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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Ventax en inyecciones de dextrosa al 5% USP está indicado como un suplemento para agonistas selectivos beta-2 inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente para el tratamiento de exacerbaciones agudas de síntomas y obstrucción del flujo de aire reversible en relación con asma y otras enfermedades pulmonares crónicas P.ej Esfisema y bronquitis crónica.
Información general
La concentración de teofilina en el suero en el suero en el pico del estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosis y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración máxima de teofilina en suero en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se conocen factores que cambien el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr la concentración terapéutica de teofilina sérica en una población particular puede conducir a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / d en adultos <60 años o 22 mg / kg / d en niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina en suero-pico-suero en estado estacionario se convierte en <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. la dosis de teofilina debe individualizarse en función de las mediciones de la concentración sérica máxima de teofilina para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis cuando se clasifica como clínicamente indicado (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. La dosis debe ajustarse mediante la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que detengan cualquier dosis que cause efectos secundarios, retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego continúen la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos secundarios obvios y ningún factor intermedio puede cambiar la necesidad de dosificar (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse cada 6 meses para niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p. cada 24 horas.
La teofilina está mal distribuida en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal.
La Tabla V contiene el esquema de titulación de dosis de teofilina, que se recomienda para pacientes de diferentes edades y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos agudos inesperados en los niveles séricos de teofilina.
Tabla V: Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*
A. Bebés <1 año de edad.
1). Dosis inicial.
- Bebés prematuros :
- <24 días de edad postnatal; 1.0 mg / kg cada 12 horas
- & ge; 24 días de edad posparto; 1,5 mg / kg cada 12 horas </ ol>
- Bebés y niños pequeños a tiempo completo hasta 52 semanas:
- dosis total diaria (mg) = [(0.2 x edad en semanas) +5.0] x (kg de peso corporal).
- hasta la edad de 26 semanas; divida la dosis en 3 cantidades iguales, que se administran cada 8 horas.
- > 26 semanas de edad; divida la dosis en 4 cantidades iguales, que se administran cada 6 horas.
2do. Dosis final.
Establezca para mantener una concentración máxima de 5-10 mcg / ml en el suero-suero-teofilina en estado estacionario en recién nacidos y 10-15 mcg / ml en bebés mayores (ver Tabla VI). Porque el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media teofilina, puede tomar hasta 5 días, para lograr un estado estable en un bebé prematuro, mientras que en un bebé de 6 meses sin otros factores de riesgo de aclaramiento deteriorado en ausencia de una dosis de estrés, solo se pueden requerir 2-3 días. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, la dosis de mantenimiento no debe aumentarse, incluso si la concentración sérica de teofilina <10 mcg / ml .
B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para un aclaramiento alterado.
C. Pacientes con factores de riesgo Para el aclaramiento deteriorado, los ancianos (> 60 años) y aquellos en quienes no es posible tener concentraciones séricas de teofilina
para monitorearEn niños de 1 a 15 años, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día si existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes y ge; 16 años y adultos, incluidos los ancianos, no deben exceder la dosis final de teofilina 400 mg / día cuando existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
D. Dosis de estrés para broncodilatación aguda
Un agonista beta-2 selectivo inhalado solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente es el tratamiento más efectivo para las exacerbaciones agudas de obstrucción respiratoria reversible. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista beta-2 selectivo inhalado y no ofrece ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no está disponible, se puede usar una dosis de carga de una teofilina oral que se libera inmediatamente como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina en un paciente que no ha recibido teofilina en las últimas 24 horas conduce a una concentración sérica máxima promedio de teofilina de 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml). Si la dosis de teofilina se continúa más allá de la dosis de estrés, se deben usar las pautas en las secciones A.1.B., B.3 o C., arriba, y controlar la concentración de teofilina en suero a intervalos de 24 horas para ajustar el final dosis.
