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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Formas de dosificación y fortalezas
Cápsulas: 200 mg
Comprimidos recubiertos con película: 500 mg
Almacenamiento y manejo
INVIRASE 200 mg cápsulas son de color marrón claro y verde opaco cápsulas con ROCHE y 0245 impresas en la cubierta de la cápsula, botellas de 270 (NDC 0004-0245-15).
INVIRASE 500 mg comprimidos recubiertos con película son de color naranja claro a tabletas biconvexas cilíndricas o parduzcas, cilíndricas o ovales con ROCHE y SQV 500 impreso en la cara de la tableta: botellas de 120 (NDC 0004-0244-51).
Las cápsulas y tabletas deben almacenarse a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) bien cerrado botellas.
Distribuido por: Genentech USA, Inc., Un miembro de la Roche Group 1 DNA Way, Wouth San Francisco, CA 94080 4990. Revisado: diciembre de 2015
INVIRASE en combinación con ritonavir y otros Los agentes antirretrovirales están indicados para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos (mayores de 16 años).
Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar terapia con INVIRASE :
- La administración dos veces al día de INVIRASE en combinación con ritonavir está respaldado por datos de seguridad del ensayo MaxCmin 1 y datos farmacocinéticos.
- La eficacia de INVIRASE con ritonavir no ha sido comparado con la eficacia de los regímenes antirretrovirales actualmente considerados estándar de atención.
- El número de inhibidores primarios de la proteasa basal las mutaciones afectan la respuesta virológica a INVIRASE / ritonavir.
INVIRASE debe usarse en combinación con ritonavir porque ritonavir inhibe significativamente el metabolismo de saquinavir para proporcionar aumento de los niveles plasmáticos de saquinavir.
Cobicistat no es intercambiable con ritonavir a aumentar la exposición sistémica de saquinavir.
Dosis recomendada
- INVIRASE 1000 mg dos veces al día (5 x 200 mg cápsulas o 2 x Comprimidos de 500 mg) en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día.
- El ritonavir debe tomarse al mismo tiempo que la INVIRASA
- INVIRASE y ritonavir deben tomarse dentro de las 2 horas después de una comida.
- Para pacientes que ya toman ritonavir 100 mg dos veces al día Como parte de su régimen antirretroviral, no se necesita ritonavir adicional.
- Recomendaciones de dosis pediátricas que son confiables umbrales efectivos y inferiores de preocupación para la prolongación del intervalo QT y PR No se pudo determinar.
Administración para pacientes que no pueden tragar cápsulas
Abra las cápsulas INVIRASE y coloque el contenido en un Contenedor vacío. Agregue 15 ml de jarabe de azúcar o jarabe de sorbitol (para pacientes con diabetes tipo 1 o intolerancia a la glucosa) O 3 cucharaditas de mermelada El contenido de las cápsulas INVIRASE que se encuentran en el envase. Revuelva con una cuchara por 30 a 60 segundos. Administre la cantidad total preparada para cada dosis. Las suspensiones deben estar a temperatura ambiente antes de administrarlas.
La prolongación del intervalo QT y los torsades de pointes tienen rara vez se informa con INVIRASE / ritonavir. No usar en pacientes con síndrome de QT largo congénito, aquellos con hipocalemia refractaria o hipomagnesemia y en combinación con medicamentos que aumentan el saquinavir concentraciones plasmáticas y prolongar el intervalo QT.
INVIRASE está contraindicado en pacientes con completo bloque auriculoventricular (AV) sin marcapasos implantados, o pacientes que lo son con alto riesgo de bloqueo AV completo.
INVIRASE está contraindicado en pacientes con clínica hipersensibilidad significativa (p. ej., reacción anafiláctica, Stevens-Johnson síndrome) a saquinavir, mesilato de saquinavir o cualquiera de sus ingredientes.
INVIRASE cuando se administra con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La administración conjunta de INVIRASE / ritonavir está contraindicada con medicamentos que son sustratos de CYP3A para los cuales pueden aumentar los niveles plasmáticos provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Estas drogas y potencialmente los eventos adversos relacionados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Drogas contraindicadas
INVIRASE / ritonavir
Clase de drogas | Medicamentos dentro de la clase que están contraindicados con INVIRASE / ritonavir | Comentario clínico |
Antagonista del receptor alfa 1-adrenoreceptor | Alfuzosina | El aumento potencial de las concentraciones de alfuzosina puede provocar hipotensión. |
Antiarrítmicos | Amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistémica), propafenona, quinidina | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Antidepresivo | Trazodona | El aumento de las concentraciones de trazodona puede provocar arritmia cardíaca potencialmente mortal. |
Antiinfecciosos | Claritromicina, eritromicina, halofantrina, pentamidina | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Agentes antimicobacterianos | Rifampina | La rifampicina no debe administrarse en pacientes que toman INVIRASE / ritonavir como parte de un régimen de TAR debido al riesgo de toxicidad hepatocelular severa. |
Derivados de ergot | Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Potencial de reacciones graves y potencialmente mortales, como la toxicidad del cornezuelo de centeno caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos. |
Agente de Motilidad GI | Cisapride | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas. |
Inhibidor de la proteasa del VIH-1 | Atazanavir | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa | Lovastatina, Simvastatina | Potencial de miopatía, incluida la rabdomiólisis. |
Inmunosupresor | Tacrolimus | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
Neurolépticos | Pimozida Clorpromazina Sertindol Clozapina Haloperidol Mesoridazina Fenotiazinas Tioridazina Ziprasidona | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas. |
Inhibidores de PDE5 | Sildenafil (Revatio®) [para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar] | Mayor potencial para eventos adversos asociados al sildenafil (que incluyen trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). No se ha establecido una dosis segura y efectiva cuando se usa con INVIRASE / ritonavir. |
Sedante / hipnótico | Triazolam, administrado por vía oral | Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales |
midazolam | como sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria. El triazolam y el midazolam administrado por vía oral se metabolizan ampliamente por CYP3A4. La administración conjunta de triazolam o midazolam administrado por vía oral con INVIRASE / ritonavir puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. | |
Otros medicamentos que son sustratos de CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potencial de arritmia cardíaca grave y / o potencialmente mortal. |
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
INVIRASE debe usarse en combinación con ritonavir. Consulte la información de prescripción completa de ritonavir para obtener más información medidas cautelares.
