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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Saquinavir-TL en combinación con ritonavir y otros agentes antirretrovirales está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos (mayores de 16 años).
Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar la terapia con Saquinavir-TL:
- La administración dos veces al día de Saquinavir-TL en combinación con ritonavir está respaldada por datos de seguridad del ensayo MaxCmin 1 y datos farmacocinéticos.
- La eficacia de Saquinavir-TL con ritonavir no se ha comparado con la eficacia de los regímenes antirretrovirales actualmente considerados estándar de atención.
- El número de mutaciones basales del inhibidor primario de la proteasa afecta la respuesta virológica a Saquinavir-TL / ritonavir.
Saquinavir-TL debe usarse en combinación con ritonavir porque ritonavir inhibe significativamente el metabolismo de saquinavir para proporcionar mayores niveles plasmáticos de saquinavir.
Cobicistat no es intercambiable con ritonavir para aumentar la exposición sistémica de saquinavir.
Dosis recomendada
- Saquinavir-TL 1000 mg dos veces al día (5 x cápsulas de 200 mg o 2 tabletas de 500 mg) en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día.
- El ritonavir debe tomarse al mismo tiempo que Saquinavir-TL
- Saquinavir-TL y ritonavir deben tomarse dentro de las 2 horas posteriores a una comida.
- Para los pacientes que ya toman ritonavir 100 mg dos veces al día como parte de su régimen antirretroviral, no se necesita ritonavir adicional.
- No se pudieron determinar las recomendaciones de dosis pediátricas que son confiables y inferiores a los umbrales de preocupación para la prolongación del intervalo QT y PR.
Administración para pacientes que no pueden tragar cápsulas
Abra las cápsulas de Saquinavir-TL y coloque el contenido en un recipiente vacío. Agregue 15 ml de jarabe de azúcar o jarabe de sorbitol (para pacientes con diabetes tipo 1 o intolerancia a la glucosa) O 3 cucharaditas de mermelada al contenido de las cápsulas de Saquinavir-TL que se encuentran en el recipiente. Revuelva con una cuchara durante 30 a 60 segundos. Administre la cantidad total preparada para cada dosis. Las suspensiones deben estar a temperatura ambiente antes de administrarlas.
La prolongación del intervalo QT y los torsades de pointes se han informado raramente con el uso de Saquinavir-TL / ritonavir. No usar en pacientes con síndrome de QT largo congénito, aquellos con hipocalemia refractaria o hipomagnesemia, y en combinación con medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de saquinavir y prolongan el intervalo QT.
Saquinavir-TL está contraindicado en pacientes con bloqueo auriculoventricular completo (AV) sin marcapasos implantados, o pacientes con alto riesgo de bloqueo AV completo.
Saquinavir-TL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa (p. Ej., reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson) a saquinavir, mesilato de saquinavir o cualquiera de sus ingredientes.
Saquinavir-TL cuando se administra con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La administración conjunta de Saquinavir-TL / ritonavir está contraindicada con medicamentos que son sustratos de CYP3A para los cuales el aumento de los niveles plasmáticos puede provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Estos medicamentos y eventos adversos potencialmente relacionados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Medicamentos contraindicados con saquinavir-TL / ritonavir
Clase de drogas | Medicamentos dentro de la clase que están contraindicados con Saquinavir-TL / ritonavir | Comentario clínico |
Antagonista del receptor alfa 1-adrenoreceptor | Alfuzosina | El aumento potencial de las concentraciones de alfuzosina puede provocar hipotensión. |
Antiarrítmicos | Amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistémica), propafenona, quinidina | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Antidepresivo | Trazodona | El aumento de las concentraciones de trazodona puede provocar arritmia cardíaca potencialmente mortal. |
Antiinfecciosos | Claritromicina, eritromicina, halofantrina, pentamidina | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Agentes antimicobacterianos | Rifampina | La rifampicina no debe administrarse en pacientes que toman Saquinavir-TL / ritonavir como parte de un régimen de TAR debido al riesgo de toxicidad hepatocelular severa. |
Derivados de ergot | Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Potencial de reacciones graves y potencialmente mortales, como la toxicidad del cornezuelo de centeno caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos. |
Agente de Motilidad GI | Cisapride | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas. |
Inhibidor de la proteasa del VIH-1 | Atazanavir | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa | Lovastatina, Simvastatina | Potencial de miopatía, incluida la rabdomiólisis. |
Inmunosupresor | Tacrolimus | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Neurolépticos | Pimozida Clorpromazina Sertindol Clozapina Haloperidol Mesoridazina Fenotiazinas Tioridazina Ziprasidona | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas. |
Inhibidores de PDE5 | Sildenafil (Revatio®) [para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar] | Mayor potencial para eventos adversos asociados al sildenafil (que incluyen trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). No se ha establecido una dosis segura y efectiva cuando se usa con Saquinavir-TL / ritonavir. |
Sedante / hipnótico | Triazolam, administrado por vía oral | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales |
midazolam | como sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria. El triazolam y el midazolam administrado por vía oral se metabolizan ampliamente por CYP3A4. La administración conjunta de triazolam o midazolam administrado por vía oral con Saquinavir-TL / ritonavir puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. | |
Otros medicamentos que son sustratos de CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Saquinavir-TL debe usarse en combinación con ritonavir. Consulte la información de prescripción completa de ritonavir para obtener medidas de precaución adicionales.