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por un requisito de dosis superior al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia antes de la siguiente dosis para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable reduce las fluctuaciones y permite intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI: Ajuste de dosis después de la concentración sérica de teofilina
Paso de titulación Niños <45 kg Niños> 45 kg y adultos 1). Dosis inicial 12-14 mg / kg / día hasta un máximo de 300 mg / día dividido Q4-6 horas * 300 mg / día dividido Q6-8 horas * 2do. Después de 3 días si se tolera, aumente la dosis a: 16 mg / kg / día dividido hasta un máximo de 400 mg / día Q4-6 horas * 400 mg / día dividido Q6-8 horas * 3er. Después de 3 días más si se tolera, aumente la dosis a: 20 mg / kg / día dividido hasta un máximo de O f 600 mg / día Q4-6 horas * 600 mg / día dividido Q6-8 horas * Concentración sérica máxima Ajuste de dosis <9.9 mcg / ml Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la dosis en un 25%. Verifique nuevamente la concentración sérica después de tres días para un mayor ajuste de la dosis. 10 a 14,9 mcg / ml Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis en posición vertical y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 6 a 12 meses.¶ Si los síntomas no se verifican y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. 15-19.9 mcg / ml Considere una reducción de la dosis del 10% para garantizar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual 20-24.9 mcg / ml Dosis de caída del 25% incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. 25-30 mcg / ml omita la siguiente dosis y reduzca las dosis posteriores en al menos un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, verifique si está indicada una sobredosis (consulte las recomendaciones para ver crónicas TRADUCCIÓN). > 30 mcg / ml sobredosis como se indica Treat (ver recomendaciones para sobredosis crónica). Si luego se reanuda la teofilina, reduzca la dosis al menos en un 50% y verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. & para; La reducción de la dosis y / o la medición de la concentración sérica de teofilina se indican cuando se producen efectos secundarios, anomalías fisiológicas que pueden reducir el aclaramiento de teofilina (p. Ej. fiebre persistente) o un medicamento que interactúa, admite o detiene con teofilina (ver ADVERTENCIAS).
Estas soluciones son solo para uso intravenoso.
Consideraciones generales
La concentración de Ventax en suero en estado estacionario es una función de la velocidad de infusión y la velocidad de eliminación de ventax en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de ventax, la dosis requerida para lograr una concentración sérica de ventax en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se sabe que los factores cambien el aclaramiento de Ventax. No existe una dosis única de Ventax para una población dada que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de Ventax, que es necesaria para lograr una concentración sérica terapéutica de Ventax en una determinada población, puede conducir a concentraciones séricas de Ventax subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. La dosis de ventax debe individualizarse en función de las mediciones de concentración de Ventax en el suero para lograr una dosis que ofrezca los máximos beneficios potenciales con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Si Ventax se usa como broncodilatador agudo, el objetivo de mantener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la rápida distribución en fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que el fármaco difunde:
C = LD / V
Si se supone un volumen promedio de distribución de aproximadamente 0.5 L / kg (el rango real es de 0.3 a 0.7 L / kg) cada mg / kg (Peso corporal ideal) Ventax, que se administra como una dosis de carga durante 30 minutos, conduce a un aumento promedio en la concentración sérica de ventax en 2 mcg / ml .
Por lo tanto, en un paciente, quien no ha recibido un Ventax en las últimas 24 horas, una dosis de carga de 4 ventax intravenoso, 6 mg / kg, calculado en base al peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, generar en promedio una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml después de la distribución. Si se requiere una dosis de estrés para el paciente que ya recibió Ventax, una estimación de la concentración sérica basada en el historial médico no es confiable y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera:
D = (C-Medido C deseado) (V)
Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de ventax y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0.5 L / kg y la concentración sérica deseada debe ser conservadora (P.ej 10 mcg / ml) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. no se debe administrar una dosis de estrés antes de recibir una concentración sérica de Ventax si el paciente ha recibido Ventax en las últimas 24 horas.