INVIRASE no está recomendado para uso en combinación con cobicistat. Las recomendaciones de dosificación para esta combinación no han sido establecido. Cobicistat tampoco se recomienda en combinación con regímenes que contiene ritonavir debido a efectos similares de cobicistat y ritonavir en CYP3A. Consulte la información de prescripción completa del cobicistat para medidas de precaución adicionales.
Si se produce una toxicidad grave o grave durante el tratamiento con INVIRASE, INVIRASE debe interrumpirse hasta la etiología del evento se identifica o se resuelve la toxicidad. En ese momento, reanudación del tratamiento con dosis completas INVIRASE puede ser considerado. Para agentes antirretrovirales utilizados en combinación con INVIRASE, los médicos deben consultar el producto completo información para estos medicamentos para recomendaciones de ajuste de dosis y para información sobre reacciones adversas asociadas a medicamentos.
Riesgo de reacciones adversas graves debido al medicamento Interacciones
Iniciación de INVIRASE / ritonavir, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben INVIRASE / ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizado por CYP3A. Iniciación de medicamentos que inhiben o inducen CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de INVIRASE / ritonavir, respectivamente. Estas interacciones pueden conducir a:
- Reacciones adversas clínicamente significativas potencialmente que conduce a eventos severos, potencialmente mortales o fatales por mayores exposiciones de medicamentos concomitantes.
- Reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de INVIRASE / ritonavir.
- Pérdida del efecto terapéutico de INVIRASE / ritonavir y posible desarrollo de resistencia.
Consulte la Tabla 3 para conocer los pasos para prevenir o administrar estos posibles y interacciones farmacológicas significativas conocidas, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante la terapia con INVIRASE / ritonavir; revisar medicamentos concomitantes durante INVIRASE / terapia con ritonavir; y controlar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.
Prolongación de intervalo PR
Saquinavir / ritonavir prolonga el intervalo PR en a moda dependiente de la dosis. Casos de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado han sido reportados raramente. Pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente anormalidades del sistema de conducción preexistentes, cardiomiopatías e isquémicas la enfermedad cardíaca puede tener un mayor riesgo de desarrollar conducción cardíaca anormalidades. Se recomienda monitorizar el ECG en estos pacientes.
El impacto en el intervalo PR de administración conjunta de saquinavir / ritonavir con otros medicamentos que prolongan el intervalo PR (incluyendo bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta-adrenérgicos, digoxina y atazanavir) tiene No ha sido evaluado. Como resultado, la administración conjunta de saquinavir / ritonavir con Estos medicamentos deben realizarse con precaución, particularmente con esos medicamentos metabolizado por CYP3A, y se recomienda la monitorización clínica.
Prolongación de intervalo QT
Saquinavir / ritonavir causa QT dependiente de la dosis prolongación. Se ha informado que Torsades de pointes rara vez después de la comercialización. Evite saquinavir / ritonavir en pacientes con síndrome de QT largo. El monitoreo de ECG es recomendado si la terapia se inicia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva bradiarritmias, insuficiencia hepática y anomalías electrolíticas. Correcto hipocalemia o hipomagnesemia antes de iniciar saquinavir / ritonavir y controle estos electrolitos periódicamente durante la terapia. No usar en combinación con medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de saquinavir y prolongan el Intervalo QT (ver Tablas 1 y 3).
Pacientes que inician la terapia con INVIRASE / ritonavir
Se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT> 450 ms no deben recibir refuerzo de ritonavir INVIRASE Para pacientes con un intervalo QT <450 ms, un ECG en tratamiento es sugerido después de aproximadamente 3 a 4 días de terapia; pacientes con un QT intervalo> 480 ms o prolongación sobre el pretratamiento> 20 ms debe suspender INVIRASE / ritonavir.
Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos con el potencial de aumentar el intervalo QT y la invasión / ritonavir concomitante
Tales combinaciones solo deben usarse donde no La terapia alternativa está disponible y los beneficios potenciales superan a la riesgos potenciales. Se debe realizar un ECG antes del inicio del terapia concomitante, y los pacientes con un intervalo QT> 450 ms no deben iniciarse La terapia concomitante. Si el intervalo QT basal <450 ms, un tratamiento El ECG debe realizarse después de 3-4 días de terapia. Para pacientes que demuestran a aumento posterior en el intervalo QT a> 480 ms o aumento en> 20 ms Después de comenzar la terapia concomitante, el médico debe usar la mejor clínica sentencia para suspender INVIRASE / ritonavir o la terapia concomitante o ambos.
Se recomienda una consulta cardiológica si es un medicamento la interrupción o interrupción se está considerando sobre la base de ECG evaluación.
Diabetes mellitus / hiperglucemia
Diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de preexistencia Se han informado diabetes mellitus e hiperglucemia durante la postcomercialización vigilancia en pacientes infectados por VIH-1 que reciben terapia con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron iniciación o ajustes de dosis de insulina u oral agentes hipoglucemiantes para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos diabético Se ha producido cetoacidosis. En aquellos pacientes que descontinuaron terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Porque Estos eventos se han informado voluntariamente durante la práctica clínica, estimaciones de frecuencia no se puede hacer y una relación causal entre terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos no se han establecido.