Saquinavir-TL no está recomendado para uso en combinación con cobicistat. No se han establecido recomendaciones de dosificación para esta combinación. Cobicistat tampoco se recomienda en combinación con regímenes que contengan ritonavir debido a efectos similares de cobicistat y ritonavir en CYP3A. Consulte la información de prescripción completa del cobicistat para obtener medidas de precaución adicionales.
Si se produce una toxicidad grave o grave durante el tratamiento con Saquinavir-TL, Saquinavir-TL debe interrumpirse hasta que se identifique la etiología del evento o se resuelva la toxicidad. En ese momento, se puede considerar la reanudación del tratamiento con dosis completas de Saquinavir-TL. Para los agentes antirretrovirales utilizados en combinación con Saquinavir-TL, los médicos deben consultar la información completa del producto para estos medicamentos para obtener recomendaciones de ajuste de dosis y para obtener información sobre las reacciones adversas asociadas a los medicamentos.
Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con medicamentos
Iniciación de Saquinavir-TL / ritonavir, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben Saquinavir-TL / ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A. El inicio de medicamentos que inhiben o inducen CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de Saquinavir-TL / ritonavir, respectivamente. Estas interacciones pueden conducir a:
- Reacciones adversas clínicamente significativas que pueden conducir a eventos graves, potencialmente mortales o fatales debido a una mayor exposición de medicamentos concomitantes.
- Reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de Saquinavir-TL / ritonavir.
- Pérdida del efecto terapéutico de Saquinavir-TL / ritonavir y posible desarrollo de resistencia.
Consulte la Tabla 3 para conocer los pasos para prevenir o manejar estas posibles y conocidas interacciones significativas con los medicamentos, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante la terapia con Saquinavir-TL / ritonavir; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con Saquinavir-TL / ritonavir; y controlar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.
Prolongación de intervalo PR
Saquinavir / ritonavir prolonga el intervalo PR de una manera dependiente de la dosis. Raramente se han notificado casos de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. Los pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente, anomalías preexistentes del sistema de conducción, miocardiopatías y enfermedad cardíaca isquémica pueden tener un mayor riesgo de desarrollar anomalías en la conducción cardíaca. Se recomienda monitorizar el ECG en estos pacientes.
No se ha evaluado el impacto en el intervalo PR de administración conjunta de saquinavir / ritonavir con otros medicamentos que prolongan el intervalo PR (incluidos los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores beta-adrenérgicos, la digoxina y el atazanavir). Como resultado, la administración conjunta de saquinavir / ritonavir con estos medicamentos debe realizarse con precaución, particularmente con aquellos medicamentos metabolizados por CYP3A, y se recomienda la monitorización clínica.
Prolongación de intervalo QT
Saquinavir / ritonavir causa prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis. Se ha informado que Torsades de pointes rara vez después de la comercialización. Evite saquinavir / ritonavir en pacientes con síndrome de QT largo. Se recomienda monitorizar el ECG si la terapia se inicia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, insuficiencia hepática y anomalías electrolíticas. Corrija la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de iniciar saquinavir / ritonavir y controle estos electrolitos periódicamente durante la terapia. No lo use en combinación con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de saquinavir y prolonguen el intervalo QT (ver Tablas 1 y 3).
Pacientes que inician la terapia con Saquinavir-TL / ritonavir
Se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT> 450 ms no deben recibir Saquinavir-TL potenciado con ritonavir. Para pacientes con un intervalo QT <450 ms, Se sugiere un ECG en tratamiento después de aproximadamente 3 a 4 días de terapia; los pacientes con un intervalo QT> 480 ms o una prolongación durante el pretratamiento> 20 ms deben suspender Saquinavir-TL / ritonavir.
Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos con el potencial de aumentar el intervalo QT y el convicto Saquinavir-TL / Ritonavir
Dichas combinaciones solo deben usarse cuando no haya una terapia alternativa disponible y los beneficios potenciales superen los riesgos potenciales. Se debe realizar un ECG antes del inicio de la terapia concomitante, y los pacientes con un intervalo QT> 450 ms no deben iniciar la terapia concomitante. Si el intervalo QT basal <450 ms, se debe realizar un ECG en tratamiento después de 3-4 días de tratamiento. Para los pacientes que demuestren un aumento posterior en el intervalo QT a> 480 ms o un aumento de> 20 ms después de comenzar la terapia concomitante, el médico debe usar el mejor criterio clínico para suspender Saquinavir-TL / ritonavir o la terapia concomitante o ambas.