Se puede usar una concentración sérica que se obtiene 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa cuando se completa la distribución para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga posteriores, si está clínicamente indicado, y para guiar la continuación de la terapia. Tan pronto como se haya alcanzado una concentración sérica de 10 a 15 µg / ml utilizando una (s) lado (s), se inicia una infusión intravenosa constante. La tasa de administración se basa en parámetros farmacocinéticos medios para la población y se calcula para lograr una concentración sérica objetivo de 10 mcg / ml (ver Tabla V). Por ejemplo, en adultos sin humo, el inicio de una infusión intravenosa constante de ventax de 0.4 mg / kg / h después de que se haya completado la dosis de carga conduce a una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml en promedio. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (de 1 a 9 años) se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de Ventax seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Debido a que existe una gran variabilidad entre pacientes en el aclaramiento de ventax, las concentraciones séricas aumentan o disminuyen si el aclaramiento del paciente difiere significativamente del valor medio de población utilizado para calcular la velocidad de infusión inicial. Por lo tanto, se debe administrar una segunda concentración sérica una vida media esperada después del inicio de la infusión constante (p.ej., aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se acumula o disminuye a partir de la dosis posterior a la carga. Si el nivel disminuye debido al aclaramiento superior al promedio, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de infusión. En contraste, si la segunda muestra está en un nivel superior, Se puede suponer una acumulación del fármaco y la velocidad de infusión se debe reducir antes de que la concentración exceda los 20 mcg / ml. Se recibirá una muestra adicional de 12 a 24 horas después para determinar si se requieren ajustes adicionales, y luego a intervalos de 24 horas para adaptarse a los cambios si ocurren. Este método empírico, que se basa en parámetros farmacocinéticos medios, evita grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante la fase más crítica del curso del paciente.
En pacientes con pulmonar, compensación cardíaca o disfunción hepática o en medicamentos para el tostado que reducen significativamente el aclaramiento de Ventax (P.ej Cimetidina), la velocidad de infusión inicial de ventax no debe exceder los 17 mg / h a menos que las concentraciones séricas puedan controlarse a intervalos de 24 horas. Estos pacientes pueden necesitar 5 días antes de alcanzar el estado estacionario.
Ventax está mal distribuido en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal. Tabla V contiene tasas iniciales de infusión de ventax después de una dosis adecuada de estrés recomendada para pacientes de diferentes edades y en circunstancias clínicas. Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de Ventax basado en las concentraciones séricas de Ventax. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos bruscos inesperados en los niveles séricos de Ventax.
Tabla V. Velocidades iniciales de infusión de Ventax después de una dosis de carga adecuada.
Población de pacientes | Años | Velocidad de infusión de Ventax (mg / kg / h) * † |
Recién nacidos | Edad postnatal hasta 24 días | 1 mg / kg q12h / ‡ |
edad postnatal mayor de 24 días | 1,5 mg / kg q12h / y daga; | |
Niños pequeños | 6-52 somos viejos | mg / kg / h = (0.008) (edad en semanas) + 0.21 |
Niños pequeños | 1-9 años | 0.8 |
Niños mayores | 9-12 años | 0.7 |
Adolescentes o marihuana | 12-16 años | 0.7 |
Jóvenes | 12-16 años | 0.5§ |
Adultos (de lo contrario, no fumadores sanos) | 16-60 años | 0.4 y secta; |
Pacientes de edad avanzada Descompensación cardíaca, pulmonar, disfunción hepática, sepsis con insuficiencia multiorgánica o shock | > 60 años | 0.3¶ 0.2 y párr |
* para lograr una concentración objetivo de 10 mcg / ml. Aminofilina = Ventax / 0.8. Use el peso corporal ideal para pacientes con sobrepeso. † Se puede requerir una dosis inicial más baja para los pacientes que reciben otros medicamentos que reducen el aclaramiento de ventax (p.ej., Cimetidina). ‡ para lograr una concentración objetivo de 7.5 mcg / ml para la apnea neonatal. § 900 mg / día No exceda a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. & para; No exceda los 400 mg / día a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. |
Tabla VI. Ajuste de la dosis final después de la concentración sérica de Ventax.
