrema precaución en pacientes con trastornos neuromusculares como el parkinsonismo y enfermedades caracterizadas por miastenia, incluida la miastenia gravis, ya que los aminoglucósidos pueden empeorar la debilidad muscular debido a un posible efecto similar al curare en la función neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Aunque la nefrotoxicidad se ha asociado con la terapia parenteral con aminoglucósidos, no ha habido evidencia de nefrotoxicidad durante los estudios clínicos con Tobrabact.
El producto debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada y se deben controlar las concentraciones séricas de estanbact. Los pacientes con insuficiencia renal grave, D.H. creatinina sérica> 2 mg / dL (176.8 µmol / L), no estaban en los estudios clínicos.
La práctica clínica actual sugiere que la función renal debe evaluarse al inicio del estudio. El nivel de urea y creatinina debe reevaluarse después de seis ciclos completos de terapia con Tobrabact (terapia con aminoglucósidos nebulizados de 180 días). Si hay evidencia de nefrotoxicidad, toda la terapia con Tobrabact debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas de tobact caigan por debajo de 2 µg / ml. Tobrabact puede reanudarse a discreción del médico. Los pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales al mismo tiempo deben ser monitoreados clínicamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa.
Ototoxicidad
La ototoxicidad se manifiesta como toxicidad auditiva y vestibular y se ha informado con aminoglucósidos parenterales. La audiotoxicidad, medida por quejas de pérdida auditiva o por evaluación audiométrica, no ocurrió en ensayos clínicos controlados con el tratamiento con Tobrabact. En estudios abiertos y después de su comercialización, algunos pacientes con un uso anterior o simultáneo de aminoglucósidos intravenosos experimentan pérdida auditiva. Los pacientes con pérdida auditiva informaron con frecuencia tinnitus. La toxicidad vestibular se manifiesta en mareos, ataxia o mareos. Los médicos deben considerar el potencial de los aminoglucósidos para la toxicidad coclear o vestibular y hacer evaluaciones apropiadas de la función auditiva durante el tratamiento con Tobrabact. En pacientes con un riesgo de ototoxicidad predisponente debido a la terapia sistémica previa con aminoglucósidos, puede ser necesario considerar una evaluación audiológica antes de comenzar el tratamiento con Tobrabact. Además, el inicio del tinnitus, que es un síntoma de ototoxicidad, requiere precaución. Si un paciente informa la aparición de tinnitus o pérdida auditiva, debe remitir al paciente al examen audiológico. Los pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales al mismo tiempo deben ser monitoreados adecuadamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad.
Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada. Los médicos deben considerar una evaluación audiológica para pacientes con signos de discapacidad auditiva o con mayor riesgo de discapacidad auditiva.
Hemoptisis
La inhalación de soluciones nebulizadas puede desencadenar un reflejo de tos. Tobrabact solo debe usarse en pacientes con hemoptisis activa y grave si el uso del tratamiento supera el riesgo de hemorragia adicional.
Resistencia microbiana
Algunos pacientes que reciben Tobrabact muestran un aumento en los niveles inhibitorios mínimo de aminoglucósidos de los probados P. aeruginosa - aislamientos. Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con tesaccobact nebulizado lo hagan P. aeruginosa - Desarrollar aislamientos resistentes al tabaco intravenoso.
Ototoxicidad
La ototoxicidad, que se manifiesta tanto como toxicidad auditiva (pérdida auditiva) como toxicidad vestibular, se ha informado con aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por mareos, ataxia o mareos. El tinnitus puede ser un síntoma centinela de ototoxicidad y, por lo tanto, se debe tener precaución al comenzar este síntoma.
Se han informado pérdida auditiva y tinnitus en los ensayos clínicos de Tobrabact. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada.
Los pacientes con signos de discapacidad auditiva o aquellos con un riesgo predisponente pueden necesitar considerar una evaluación audiológica antes de comenzar la terapia con Tobrabact.
Si un paciente informa tinnitus o pérdida auditiva durante la terapia con Tobrabact, el médico debe considerar remitirlo a la evaluación audiológica.
Ver también - Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina - a continuación.
Nefrotoxicidad
Se ha informado de nefrotoxicidad utilizando aminoglucósidos parenterales. No se ha observado nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos de Tobrabact. Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact a pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada. Se debe evaluar la función renal basal. Los niveles de urea y creatinina deben reevaluarse después de 6 ciclos completos de terapia con Tobrabact.
€ "Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina" a continuación.
Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina
Los pacientes con insuficiencia auditiva o renal conocida o sospechada deben ser monitoreados para determinar las concentraciones séricas de tobramicina. Si se produce una aparición de oto o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Tobrabact, la terapia con tobramicina debe suspenderse hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 2 µg / ml.
Las concentraciones séricas de más de 12 µg / ml están asociadas con la tobramicintoxicidad y el tratamiento debe suspenderse si las concentraciones exceden este valor.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante métodos validados. No se recomienda morder sangre con los dedos debido al riesgo de contaminación de la muestra.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede ocurrir al inhalar medicamentos y se ha informado en estudios clínicos con Tobrabact. El broncoespasmo debe tratarse médicamente de manera apropiada.
La primera dosis de Tobrabact debe administrarse bajo supervisión después de usar un broncodilatador si esto es parte del régimen de tratamiento actual para el paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la inhalación de Tobrabact.
Si hay evidencia de broncoespasmo relacionado con la terapia, el médico debe considerar cuidadosamente si los beneficios del uso continuo de Tobrabact superan los riesgos para el paciente. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe suspender Tobrabact.
Tos
Se ha informado que la tos usa Tobrabact en ensayos clínicos. Según los datos de ensayos clínicos, el polvo de inhalación Tobrabact se asoció con una mayor tasa de tos informada en comparación con el nebulizador de tobramicina (TOBI). La tos no se asoció con broncoespasmo. Los niños menores de 13 años tienen más probabilidades de toser cuando son tratados con Tobrabact que los sujetos mayores.
Si hay evidencia de una tos relacionada con la terapia con Tobrabact, el médico debe verificar si se debe usar una solución de nebulizador de tobramicina aprobada como tratamiento alternativo. Si la tos permanece sin cambios, se deben considerar otros antibióticos.
Hemoptisis
La hemoptisis es una complicación en la fibrosis quística y es más común en adultos. Los pacientes con hemoptisis (> 60 ml) fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo que no hay datos disponibles sobre el uso de Tobrabact en estos pacientes. Esto debe tenerse en cuenta antes de recetar Tobrabact, ya que el polvo de inhalación Tobrabact se asoció con una mayor tasa de tos (ver arriba). Tobrabact solo debe usarse o continuarse en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa si el uso del tratamiento supera el riesgo de hemorragia adicional.
Otras precauciones
Los pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales (o fármaco que afecta la excreción renal, como los diuréticos) deben ser monitoreados clínicamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa. Esto incluye monitorear las concentraciones séricas de tobramicina. Los pacientes con un riesgo predisponente debido a la terapia previa prolongada con aminoglucósidos sistémicos pueden necesitar considerar la evaluación renal y audiológica antes de comenzar la terapia con Tobrabact.
Ver también - Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina - arriba.
Se debe tener precaución cuando se prescribe Tobrabact a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o sospechosos, como miastenia gravis o Parkinson. Los aminoglucósidos pueden empeorar la debilidad muscular debido a un posible efecto similar al curare sobre la función neuromuscular.
El desarrollo de antibióticos resistentes P. aeruginosa y las súper infecciones con otros patógenos presentan riesgos potenciales asociados con la terapia con antibióticos. En ensayos clínicos, algunos pacientes en terapia con Tobrabact mostraron un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósidos (MIC) P. aeruginosa Aislamientos probados. Se observaron MIC en gran medida reversibles durante los períodos de tratamiento ab.
Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con Tobrabact experimenten con el tiempo P. aeruginosa - Desarrollar aislamientos resistentes a la tobramicina intravenosa. El desarrollo de resistencia durante la terapia con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento para exacerbaciones agudas; Esto debe ser monitoreado.
Datos en diferentes grupos de edad
En un estudio de 6 meses (3 ciclos de tratamiento) con solución de nebulizador de Tobrabact versus tobramicina, que es la mayoría de los pacientes adultos con experiencia en tabaco con pulmonar crónica P. aeruginosa - La infección incluida fue la supresión del esputo P. aeruginosa Densidad similar a los grupos de edad en ambos brazos; El aumento en comparación con el valor inicial FEV1 fue, sin embargo, más grande en grupos de edad más jóvenes (6 - <20) que en el subgrupo de adultos (20 años y mayores) en ambos brazos.
Si el empeoramiento clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar una terapia antipseudomonal adicional o alternativa.
Los beneficios observados para la función pulmonar y esoP. aeruginosa - La supresión debe evaluarse en el contexto de la tolerancia al tabaco del paciente.
Se logró seguridad y eficacia en pacientes con volumen expiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) no examinado <25% o> 75% predicho, o pacientes poblados con Burkholderia cepacia.
Advertencias generales
La tobramicina debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular conocida o sospechada o con hemoptisis activa grave.
La función renal y nerviosa cerebral debe controlarse de cerca en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada y en pacientes cuya función renal es inicialmente normal pero que desarrollan signos de insuficiencia renal durante la terapia. La evidencia de deterioro de la función renal, vestibular y / o auditiva requiere la interrupción del medicamento o el ajuste de la dosis.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante punción venosa y no mediante captura de placa de los dedos, que es un método de dosificación no validado. La contaminación de la piel de los dedos por la preparación y nebulización de tobramicina puede conducir a un aumento incorrecto de los niveles séricos del fármaco. Esta contaminación no se puede evitar por completo lavándose las manos antes de la prueba.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede ocurrir después de la inhalación de drogas y se ha informado con tobramicina nebulizada. La primera dosis de Tobrabact debe administrarse bajo supervisión médica utilizando un broncodilatador antes de la nebulización si esto ya es parte del régimen de tratamiento actual para el paciente. FEV1 (volumen exspiratorio forzado) debe medirse antes y después de la nebulización. Si un paciente que no recibe un broncodilatador tiene evidencia de broncoespasmo relacionado con la terapia, la prueba debe repetirse con un broncodilatador en una ocasión separada. La aparición de broncoespasmo en presencia de terapia con broncodilatadores puede indicar una reacción alérgica. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe suspender Tobrabact. El broncoespasmo debe tratarse clínicamente de manera adecuada.