Hepatotoxicidad
En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis alcoholismo crónico y / u otras anomalías hepáticas subyacentes, ha habido informes de empeoramiento de la enfermedad hepática.
Hemofilia
Ha habido informes de sangrado espontáneo pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se requirió factor VIII adicional. En la mayoría de los casos reportados El tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reinició. Una causalidad La relación entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos episodios no ha sido establecido.
Hiperlipidemia
Los niveles elevados de colesterol y / o triglicéridos han sido observado en algunos pacientes que toman saquinavir en combinación con ritonavir. La elevación marcada en los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los niveles de colesterol y triglicéridos deben controlarse antes iniciando el régimen de dosificación combinada de INVIRASE con ritonavir, y at intervalos periódicos durante dicha terapia. En estos pacientes, trastornos lipídicos debe gestionarse según sea clínicamente apropiado.
Intolerancia a la lactosa
Cada cápsula contiene lactosa (anhidra) 63,3 mg. Esta la cantidad no debe inducir síntomas específicos de intolerancia.
Redistribución gorda
Redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida la central obesidad, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste facial han sido la emaciación periférica, el aumento de senos y la "apariencia cushingoide" observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y Las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidas. Una causalidad La relación no se ha establecido.
Síndrome de Reconstitución Inmune
Se ha informado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluida INVIRASE Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde puede desarrollar una respuesta inflamatoria a indolente o infecciones oportunistas residuales (como la infección por Mycobacterium avium) citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP] o tuberculosis), que puede requerir una evaluación y tratamiento adicionales.
Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) También se ha informado que la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el establecimiento de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es mayor variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Resistencia / resistencia cruzada
Diversos grados de resistencia cruzada entre la proteasa del VIH-1 Se han observado inhibidores. Administración continua de la terapia INVIRASE después de la pérdida de la supresión viral puede aumentar la probabilidad de cruz resistencia a otros inhibidores de la proteasa.
Información de asesoramiento del paciente
- Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación).
Una declaración para pacientes y proveedores de atención médica es incluido en la etiqueta de la botella del producto : ALERTA: Conozca los medicamentos que NO debe tomarse con INVIRASE
INVIRASE no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes puede continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando se usa INVIRASE .
Aconseje a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan extenderse Infección por VIH-1 a otros.
- No comparta agujas u otros equipos de inyección.
- No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales sobre ellos, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
- No tenga ningún tipo de sexo sin protección. Siempre practique sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
- No amamante. No sabemos si INVIRASE puede pasar a su bebé en la leche materna y si podría dañar a su bebé. Además, las madres con VIH-1 no deben amamantar porque se puede transmitir el VIH-1 El bebé en la leche materna.
Embarazo
Un registro de embarazo antirretroviral ha sido establecido. Ver Embarazo para obtener información sobre cómo inscribirse.
Interacciones farmacológicas
INVIRASE puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, aconsejar pacientes para informar a su médico sobre el uso de cualquier otra receta medicamentos sin receta o productos herbales, particularmente St. Hierba de John.
Prolongación de intervalo PR y QT
Informe a los pacientes que INVIRASE puede producir cambios en el electrocardiograma (intervalo PR o prolongación del intervalo QT). Los pacientes deben consulte a su proveedor de atención médica si experimenta síntomas como mareos, aturdimiento o palpitaciones.
Redistribución gorda
Informar a los pacientes que redistribución o acumulación de la grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa y que la causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en este momento.
Instrucciones de dosificación
Avisar a los pacientes que INVIRASE debe usarse en combinación con ritonavir, que inhibe significativamente el saquinavir metabolismo para proporcionar mayores niveles plasmáticos de saquinavir.
Informe a los pacientes que INVIRASE administró con ritonavir debe tomarse dentro de las 2 horas posteriores a una comida completa. Cuando INVIRASE se toma sin alimentos, concentraciones de saquinavir en la sangre se reducen sustancialmente y pueden dar lugar a ninguna actividad antiviral. Asesorar pacientes de la importancia de tomar sus medicamentos todos los días, según lo prescrito para lograr el máximo beneficio. Los pacientes no deben alterar la dosis o suspenderla terapia sin consultar a su médico. Si se omite una dosis, pacientes debe tomar la siguiente dosis lo antes posible. Sin embargo, el paciente no debe duplica la siguiente dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Los estudios de carcinogenicidad no encontraron indicación de actividad carcinogénica en ratas y ratones a los que se les administró saquinavir aproximadamente 2 años. Debido a la biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales, las exposiciones plasmáticas (valores AUC) en las especies respectivas fueron aproximadamente el 29% (usando rata) y el 65% (usando ratón) de los obtenidos en humanos a la dosis clínica recomendada combinada con ritonavir.
Mutagénesis
Estudios de mutagenicidad y genotoxicidad, con y sin La activación metabólica, cuando corresponda, ha demostrado que saquinavir no actividad mutagénica in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) o de mamíferos (Prueba de pulmón de hámster chino V79 / HPRT). Saquinavir no induce cromosomal daño in vivo en el ensayo de micronúcleos de ratón o in vitro en humano periférico linfocitos sanguíneos y no induce daño primario en el ADN in vitro en el prueba de síntesis de ADN no programada.