Concentración sérica máxima | Ajuste de dosis |
<9.9 mcg / ml | Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la velocidad de infusión en un 25%. Verifique la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para un ajuste adicional de la dosis. |
10 a 14,9 mcg / ml | Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la velocidad de infusión y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 24 horas.¶ Si los síntomas no se verifican y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg / m L | Considere una reducción del 10% en la velocidad de infusión para garantizar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual.¶ |
20-24.9 mcg / m L | La tasa de infusión bajó un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para controlar el ajuste adicional de la dosis. |
25-30 mcg / ml | suspender la infusión durante 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos y reducir la velocidad de infusión posterior en al menos un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para controlar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, suspenda la infusión y verifique si está indicada una sobredosis (consulte Recomendaciones crónicas Sobredosis). |
> 30 mc g / ml | Detenga la infusión y el tratamiento de la sobredosis como se indica (consulte las recomendaciones para una sobredosis crónica). Si luego se reanuda Ventax, reduzca la velocidad de infusión en al menos un 50% y revise la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para controlar el ajuste adicional de la dosis. |
& para; La reducción de la dosis y / o la medición de la concentración de Ventax en el suero se indica si se producen efectos secundarios, anomalías fisiológicas que pueden reducir el aclaramiento de Ventax (p.ej., fiebre persistente) o un medicamento que interactúa, admite o se detiene con Ventax (ver ADVERTENCIAS). |
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si la solución y el recipiente lo permiten.
Información general
Ventax (cápsula anhidra de teofilina) ®, al igual que otros productos de teofilina de liberación prolongada, está destinado a pacientes con síntomas relativamente continuos o recurrentes que necesitan mantener los niveles séricos terapéuticos de teofilina. No está destinado a pacientes con un episodio agudo de broncoespasmo (asociado con asma, bronquitis crónica o enfisema). Dichos pacientes requieren un alivio rápido de los síntomas y deben tratarse con una preparación de teofilina intravenosa o de liberación inmediata (u otros broncodilatadores) y no con productos con liberación prolongada.
Los pacientes que metabolizan teofilina a una velocidad normal o lenta son candidatos razonables para la administración una vez al día con Ventax (cápsula anhidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizan rápidamente la teofilina (p. Ej., los niños, fumadores y algunos adultos no fumadores) y que tienen síntomas repetidos al final de un intervalo de dosis, requieren dosis aumentadas que se administran una vez al día o preferiblemente tienen más probabilidades de ser controladas por un programa de dosificación dos veces al día. Los pacientes que necesitan dosis diarias aumentadas tienen más probabilidades de tener diferencias de pico a través de relativamente grandes y pueden ser candidatos para la dosificación dos veces al día con Ventax (cápsula impermeable de teofilina) ®.
Se debe indicar a los pacientes que tomen este medicamento aproximadamente a la misma hora cada mañana y que no excedan la dosis prescrita.
Estudios recientes sugieren que la dosificación de productos de teofilina con liberación prolongada por la noche (después de la cena) conduce a concentraciones séricas de teofilina que no son idénticas a las registradas durante los tiempos de vigilia y pueden caracterizarse por valores mínimos tempranos y máximos retrasados . Esto parece ocurrir independientemente de si el medicamento se administra como un producto con liberación inmediata, liberación prolongada o administración intravenosa. Para evitar este fenómeno al recetar dos dosis al día, se recomienda administrar la segunda dosis de 10 a 12 horas después de la dosis de la mañana y antes de la cena.
Los alimentos y la postura, junto con los cambios relacionados con el ritmo circadiano, pueden afectar la absorción y / o la tasa de eliminación de teofilina de las formas de dosificación a la vez con liberación prolongada. La relación exacta de estos y otros factores con las concentraciones séricas nocturnas y la importancia clínica de tales hallazgos requieren estudios adicionales. Por lo tanto, no se recomienda eso
Ventax (cápsula anhidra teofilina) ® (cuando se usa como producto de un día) se puede administrar por la noche.