Trastornos neuromusculares
La tobramicina debe usarse con precaución en pacientes con trastornos neuromusculares como el parkinsonismo u otras afecciones caracterizadas por miastenia, incluida la miastenia gravis, ya que los aminoglucósidos pueden empeorar la debilidad muscular debido a un posible efecto similar al curare en la función neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Aunque la nefrotoxicidad se ha asociado con la terapia parenteral con aminoglucósidos, no ha habido evidencia de nefrotoxicidad durante los estudios clínicos con tobramicina. El producto debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada y las concentraciones séricas de tobramicina deben controlarse, p. Se deben realizar ensayos de espejo sérico después de dos o tres dosis para que la dosis se pueda ajustar si es necesario y a intervalos de tres a cuatro días durante la terapia. En caso de un cambio en la función renal, se deben mantener niveles séricos más frecuentes y ajustar los intervalos de dosificación o dosificación. Pacientes con insuficiencia renal grave, es decir. creatinina sérica> 2 mg / dl (176.8 µmol / l) no se incluyeron en los estudios clínicos.
La práctica clínica actual recomienda evaluar la función renal para fines iniciales. Además, la función renal debe verificarse regularmente monitoreando los niveles de urea y creatinina al menos cada 6 ciclos de terapia completa con tobramicina (tratamiento de 180 días con tobramicina nebulizada). Si hay evidencia de nefrotoxicidad, la terapia con tobramicina debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas mínimas del fármaco caigan por debajo de 2 Î1⁄4g / ml. La terapia con tobramicina se puede reanudar después de recibir asesoramiento médico. Los pacientes que reciben terapia con aminoglucósidos parenterales al mismo tiempo deben ser monitoreados de cerca por el riesgo de toxicidad acumulativa.
El monitoreo de la función renal es particularmente importante en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal que pueden no ser evidentes en los resultados de las pruebas de detección de rutina, como la urea en sangre o la creatinina sérica. Una determinación de aclaramiento de creatinina puede ser más útil.
Se debe examinar la orina para aumentar la excreción de proteínas, células y moldes. El aclaramiento de creatinina o creatinina sérica (preferiblemente para urea en sangre) debe medirse regularmente.
Ototoxicidad
La ototoxicidad, que se manifiesta como toxicidad auditiva y vestibular, se ha informado con los aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por mareos, ataxia o mareos.
Se han observado hipoacusia leve y mareos durante ensayos clínicos controlados con tobramicina, mientras que otros fármacos nebulizados que contienen tobramicina no han tenido toxicidad auditiva, medida por quejas de pérdida auditiva o evaluaciones audiométricas, durante ensayos clínicos controlados.
En estudios abiertos y después de su comercialización, algunos pacientes con una larga historia de uso previo o simultáneo de aminoglucósidos intravenosos han sufrido pérdida auditiva.
El médico debe considerar la posibilidad de que los aminoglucósidos puedan causar toxicidad vestibular y coclear y evaluar la función auditiva con Tobrabact durante todo el período de tratamiento. Los pacientes con un riesgo predisponente debido a la terapia sistémica prolongada previa con aminoglucósidos pueden necesitar considerar una evaluación audiológica antes de comenzar la terapia con tobramicina. La aparición de tinnitus requiere precaución ya que es un síntoma ototóxico. Si el paciente informa tinnitus o pérdida auditiva durante la terapia con aminoglucósidos, debe verificar si son necesarias pruebas audiológicas. Si es posible, se recomienda realizar audiogramas en serie en pacientes con terapia continua que tienen un riesgo particularmente alto de ototoxicidad. Los pacientes que reciben terapia parenteral concomitante con aminoglucósidos deben ser monitoreados clínicamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa.
Hemoptisis
La inhalación de soluciones nebulizadas puede desencadenar un reflejo de tos. El uso de tabaccobact nebulizado en pacientes con hemoptisis activa y grave solo debe usarse si el uso del tratamiento supera el riesgo de hemorragia adicional.
Resistencia microbiana
En ensayos clínicos, algunos pacientes tratados con tobramicina nebulizada mostraron un aumento en los niveles inhibitorios mínimo de aminoglucósidos para los aislados probados de P. aeruginosa.)."Embarazo y lactancia".
Tobrabact Podhaler tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Tobrabact tiene una influencia insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Tobrabact tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre el accionamiento y la operatividad de las máquinas. Según los efectos secundarios informados del medicamento, se cree que es poco probable que la tobramicina afecte el impulso y la usabilidad de las máquinas.
Sin embargo, dado que pueden producirse mareos y / o mareos, se debe advertir a los pacientes que conducen o usan máquinas.
Los efectos secundarios más comunes de Tobrabact (pomada ocular con tobramicina) 0.3% son hipersensibilidad y toxicidad ocular localizada, incluyendo párpados e hinchazón, y eritema conjuntival. Estas reacciones ocurren en menos de tres de cada 100 pacientes tratados con tabaccobact (pomada ocular de tobramicina)..3%. Se pueden producir reacciones similares con el uso tópico de otros antibióticos aminoglucósidos. No se han informado otros efectos secundarios de tobact (pomada ocular con tobramicina) 0.3% de terapia; sin embargo, si la tobramicina ocular tópica se administra simultáneamente con antibióticos aminoglucósidos sistémicos, se debe tener cuidado para controlar la concentración sérica total. En estudios clínicos, Tobrabact (pomada ocular con tobramicina) 0.3% condujo a significativamente menos efectos secundarios (3.7%) que la pomada ocular GARAMYCIN® (10.6%).
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos secundarios más comúnmente reportados en el ensayo clínico principal seguro y controlado activamente con Tobrabact Podhaler versus solución de nebulizador de tobramicina en pacientes con fibrosis quística P. aeruginosa - La infección fue tos, tos productiva, pirexia, disnea, dolor de orofaringe, disfonía y hemoptisis.
En el estudio controlado con placebo con Tobrabact Podhaler, los efectos secundarios para los cuales la frecuencia con Tobrabact Podhaler fue mayor que con placebo, dolor de faringolaringe, disgeusia y disfonía fueron.
La gran mayoría de los efectos secundarios informados con Tobrabact Podhaler fueron leves o moderados, y la gravedad no pareció diferir entre los ciclos o entre todo el estudio y los períodos de tratamiento.
Resumen tabular de los efectos secundarios
Los efectos secundarios en la Tabla 1 se enumeran por clases de órganos del sistema en MedDRA. Dentro de cada clase de órgano del sistema, los efectos secundarios se clasifican por frecuencia, y las reacciones más comunes ocurren primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos secundarios se muestran en el orden de disminución severa. Además, se proporciona la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción de fármaco indeseable utilizando la siguiente convención (CIOMS III): muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); inusual (> 1/1, 000 a <1/100); raro (> 1 / 10/1). 000); desconocido: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
La frecuencia en la Tabla 1 se basa en las tasas de informes del estudio controlado activamente.
Tabla 1 Efectos secundarios
| Efectos secundarios | Categoría de frecuencia |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Pérdida auditiva | Común |
| Tinnitus | Común |
| Enfermedades vasculares | |
| Hemoptisis | Muy común |
| Epistaxis | Común |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Disnea | Muy común |
| Disfonía | Muy común |
| Tos productiva | Muy común |
| Tos | Muy común |
| Jengibre | Común |
| Ruidos de traqueteo | Común |
| Molestias mamarias | Común |
| Nariz obstruida | Común |
| Broncoespasmo | Común |
| Afonía | Común |
| Esputo descolorido | Frecuencia no conocida |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Dolor orofarínico | Muy común |
| Vómito | Común |
| Diarrea | Común |
| Tosiendo estímulo | Común |
| Náuseas | Común |
| Disgeusia | Común |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Sarpullido | Común |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos | |
| Dolor musculoesquelético en el pecho | Común |
| Enfermedades generales y condiciones de administración | |
| Fiebre | Muy común |
| Estar mal | Frecuencia no conocida |
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
La tos fue el efecto secundario más comúnmente reportado en ambos ensayos clínicos. Sin embargo, no se observó relación entre la incidencia de broncoespasmo y los eventos de tos en ambos estudios clínicos.
En el estudio controlado activamente, se realizaron pruebas audiológicas en centros seleccionados, que constituían aproximadamente una cuarta parte de la población de estudio. Cuatro pacientes en el grupo de tratamiento Tobrabact Podhaler Wiesen tuvieron una pérdida auditiva significativa que fue temporal en tres pacientes y persistente en un caso.
En el estudio abierto controlado activo, los pacientes de 20 años o más tendieron a romper con Tobrabact Podhaler con más frecuencia que con la solución de nebulizador; La interrupción debido a eventos adversos representó aproximadamente la mitad de los abortos con cada formulación. Los abortos en el brazo de solución de nebulizador de estanco fueron más comunes en niños menores de 13 años, mientras que en pacientes de 13 a 19 años las tasas de deserción fueron similares con ambas formulaciones.
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los efectos secundarios sospechosos a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: mhra.gsi.gov.uk/yellowcard o que busquen la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En ensayos clínicos controlados, el cambio de voz y el tinnitus fueron los únicos efectos adversos informados en significativamente más pacientes tratados con Tobrabact que en el grupo control. (13% de control de Tobrabact vs 7%) o. (3% de control de Tobrabact vs 0%). Los episodios de tinnitus se resolvieron temporalmente sin suspender la terapia con Tobrabact; La incidencia de tinnitus no se asoció con pérdida auditiva permanente en las pruebas de audiograma. El riesgo de tinnitus no aumentó con los ciclos repetidos de exposición a Tobrabact.