Se recomienda una consulta cardiológica si se considera la interrupción o interrupción del medicamento sobre la base de la evaluación del ECG.
Diabetes mellitus / hiperglucemia
Se ha informado diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados con VIH-1 que reciben terapia con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron ajustes de inicio o dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que interrumpieron la terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han informado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.
Hepatotoxicidad
En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico y / u otras anomalías hepáticas subyacentes, ha habido informes de empeoramiento de la enfermedad hepática.
Hemofilia
Ha habido informes de hemorragia espontánea en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se requirió factor VIII adicional. En la mayoría de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o reinició. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos episodios.
Hiperlipidemia
Se han observado niveles elevados de colesterol y / o triglicéridos en algunos pacientes que toman saquinavir en combinación con ritonavir. La elevación marcada en los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los niveles de colesterol y triglicéridos deben controlarse antes de iniciar el régimen de dosificación combinada de Saquinavir-TL con ritonavir, y a intervalos periódicos durante dicha terapia. En estos pacientes, los trastornos lipídicos deben manejarse según sea clínicamente apropiado.
Intolerancia a la lactosa
Cada cápsula contiene lactosa (anhidra) 63,3 mg. Esta cantidad no debe inducir síntomas específicos de intolerancia.
Redistribución gorda
Se ha observado redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida obesidad central, agrandamiento de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste facial, desgaste periférico, agrandamiento de los senos y "apariencia cuestroide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos. No se ha establecido una relación causal.
Síndrome de Reconstitución Inmune
Se ha informado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo Saquinavir-TL. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, Los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, Neumocystis jiroveci neumonía [PCP] o tuberculosis) que puede requerir una mayor evaluación y tratamiento.
También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Resistencia / resistencia cruzada
Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH-1. La administración continua de la terapia con Saquinavir-TL después de la pérdida de la supresión viral puede aumentar la probabilidad de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa.
Información de asesoramiento del paciente
- Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Se incluye una declaración a los pacientes y proveedores de atención médica en la etiqueta del frasco del producto: ALERTA: Conozca los medicamentos que NO deben tomarse con Saquinavir-TL
Saquinavir-TL no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes pueden continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando usan Saquinavir-TL
Aconseje a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan transmitir la infección por VIH-1 a otros.
- No comparta agujas u otros equipos de inyección.
- No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
- No tenga ningún tipo de sexo sin protección. Practique siempre el sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
- No amamante. No sabemos si Saquinavir-TL se puede pasar a su bebé en la leche materna y si podría dañar a su bebé. Además, las madres con VIH-1 no deben amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna.
Embarazo
Se ha establecido un Registro de embarazo antirretroviral. Ver Embarazo para obtener información sobre cómo inscribirse.
Interacciones farmacológicas
Saquinavir-TL puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, aconseje a los pacientes que informen a su médico sobre el uso de cualquier otra receta, medicamento sin receta o productos herbales, particularmente St. Hierba de John.
Prolongación de intervalo PR y QT
Informe a los pacientes que Saquinavir-TL puede producir cambios en el electrocardiograma (intervalo PR o prolongación del intervalo QT). Los pacientes deben consultar a su proveedor de atención médica si experimentan síntomas como mareos, aturdimiento o palpitaciones.
Redistribución gorda
Informe a los pacientes que la redistribución o acumulación de grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa y que la causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en este momento.
Instrucciones de dosificación
Avisar a los pacientes que Saquinavir-TL debe usarse en combinación con ritonavir, lo que inhibe significativamente el metabolismo de saquinavir para proporcionar mayores niveles plasmáticos de saquinavir.
Informe a los pacientes que Saquinavir-TL administrado con ritonavir debe tomarse dentro de las 2 horas posteriores a una comida completa. Cuando Saquinavir-TL se toma sin alimentos, las concentraciones de saquinavir en la sangre se reducen sustancialmente y pueden no provocar actividad antiviral. Informe a los pacientes sobre la importancia de tomar sus medicamentos todos los días, según lo prescrito, para lograr el máximo beneficio. Los pacientes no deben alterar la dosis o interrumpir la terapia sin consultar a su médico. Si se omite una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis lo antes posible. Sin embargo, el paciente no debe duplicar la siguiente dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Los estudios de carcinogenicidad no encontraron indicios de actividad carcinogénica en ratas y ratones a los que se administró saquinavir durante aproximadamente 2 años. Debido a la biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales, las exposiciones plasmáticas (valores de AUC) en las especies respectivas fueron aproximadamente del 29% (usando ratas) y del 65% (usando ratones) de las obtenidas en humanos a la dosis clínica recomendada combinada con ritonavir.
