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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Retafyl Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
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Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.
Retafil (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse una toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
Retafyl debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de retafilo
Hay varias causas fácilmente identificables para reducir el aclaramiento de retafilo. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad retafila grave y potencialmente mortal. Los beneficios y riesgos del uso de Retafyl y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de retafilo en pacientes con los siguientes factores de riesgo deben examinarse cuidadosamente:
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregue un medicamento que inhiba el metabolismo del retafilo (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo del retafilo (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de toxicidad retafila
Si un paciente que recibe retafilo desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad retafila (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir inmediatamente la concentración sérica de retafilo.
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis de retafilo intravenoso no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración de retafilo en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml .
Dado que la tasa del aclaramiento de retafilo puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. Generalmente, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de retafilo (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) debería no se producen aditivos para retafilo en la inyección de dextrosa al 5% USP
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de retafilo y requerir un ajuste de la dosis antes de comenzar la terapia con Retafilo y antes de aumentar la dosis de Retafilo (ver ADVERTENCIAS).
Monitoreo de las concentraciones séricas de retafilo
Las mediciones de concentración de retafilo en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de retafilo debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad retafila.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de retafilo (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, que no han recibido un retafilo en las últimas 24 horas, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración de retafilo excesiva o subterapéutica.
Si un paciente ha recibido retafilo en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de retafilo es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Una vez que se hayan completado los procedimientos mencionados anteriormente relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de retafilo, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de retafilo a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de retafilo debe aumentarse o disminuirse según el nivel de retafilo en suero.
Si hay signos o síntomas de toxicidad retafila, se debe suspender la infusión intravenosa y obtener una muestra de suero para la concentración de retafilo lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de retafilo sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 µg / ml
Las concentraciones de retafilo saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar el dispositivo de administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, el retafilo aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres a concentraciones séricas en el rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de un promedio de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl). mg / DL), relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). El retafilo a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de retafilo)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de retafilo en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes. Retafyl estaba en Ames Salmonella, in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, se administraron pares de apareamiento retafilo de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas Retafyl F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (P.ej Conejo). Retafyl estaba en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² - base o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m² - base, no teratogénico. A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
El retafilo se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de retafilo en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de retafilo por día de leche materna reciba 10-20 mg de retafilo por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones de retafilo en suero tóxico.
Uso pediátrico
El retafilo es seguro y efectivo para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La velocidad de infusión constante de retafilo intravenoso debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que el aclaramiento de retafilo varía mucho de un recién nacido a otro en el rango de edad (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de retafilo en pacientes pediátricos menores de un año de edad, se requiere especial atención para la selección de dosis y el monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de retafilo cuando se prescribe retafilo a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por retafilo que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de retafilo se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que aumenta las concentraciones séricas de retafilo en respuesta a una velocidad de infusión de retafilo dada. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de retafilo en la forma no unida farmacológicamente activa. Después de una sobredosis crónica, los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos del retafilo que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de retafilo en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración de retafilo en suero para pacientes hospitalizados sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). La velocidad de infusión de retafilo de más de 17 mg / h debe prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (término y prematuro)
Niños <1 año
Personas mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Fiebre; & ge; 102 ° F durante 24 horas o más; o menores aumentos de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la teofilina (p. ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DEL CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir una concentración sérica de teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual el médico puede decirle al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina hace poco uso adicional para la beta inhalante en estas circunstancias2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más, la dosis final se controla mediante las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación prolongada puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 y # 38; Micro; Eq / L a 800 y micro; Eq / L, Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de tri-yodironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, parejas de apareamiento teofilina de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana a mg / m2 - base) insuficiencia de fertilidad, que se debe a una disminución en el número de cachorros vivos por camada, una disminución en el número promedio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación en la dosis alta, así como una disminución en la proporción de nacimientos vivos en las muestras de cachorros de dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana a mg / m2 base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C
La teofilina produjo efectos teratogénicos en estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante la organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única fue de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) durante la organogénesis hasta el paladar hendido y las anomalías digitales. Se observó micromelia, micrognatía, pie de bulto, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad en dosis aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - estar basado.
En un estudio en ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m)2 - base) para anomalías digitales. Se observó embrioletalia a una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, se generó una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otro paladar hendido y fue embriotal. Dosis a partir de 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la frecuencia de las fluctuaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque el aclaramiento de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se produce en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los niños adultos sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes que prevalecen en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) con el potencial de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los ancianos (ver PRECAUCIONES, control de las concentraciones séricas de teofilina, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.