Los efectos secundarios adicionales, algunos de los cuales son consecuencias comunes de la enfermedad subyacente, pero que no se pudieron descartar como causa de Tobrabact, fueron: decoloración del esputo, infección respiratoria, mialgia, pólipos nasales y otitis media.
Estimación de frecuencia: muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); Inusual (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); muy raro (<1/10. 000), no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| MedDra - sistema de clasificación de órganos | Frecuencia y síntoma |
| Infecciones y enfermedades parasitarias | Raro: - Laringitis Muy raro: - Candidiasis oral, infección por hongos |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy raro: Linfadenopatía |
| Trastornos del sistema inmunitario | Muy raro: Hipersensibilidad |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | Raramente: Anorexia |
| Trastornos del sistema nervioso | Raro: - mareos, dolor de cabeza, afonía Muy raro: - Somnolencia |
| Trastornos del oído y del laberinto | Raro: - Tinnitus, pérdida auditiva Muy raro: - Enfermedad del oído, dolor de oído |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | De vez en cuando: - disfonía, disnea, tos, faringitis Raro: - broncoespasmo, problemas en el pecho, tos productiva, enfermedad pulmonar, hemoptisis, epistaxis, rinitis, asma Muy raros: hiperventilación, hipoxia, sinusitis |
| Trastornos gastrointestinales | Raro: - Disgeusia, náuseas, úlceras bucales, vómitos Muy raro: - Diarrea, dolor abdominal |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Raro: Sarpullido Muy raro: - Urticaria, prurito |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | Raro: Dolor de espalda |
| Enfermedades generales y condiciones del sitio de administración | Raramente: Astenia, pirexia, dolor en el pecho, dolor Muy raro: Estar mal |
| Investigaciones | Raramente: Prueba de función pulmonar reducida |
En estudios abiertos y después de su comercialización, algunos pacientes con uso prolongado previo o simultáneo de aminoglucósidos intravenosos han sufrido antecedentes de pérdida auditiva (ver 4.4). Los aminoglucósidos parenterales se han asociado con hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad (ver 4.3, 4.4).
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard..
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos secundarios más comúnmente reportados en el estudio de seguridad principal, ensayo clínico controlado activamente con solución de nebulizador de Tobrabact versus tobramicina en pacientes con fibrosis quística P. aeruginosa La infección fue tos, tos productiva, pirexia, disnea, dolor de orofaringe, disfonía y hemoptisis.
En el estudio controlado con placebo con Tobrabact, los efectos secundarios para los cuales la frecuencia con Tobrabact fue mayor que con placebo, dolor de faringolaringol, disgeusia y disfonía fueron.
La gran mayoría de los efectos secundarios informados con Tobrabact fueron leves o moderados, y la gravedad no pareció diferir entre los ciclos o entre todo el estudio y los períodos de tratamiento.
Resumen tabular de los efectos secundarios
Los efectos secundarios en la Tabla 1 se enumeran por clases de órganos del sistema en MedDRA. Dentro de cada clase de órgano del sistema, los efectos secundarios se clasifican por frecuencia, y las reacciones más comunes ocurren primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos secundarios se muestran en el orden de disminución severa. Además, se proporciona la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción de fármaco indeseable utilizando la siguiente convención (CIOMS III): muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); inusual (> 1/1, 000 a <1/100); raro (> 1 / 10/1). 000); desconocido: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
La frecuencia en la Tabla 1 se basa en las tasas de informes del estudio controlado activamente.
Tabla 1 Efectos secundarios
| Efectos secundarios | Categoría de frecuencia |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Pérdida auditiva | Común |
| Tinnitus | Común |
| Enfermedades vasculares | |
| Hemoptisis | Muy común |
| Epistaxis | Común |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Disnea | Muy común |
| Disfonía | Muy común |
| Tos productiva | Muy común |
| Tos | Muy común |
| Jengibre | Común |
| Ruidos de traqueteo | Común |
| Molestias mamarias | Común |
| Nariz obstruida | Común |
| Broncoespasmo | Común |
| Afonía | Común |
| Esputo descolorido | Frecuencia no conocida |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Dolor orofarínico | Muy común |
| Vómito | Común |
| Diarrea | Común |
| Tosiendo estímulo | Común |
| Náuseas | Común |
| Disgeusia | Común |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Sarpullido | Común |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos | |
| Dolor musculoesquelético en el pecho | Común |
| Enfermedades generales y condiciones de administración | |
| Fiebre | Muy común |
| Estar mal | Frecuencia no conocida |
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
La tos fue el efecto secundario más comúnmente reportado en ambos ensayos clínicos. Sin embargo, no se observó relación entre la incidencia de broncoespasmo y los eventos de tos en ambos estudios clínicos.
En el estudio controlado activamente, se realizaron pruebas audiológicas en centros seleccionados, que constituían aproximadamente una cuarta parte de la población de estudio. Cuatro pacientes en el grupo de tratamiento de praderas de Tobrabact tuvieron una disminución significativa en la audición en tres pacientes, que fue temporal en tres pacientes y persistente en un caso.
En el estudio abierto controlado activo, los pacientes de 20 años o más tendieron a suspender Tobrabact con más frecuencia que la solución nebulizadora; Las interrupciones debidas a eventos adversos representaron aproximadamente la mitad de las interrupciones con cada formulación. Los desgloses en la solución de nebulizador TOBI fueron más comunes en niños menores de 13 años, mientras que las tasas de deserción fueron similares en ambas formulaciones en pacientes de 13 a 19 años.
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los efectos secundarios sospechosos a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: mhra.gsi.gov.uk/yellowcard o que busquen la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En ensayos clínicos controlados (4) y ensayos clínicos no controlados (1) con Tobrabact (565 pacientes tratados), fueron las reacciones más comunes al tracto respiratorio (tos y disfonía).
Los efectos secundarios informados en los estudios clínicos (ver más abajo) se clasifican como: Frecuentes (> 1/100 y <1/10); inusual (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 y <1 / 1,000); muy raro (<1 /0).
| Sistema de clasificación de órganos | Efectos secundarios | Frecuencia |
| Infecciones y enfermedades parasitarias | Infección por hongos, candidiasis oral | Inusual |
| Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza | Inusual |
| Trastornos del oído y del laberinto | Mareos, hipoacusia, entumecimiento neurosensorial | Inusual |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, disfonía | Común |
| El volumen exspiratorio forzado disminuyó, disnea, ruidos de traqueteo, hemoptisis, dolor de orofaringe, tos productiva | Inusual | |
| Trastornos gastrointestinales | Hipersecreción de saliva, glositis, dolor abdominal arriba, náuseas | Inusual |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Sarpullido | Inusual |
| Enfermedades generales y condiciones del sitio de administración | Astenia, molestias en el pecho, sequedad de la membrana mucosa | Inusual |
| Investigaciones | Las transaminasas aumentaron | Inusual |
En ensayos clínicos controlados con otros medicamentos nebulizados que contienen tobramicina, disfonía y tinnitus fueron los únicos efectos secundarios informados en significativamente más pacientes tratados con tobramicina. (13% de tobramicina vs. 7% de control) y (3% de tobramicina vs. 0% de control). Estos episodios de tinnitus se resolvieron temporalmente sin suspender la terapia con tobramicina y no se asociaron con pérdida auditiva permanente en las pruebas de audiograma. El riesgo de tinnitus no aumentó con los ciclos repetidos de exposición a la tobramicina.
Los efectos secundarios adicionales, algunos de los cuales son consecuencias comunes de la enfermedad subyacente, pero que no se pudieron descartar como causa de tobramicina, fueron: decoloración del esputo, infección respiratoria, mialgia, pólipos nasales y otitis media.
Además, los datos acumulativos posteriores a la comercialización con productos que contienen tobramicina nebulizada informaron los siguientes efectos secundarios (frecuencia igual a la informada anteriormente):
| Sistema de clasificación de órganos | Efectos secundarios | Frecuencia |
| Infecciones y enfermedades parasitarias | Laringitis | Raro |
| Infección por hongos, candidiasis oral | Muy raro | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Linfadenopatía | Muy raro |
| Desodificadores del sistema inmunitario | Hipersensibilidad | Muy raro |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | Anorexia | Raro |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos, dolor de cabeza, afonía | Raro |
| Somnolencia | Muy raro | |
| Trastornos del oído y del laberinto | Tinnitus, pérdida auditiva | Raro |
| Enfermedades del oído, dolor de oído | Muy raro | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, faringitis, disfonía, disnea | Inusual |
| Broncoespasmo, dificultad para amamantar, enfermedad pulmonar, hemoptisis, epistaxis, rinitis, asma, tos productiva | Raro | |
| Hiperventilación, hipoxia, sinusitis | Muy raro | |
| Trastornos gastrointestinales | Disgeusia, úlceras bucales vómitos, náuseas | Raro |
| Diarrea, dolor abdominal | Muy raro | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Sarpullido | Raro |
| Urticaria, prurito | Muy raro | |
| Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | Dolor de espalda | Muy raro |
| Enfermedades generales y condiciones del sitio de administración | Agotamiento, pirexia, dolor en el pecho, dolor, náuseas | Raro |
| Estar mal | Muy raro | |
| Investigaciones | Prueba de función pulmonar reducida | Raro |
En estudios abiertos y después de su comercialización, algunos pacientes con uso prolongado previo o simultáneo de aminoglucósidos intravenosos han sufrido antecedentes de pérdida auditiva (ver 4.4).
"Contraindicaciones" y ("Advertencias y precauciones especiales de uso").
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Los signos y síntomas clínicamente obvios de una sobredosis de tobact (pomada ocular de tobramicina) 0.3% (queratitis punteada, eritema, aumento del flujo de lágrimas, edema y picazón en la tapa) pueden ser similares a los efectos secundarios en algunos pacientes.