Deterioro de la fertilidad
No se informaron efectos adversos en la fertilidad y Estudio de rendimiento reproductivo realizado en ratas. Por limitado biodisponibilidad de saquinavir en animales, las exposiciones plasmáticas máximas logradas en ratas fueron aproximadamente el 26% de los obtenidos en humanos en lo recomendado dosis clínica combinada con ritonavir.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
Se han demostrado estudios de reproducción realizados con saquinavir sin embriotoxicidad ni teratogenicidad tanto en ratas como en conejos. Por biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales y / o limitaciones de dosificación, el Las exposiciones plasmáticas (valores AUC) en las especies respectivas fueron aproximadamente del 29% (usando rata) y 21% (usando conejo) de los obtenidos en humanos en el dosis clínica recomendada combinada con ritonavir. Experiencia clínica en las mujeres embarazadas son limitadas. Saquinavir debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo antirretroviral
Monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuesto a medicamentos antirretrovirales, incluida INVIRASE, un antirretroviral Se ha establecido el Registro de embarazo. Se alienta a los médicos a registrarse pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Madres lactantes
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitarlo arriesgándose a la transmisión postnatal del VIH-1.
No se sabe si saquinavir se excreta en humanos leche. Debido tanto al potencial de transmisión del VIH-1 como al potencial Para reacciones adversas graves en lactantes, se debe indicar a las madres no amamantar si están recibiendo INVIRASE .
Uso pediátrico
Se ha evaluado la seguridad y actividad de saquinavir en 68 sujetos pediátricos de 4 meses a menos de 16 años tratados con INVIRASE combinada con ritonavir o con lopinavir / ritonavir en dos ensayos clínicos. Los datos del ensayo NV20911 demostraron que saquinavir combinado con dosis bajas de ritonavir proporcionó niveles plasmáticos de saquinavir que fueron significativamente más alto que los observados históricamente en adultos en el aprobado dosis. El ensayo HIVNAT 017 proporcionó mucho tiempo término datos de actividad y seguridad de 96 semanas; sin embargo, datos farmacocinéticos de esto El estudio no pudo ser validado.
HIVNAT 017 fue un ensayo abierto de un solo brazo en dos centros en Tailandia que evaluaron el uso de INVIRASE (50 mg por kg dos veces administrado diariamente como cápsulas de 200 mg) con lopinavir / ritonavir (230 / 57.5 mg / m² dos veces diariamente) durante 96 semanas. Cincuenta sujetos de 4 años a menos de 16 años de edad fueron inscrito. En esta población de prueba, el tratamiento resultó en ARN del VIH-1 <400 copias / ml en la semana 96 en el 78% de los sujetos (ARN del VIH-1 <50 copias por ml a la semana 96 en 66%). El porcentaje medio de linfocitos CD4 aumentó del 8% en el cribado a 22% en la semana 96.
NV20911 fue una prueba abierta, multinacional que evaluó la farmacocinética, la seguridad y la actividad de INVIRASE (50 mg por kg dos veces al día como cápsulas de 200 mg, hasta la dosis adulta de 1000 mg dos veces al día) y solución oral de ritonavir más ≥ 2 ARV de fondo. Dieciocho sujetos Se inscribieron entre 4 meses y menos de 6 años. Tratamiento con INVIRASE / ritonavir dio como resultado ARN del VIH-1 <400 copias por ml en la semana 48 pulg 72% de los sujetos (ARN del VIH-1 <50 copias por ml en la semana 48 en 61%). Los El porcentaje de sujetos con ARN del VIH-1 <50 copias por ml en la semana 48 fue del 61%. El porcentaje medio de linfocitos CD4 aumentó del 29% en el cribado al 34% en la semana 48).
Estado estacionario saquinavir Las exposiciones observadas en ensayos pediátricos fueron sustancialmente más altas que datos históricos en adultos donde QTc y PR dependientes de la dosis y la exposición Se observó prolongación. Aunque no se informaron anomalías en el electrocardiograma En estos ensayos pediátricos, los ensayos fueron pequeños y no fueron diseñados para evaluar Intervalos QT o PR. Modelado y evaluación de simulación de Sugieren relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas en sujetos pediátricos que es probable reducir la dosis de INVIRASE para minimizar el riesgo de prolongación del intervalo QT para reducir la eficacia antiviral. Además, no hay datos de eficacia clínica disponible en dosis INVIRASE inferiores a 50 mg por kg en sujetos pediátricos. Por lo tanto, recomendaciones de dosis pediátricas que son confiables y efectivas por debajo de los umbrales de preocupación con respecto a QT y PR no podría ser determinado.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de INVIRASE no incluyeron suficientes cantidad de sujetos de 65 años o más para determinar si responden diferente de los sujetos más jóvenes. En general, dosificación por INVIRASE en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante o Otra terapia farmacológica.
Función renal deteriorada
El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor; la La ruta principal de excreción de saquinavir es por metabolismo hepático. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal deterioro. Sin embargo, pacientes con insuficiencia renal grave o renal en etapa terminal la enfermedad (ESRD) no se ha estudiado, y se debe tener precaución cuando se prescribiendo INVIRASE en esta población.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis para los infectados con VIH-1 pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada según datos limitados. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico y / o otras anormalidades hepáticas subyacentes, ha habido informes de empeoramiento enfermedad hepática. INVIRASE cuando se administra con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La Tabla 5 resume el efecto del gel blando de saquinavir cápsulas e INVIRASE con y sin ritonavir en el AUC medio geométrico y Cmáx de medicamentos administrados conjuntamente. La Tabla 6 resume el efecto de la administración conjunta medicamentos sobre el AUC medio geométrico y la Cmáx de saquinavir.