Mutagénesis
Los estudios de mutagenicidad y genotoxicidad, con y sin activación metabólica cuando corresponda, han demostrado que saquinavir no tiene actividad mutagénica in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) o de mamíferos (prueba de pulmón de hámster chino V79 / HPRT). Saquinavir no induce daño cromosómico in vivo en el ensayo de micronúcleos de ratón o in vitro en linfocitos de sangre periférica humana, y no induce daño primario en el ADN in vitro en la prueba de síntesis de ADN no programada.
Deterioro de la fertilidad
No se informaron efectos adversos en el estudio de fertilidad y rendimiento reproductivo realizado en ratas. Debido a la biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales, las exposiciones plasmáticas máximas logradas en ratas fueron aproximadamente el 26% de las obtenidas en humanos a la dosis clínica recomendada combinada con ritonavir.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
Los estudios de reproducción realizados con saquinavir no han mostrado embriotoxicidad o teratogenicidad tanto en ratas como en conejos. Debido a la biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales y / o limitaciones de dosificación, las exposiciones plasmáticas (valores de AUC) en las especies respectivas fueron aproximadamente del 29% (usando rata) y del 21% (usando conejo) de las obtenidas en humanos a la dosis clínica recomendada combinado con ritonavir. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. Saquinavir debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo antirretroviral
Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a medicamentos antirretrovirales, incluido Saquinavir-TL, se ha establecido un Registro de Embarazo Antirretroviral. Se alienta a los médicos a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Madres lactantes
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1.
No se sabe si saquinavir se excreta en la leche humana. Debido tanto al potencial de transmisión del VIH-1 como al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe indicar a las madres que no amamanten si están recibiendo Saquinavir-TL
Uso pediátrico
La seguridad y la actividad de saquinavir se han evaluado en 68 sujetos pediátricos de 4 meses a menos de 16 años tratados con Saquinavir-TL combinado con ritonavir o con lopinavir / ritonavir en dos ensayos clínicos. Los datos del ensayo NV20911 demostraron que el saquinavir combinado con dosis bajas de ritonavir proporcionó niveles plasmáticos de saquinavir que fueron significativamente más altos que los observados históricamente en adultos con la dosis aprobada. El ensayo HIVNAT 017 proporcionó datos de actividad y seguridad a largo plazo de 96 semanas; sin embargo, los datos farmacocinéticos de este estudio no pudieron ser validados.
HIVNAT 017 fue un ensayo abierto de un solo brazo en dos centros en Tailandia que evaluó el uso de Saquinavir-TL (50 mg por kg dos veces al día administrado en cápsulas de 200 mg) con lopinavir / ritonavir (230 / 57.5 mg / m² dos veces al día ) durante 96 semanas. Se inscribieron cincuenta sujetos de 4 años a menos de 16 años. En esta población de prueba, el tratamiento resultó en ARN del VIH-1 <400 copias / ml en la semana 96 en el 78% de los sujetos (ARN del VIH-1 <50 copias por ml en la semana 96 en el 66%). El porcentaje medio de linfocitos CD4 aumentó del 8% en el cribado al 22% en la semana 96.
NV20911 fue un ensayo multinacional abierto que evaluó la farmacocinética, la seguridad y la actividad de Saquinavir-TL (50 mg por kg dos veces al día como cápsulas de 200 mg, hasta la dosis adulta de 1000 mg dos veces al día) y la solución oral de ritonavir más ≥ 2 ARV de fondo. Se inscribieron dieciocho sujetos de 4 meses a menos de 6 años. El tratamiento con Saquinavir-TL / ritonavir resultó en ARN del VIH-1 <400 copias por ml en la semana 48 en el 72% de los sujetos (ARN del VIH-1 <50 copias por ml en la semana 48 en el 61%). El porcentaje de sujetos con ARN del VIH-1 <50 copias por ml en la semana 48 fue del 61%. El porcentaje medio de linfocitos CD4 aumentó del 29% en el cribado al 34% en la semana 48.