No se han identificado los efectos secundarios que están específicamente asociados con una sobredosis de Tobrabact Podhaler. No se determinó la dosis diaria máxima tolerada de Tobrabact Podhaler. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar una sobredosis. Si hay evidencia de toxicidad aguda, se recomienda la retirada inmediata de Tobrabact Podhaler y un examen de la función renal. Es poco probable que la ingesta oral accidental de cápsulas de Tobrabact Podhaler sea tóxica porque la tobramicina se absorbe mal de un tracto gastrointestinal intacto. La hemodiálisis puede ser útil para eliminar la tobramicina del cuerpo.
La inhalación de Tobrabact conduce a una baja biodisponibilidad sistémica. Los síntomas de sobredosis de aerosol pueden ser ronquera severa.
Es poco probable que el uso accidental de la solución de nebulizador de tímpano produzca toxicidad y Tobrabact se absorbe mal del tracto gastrointestinal.
La administración intravenosa involuntaria de la solución de nebulizador Tymbrineb puede mostrar signos y síntomas de sobredosis parenteral de Tobrabact, incluidos mareos, tinnitus, mareos, pérdida auditiva, falta de aliento y / o bloqueo neuromuscular y disfunción renal.
En caso de toxicidad aguda, el tratamiento incluye la retirada inmediata de Tobrabact y la prueba de función renal inicial. Las concentraciones séricas de tabaco pueden ser útiles para controlar la sobredosis. En caso de sobredosis, debe considerarse la posibilidad de interacciones farmacológicas con cambios en la eliminación de Tobrabact u otros medicamentos.
No se han identificado los efectos secundarios que están específicamente asociados con una sobredosis de Tobrabact. No se determinó la dosis diaria máxima tolerada de Tobrabact. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar una sobredosis. Si hay evidencia de toxicidad aguda, se recomienda la retirada inmediata de Tobrabact y las pruebas de función renal. Es poco probable que la ingestión oral accidental de cápsulas de Tobrabact sea tóxica porque la tobramicina se absorbe mal de un tracto gastrointestinal intacto. La hemodiálisis puede ser útil para eliminar la tobramicina del cuerpo.
Síntomas
La administración por inhalación conduce a una baja biodisponibilidad sistémica de tobramicina. Los síntomas de sobredosis de aerosol pueden ser ronquera severa.
Es poco probable que el uso accidental de Tobrabact sea tóxico porque la tobramicina se absorbe mal de un tracto gastrointestinal intacto.
La administración intravenosa involuntaria de Tobrabact puede mostrar signos y síntomas de sobredosis parenteral de tobramicina, como mareos, tinnitus, mareos, pérdida auditiva, falta de aliento y / o bloqueo neuromuscular y disfunción renal.
Tratamiento
La toxicidad aguda debe tratarse con la retirada inmediata de Tobrabact y deben realizarse los basistests de la función renal. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar una sobredosis. En caso de sobredosis, debe considerarse la posibilidad de interacciones farmacológicas con cambios en la eliminación de Tobrabact u otros medicamentos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antibacterianos para uso sistémico, agentes antibacterianos aminoglucósidos, código ATC: J01GB01
Mecanismo de acción
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido desarrollado por Streptomyces tenebrariuses producido. Funciona principalmente interrumpiendo la síntesis de proteínas, lo que conduce a un cambio en la permeabilidad de la membrana celular, una alteración progresiva de la envoltura celular y finalmente a la muerte celular. Es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Puntos de corte
Cuando el medicamento está en aerosol, los límites establecidos para la susceptibilidad a la administración parenteral de tobramicina no son adecuados.
El esputo de la fibrosis quística tiene un efecto inhibitorio sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos inhalados. Esto requiere que las concentraciones de tobramicina en el esputo después de la inhalación sean aproximadamente diez veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (MIC) o superior para el P. aeruginosa-Desnudo. En el estudio controlado activamente, al menos el 89% de los pacientes teníanP. aeruginosa - Aislamientos con micrófonos que fueron al menos 15 veces más bajos que la concentración media de esputo después de la dosis, tanto al comienzo del estudio como al final del tercer ciclo de tratamiento activo.
Susceptibilidad
En ausencia de paradas de susceptibilidad convencionales para la vía de administración inhalada, se debe tener precaución cuando los organismos se definen como susceptibles o insensibles a la tobramicina inhalada.
La importancia clínica de los cambios en los micrófonos de tobramicina para P. aeruginosa no se ha demostrado claramente en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Los estudios clínicos con solución de tobramicina inhalada (tobrabact) tienen un ligero aumento en las concentraciones mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina P. aeruginosa - Se muestran aislamientos. En las extensiones de etiqueta abierta, cada tratamiento adicional de 6 meses condujo a un aumento incremental, que fue similar al aumento observado en los estudios controlados con placebo de 6 meses.
La resistencia a la totobramicina incluye varios mecanismos. Los mecanismos de resistencia más importantes son la salida de fármacos y la inactivación de fármacos mediante la modificación de enzimas. Las propiedades únicas de la crónicaP. aeruginosa - Las infecciones en pacientes con FQ, como las condiciones anaeróbicas y la alta frecuencia de mutaciones genéticas, también pueden ser factores importantes para una susceptibilidad reducida P. aeruginosa en pacientes con FQ.
Basado en in vitro - Se pueden esperar datos y / o experiencia en estudios clínicos de que los organismos asociados con infecciones pulmonares en FQ responderán a la terapia con Tobrabact Podhaler de la siguiente manera:
| Vulnerable | Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Insusceptible | Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xilosoxidans |
Experiencia clínica
El programa de desarrollo clínico Tobrabact Podhaler Phase III consistió en dos estudios y 612 pacientes tratados con un diagnóstico clínico de FQ que fueron confirmados por iontoforesis cuantitativa de pilocarpina, prueba de cloruro o mutaciones que causan enfermedades bien caracterizadas en cada regulador de fibrosis-transmembrana quística (CFTR) o diferencia de potencial transepitelial nasal anormal.
En el estudio controlado con placebo, los pacientes de 6 a 20 años de edad tenían un FEV1 en la detección entre el 25% y el 84% de los valores normales pronosticados para su edad, sexo y tamaño según los criterios de Knudson. En los estudios controlados activos, todos los pacientes tenían más de 6 años (rango 6-66 años) con un FEV1 % predicho entre 24% y 76% para detección. Además, todos los pacientes estuvieron involucrados P. aeruginosa infectado, como un esputo positivo o cultivo de rachen (o lavado broncoalveolar) dentro de los 6 meses anteriores a la detección y también en un cultivo de esputo que se tomó durante la visita de detección.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, Tobrabact Podhaler 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) se administraron dos veces al día durante tres ciclos de 28 días de tratamiento y 28 días de tratamiento (una duración total del tratamiento de 24 semanas). Los pacientes asignados al azar al grupo de tratamiento con placebo recibieron placebo durante el primer ciclo de tratamiento y Tobrabact Podhaler en los siguientes dos ciclos. Los pacientes en este estudio no tuvieron exposición a tobramicina inhalada al menos 4 meses antes del inicio del estudio.
Tobrabact Podhaler mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con el placebo, como el aumento relativo en el pronóstico Fev1 muestra aproximadamente un 13% después de 28 días de tratamiento. Las mejoras en la función pulmonar logradas durante el primer ciclo de tratamiento se mantuvieron durante los dos ciclos de tratamiento posteriores con Tobrabact Podhaler.
Cuando los pacientes en el grupo de tratamiento con placebo cambiaron de placebo a Tobrabact Podhaler al comienzo del segundo ciclo de tratamiento, mostraron una mejora similar sobre el valor inicial en porcentaje de FEV previsto1 El tratamiento de 28 días con Tobrabact Podhaler condujo a una reducción estadísticamente significativa en el. P. aeruginosa densidad del esputo (diferencia promedio a placebo alrededor de 2.70 log10 en unidades formadoras de colonias / UFC).
En un segundo estudio abierto y multicéntrico, los pacientes recibieron Tobrabact Podhaler (112 mg) o solución nebulizadora de tobramicina 300 mg / 5 ml (tobrabact), que se administraron dos veces al día durante tres ciclos. La mayoría de los pacientes tenían experiencia en adultos con tobramicina con pulmonar crónica P. aeruginosa - infección.
El tratamiento con Tobrabact Podhaler y la solución de nebulizador de tobramicina 300 mg / 5 ml (Tobrabact) condujo a aumentos relativos desde el inicio hasta el día 28 del tercer ciclo de tratamiento en porcentaje de FEV predicho1 de 5.8% y 4.7%, respectivamente.. La mejora del pronóstico Fev1 en porcentaje fue numéricamente más grande en el grupo de tratamiento Tobrabact Podhaler y no fue estadísticamente inferior a la solución de nebulizador Tobrabact. Aunque el alcance de las mejoras en la función pulmonar en este estudio fue menor, esto se explica por la exposición previa de esta población de pacientes al tratamiento con tobramicina inhalada. Más de la mitad de los pacientes en los grupos de tratamiento de la solución de nebulizador Tobrabact Podhaler y Tobrabact recibieron antibióticos antipseudomonales nuevos (adicionales) (64.9% y 54.5% y. La diferencia consiste principalmente en el uso oral de ciprofloxacina). La proporción de pacientes que necesitaban hospitalización debido a eventos respiratorios fue del 24,4% con Tobrabact Podhaler y del 22,0% con solución de nebulizador Tobrabact.
Una diferencia en el Fev1 - Se encontró reacción por edad. En pacientes de <20 años, el aumento en comparación con el porcentaje de FEV predicho por el valor inicial1 fue mayor: 11.3% para Tobrabact Podhaler y 6.9% para la solución de nebulizador después de 3 ciclos. Se observó una respuesta numéricamente más baja en pacientes de> 20 años: el cambio desde el FEV basal1, que se observó en pacientes de> 20 años, fue menor (0.3% con Tobrabact Podhaler y 0.9% con solución de nebulizador Tobrabact).