Tabla 5: Efecto de Saquinavir (+/- Ritonavir) en el
Farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente
Droga coadministrada | Cápsulas de gel blando de saquinavir o cápsulas de gel blando de saquinavir / ritonavir | N | % De cambio en el medicamento administrado conjuntamente | |
AUC (IC 95%) | Cmax (IC 95%) | |||
Dosis | ||||
Claritromicina 500 mg dos veces al día x 7 días | ||||
Claritromicina | 1200 mg tid x 7 días | 12V | ↑ 45% (17-81%) | ↑ 39% (10-76%) |
Metabolito de claritromicina 14-OH | ↓ 24% (5-40%) | ↓ 34% (14-50%) | ||
Sildenafil 100 mg dosis única | 1200 mg tid x 8 días | 27V | ↑ 210% (150-300%) | ↑ 140% (80-230%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 12% | ↓ 13% |
INVIRASE / dosis de ritonavir | ||||
Digoxina 0.5 mg dosis única | 1000/100 mg dos veces al día x 16 días | 16V | ↑ 49% (32-69%) ^ | ↑ 27% (5-54%) ^ |
R-metadona 60-120 mg qd | 1000/100 mg dos veces al día x 14 días | 12M | ↓ 19% (9-29%) ^ | NA |
Ketoconazol 200 mg / día | 1000/100 mg dos veces al día | 12V | ↑ 168% (146-193%) ^ | ↑ 45% (32-59%) ^ |
Midazolam 7,5 mg dosis única oral | 1000/100 mg dos veces al día | 16V | ↑ 1144% (975-1339%) ^ | ↑ 327% (264 -402%) ^ |
Rifabutina 150 mg q4d | 1000/100 mg dos veces al día | 11V | ↑ 60% † * (43-79%) ^ ↔§ (-10 a 13%) ^ | ↑ 111% † * (75-153%) ^ ↑ 68% § (38-105%) ^ |
↑ Denota un aumento promedio en la exposición por parte de
porcentaje indicado. ↓ Denota una disminución promedio en la exposición por el porcentaje indicado. ↔ Denota que no se observó un cambio estadísticamente significativo en la exposición. * En comparación con rifabutina 150 mg QD ^ 90% de intervalo de confianza † AUC0-96hr y Cmax del resto activo (rifabutina + 25-O-desacetilo rifabutina) §AUC0-96hr y Cmax solo para rifabutina S Sujetos V Voluntarios Saludables M Asignaturas VIH negativas dependientes de metadona. Ninguno de los 12 temas síntomas de abstinencia experimentados. NA no disponible |
Tabla 6: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente en Saquinavir
Farmacocinética
Droga coadministrada | Cápsulas de gel blando de saquinavir o cápsulas de gel blando de saquinavir / dosis de ritonavir | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (95% IC) |
Cmax (95% IC) |
|||
Claritromicina 500 mg dos veces al día x 7 días | 1200 mg tid x 7 días | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 días | 1200 mg dosis única | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg dos veces al día x 14 días | 400 mg dos veces al día x 14 días † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir La evidencia de varios ensayos clínicos indica que las concentraciones de saquinavir logradas con saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID son similares a las logradas después de saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID |
||||
Droga coadministrada | INVIRASE o INVIRASE / dosis de ritonavir | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (IC 95%) | Cmax (IC 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg dos veces al día | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 días | 1000/100 mg dos veces al día x 15 días | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / día | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutina 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ |
↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Denota un aumento promedio en la exposición por parte de
porcentaje indicado. ↓ Denota una disminución promedio en la exposición por el porcentaje indicado. ↔ Cambio medio <10% † En comparación con las cápsulas de gel blando de saquinavir 1200 mg de régimen tid (n = 33). ‡ En comparación con INVIRASE 600 mg tid regimen (n = 114). § No alcanzó significación estadística. ^ 90% de intervalo de confianza S Sujetos V Voluntarios Saludables |
Los medicamentos antivirales contra el VIH-1 didanosina, tenofovir y No se predice que la zidovudina tenga ningún efecto clínicamente significativo sobre el farmacocinética de saquinavir con y sin ritonavir. No clínicamente fue un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de enfuvirtida observado con la administración conjunta de INVIRASE / ritonavir. No clínicamente significativo se observó efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de saquinavir administración conjunta de fosamprenavir.
Embarazo Categoría B
Se han demostrado estudios de reproducción realizados con saquinavir sin embriotoxicidad ni teratogenicidad tanto en ratas como en conejos. Por biodisponibilidad limitada de saquinavir en animales y / o limitaciones de dosificación, el Las exposiciones plasmáticas (valores AUC) en las especies respectivas fueron aproximadamente del 29% (usando rata) y 21% (usando conejo) de los obtenidos en humanos en el dosis clínica recomendada combinada con ritonavir. Experiencia clínica en las mujeres embarazadas son limitadas. Saquinavir debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Registro de embarazo antirretroviral
Monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuesto a medicamentos antirretrovirales, incluida INVIRASE, un antirretroviral Se ha establecido el Registro de embarazo. Se alienta a los médicos a registrarse pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado:
- Prolongación de intervalo PR
- Prolongación de intervalo QT
Experiencia en ensayos clínicos en sujetos adultos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La base de datos de seguridad INVIRASE original consistía en a total de 574 sujetos adultos que recibieron saquinavir 600 mg solos o adentro combinación con ZDV o ddC. La dosificación combinada con ritonavir se basa en 352 Sujetos infectados por VIH-1 y 166 sujetos sanos que recibieron varios combinaciones de saquinavir (gel duro o cápsulas de gel blando) con ritonavir.
La dosis recomendada de INVIRASE es de 1000 mg dos veces al día coadministrado con ritonavir 100 mg dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales. La Tabla 2 enumera los eventos adversos de grado 2, 3 y 4 que ocurrió en ≥ 2% de los sujetos que recibieron cápsulas de gel blando de saquinavir con ritonavir (1000/100 mg dos veces al día).