Pacientes, que necesitan una dosis relativamente alta de teofilina (D. H. una dosis de 900 mg o 13 mg / kg, dependiendo de, que es menos) debería Ventax (cápsula anhidra de teofilina) tomar no menos de 1 hora antes de una comida rica en grasas, ya que esto puede conducir a un aumento significativo en el nivel de suero máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración en estado sobrio (ver PRECAUCIONES, interacciones con medicamentos / alimentos).
La concentración de teofilina en el suero en el suero en el pico del estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosis y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración máxima de teofilina en suero en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se conocen factores que cambien el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr la concentración terapéutica de teofilina sérica en una población particular puede conducir a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / día en adultos <60 años o 22 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina en suero-pico-suero en estado estacionario se convierte en <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. la dosis de teofilina debe individualizarse en función de las mediciones de la concentración sérica máxima de teofilina para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis cuando se clasifica como clínicamente indicado (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. La dosis debe ajustarse mediante la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que detengan cualquier dosis que cause efectos secundarios, retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego continúen la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos secundarios obvios y ningún factor intermedio puede cambiar la necesidad de dosificar (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse cada 6 meses para niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p. cada 24 horas.
La teofilina está mal distribuida en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal. La Tabla V contiene el esquema de titulación de dosis de teofilina, que se recomienda para pacientes en diferentes grupos de edad y en circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos agudos inesperados en los niveles séricos de teofilina.
Tabla V. Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*
A. Niños (12-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo de deterioro del aclaramiento. | ||
Paso de titulación | Niños <45 kg | Niños> 45 kg y adultos |
1). Dosis inicial | 12-14 mg / kg / día hasta un máximo de 300 mg / día dividido Q 24 horas * | 300-400 mg / día1 dividido Q 24 horas * |
2do. Después de 3 días si se tolera Aumentar la dosis a: | 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día dividido por 24 horas * | 400-600 mg / día1 dividido por 24 horas * |
3er. Después de 3 días más si tolerabilidad y si es necesario Aumentar la dosis a: | 20 mg / kg / día hasta un máximo de 600 mg / día dividido por 24 horas * | Al igual que con todos los productos de teofilina, las dosis superiores a 600 mg deben ajustarse de acuerdo con los niveles en sangre (ver Tabla VI) |
1 Si se producen efectos secundarios similares a la cafeína, se debe considerar una dosis más baja y valorar la dosis más lentamente (ver Efectos secundarios). |
B. Pacientes con factores de riesgo de deterioro del aclaramiento, ancianos (> 60 años) y aquellos que no pueden controlar las concentraciones séricas de teofilina:
En niños de 12 a 15 años, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día si existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes y ge; 16 años y adultos, incluidos los ancianos, no deben exceder la dosis final de teofilina 400 mg / día cuando existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por requisitos de dosis superiores al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia antes de la siguiente dosis para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable reduce las fluctuaciones y permite intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI. Ajuste de dosis después de la concentración sérica de teofilina.
Concentración sérica máxima | Ajuste de dosis |
<9.9 mcg / ml | Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la dosis en un 25%. Verifique nuevamente la concentración sérica después de tres días para un mayor ajuste de la dosis. |
10-14.9 mcg / ml | Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis en posición vertical y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 6 a 12 meses. & para; Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg / ml | Considere una reducción de la dosis del 10% para garantizar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual.¶ |
20-24.9 mcg / ml | Dosis de caída del 25% incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. |
25-30 mcg / ml | omita la siguiente dosis y reduzca las dosis posteriores en al menos un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, verifique si está indicado el tratamiento de sobredosis (ver Recomendaciones para sobredosis crónica). |
> 30 mcg / ml | Sobredosis como se indica Treat (ver Recomendaciones para sobredosis crónica). Si luego se reanuda la teofilina, reduzca la dosis al menos en un 50% y verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. |
& para; La reducción de la dosis y / o la medición de la concentración sérica de teofilina se indican cuando se producen efectos secundarios, anomalías fisiológicas que pueden reducir el aclaramiento de teofilina (p. Ej. fiebre persistente) o un medicamento que interactúa, admite o detiene con teofilina (ver ADVERTENCIAS). |
Ventax Elixir ha sido contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
Ventax en inyecciones de dextrosa al 5% USP está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Ventax u otros componentes del producto.
Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.
Ventax (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
Ventax debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de Ventax
Hay varias causas fácilmente reconocibles de un aclaramiento de ventax reducido. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad ventax severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar Ventax y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de Ventax en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregue un medicamento que inhiba el metabolismo de Ventax (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de Ventax (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de toxicidad de Ventax
Si un paciente que recibe Ventax desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad de Ventax (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir una concentración sérica de Ventax de inmediato.
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis de Ventax intravenoso no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración de ventax sérico en estado estacionario sea <10 mcg / ml .
Dado que el aclaramiento de Ventax puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. Generalmente, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de Ventax (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) debería Ventax No se pueden agregar aditivos en 5% de inyección de dextrosa USP .
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de Ventax y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con Ventax y antes de aumentar la dosis de Ventax (ver ADVERTENCIAS).
Monitorear las concentraciones séricas de Ventax
Las mediciones de concentración de suero de Ventax están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de Ventax debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad de Ventax.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de Ventax (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, que no han recibido un Ventax en las últimas 24 horas, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración de Ventax excesiva o subterapéutica.
Si un paciente ha recibido Ventax en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de ventax es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Una vez que se hayan completado los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de Ventax, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Ventax a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de Ventax debe aumentarse o disminuirse según los niveles séricos de Ventax.
Si hay signos o síntomas de toxicidad de Ventax, se debe detener la infusión intravenosa y obtener una muestra de suero para la concentración de Ventax lo antes posible, analizarla inmediatamente y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Ventax sin unir y ajustar la dosis para alcanzar una concentración sin unir de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de saliva de Ventax no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar el dispositivo de administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, Ventax aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres a concentraciones séricas en el rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de un promedio de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl)./ DL), relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). Ventax a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de Ventax)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente a los posibles beneficios terapéuticos de Ventax en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes. Ventax estaba tomando Ames salmonella, in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, se administraron pares de apareamiento Ventax de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas Ventax F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (P.ej Conejo). Ventax no fue teratogénico en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana a mg / m y # 38; sup2; - base o para ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
Ventax se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de Ventax en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de Ventax por día de leche materna reciba 10-20 mg de Ventax por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones de ventax en suero tóxico.
Uso pediátrico
Ventax es seguro y efectivo para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La velocidad de infusión constante de Ventax intravenoso debe elegirse con precaución en pacientes pediátricos, ya que el aclaramiento de ventax varía mucho desde el rango de edad de los recién nacidos hasta los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de Ventax en pacientes pediátricos menores de un año de edad, se debe prestar especial atención a la selección de dosis y al monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Ventax cuando se prescribe Ventax a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa de Ventax que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de Ventax se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de Ventax en respuesta a una velocidad de infusión de Ventax dada. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de Ventax en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Ventax después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de Ventax en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración de ventax en suero para pacientes hospitalizados sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). La velocidad de infusión de Ventax de más de 17 mg / h debe prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (término y prematuro)
Niños <1 año
Personas mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Fiebre; & ge; 102 ° F durante 24 horas o más; o menores aumentos de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la teofilina (p. ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DEL CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir una concentración sérica de teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual el médico puede decirle al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina hace poco uso adicional para la beta inhalante en estas circunstancias2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más, la dosis final se controla mediante las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación prolongada puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 y # 38; Micro; Eq / L a 800 y micro; Eq / L, Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de tri-yodironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, parejas de apareamiento teofilina de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana a mg / m2 - base) insuficiencia de fertilidad, que se debe a una disminución en el número de cachorros vivos por camada, una disminución en el número promedio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación en la dosis alta, así como una disminución en la proporción de nacimientos vivos en las muestras de cachorros de dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana a mg / m2 base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C
La teofilina produjo efectos teratogénicos en estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante la organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única fue de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) durante la organogénesis hasta el paladar hendido y las anomalías digitales. Se observó micromelia, micrognatía, pie de bulto, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad en dosis aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - estar basado.