Además, en aproximadamente el 30% en comparación con el 36% de los pacientes adultos en el Tobrabact Podhaler o. La solución de nebulizador Tobrabact agrupa una mejora en el pronóstico FEV1 logrado por 6%.
El tratamiento de 28 días con Tobrabact Podhaler condujo a una reducción estadísticamente significativa en el P. aeruginosa densidad del esputo (-1.61 log10 UFC), así como la solución de nebulizador (-0,77 log10 UFC). La supresión del esputo P. aeruginosa la densidad era similar en ambos brazos en todos los grupos de edad. En ambos estudios hubo una tendencia hacia la recuperación de laP. aeruginosa Densidad después del período de tratamiento de 28 días, que se revirtió después de otros tratamientos de 28 días.
En el estudio controlado activamente, la administración de una dosis de Tobrabact Podhaler con una diferencia promedio de aproximadamente 14 minutos (6 minutos versus 20 minutos con la solución de nebulizador) fue más rápida. La conveniencia informada por el paciente y la satisfacción general del tratamiento (como lo plantea un cuestionario de resultados informado por el paciente) fueron consistentemente más altas en Tobrabact Podhaler en comparación con la solución de nebulizador de tobramicina en cada ciclo.
Población pediátrica
Grupo farmacoterapéutico: agentes antibacterianos aminoglucósidos
Código ATC: JO1GB01
Mecanismo de acción
Tobrabact es un antibiótico aminoglucósido desarrollado por Streptomyces tenebrariuses producido. Su mecanismo de acción es principalmente interrumpir la síntesis de proteínas, lo que conduce a un cambio en la permeabilidad de la membrana celular, una alteración progresiva de la envoltura celular y finalmente a la muerte celular. Es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a Tobrabact puede tener lugar a través de varios mecanismos, que incluyen: cambios en la subunidad ribosómica dentro de la célula bacteriana, trastornos en el transporte de Tobrabact a la célula e inactivación de Tobrabact por varias enzimas (p. Ej. enzimas adenilantes, fosforilantes y acetilantes). La resistencia cruzada a otros aminoglucósidos también puede ocurrir.
Puntos de corte
Los puntos de corte, como se menciona a continuación, se basan en el uso sistémico de Tobrabact y pueden no ser aplicables a Tobrabact nebulizado. Según CPMP / EWP / 558/95 rev. 1 EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana Versión 1.1 2010) define los siguientes valores límite para la concentración inhibitoria mínima (MIC) para Tobrabact.
| Enterobacteriaceae | S â ‰ ¤2 mg / L, R> 4 mg / L |
| Pseudomonas spp. | S â ‰ ¤4 mg / L, R> 4 mg / L |
| Acinetobacter spp. | S â ‰ ¤4 mg / L, R> 4 mg / L |
| Staphylococcus spp. | S â ‰ ¤1 mg / L, R> 1 mg / L |
| No relacionado con especies | S â ‰ ¤2 mg / L, R> 4 mg / L |
La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente para especies seleccionadas, y la información local sobre la resistencia es particularmente deseable cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, se debe obtener asesoramiento activo si la prevalencia de resistencia local es tan grande que el uso del medicamento es cuestionable en al menos algunos tipos de infecciones.
Los organismos asociados con las infecciones pulmonares en la FQ que se puede esperar que respondan al tabaco inhalado son los siguientes:
| Vulnerable | Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Insusceptible | Burkholderia cepacia Stentrophomonas maltophilia Alcaligenes xilosoxidans |
Información de estudios clínicos
La actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados es inhibida por el esputo de los pacientes con FQ. Por lo tanto, las concentraciones de esputo del tabaco en aerosol deben ser para P alrededor del 10 o. 25 veces por encima del MIC. aeruginosa supresión del crecimiento y actividad bactericida. En ensayos clínicos controlados, el 97% de los pacientes que inhalaron Tobrabact alcanzaron 10 veces la concentración de esputo P. aeruginosa MIC cultivado por el paciente y el 95% de los pacientes que recibieron tabaccobact inhalado alcanzaron 25 veces el MIC más alto. El uso clínico todavía se logra en la mayoría de los pacientes que cultivan cepas con valores de MIC por encima del punto de corte parenteral.
En ausencia de fracturas de susceptibilidad convencionales para la vía de administración nebulizada, se recomienda precaución cuando los organismos se definen como susceptibles o insensibles al acto de tabaco nebulizado. Sin embargo, los estudios clínicos mostraron que un informe microbiológico que indica resistencia a los medicamentos in vitro no excluye necesariamente el uso clínico para el paciente.
La mayoría de los pacientes con P. aeruginosa Los aislamientos con micrófonos Tobrabact <128 µg / ml al comienzo del estudio mostraron una mejor función pulmonar después del tratamiento con Tobrabact inhalado. Pacientes con uno P. aeruginosa - El aislado con un MIC> 128 µg / ml al comienzo del estudio es menos probable que indique una respuesta clínica. Sin embargo, siete de cada 13 pacientes (54%) en los estudios controlados con placebo que adquirieron aislamientos con micrófonos> 128 µg / ml durante el uso de tabaccobact inhalado habían mejorado la función pulmonar.
Durante toda la duración de 96 semanas de los estudios de extensión, el Tobrabact MIC50 para P. aeruginosa aumentó de 1 a 2 µg / ml y el MIC90 de 8 a 32 µg / ml.
En estudios clínicos, el tabaco inhalado mostró un aumento pequeño pero significativo en el tabaccobact, la amikacina y la gentamicina MIC P. aeruginosa - Aislamientos probados. Cada tratamiento adicional de seis meses condujo a aumentos incrementales similares a los de los seis meses de ensayos controlados. El mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos más común P. aeruginosa aislado de pacientes con FQ infectados crónicamente es impermeabilidad, definida por una falta general de susceptibilidad a todos los aminoglucósidos. P. también se demostró que aeruginosa aislado de pacientes con FQ tiene resistencia adaptativa a los aminoglucósidos, que puede caracterizarse por una reversión de la susceptibilidad cuando se extrae el antibiótico.
Información Adicional
No hay evidencia de que los pacientes tratados con tabaco inhalado durante hasta 18 meses estuvieran en mayor riesgo B. cepacia, S. matlophilia o A. xilosoxidans ser adquirido como se esperaría en pacientes que no fueron tratados con Tobrabact. Aspergillus - Las especies se han recuperado con mayor frecuencia del esputo de los pacientes que reciben Tobrabact; sin embargo, las consecuencias clínicas como la aspergilosis broncopulmonar alérgica se han informado raramente y con una frecuencia similar a la del grupo control.
No hay suficientes datos clínicos de seguridad y eficacia en niños <6 años.
En un estudio abierto no controlado, 88 pacientes con FQ (37 pacientes entre 6 meses y 6 años, 41 pacientes entre 6 y 18 años y 10 pacientes mayores de 18 años) con anteriores (no crónicos) P. aeruginosa -Infección tratada con Tobrabact durante 28 días. Después de 28 días, los pacientes fueron asignados al azar 1: 1 para detenerse (n = 45) o recibir otro tratamiento de 28 días (n = 43).
El resultado primario fue la mediana del tiempo de repetición P. aeruginosa (cada tribu) que engañó a 26.1 y 25.8 meses para los grupos de 28 días y 56 días. Se descubrió que el 93% y el 92% de los pacientes estaban libres P. aeruginosa Infección 1 mes después del final del tratamiento en los grupos de 28 días y 56 días, respectivamente. No se permite el uso de Tobrabact con una duración de más de 28 días de tratamiento continuo.
Eficacia clínica
Se realizaron dos estudios clínicos paralelos de 24 semanas de grupo paralelo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (Estudio 1 y Estudio 2) en pacientes con fibrosis quística con P. aeruginosa para respaldar el registro original, que tuvo lugar en 1999. Estos estudios incluyeron 520 sujetos con un valor de FEV1 basal entre 25% y 75% de su valor normal predicho. Se excluyeron los pacientes que tenían menos de seis años o que tenían una creatinina de salida de> 2 mg / dl o que aislaron Burkholderia cepacia de sputum. En estos estudios clínicos, 258 pacientes recibieron terapia con Tobrabact de forma ambulatoria con un "boulizadores reutilizables PARI LC PLUS" ¢ de mano con un compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
En cada estudio, los pacientes tratados con Tobrabact mostraron una mejora significativa en la función pulmonar y una disminución significativa en el número de unidades formadoras de colonias de P. aeruginosa (UFC) en el esputo durante los períodos de fármaco. El FEV1 medio se mantuvo por encima de la línea de base en los períodos de 28 días fuera de la droga, aunque en la mayoría de los casos se revirtió un poco. La densidad bacteriana del esputo volvió al valor basal durante los períodos de caída. La reducción en la densidad bacteriana del esputo fue menor en cada ciclo sucesivo.
Los pacientes tratados con Tobrabact experimentaron menos días de hospital en promedio que los pacientes con placebo y menos días de antibióticos parenterales antipseudomonales.
En las extensiones abiertas a los estudios 1 y 2, se completaron 396 pacientes de los 464, ya sea de los dos estudios doble ciego de 24 semanas. Un total de 313, 264 y 120 pacientes completaron el tratamiento con Tobrabact para 48, 72 y. La tasa de disminución en la función pulmonar fue significativamente menor después del inicio del tratamiento con tabaco que en los pacientes que recibieron placebo durante el tratamiento aleatorizado doble ciego. La pendiente estimada en el modelo de regresión de la disminución de la función pulmonar fue de -6.52% durante el tratamiento con placebo ciego y -2.53% durante el tratamiento del tabaco.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antibacterianos para uso sistémico, agentes antibacterianos aminoglucósidos, código ATC: J01GB01
Mecanismo de acción
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido desarrollado por Streptomyces tenebrariuses producido. Funciona principalmente interrumpiendo la síntesis de proteínas, lo que conduce a un cambio en la permeabilidad de la membrana celular, una alteración progresiva de la envoltura celular y finalmente a la muerte celular. Es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Puntos de corte
Cuando el medicamento está en aerosol, los límites establecidos para la susceptibilidad a la administración parenteral de tobramicina no son adecuados.