Tabla 2: Eventos adversos de grado 2, 3 y 4 (todos
Causalidada) Reportado en ≥ 2% de sujetos adultos en el MaxCmin
1 Estudio de las cápsulas de gel blando de Saquinavir en combinación con Ritonavir 1000/100
mg dos veces al día
Eventos adversos | Saquinavir cápsulas de gel blando 1000 mg más Ritonavir 100 mg dos veces al día (48 semanas) N = 148 n (% = n / N) |
Trastornos endocrinos | |
Diabetes mellitus / hiperglucemia | 4 (3) |
Lipodistrofia | 8 (5) |
Trastornos gastrointestinales | |
Náuseas | 16 (11) |
Vómitos | 11 (7) |
Diarrea | 12 (8) |
Dolor abdominal | 9 (6) |
Estreñimiento | 3 (2) |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
Fatiga | 9 (6) |
Fiebre | 5 (3) |
Trastornos musculoesqueléticos | |
Dolor de espalda | 3 (2) |
Trastornos respiratorios | |
Neumonía | 8 (5) |
Bronquitis | 4 (3) |
Influenza | 4 (3) |
Sinusitis | 4 (3) |
Trastornos dermatológicos | |
Sarpullido | 5 (3) |
Prurito | 5 (3) |
Labios secos / piel | 3 (2) |
Eczema | 3 (2) |
aIncluye eventos con relación desconocida con estudiar drogas |
La experiencia limitada está disponible en tres ensayos investigando la farmacocinética de la tableta recubierta con película INVIRASE 500 mg en comparación con la cápsula INVIRASE 200 mg en voluntarios sanos (n = 140). En dos de estos ensayos, saquinavir se combinó con ritonavir; en el otro ensayo, saquinavir se administró como medicamento único. La tableta INVIRASE y la cápsula las formulaciones fueron toleradas de manera similar. Los eventos adversos más comunes fueron trastornos gastrointestinales (como náuseas, vómitos y diarrea). Similar se demostró la biodisponibilidad y no hubo diferencias clínicamente significativas en Se observaron exposiciones a saquinavir. Por lo tanto, se esperan perfiles de seguridad similares entre las dos formulaciones INVIRASE.
Un estudio que investiga la interacción fármaco-fármaco de rifampicina 600 mg / día al día e INVIRASE 1000 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día inscribió a 28 voluntarios sanos. Once de 17 voluntarios sanos (65%) expuestos concomitantemente a rifampicina e INVIRASE / ritonavir se desarrollaron severamente toxicidad hepatocelular que se presentó como aumento de las transaminasas hepáticas. En algunos sujetos, las transaminasas aumentaron hasta> 20 veces el límite superior de normal y se asociaron con síntomas gastrointestinales, incluido el abdominal dolor, gastritis, náuseas y vómitos. Después de la interrupción de los tres fármacos, síntomas clínicos disminuidos y el aumento de las transaminasas hepáticas normalizado.
Reacciones adversas adicionales informadas durante la clínica Ensayos con Saquinavir
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia
Trastornos cardíacos : soplo cardíaco, síncope
Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus
Trastornos oculares: discapacidad visual
Trastornos gastrointestinales : molestias abdominales ascitis, dispepsia, disfagia, eructos, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal, sequedad bucal, mucosa ulceración, pancreatitis
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: anorexia, astenia, dolor en el pecho, edema, letargo, síndrome de desgaste, peso aumentado
Trastornos hepatobiliares : hepatitis crónica activa hepatitis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, hipertensión portal
Trastornos del sistema inmunitario: reacción alérgica
Investigaciones : Aumento de ALT, aumento de AST, sangre aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de GGT amilasa elevada, LDH elevada
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumentado o disminución del apetito, deshidratación, hipertrigliceridemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia espasmos musculares, mialgia, poliartritis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos): leucemia mieloide aguda, papilomatosis
Trastornos del sistema nervioso: confusión, convulsiones coordinación anormal, mareos, disgeusia, dolor de cabeza, hipoestesia, hemorragia intracraneal que conduce a la muerte, pérdida de conciencia, parestesia neuropatía periférica, somnolencia, temblor
Trastornos psiquiátricos : ansiedad, depresión insomnio, trastorno de la libido, trastorno psicótico, trastorno del sueño, intento de suicidio
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, alopecia, dermatitis ampollosa, erupción farmacológica, eritema, cutánea grave reacción asociada con el aumento de las pruebas de función hepática, Stevens-Johnson síndrome, aumento de la sudoración, urticaria
Trastornos vasculares: hipertensión, hipotensión tromboflebitis, vasoconstricción periférica
Experiencia en ensayos clínicos en sujetos pediátricos
Se dispone de datos de seguridad limitados de dos pediátricos ensayos clínicos de cápsulas de gel duro de saquinavir (aproximadamente 50 mg por kg dos veces diariamente) usado en combinación con dosis bajas de ritonavir o lopinavir / ritonavir. Estos ensayos inscribieron sujetos pediátricos de 4 meses a edad 16 años de edad. En el estudio HIVNAT 017 (INVIRASE + lopinavir / ritonavir), adverso se informaron eventos en el 90% de los 50 sujetos inscritos. El más comúnmente Los eventos adversos informados considerados relacionados con el tratamiento del estudio fueron diarrea (18%) y vómitos (10%). En el estudio NV20911 (INVIRASE + ritonavir), 4 los sujetos (22% de los 18 inscritos) experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionado con INVIRASE + ritonavir. Estos eventos (n) fueron vómitos (3), abdominales dolor (1) y diarrea (1). Todos los eventos adversos informados fueron leves o moderados intensidad. El perfil de reacción adversa de INVIRASE en los ensayos pediátricos es similar a lo observado en ensayos con adultos.