Las exposiciones al saquinavir en estado estacionario observadas en ensayos pediátricos fueron sustancialmente más altas que los datos históricos en adultos donde se observaron la prolongación del intervalo QTc y PR dependiente de la dosis y la exposición. Aunque no se informaron anomalías en el electrocardiograma en estos ensayos pediátricos, los ensayos fueron pequeños y no fueron diseñados para evaluar los intervalos QT o PR. La evaluación de modelado y simulación de las relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas en sujetos pediátricos sugiere que reducir la dosis de Saquinavir-TL para minimizar el riesgo de prolongación del intervalo QT probablemente reducirá la eficacia antiviral. Además, no hay datos de eficacia clínica disponibles en dosis de Saquinavir-TL inferiores a 50 mg por kg en sujetos pediátricos. Por lo tanto, no se pudieron determinar las recomendaciones de dosis pediátricas que son confiables y inferiores a los umbrales de preocupación con respecto a la prolongación del intervalo QT y PR.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de Saquinavir-TL no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosificación de Saquinavir-TL en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Función renal deteriorada
El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor; La ruta principal de excreción de saquinavir es por metabolismo hepático. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) no se han estudiado, y se debe tener precaución al recetar Saquinavir-TL en esta población.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática leve o moderada con base en datos limitados. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico y / u otras anomalías hepáticas subyacentes, ha habido informes de empeoramiento de la enfermedad hepática. Saquinavir-TL cuando se administra con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:
- Prolongación de intervalo PR
- Prolongación de intervalo QT
Experiencia en ensayos clínicos en sujetos adultos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La base de datos de seguridad original de Saquinavir-TL consistió en un total de 574 sujetos adultos que recibieron saquinavir 600 mg solos o en combinación con ZDV o ddC. La dosis combinada con ritonavir se basa en 352 sujetos infectados con VIH-1 y 166 sujetos sanos que recibieron varias combinaciones de saquinavir (cápsulas de gel duro o gel blando) con ritonavir.
La dosis recomendada de Saquinavir-TL es de 1000 mg dos veces al día coadministrada con ritonavir 100 mg dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales. La Tabla 2 enumera los eventos adversos de grado 2, 3 y 4 que ocurrieron en ≥ 2% de los sujetos que recibieron cápsulas de gel blando de saquinavir con ritonavir (1000/100 mg dos veces al día).
Tabla 2: Eventos adversos de grado 2, 3 y 4 (Toda causalidada) Reportado en ≥ 2% de sujetos adultos en el estudio MaxCmin 1 de cápsulas de gel blando de Saquinavir en combinación con Ritonavir 1000/100 mg dos veces al día
Eventos adversos | Saquinavir cápsulas de gel blando 1000 mg más Ritonavir 100 mg dos veces al día (48 semanas) N = 148 n (% = n / N) |
Trastornos endocrinos | |
Diabetes mellitus / hiperglucemia | 4 (3) |
Lipodistrofia | 8 (5) |
Trastornos gastrointestinales | |
Náuseas | 16 (11) |
Vómitos | 11 (7) |
Diarrea | 12 (8) |
Dolor abdominal | 9 (6) |
Estreñimiento | 3 (2) |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
Fatiga | 9 (6) |
Fiebre | 5 (3) |
Trastornos musculoesqueléticos | |
Dolor de espalda | 3 (2) |
Trastornos respiratorios | |
Neumonía | 8 (5) |
Bronquitis | 4 (3) |
Influenza | 4 (3) |
Sinusitis | 4 (3) |
Trastornos dermatológicos | |
Sarpullido | 5 (3) |
Prurito | 5 (3) |
Labios secos / piel | 3 (2) |
Eczema | 3 (2) |
aIncluye eventos con relación desconocida para estudiar drogas |
Se cuenta con una experiencia limitada en tres ensayos que investigan la farmacocinética de la tableta recubierta con película de Saquinavir-TL 500 mg en comparación con la cápsula de Saquinavir-TL 200 mg en voluntarios sanos (n = 140). En dos de estos ensayos, saquinavir se combinó con ritonavir; en el otro ensayo, saquinavir se administró como fármaco único. La tableta Saquinavir-TL y las formulaciones de la cápsula fueron toleradas de manera similar. Los eventos adversos más comunes fueron los trastornos gastrointestinales (como náuseas, vómitos y diarrea). Se demostró una biodisponibilidad similar y no se observaron diferencias clínicamente significativas en las exposiciones a saquinavir. Por lo tanto, se esperan perfiles de seguridad similares entre las dos formulaciones Saquinavir-TL.
Un estudio que investiga la interacción fármaco-fármaco de rifampicina 600 mg / día al día y Saquinavir-TL 1000 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día inscribió a 28 voluntarios sanos. Once de 17 voluntarios sanos (65%) expuestos concomitantemente a rifampicina y Saquinavir-TL / ritonavir desarrollaron toxicidad hepatocelular severa que se presentó como un aumento de las transaminasas hepáticas. En algunos sujetos, las transaminasas aumentaron hasta> 20 veces el límite superior de la normalidad y se asociaron con síntomas gastrointestinales, que incluyen dolor abdominal, gastritis, náuseas y vómitos. Después de la interrupción de los tres fármacos, los síntomas clínicos disminuyeron y el aumento de las transaminasas hepáticas se normalizó.