El esputo de la fibrosis quística tiene un efecto inhibitorio sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos inhalados. Esto requiere que las concentraciones de tobramicina en el esputo después de la inhalación sean aproximadamente diez veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (MIC) o superior para el P. aeruginosa-Desnudo. En el estudio controlado activamente, al menos el 89% de los pacientes teníanP. aeruginosa - Aislamientos con micrófonos que fueron al menos 15 veces más bajos que la concentración media de esputo después de la dosis, tanto al comienzo del estudio como al final del tercer ciclo de tratamiento activo.
Susceptibilidad
En ausencia de paradas de susceptibilidad convencionales para la vía de administración inhalada, se debe tener precaución cuando los organismos se definen como susceptibles o insensibles a la tobramicina inhalada.
La importancia clínica de los cambios en los micrófonos de tobramicina para P. aeruginosa no se ha demostrado claramente en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Los estudios clínicos con solución de tobramicina inhalada (TOBI) tienen un ligero aumento en las concentraciones mínimas de amikacina y gentamicina para la tobramicina P. aeruginosa - Se muestran aislamientos. En las extensiones de etiqueta abierta, cada tratamiento adicional de 6 meses condujo a un aumento incremental, que fue similar al aumento observado en los estudios controlados con placebo de 6 meses.
La resistencia a la totobramicina incluye varios mecanismos. Los mecanismos de resistencia más importantes son la salida de fármacos y la inactivación de fármacos mediante la modificación de enzimas. Las propiedades únicas de la crónicaP. aeruginosa - Las infecciones en pacientes con FQ, como las condiciones anaeróbicas y la alta frecuencia de mutaciones genéticas, también pueden ser factores importantes para una susceptibilidad reducida P. aeruginosa en pacientes con FQ.
Basado en in vitro - Se pueden esperar datos y / o experiencia en estudios clínicos de que los organismos asociados con infecciones pulmonares en FQ responderán a la terapia con Tobrabact de la siguiente manera:
| Vulnerable | Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Insusceptible | Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xilosoxidans |
Experiencia clínica
El programa de desarrollo clínico Tobrabact Phase III consistió en dos estudios y 612 pacientes tratados con un diagnóstico clínico de FQ que se caracterizaron por iontoforesis cuantitativa con pilocarpina, prueba de cloruro o mutaciones que causan enfermedades bien caracterizadas en cada regulador quístico de fibrosis-transmembrana (CFTR) - gen o diferencia de potencial transpitelial nasal anormal, que son característicos de C .
En el estudio controlado con placebo, los pacientes de 6 a 20 años de edad tenían un FEV1 en la detección entre el 25% y el 84% de los valores normales pronosticados para su edad, sexo y tamaño según los criterios de Knudson. En los estudios controlados activos, todos los pacientes tenían más de 6 años (rango 6-66 años) con un FEV1 % predicho entre 24% y 76% para detección. Además, todos los pacientes estuvieron involucrados P. aeruginosa infectado, como un esputo positivo o cultivo de rachen (o lavado broncoalveolar) dentro de los 6 meses anteriores a la detección y también en un cultivo de esputo que se tomó durante la visita de detección.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, Tobrabact 112 mg (cápsulas de 4 x 28 mg) se administraron dos veces al día durante tres ciclos de 28 días de tratamiento y 28 días de tratamiento (una duración total del tratamiento de 24 semanas). Los pacientes ingresados al azar en el grupo de tratamiento con placebo recibieron placebo y Tobrabact en los siguientes dos ciclos durante el primer ciclo de tratamiento. Los pacientes en este estudio no tuvieron exposición a tobramicina inhalada al menos 4 meses antes del inicio del estudio.
Tobrabact mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con el placebo, como el aumento relativo en el pronóstico Fev1 muestra aproximadamente un 13% después de 28 días de tratamiento. Las mejoras en la función pulmonar logradas durante el primer ciclo de tratamiento se mantuvieron durante los dos ciclos de tratamiento posteriores con Tobrabact.
Cuando los pacientes en el grupo de tratamiento con placebo cambiaron de placebo a Tobrabact al comienzo del segundo ciclo de tratamiento, mostraron una mejora similar sobre el valor inicial en el porcentaje de FEV previsto1 El tratamiento de 28 días con Tobrabact condujo a una reducción estadísticamente significativa en el. P. aeruginosa densidad del esputo (diferencia promedio a placebo alrededor de 2.70 log10 en unidades formadoras de colonias / UFC).
En un segundo estudio abierto y multicéntrico, los pacientes recibieron Tobrabact (112 mg) o solución nebulizadora de tobramicina 300 mg / 5 ml (TOBI), que se administraron dos veces al día durante tres ciclos. La mayoría de los pacientes tenían experiencia en adultos con tobramicina con pulmonar crónica P. aeruginosa - infección.
El tratamiento con solución de nebulizador (TOBI) de Tobrabact y tobramicina 300 mg / 5 ml resultó en aumentos relativos desde el inicio hasta el día 28 del tercer ciclo de tratamiento como porcentaje del FEV previsto1 de 5.8% y 4.7%, respectivamente.. El porcentaje de mejora en el FEV1 fue numéricamente más grande en el grupo de tratamiento Tobrabact y estadísticamente no inferior a la solución de nebulizador THE Tobi. Aunque el alcance de las mejoras en la función pulmonar en este estudio fue menor, esto se explica por la exposición previa de esta población de pacientes al tratamiento con tobramicina inhalada. Más de la mitad de los pacientes en el grupo de tratamiento de nebulizadores Tobrabact y TOBI recibieron antibióticos antipseudomonales nuevos (adicionales) (64.9% y 54.5% y. La diferencia consiste principalmente en el uso oral de ciprofloxacina). La proporción de pacientes que necesitaban hospitalización debido a eventos respiratorios fue del 24,4% con Tobrabact y del 22,0% con solución de nebulizador TOBI.
Una diferencia en el Fev1 - Se encontró reacción por edad. En pacientes de <20 años, el aumento en comparación con el porcentaje de FEV predicho por el valor inicial1 fue mayor: 11.3% para Tobrabact y 6.9% para la solución de nebulizador después de 3 ciclos. Se observó una respuesta numéricamente más baja en pacientes de> 20 años: el cambio desde el FEV basal1, que se observó en pacientes de> 20 años, fue menor (0, 3% con Tobrabact y 0, 9% con solución de nebulizador TOBI).
Además, en aproximadamente el 30% en comparación con el 36% de los pacientes adultos en Tobrabact o. La solución de nebulizador TOBI agrupa una mejora en el pronóstico FEV1 logrado por 6%.
El tratamiento de 28 días con Tobrabact condujo a una reducción estadísticamente significativa en el P. aeruginosa densidad del esputo (-1.61 log10 UFC), así como la solución de nebulizador (-0,77 log10 UFC). La supresión del esputo P. aeruginosa la densidad era similar en ambos brazos en todos los grupos de edad. En ambos estudios hubo una tendencia hacia la recuperación de laP. aeruginosa Densidad después del período de tratamiento de 28 días, que se revirtió después de otros tratamientos de 28 días.
En el estudio controlado activamente, la administración de una dosis de Tobrabact fue más rápida con una diferencia promedio de aproximadamente 14 minutos (6 minutos versus 20 minutos con la solución de nebulizador). La conveniencia informada por el paciente y la satisfacción general del tratamiento (como lo plantea un cuestionario de resultados informado por el paciente) fueron consistentemente más altas en cada ciclo en Tobrabact en comparación con la solución de nebulizador de tobramicina.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de proporcionar los resultados de los estudios con Tobrabact en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la infección pulmonar pseudomonas aeruginosa / colonización en pacientes con fibrosis quística (consulte la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico) .
Grupo farmacoterapéutico: agentes antibacterianos de aminoglucósidos, código ATC: J01GB01.
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido desarrollado por Streptomyces tenebrariuses producido. Funciona principalmente interrumpiendo la síntesis de proteínas, lo que conduce a un cambio en la permeabilidad de la membrana celular, una alteración progresiva de la envoltura celular y finalmente a la muerte celular. Es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Puntos de corte
Los puntos de corte de susceptibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina no son adecuados para la administración en aerosol del medicamento. El esputo de mukoviscidosis (CF) tiene un efecto inhibidor sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados. Esto requiere que las concentraciones de esputo de tobramicina en aerosol sean de diez a veinticinco veces más altas que la concentración inhibitoria mínima (MIC) P mentira. aeruginosa supresión del crecimiento y actividad bactericida. En ensayos clínicos controlados, el 90% de los pacientes que recibieron tobramicina lograron 10 veces la concentración de esputo P. aeruginosa MIC cultivado por el paciente, y el 84% de los pacientes que recibieron tobramicina alcanzaron el MIC más alto 25 veces. El uso clínico todavía se logra en la mayoría de los pacientes que cultivan cepas con valores de MIC por encima del punto de corte parenteral.
Susceptibilidad
En ausencia de fracturas de sensibilidad convencionales para la vía de administración nebulizada, se debe tener precaución cuando los organismos se definen como susceptibles o insensibles a la tobramicina nebulizada.
En estudios clínicos con tobramicina inhalada, se incluyeron la mayoría de los pacientes (88%) P. aeruginosa - Los aislados con micrófonos de tobramicina <128 µg / ml al inicio del estudio mostraron una mejor función pulmonar después del tratamiento con tobramicina. Pacientes con unoP. aeruginosa - El aislamiento con un MIC> 128 µg / ml al comienzo del estudio es menos probable que muestre respuesta clínica.