Experiencia de postmarketing
Eventos adversos adicionales identificados durante la postcomercialización Los usos son similares a los observados en ensayos clínicos con INVIRASE y cápsulas de gel blando de saquinavir solo o en combinación con ritonavir. Porque Estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer a relación causal con la exposición a INVIRASE. Además, torsades de pointes tiene ha sido reportado raramente.
Existe una experiencia limitada de sobredosis con saquinavir.
No se observaron toxicidades agudas ni secuelas en 1 tema quien ingirió 8 gramos de INVIRASE como una dosis única. El sujeto fue tratado con inducción de emesis dentro de 2 a 4 horas después de la ingestión. Un segundo tema ingirió 2.4 gramos de INVIRASE en combinación con 600 mg de ritonavir y experimentó dolor en la garganta que duró 6 horas y luego se resolvió. En un Estudio exploratorio de fase II de dosificación oral con INVIRASE a 7200 mg por día (1200 mg q4h), no se informaron toxicidades graves durante los primeros 25 semanas de tratamiento.
El tratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluido el monitoreo de signos vitales y ECG y observaciones del estado clínico del paciente. Como saquinavir es altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación significativa de El principio activo.
El intervalo QTcS se evaluó en un aleatorizado, placebo y estudio cruzado activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) controlado en 59 adultos sanos, con mediciones de ECG en el día 3. La media máxima (95% superior límite de confianza) diferencias en el intervalo QTcS desde el placebo después la corrección basal fue de 18.9 (22.0) y 30.2 (33.4) ms para 1000/100 mg dos veces 1500/100 mg diarios y supraterapéuticos dos veces al día de INVIRASE / ritonavir respectivamente. Hay un efecto retrasado entre el cambio de intervalo QTc y el fármaco concentraciones, con el QTcS máximo ajustado al valor basal ajustado por placebo observado a aproximadamente 12-20 h después de la dosis. INVIRASE / ritonavir 1500/100 mg dos veces al día resultó en una Cmax media del día 3 de INVIRASE aproximadamente 1.4 veces mayor que La Cmáx media observada en el día 3 con la dosis terapéutica aprobada en estado sano voluntarios (en el mismo estudio). QTcS en este estudio fue QT / RR0.319 para machos y QT / RR0.337 para mujeres, que son similares a las de Fridericia corrección (QTcF = QT / RR0.3333).
Las prolongaciones de intervalo PR y QRS también se observaron en sujetos que reciben INVIRASE / ritonavir en el mismo estudio el día 3. El máximo diferencia media (95% del límite de confianza superior) del placebo en el intervalo PR después de la corrección basal fueron 28.6 (31.6) y 38.4 (41.4) ms para 1000/100 mg dos veces al día y supraterapéuticos 1500/100 mg dos veces al día saquinavir / ritonavir respectivamente. La diferencia media máxima (95% del límite de confianza superior) de placebo en el intervalo QRS después de la corrección basal fueron 2.9 (3.9) y 4.4 (5.3) ms para 1000/100 mg dos veces al día y 1500/100 mg supraterapéuticos dos veces al día INVIRASE / ritonavir respectivamente. En este estudio utilizando sujetos sanos, PR También se observó una prolongación del intervalo de> 200 ms en 40% y 47% de sujetos que reciben INVIRASE / ritonavir 1000/100 mg bid y 1500/100 mg bid respectivamente, en el día 3. Tres (3%) de los sujetos en el control activo El brazo de moxifloxacina y el 5% en el brazo de placebo experimentaron una prolongación de la PR > 200 ms.
Droga coadministrada | Cápsulas de gel blando de saquinavir o cápsulas de gel blando de saquinavir / dosis de ritonavir | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (95% IC) |
Cmax (95% IC) |
|||
Claritromicina 500 mg dos veces al día x 7 días | 1200 mg tid x 7 días | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 días | 1200 mg dosis única | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg dos veces al día x 14 días | 400 mg dos veces al día x 14 días † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir La evidencia de varios ensayos clínicos indica que las concentraciones de saquinavir logradas con saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID son similares a las logradas después de saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID |
||||
Droga coadministrada | INVIRASE o INVIRASE / dosis de ritonavir | N | % De cambio para Saquinavir | |
AUC (IC 95%) | Cmax (IC 95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg dos veces al día | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 días | 1000/100 mg dos veces al día x 15 días | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / día | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutina 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ |
↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Denota un aumento promedio en la exposición por parte de
porcentaje indicado. ↓ Denota una disminución promedio en la exposición por el porcentaje indicado. ↔ Cambio medio <10% † En comparación con las cápsulas de gel blando de saquinavir 1200 mg de régimen tid (n = 33). ‡ En comparación con INVIRASE 600 mg tid regimen (n = 114). § No alcanzó significación estadística. ^ 90% de intervalo de confianza S Sujetos V Voluntarios Saludables |
Los medicamentos antivirales contra el VIH-1 didanosina, tenofovir y No se predice que la zidovudina tenga ningún efecto clínicamente significativo sobre el farmacocinética de saquinavir con y sin ritonavir. No clínicamente fue un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de enfuvirtida observado con la administración conjunta de INVIRASE / ritonavir. No clínicamente significativo se observó efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de saquinavir administración conjunta de fosamprenavir.
Microbiología
Mecanismo de acción
Saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Proteasa de VIH-1 es una enzima requerida para la escisión proteolítica de la poliproteína viral precursores de proteínas funcionales individuales encontradas en partículas de VIH-1. Saquinavir es un análogo de sustrato similar a un péptido que se une a la proteasa sitio activo e inhibe la actividad de la enzima. Inhibición de saquinavir evita la escisión de las poliproteínas virales que resultan en la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.