Reacciones adversas adicionales informadas durante ensayos clínicos con Saquinavir
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos : soplo cardíaco, síncope
Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus
Trastornos oculares: discapacidad visual
Trastornos gastrointestinales : molestias abdominales, ascitis, dispepsia, disfagia, eructos, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal, sequedad bucal, ulceración de la mucosa, pancreatitis
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: anorexia, astenia, dolor en el pecho, edema, letargo, síndrome de desgaste, aumento de peso
Trastornos hepatobiliares : hepatitis crónica activa, hepatitis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, hipertensión portal
Trastornos del sistema inmunitario: reacción alérgica
Investigaciones : Aumento de ALT, aumento de AST, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de GGT, aumento de amilasa, aumento de LDH
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento o disminución del apetito, deshidratación, hipertrigliceridemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, espasmos musculares, mialgia, poliartritis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): leucemia mieloide aguda, papilomatosis
Trastornos del sistema nervioso: confusión, convulsiones, coordinación anormal, mareos, disgeusia, dolor de cabeza, hipoestesia, hemorragia intracraneal que conduce a la muerte, pérdida de conciencia, parestesia, neuropatía periférica, somnolencia, temblor
Trastornos psiquiátricos : ansiedad, depresión, insomnio, trastorno de la libido, trastorno psicótico, trastorno del sueño, intento de suicidio
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, alopecia, dermatitis ampollosa, erupción farmacológica, eritema, reacción cutánea grave asociada con aumento de las pruebas de función hepática, síndrome de Stevens-Johnson, aumento de la sudoración, urticaria
Trastornos vasculares: hipertensión, hipotensión, tromboflebitis, vasoconstricción periférica
Experiencia en ensayos clínicos en sujetos pediátricos
Se dispone de datos de seguridad limitados de dos ensayos clínicos pediátricos de cápsulas de gel duro de saquinavir (aproximadamente 50 mg por kg dos veces al día) que se usan en combinación con dosis bajas de ritonavir o lopinavir / ritonavir. Estos ensayos inscribieron sujetos pediátricos de 4 meses a 16 años. En el estudio HIVNAT 017 (Saquinavir-TL + lopinavir / ritonavir), se informaron eventos adversos en el 90% de los 50 sujetos inscritos. Los eventos adversos más comúnmente reportados considerados relacionados con el tratamiento del estudio fueron diarrea (18%) y vómitos (10%). En el estudio NV20911 (Saquinavir-TL + ritonavir), 4 sujetos (22% de los 18 inscritos) experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con Saquinavir-TL + ritonavir. Estos eventos (n) fueron vómitos (3), dolor abdominal (1) y diarrea (1). Todos los eventos adversos informados fueron de intensidad leve o moderada. El perfil de reacción adversa de Saquinavir-TL en los ensayos pediátricos es similar al observado en ensayos en adultos.
Experiencia de postmarketing
Los eventos adversos adicionales identificados durante el uso posterior a la comercialización son similares a los observados en ensayos clínicos con Saquinavir-TL y cápsulas de gel blando de saquinavir solo o en combinación con ritonavir. Debido a que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a Saquinavir-TL. Además, los torsades de pointes se han informado raramente.
Existe una experiencia limitada de sobredosis con saquinavir.
No se observaron toxicidades agudas ni secuelas en 1 sujeto que ingirió 8 gramos de Saquinavir-TL como una dosis única. El sujeto fue tratado con inducción de emesis dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la ingestión. Un segundo sujeto ingirió 2.4 gramos de Saquinavir-TL en combinación con 600 mg de ritonavir y experimentó dolor en la garganta que duró 6 horas y luego se resolvió. En un estudio exploratorio de Fase II de dosificación oral con Saquinavir-TL a 7200 mg por día (1200 mg q4h), no se informaron toxicidades graves durante las primeras 25 semanas de tratamiento.
El tratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas generales de apoyo que incluyan el monitoreo de signos vitales y ECG y observaciones del estado clínico del paciente. Dado que el saquinavir está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación significativa del principio activo.
El intervalo QTcS se evaluó en un estudio cruzado controlado aleatorio, placebo y activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) en 59 adultos sanos, con mediciones de ECG en el día 3. Las diferencias medias máximas (95% del límite de confianza superior) en el intervalo QTcS del placebo después de la corrección basal fueron 18.9 (22.0) y 30.2 (33.4) ms para 1000/100 mg dos veces al día y supraterapéuticos 1500/100 mg dos veces al día de Saquinavir-TL / ritonavir, respectivamente. Hay un efecto retardado entre el cambio de intervalo QTc y las concentraciones de fármaco, con el QTcS máximo ajustado por el valor basal ajustado con placebo observado a aproximadamente 12-20 h después de la dosis. Saquinavir-TL / ritonavir 1500/100 mg dos veces al día resultó en una Cmáx media del día 3 de Saquinavir-TL aproximadamente 1.4 veces mayor que la Cmáx media observada el día 3 con la dosis terapéutica aprobada en voluntarios sanos (en el mismo estudio). QTcS en este estudio fue QT / RR0.319 para hombres y QT / RR0.337 para las mujeres, que son similares a la corrección de Fridericia (QTcF = QT / RR0.3333).