Según los datos in vitro y / o la experiencia en estudios clínicos, se puede esperar que los organismos asociados con infecciones pulmonares en FQ respondan a la terapia con tobramicina de la siguiente manera:
| Vulnerable | Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Insusceptible | Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xilosoxidans |
El tratamiento con tobramicina en ensayos clínicos mostró un aumento pequeño pero significativo en las concentraciones inhibitorias mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina P. aeruginosa - Aislamientos probados. Cada tratamiento adicional de 6 meses condujo a aumentos incrementales similares a los de los ensayos controlados de 6 meses. El mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos más común P. aeruginosa aislado de pacientes con FQ infectados crónicamente es impermeabilidad, definida por una falta general de susceptibilidad a todos los aminoglucósidos. P. también se demostró que aeruginosaaislado de pacientes con FQ tiene resistencia adaptativa a los aminoglucósidos, que se caracteriza por una reversión de la susceptibilidad cuando se extrae el antibiótico.
Información Adicional
En ensayos clínicos controlados, el tratamiento con Tobrabact, que se realizó de acuerdo con los ciclos alternativos descritos anteriormente, mejoró la función pulmonar, con los resultados por encima del valor inicial durante la terapia y 28 días después de la terapia.
Los estudios clínicos con tobramicina no tienen datos en pacientes menores de 6 años.
No hay evidencia de que los pacientes tratados con tobramicina por hasta 18 meses estuvieran en mayor riesgo B. cepacia, S. maltophilia o A. xilosoxidans ser adquirido como se esperaría en pacientes que no fueron tratados con tobramicina. Las especies de Aspergillus se han obtenido más comúnmente del esputo de pacientes que reciben tobramicina; sin embargo, las consecuencias clínicas como la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) se han informado raramente y con una frecuencia similar a la del grupo control.
Absorción
Se espera que la exposición sistémica a tobramicina después de la inhalación de Tobrabact Podhaler resulte principalmente de la parte inhalada del medicamento porque la tobramicina no se absorbe significativamente cuando se administra por vía oral.
Concentraciones séricas
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) Tobrabact Podhaler En pacientes con fibrosis quística, la concentración sérica máxima (CMax) de tobramicina 1.02 ± 0.53 Î1⁄4g / ml (media ± DE) y el tiempo medio hasta alcanzar la concentración máxima (TMax) Fraude por hora. En comparación, fraude CMax después de la inhalación de una dosis única de tobramicina 300 mg / 5 ml de solución nebulizadora (tobrabact) 1.04 ± 0.58 µg / ml y mediana TMax fue una hora. El grado de exposición sistémica (AUC) también fue similar para la dosis de 112 mg de Tobrabact Podhaler y la dosis de solución de nebulizador de tobramicina de 300 mg. Al final de un ciclo de dosificación de 4 semanas por Tobrabact Podhaler (112 mg dos veces al día), la concentración sérica máxima de tobramicina fue de 1 hora después de la dosificación de 1,99 ± 0,59 µg / ml.
Concentraciones de esputo
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) Tobrabact Podhaler en pacientes con fibrosis quística, el esputo CMax de tobramicina 1047 ± 1080 µg / g (media ± DE). En comparación, fraude sputum CMax después de la inhalación de un solo nebulizador de tobramicina de 300 mg (tobrabact) 737.3 ± 1028.4 µg / G. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos fue mayor en el esputo en comparación con el suero.
Distribución
Un análisis farmacocinético poblacional para Tobrabact Podhaler en pacientes con fibrosis quística estimó que el volumen aparente de distribución de tobramicina en el compartimento central es de 84.1 litros para un paciente con FQ típico. Si bien se demostró que el volumen varía con el índice de masa corporal (IMC) y la función pulmonar (como FEV1% predicho), las simulaciones basadas en modelos mostraron que el pico - (CMax) y valle - (CTrog) - Las concentraciones no se vieron significativamente afectadas por los cambios en el IMC o la función pulmonar.
Biotransformación
La tobramicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Eliminación
La tobramicina se elimina principalmente de la circulación sistémica mediante filtración glomerular del compuesto inalterado. La vida media terminal aparente de tobramicina en el suero después de la inhalación de una dosis única de 112 mg de fraude de Tobrabact Podhaler en pacientes con fibrosis quística fue de aproximadamente 3 horas y correspondió a la vida media de tobramicina después de la inhalación de tobramicina 300 mg / 5 ml de solución nebulizante (tobrabact).
Un análisis farmacocinético poblacional para Tobrabact Podhaler en pacientes con fibrosis quística de 6 a 66 años estimó el aclaramiento sérico aparente de tobramicina en 14 litros / H. Este análisis no mostró diferencias farmacocinéticas específicas de género o relacionadas con la edad
Absorción
Tobrabact es una molécula polar catiónica que no cruza fácilmente las membranas epiteliales. Se espera que la exposición sistémica a Tobrabact después de la inhalación resulte de la absorción pulmonar de la fracción de dosis liberada a los pulmones, ya que Tobrabact no se absorbe significativamente cuando se administra por vía oral. La biodisponibilidad de Tobrabact puede variar debido a las diferencias individuales en el rendimiento de nebulización y la patología respiratoria.
Concentraciones de esputo: Diez minutos después de la primera inhalación de fraude de Tobrabact 300 mg, la concentración promedio de esputo de Tobrabact 1,237 µg / g (rango: 35 a 7,414 µg / g). No hay acumulación de Tobrabact en el esputo; Después de 20 semanas de terapia con el fraude del régimen de Tobrabact, la concentración promedio de esputo de Tobrabact 10 minutos después de la inhalación 1,154 µg / g (rango: 39 a 8,085 µg / g). Se observó una alta variabilidad de las concentraciones de esputo y tabaco. Dos horas después de la inhalación, la concentración de esputo cayó a aproximadamente el 14% de la medición de 10 minutos.
Concentraciones séricas: la concentración sérica media de fraude de Tobrabact una hora después de la inhalación 0,95 µg / ml (rango: por debajo del límite de cuantificación a 3,62 µg / ml). Después de 20 semanas de tratamiento, la concentración media de tobrabact en suero fue de 1.05 µg / ml una hora después de la dosificación (rango: por debajo del límite de cuantificación a 3.41 µg / ml). A modo de comparación, las concentraciones máximas después de la administración intravenosa o intramuscular de una dosis única de Tobrabact de 1.5 a 2 mg / kg generalmente varían de 4 a 12 µg / ml.
Distribución
Tobrabact permanece concentrado en las vías respiratorias después de la administración. Menos del 10% de tabaccobact se une a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
El tabaco no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Eliminación
No se ha estudiado la eliminación de Tobrabact, que se administra por inhalación.
El tabaco absorbido sistémicamente se elimina principalmente por filtración glomerular del compuesto inalterado. La vida media terminal aparente de Tobrabact en el suero después de la inhalación de una dosis única de 300 mg de fraude de Tobrabact en pacientes con fibrosis quística durante 3 horas.
Se espera que la función renal afecte la exposición a Tobrabact, pero no hay datos disponibles porque los pacientes con creatinina sérica 2 mg / dl (176.8 µmol / l) o más o nitrógeno hipourea (BUN) 40 mg / dl o más no están en estudios clínicos. incluido.
Es probable que el tabaco no absorbido se elimine en el esputo esperado.
Absorción
Se espera que la exposición sistémica a tobramicina después de la inhalación de Tobrabact resulte principalmente de la parte inhalada del medicamento porque la tobramicina no se absorbe significativamente cuando se administra por vía oral.
Concentraciones séricas
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) Tobrabact En pacientes con fibrosis quística, la concentración sérica máxima (CMax) de tobramicina 1.02 ± 0.53 Î1⁄4g / ml (media ± DE) y el tiempo medio hasta alcanzar la concentración máxima (TMax) Fraude por hora. En comparación, fraude después de la inhalación de una dosis única de tobramicina 300 mg / 5 ml de solución nebulizadora (TOBI) CMax 1.04 ± 0.58 µg / ml y mediana TMax fue una hora. El grado de exposición sistémica (AUC) también fue similar para la dosis de Tobrabact de 112 mg y la dosis de solución de nebulizador de tobramicina de 300 mg. Al final de un ciclo de dosificación de Tobrabact de 4 semanas (112 mg dos veces al día), la concentración sérica máxima de tobramicina fue de 1 hora después de la dosificación de 1,99 ± 0,59 µg / ml.
Concentraciones de esputo
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) Tobrabact En pacientes con fibrosis quística, el esputo CMax de tobramicina 1047 ± 1080 µg / g (media ± DE). En comparación, fraude sputum CMax después de la inhalación de un solo nebulizador de tobramicina (TOBI) de 300 mg 737.3 ± 1028.4 µg / G. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos fue mayor en el esputo en comparación con el suero.
Distribución
Un análisis farmacocinético poblacional para Tobrabact en pacientes con fibrosis quística estimó que el volumen aparente de distribución de tobramicina en el compartimento central es de 84.1 litros para un paciente con FQ típico. Si bien se demostró que el volumen varía con el índice de masa corporal (IMC) y la función pulmonar (como FEV1% predicho), las simulaciones basadas en modelos mostraron que el pico - (CMax) y valle - (CTrog) - Las concentraciones no se vieron significativamente afectadas por los cambios en el IMC o la función pulmonar.
Biotransformación
La tobramicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Eliminación
La tobramicina se elimina principalmente de la circulación sistémica mediante filtración glomerular del compuesto inalterado. La vida media terminal aparente de tobramicina en el suero después de la inhalación de una dosis única de 112 mg de fraude de Tobrabact en pacientes con fibrosis quística fue de aproximadamente 3 horas y correspondió a la vida media de tobramicina después de la inhalación de tobramicina 300 mg / 5 ml de solución nebulizante (TOBI) .