Actividad antiviral
La actividad antiviral de saquinavir se evaluó en linfoblastoides y líneas celulares monocíticas y en linfocitos de sangre periférica cultivo celular. Saquinavir inhibió la actividad del VIH-1 tanto en forma aguda como células infectadas crónicamente. Valores CE50 y CE90 (50% y 90% inhibitorios concentraciones) oscilaron entre 1 y 30 nM y entre 5 y 80 nM, respectivamente. En el presencia de suero humano al 40%, la CE media de saquinavir contra laboratorio La cepa VIH-1 RF en las células MT4 fue de 37.7 ± 5 nM, lo que representa un 4 veces aumento en el valor de CE50. En cultivo celular, saquinavir demostró aditivo a efectos sinérgicos contra el VIH-1 en combinación con la transcriptasa inversa inhibidores (didanosina, lamivudina, nevirapina, estavudina y zidovudina) sin citotoxicidad mejorada. Saquinavir en combinación con la proteasa inhibidores amprenavir, atazanavir o lopinavir resultaron en sinérgicos actividad antiviral. Saquinavir mostró actividad antiviral en el cultivo celular contra los clados de VIH-1 A-H (los valores de CE50 oscilaron entre 0.9 y 2.5 nM). Las CE50 y CE90 Los valores de saquinavir contra los aislados de VIH-2 en el cultivo celular oscilaron entre 0,25 nM a 14.6 nM y 4.65 nM a 28.6 nM, respectivamente.
Resistencia
Aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida a saquinavir han sido seleccionados durante el paso en cultivo celular. Análisis genotípicos de estos Los aislamientos mostraron varias sustituciones de aminoácidos en la proteasa del VIH-1. Solamente las sustituciones G48V y L90M se asociaron con una susceptibilidad reducida a saquinavir, y confirió un aumento en el valor de CE50 de 8 y 3 veces, respectivamente.
Aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida (≥ 4 veces aumento en el valor de EC50) a saquinavir surgió en algunos sujetos tratados con INVIRASE. El análisis genotípico de estos aislamientos identificó la resistencia que confiere sustituciones de aminoácidos primarios en la proteasa G48V y L90M, y secundaria sustituciones L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A e I84V que contribuyó resistencia adicional a saquinavir. Cuarenta y un aislamientos de 37 Los sujetos que no recibieron terapia con INVIRASE tuvieron una disminución media en la susceptibilidad a saquinavir de 4.3 veces.
El grado de reducción en la susceptibilidad al cultivo celular a depende de saquinavir de aislamientos clínicos con sustituciones G48V y L90M El número de sustituciones secundarias presentes. En general, niveles más altos de la resistencia está asociada con un mayor número de sustituciones solo en asociación con una o ambas de las sustituciones primarias G48V y L90M. No Los datos están actualmente disponibles para abordar el desarrollo de resistencia en pacientes que reciben saquinavir / ritonavir.
Resistencia cruzada
Entre los inhibidores de la proteasa, tiene resistencia cruzada variable ha sido observado. En un estudio clínico, 22 aislamientos de VIH-1 con reducción susceptibilidad (> 4 veces mayor en el valor de CE50) al seguimiento de saquinavir Se evaluó la terapia con INVIRASE para la resistencia cruzada a amprenavir indinavir, nelfinavir y ritonavir. Seis de los 22 aislamientos (27%) permanecieron susceptible a los 4 inhibidores de la proteasa, 12 de los 22 aislamientos (55%) retenidos susceptibilidad a al menos uno de los inhibidores de la proteasa y 4 de los 22 los aislamientos (18%) mostraron una amplia resistencia cruzada a todos los inhibidores de la proteasa. Dieciséis (73%) y 11 (50%) de los 22 aislamientos permanecieron susceptibles (<4 veces) a amprenavir e indinavir, respectivamente. Cuatro de 16 (25%) y nueve de 21 (43%) con los datos disponibles permanecieron susceptibles a nelfinavir y ritonavir respectivamente.
Después del fracaso del tratamiento con amprenavir, resistencia cruzada a saquinavir fue evaluado. Aislamientos de VIH-1 de 22/22 sujetos que fallan tratamiento con amprenavir y que contenga una o más sustituciones M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V e I84V fueron susceptibles a saquinavir.
Estudios clínicos
Descripción de estudios clínicos en adultos
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego NV14256 in sujetos adultos con experiencia en zidovudina, infectados con VIH-1, INVIRASE en combinación con zalcitabina2 se demostró que es superior a INVIRASE o monoterapia con zalcitabina para disminuir la incidencia acumulada de clínica progresión de la enfermedad a eventos que definen el SIDA o muerte. En otro aleatorizado estudio ACTG229 / NV14255, sujetos con infección avanzada por VIH-1 con antecedentes de El tratamiento prolongado con zidovudina se administró INVIRASE 600 mg (tres veces diariamente) + zidovudina + zalcitabina. Los sujetos que reciben este régimen experimentados mayores aumentos en CD4+ los recuentos celulares en comparación con los que recibió INVIRASE + zidovudina o zalcitabina + zidovudina. Cabe señalar Los regímenes de tratamiento del VIH que se usaron en estos ensayos clínicos son no más largo considerado estándar de atención.
En el ensayo MaxCmin1, la cápsula de gel de saquinavir 1000 mg dos veces al día coadministrado con ritonavir 100 mg dos veces al día se evaluó en a población heterogénea de 148 sujetos infectados con VIH-1. Un total de 42 sujetos se inscribieron el tratamiento na ̄ ve, y 106 sujetos recibieron experiencia en el tratamiento (de que 52 sujetos tenían ARN del VIH-1 <400 copias / ml al inicio del estudio). Resultados mostrados que 91/148 (61%) sujetos lograron y / o sufrieron un ARN del VIH-1 <400 copias por ml al finalizar 48 semanas de tratamiento.
2Ya no está disponible en los Estados Unidos