También se observaron prolongaciones del intervalo PR y QRS en sujetos que recibieron Saquinavir-TL / ritonavir en el mismo estudio el día 3. La diferencia media máxima (95% del límite de confianza superior) del placebo en el intervalo PR después de la corrección basal fue de 28,6 (31,6) y 38,4 (41,4) ms para 1000/100 mg dos veces al día y supraterapéutico 1500/100 mg dos veces al día saquinavir / ritonavir respectivamente. La diferencia media máxima (95% del límite de confianza superior) del placebo en el intervalo QRS después de la corrección basal fue de 2.9 (3.9) y 4.4 (5.3) ms para 1000/100 mg dos veces al día y supraterapéutico 1500/100 mg dos veces al día Saquinavir-TL / ritonavir respectivamente. En este estudio que utilizó sujetos sanos, también se observó una prolongación del intervalo PR de> 200 ms en el 40% y el 47% de los sujetos que recibieron Saquinavir-TL / ritonavir 1000/100 mg bid y 1500/100 mg bid, respectivamente, el día 3. Tres (3%) de los sujetos en el brazo de control activo de moxifloxacina y 5% en el brazo de placebo experimentaron una prolongación de PR de> 200 ms.
Droga coadministrada | Saquinavir cápsulas de gel blando o cápsulas de gel blando de saquinavir / dosis de ritonavir | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (95% IC) | Cmax (95% IC) | |||
Claritromicina 500 mg dos veces al día x 7 días | 1200 mg tid x 7 días | 12V | ↑ 177% (108-269%) | ↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 días | 1200 mg dosis única | 6V | ↑ 364% (190-644%) | ↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg dos veces al día x 14 días | 400 mg dos veces al día x 14 días † | 8V | ↑ 121% (7-359%) | ↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir La evidencia de varios ensayos clínicos indica que las concentraciones de saquinavir logradas con saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID son similares a las logradas después de saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID | ||||
Droga coadministrada | Saquinavir-TL o Saquinavir-TL / ritonavir Dosis | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (IC 95%) | Cmax (IC 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) | ↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg dos veces al día | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ | ↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 días | 1000/100 mg dos veces al día x 15 días | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ | ↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / día | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutina 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ | ↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Denota un aumento promedio en la exposición por el porcentaje indicado. ↓ Denota una disminución promedio en la exposición por el porcentaje indicado. ↔ Cambio medio <10% † En comparación con las cápsulas de gel blando de saquinavir 1200 mg de régimen tid (n = 33). ‡ En comparación con el régimen de marea de Saquinavir-TL 600 mg (n = 114). § No alcanzó significación estadística. ^ 90% de intervalo de confianza S Sujetos V Voluntarios Saludables |
No se predice que los medicamentos antivirales contra el VIH-1 didanosina, tenofovir y zidovudina tengan ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de saquinavir con y sin ritonavir. No se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de enfuvirtida con la administración conjunta de Saquinavir-TL / ritonavir. No se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de saquinavir con la administración conjunta de fosamprenavir.
Microbiología
Mecanismo de acción
Saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. La proteasa del VIH-1 es una enzima requerida para la escisión proteolítica de precursores de poliproteínas virales en proteínas funcionales individuales que se encuentran en partículas del VIH-1. Saquinavir es un análogo de sustrato similar a un péptido que se une al sitio activo de la proteasa e inhibe la actividad de la enzima. La inhibición de saquinavir previene la escisión de las poliproteínas virales, lo que resulta en la formación de partículas virales no infecciosas inmaduras.
Actividad antiviral
La actividad antiviral de saquinavir se evaluó en líneas celulares linfoblastoides y monocíticas y en linfocitos de sangre periférica en cultivo celular. Saquinavir inhibió la actividad del VIH-1 en células infectadas de forma aguda y crónica. Los valores de CE50 y CE90 (concentraciones inhibitorias del 50% y 90%) oscilaron entre 1 y 30 nM y de 5 a 80 nM, respectivamente. En presencia de 40% de suero humano, la CE50 media de saquinavir contra la cepa de laboratorio de VIH-1 RF en células MT4 fue de 37,7 ± 5 nM, lo que representa un aumento de 4 veces en el valor de la CE50. En el cultivo celular, el saquinavir demostró aditivos a efectos sinérgicos contra el VIH-1 en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa (didanosina, lamivudina, nevirapina, estavudina y zidovudina) sin una citotoxicidad mejorada. Saquinavir en combinación con los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir o lopinavir dio como resultado una actividad antiviral sinérgica. Saquinavir mostró actividad antiviral en cultivo celular contra clados de VIH-1 A-H (los valores de CE50 oscilaron entre 0.9 y 2.5 nM). Los valores de CE50 y CE90 de saquinavir contra aislados de VIH-2 en cultivo celular oscilaron entre 0.25 nM y 14.6 nM y 4.65 nM a 28.6 nM, respectivamente.