Un análisis farmacocinético poblacional para Tobrabact en pacientes con fibrosis quística de 6 a 66 años estimó el aclaramiento sérico aparente de tobramicina en 14 litros / H. Este análisis no mostró diferencias farmacocinéticas específicas de género o relacionadas con la edad
Absorción y distribución
Después de la administración oral, solo el 0.3-0.5% del fármaco aparece en la orina para demostrar la absorción sistémica. Después de la administración a través de nebulizador en 6 pacientes con fibrosis quística, la biodisponibilidad absoluta media fue aproximadamente del 9,1% de la dosis. La absorción sistémica de tobramicina es muy baja, si se administra por inhalación de aerosol, con una absorción limitada del fármaco inhalado en la circulación sistémica, se estima, que aproximadamente el 10% de la masa del fármaco originalmente nebulizado se deposita en los pulmones y el 90% restante permanece en el nebulizador, actuar sobre la orofaringe y ser tragado o exhalado a la atmósfera.
Concentraciones de esputo: Diez minutos después de la inhalación de la primera dosis de 300 mg de tobrabact, la concentración promedio de esputo de tobramicina 695.6 Î1⁄4g / g (rango: 36 a 2,638 Î1⁄4g / g). La tobramicina no se acumula en el esputo; Después de 20 semanas de terapia con el régimen de Tobrabact, la concentración promedio de esputo de tobramicina 10 minutos después de la inhalación 716.9 Î1⁄4g / g (rango: 40 a 2,530 Î1⁄4g / g). Se observó una alta variabilidad de las concentraciones de tobramicina del esputo. Dos horas después de la inhalación, las concentraciones de esputo disminuyeron a aproximadamente el 14% de los niveles de tobramicina medidos 10 minutos después de la inhalación.
Concentraciones séricas: la concentración sérica media de tobramicina 1 hora después de la inhalación de una dosis única de tabaco de 300 mg por fraude de pacientes con FQ 0, 68 Î1⁄4g / ml (rango: 0, 06Î1⁄4g / ml - 1, 89Î1⁄4g / ml). Después de 20 semanas de terapia con tobramicina, la concentración media de suero - tobramicina fue de 1 hora después de la administración de 1.05 Î1⁄4g / ml (rango: BLQ-3.41Î1⁄4g / ml).
Eliminación
No se ha estudiado la eliminación de tobramicina administrada por vía de inhalación.
Después de la administración intravenosa, la tobramicina absorbida sistémicamente se elimina principalmente por filtración glomerular. La vida media de eliminación de tobramicina del suero es de aproximadamente 2 horas. Menos del 10% de tobramicina se une a las proteínas plasmáticas.
Es probable que la tobramicina no absorbida después de la administración de tobramicina se elimine principalmente en el esputo esperado.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, los órganos diana son los riñones y las funciones vestibulares / cocleares. En general, los signos y síntomas de nefrotoxicidad y ototoxicidad se observan a niveles de tobramicina sistémicos más altos que los que se pueden lograr por inhalación a la dosis clínica recomendada.
En estudios preclínicos, la administración de tobramicina inhalada por hasta 28 días consecutivos determinó signos modestos, inespecíficos y completamente reversibles (después de la interrupción de la terapia) de irritación respiratoria y signos de toxicidad renal en las dosis más altas.
No se realizaron estudios toxicológicos reproductivos con tobramicina inhalada, pero la administración subcutánea de dosis de hasta 100 mg / kg / día durante la organogénesis en ratas no fue teratogénica. En conejos, la administración subcutánea de dosis de 20-40 mg / kg causó toxicidad y abortos de la madre, pero sin signos de signos teratogénicos.
En vista de los datos disponibles de los animales, un riesgo de toxicidad (p. Ej. ototoxicidad) no puede excluirse en el caso de exposición prenatal.
No se ha demostrado que la tobramicina sea genotóxica.
en ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos en el nebulizador.
Solo se pueden usar cápsulas de Tobrabact Podhaler en el dispositivo Podhaler. No se puede usar otro inhalador.
Las cápsulas de Tobrabact Podhaler siempre deben mantenerse en el blister (tarjeta de la cápsula) y solo deben retirarse inmediatamente antes de su uso. Cada dispositivo Podhaler y su carcasa se usan durante siete días y luego se descartan y reemplazan. Almacene el dispositivo Podhaler en una carcasa bien cerrada cuando no esté en uso.
A continuación se dan instrucciones básicas para su uso, se pueden encontrar instrucciones más detalladas en el folleto del paciente.
1). Lávese las manos y séquelas por completo.
2do. Retire el dispositivo Podhaler de la carcasa poco antes de usarlo. Verifique brevemente el inhalador para asegurarse de que no esté dañado o sucio.
3er. Sostenga el cuerpo del inhalador firmemente, desenrosque la boquilla y retírela del cuerpo del inhalador. Coloque la boquilla sobre una superficie limpia y seca.
4to. Separe las latas de la mañana y de la tarde de la tarjeta de la cápsula.
5). Tire del portaobjetos de la tarjeta de la cápsula para revelar una cápsula Tobrabact Podhaler y retírela del mapa.
6). Inserte la cápsula inmediatamente en la cámara de inhalación. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela bien hasta que se detenga. No sobreexerte.
7). Para perforar la cápsula, sostenga el inhalador hacia abajo con la boquilla, presione el botón firmemente con el pulgar hasta el tope y luego deje el botón.
8vo. Respira completamente del inhalador.
9). Coloque la boca sobre la boquilla para crear un sello firme. Inhale el polvo profundamente con una sola inhalación continua.
10). Retire el inhalador de su boca y contenga la respiración durante unos 5 segundos, luego exhale normalmente del inhalador.
11). Después de algunas respiraciones normales, realice una segunda inhalación de la misma cápsula desde el inhalador.
12). Desenrosque la boquilla y retire la cápsula de la cámara.
13). Verifique la cápsula utilizada. Debe aparecer punteado y vacío.
- Si la cápsula está punteada pero aún contiene algo de polvo, vuelva a colocarla en el inhalador y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Reinspeccionar cápsula.
- Si la cápsula no parece ser funcional, vuelva a colocarla en el inhalador, presione el botón hasta que se vaya y saque otras dos inhalaciones de la cápsula. Si la cápsula aún está llena y ya no parece ser funcional, reemplace el inhalador con el inhalador de reserva e intente nuevamente.
14). Deseche la cápsula vacía.
15. Repita esto del paso 5 para las tres cápsulas restantes de la dosis.
dieciséis. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela bien hasta que se detenga. Cuando se haya inhalado la dosis completa (4 cápsulas), limpie la boquilla con un paño limpio y seco.
17. Vuelva a colocar el inhalador en la caja de almacenamiento y ciérrelo. El inhalador nunca debe lavarse con agua.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Este medicamento es una preparación acuosa estéril, no pirogénica para un solo uso. Como no contiene conservantes, el contenido de toda la ampolla debe usarse inmediatamente después de la apertura y debe desecharse cualquier solución no utilizada. Las ampollas abiertas nunca deben mantenerse para su reutilización.
los medicamentos no utilizados o el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Solo se pueden usar cápsulas de Tobrabact en el dispositivo Podhaler. No se puede usar otro inhalador.
Las cápsulas de Tobrabact siempre deben mantenerse en el blister (tarjeta de cápsula) y solo deben retirarse inmediatamente antes de su uso. Cada dispositivo Podhaler y su carcasa se usan durante siete días y luego se descartan y reemplazan. Almacene el dispositivo Podhaler en una carcasa bien cerrada cuando no esté en uso.
A continuación se dan instrucciones básicas para su uso, se pueden encontrar instrucciones más detalladas en el folleto del paciente.
1). Lávese las manos y séquelas por completo.
2do. Retire el dispositivo Podhaler de la carcasa poco antes de usarlo. Verifique brevemente el inhalador para asegurarse de que no esté dañado o sucio.
3er. Sostenga el cuerpo del inhalador firmemente, desenrosque la boquilla y retírela del cuerpo del inhalador. Coloque la boquilla sobre una superficie limpia y seca.
4to. Separe las latas de la mañana y de la tarde de la tarjeta de la cápsula.
5). Retire el portaobjetos de la tarjeta de la cápsula para exponer una cápsula Tobrabact y retírela del mapa.
6). Inserte la cápsula inmediatamente en la cámara de inhalación. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela bien hasta que se detenga. No sobreexerte.
7). Para perforar la cápsula, sostenga el inhalador hacia abajo con la boquilla, presione el botón firmemente con el pulgar hasta el tope y luego deje el botón.
8vo. Respira completamente del inhalador.
9). Coloque la boca sobre la boquilla para crear un sello firme. Inhale el polvo profundamente con una sola inhalación continua.
10). Retire el inhalador de su boca y contenga la respiración durante unos 5 segundos, luego exhale normalmente del inhalador.
11). Después de algunas respiraciones normales, realice una segunda inhalación de la misma cápsula desde el inhalador.
12). Desenrosque la boquilla y retire la cápsula de la cámara.
13). Verifique la cápsula utilizada. Debe aparecer punteado y vacío.
- Si la cápsula está punteada pero aún contiene algo de polvo, vuelva a colocarla en el inhalador y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Reinspeccionar cápsula.
- Si la cápsula no parece ser funcional, vuelva a colocarla en el inhalador, presione el botón hasta que se vaya y saque otras dos inhalaciones de la cápsula. Si la cápsula aún está llena y ya no parece ser funcional, reemplace el inhalador con el inhalador de reserva e intente nuevamente.
14). Deseche la cápsula vacía.
15. Repita esto del paso 5 para las tres cápsulas restantes de la dosis.
dieciséis. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela bien hasta que se detenga. Cuando se haya inhalado la dosis completa (4 cápsulas), limpie la boquilla con un paño limpio y seco.
17. Vuelva a colocar el inhalador en la caja de almacenamiento y ciérrelo. El inhalador nunca debe lavarse con agua.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
solo para un solo uso.
Aplicar inmediatamente después de la primera apertura del envase de dosis única. Deseche el recipiente de dosis única usado inmediatamente.
cualquier material de desecho debe eliminarse después de su uso.
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