Resistencia
Se han seleccionado aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida a saquinavir durante el paso en cultivo celular. Los análisis genotípicos de estos aislamientos mostraron varias sustituciones de aminoácidos en la proteasa del VIH-1. Solo las sustituciones G48V y L90M se asociaron con una susceptibilidad reducida a saquinavir, y otorgaron un aumento en el valor de CE50 de 8 y 3 veces, respectivamente.
Aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida ( ≥ 4 veces el aumento en el valor de CE50) saquinavir surgió en algunos sujetos tratados con Saquinavir-TL. El análisis genotípico de estos aislamientos identificó resistencia que confiere sustituciones primarias de aminoácidos en la proteasa G48V y L90M, y sustituciones secundarias L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A e I84V que contribuyeron con resistencia adicional a saquinavir. Cuarenta y un aislamientos de 37 sujetos que no recibieron terapia con Saquinavir-TL tuvieron una disminución media en la susceptibilidad al saquinavir de 4.3 veces.
El grado de reducción en la susceptibilidad al cultivo celular al saquinavir de aislamientos clínicos con sustituciones G48V y L90M depende del número de sustituciones secundarias presentes. En general, los niveles más altos de resistencia están asociados con un mayor número de sustituciones solo en asociación con una o ambas sustituciones primarias G48V y L90M. Actualmente no hay datos disponibles para abordar el desarrollo de resistencia en pacientes que reciben saquinavir / ritonavir.
Resistencia cruzada
Entre los inhibidores de la proteasa, se ha observado resistencia cruzada variable. En un estudio clínico, se evaluaron 22 aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida (> 4 veces mayor en el valor de CE50) a saquinavir después de la terapia con Saquinavir-TL para resistencia cruzada a amprenavir, indinavir, nelfinavir y ritonavir. Seis de los 22 aislamientos (27%) permanecieron susceptibles a los 4 inhibidores de la proteasa, 12 de los 22 aislamientos (55%) retuvieron la susceptibilidad a al menos uno de los inhibidores de la proteasa y 4 de los 22 aislamientos (18%) mostraron una amplia cruz -resistencia a todos los inhibidores de la proteasa. Dieciséis (73%) y 11 (50%) de los 22 aislamientos permanecieron susceptibles (<4 veces) a amprenavir e indinavir, respectivamente. Cuatro de 16 (25%) y nueve de 21 (43%) con datos disponibles permanecieron susceptibles a nelfinavir y ritonavir, respectivamente.
Después de la falla del tratamiento con amprenavir, se evaluó la resistencia cruzada a saquinavir. Los aislados de VIH-1 de 22/22 sujetos que no recibieron tratamiento con amprenavir y que contenían una o más sustituciones M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V e I84V fueron susceptibles a saquinavir.
Estudios clínicos
Descripción de estudios clínicos en adultos
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego NV14256 en sujetos adultos con experiencia en zidovudina, infectados por VIH-1, Saquinavir-TL en combinación con zalcitabina2 se demostró que es superior a la monoterapia con Saquinavir-TL o zalcitabina al disminuir la incidencia acumulada de progresión de la enfermedad clínica a eventos que definen el SIDA o la muerte. En otro estudio aleatorizado ACTG229 / NV14255, a los sujetos con infección avanzada por VIH-1 con antecedentes de tratamiento prolongado con zidovudina se les administró Saquinavir-TL 600 mg (tres veces al día) + zidovudina + zalcitabina. Los sujetos que recibieron este régimen experimentaron mayores aumentos en CD4+ recuentos celulares en comparación con los que recibieron Saquinavir-TL + zidovudina o zalcitabina + zidovudina. Cabe señalar que los regímenes de tratamiento del VIH que se usaron en estos ensayos clínicos ya no se consideran estándar de atención.
En el ensayo MaxCmin1, se evaluó la cápsula de gel de saquinavir 1000 mg dos veces al día coadministrada con ritonavir 100 mg dos veces al día en una población heterogénea de 148 sujetos infectados con VIH-1. Un total de 42 sujetos inscritos fueron tratamiento naveve, y 106 sujetos recibieron experiencia en el tratamiento (de los cuales 52 sujetos tenían ARN del VIH-1 <400 copias / ml al inicio del estudio). Los resultados mostraron que 91/148 (61%) sujetos lograron y / o sufrieron un ARN del VIH-1 <400 copias por ml al finalizar el tratamiento de 48 semanas.
2Ya no está disponible en los Estados Unidos