En un estudio en ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m)2 - base) para anomalías digitales. Se observó embrioletalia a una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, se generó una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otro paladar hendido y fue embriotal. Dosis a partir de 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la frecuencia de las fluctuaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque el aclaramiento de teofilina varía mucho desde el rango de edad de los recién nacidos hasta los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se produce en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los niños adultos sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes que prevalecen en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) con el potencial de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los ancianos (ver PRECAUCIONES, control de las concentraciones séricas de teofilina, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste.
El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada alterada reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) Los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina. Máx. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina se recopilaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para su consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Los efectos secundarios asociados con Ventax son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Ventax son bajas <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas de Ventax exceden los 20 µg / ml, Ventax conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN).
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de Ventax <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores del músculo esquelético fino y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, se han informado concentraciones de Ventax en suero ¡Ý15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de concentraciones séricas de Ventax <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Ventax <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de Ventax en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de Ventax informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de ventax debido a una sobredosis (es decir., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos). Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo a concentraciones terapéuticas de ventax (ver TRADUCCIÓN).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad de Ventax.max. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de toxicidad de Ventax se recopilaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de envenenamiento para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de Ventax> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir el suero. Ventax recibió concentraciones en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad de Ventax entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p.ej., en el estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el estudio # 2) y varios métodos para informar los resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen reacción de fiebre, infección en el lugar de la inyección, trombosis venosa o flebitis que se extienden desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.max. En el primer estudio (Estudio # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina, que se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir las concentraciones séricas de teofilina en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) en relación con un intento de suicidio o un error de medicamento aislado y (2) aparición de sobredosis crónica, es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, recetar una dosis excesiva por un médico o una dosis normal para factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, durante> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.
Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero
Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden aumentar después de la presentación del paciente para la atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticípese la necesidad de anticonvulsivos en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar que tome el carbón activado multipledose). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante poderoso que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse 2-4 horas después inmediatamente después de la presentación y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Mejora del aclaramiento de la dosis múltiple de teofilina de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado oral con múltiples dosis y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de Ventax afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., infusión de una dosis de estrés excesivo o una velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas y (2) sobredosis crónica, es decir., mantenimiento excesivo de la velocidad de infusión durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de ventax son la prescripción de una dosis excesiva o una dosis normal por parte de un médico en presencia de factores, de los cuales se conoce, que reduce el espacio libre de Ventax, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de Ventax, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de sobredosis de ventax después de la administración oral y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de ventax es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de Ventax ocurren> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de Ventax; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular p.ej., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una concentración sérica de ventax dada en comparación con los pacientes sin enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de ventax oral según el tipo de sobredosis está en Tabla IVlistado.
Otras manifestaciones La toxicidad del ventax incluye un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, la mioglobina y el recuento de leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo a concentraciones terapéuticas de ventax.
Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de Ventax> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de Ventax suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de Ventax o concentraciones séricas de Ventax> 30 mcg / ml durante el Ventax intravenoso.
- Detenga la infusión de Ventax.
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Ventax, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa. p.ej., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Ventax humano y los estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por Ventax. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por Ventax son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de Ventax, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por Ventax. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de Ventax que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por Ventax. p.ej., Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de ventax> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de Ventax> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo para las convulsiones inducidas por Ventax. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de Ventax (p.ej., Transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de ventax (p.ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente posible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar el carbón activado oral con múltiples dosis). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por ventax y aumenta la dosis de Ventax requerida para inducir las convulsiones (es decir., aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de ventax. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregularesLa taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de ventax. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Monitoreo de concentración de suero de Ventax La concentración sérica de ventax debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes. p.ej., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de Ventax pueden continuar aumentando después de que el paciente haya enviado atención médica como resultado de la absorción continua de Ventax del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de Ventax debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de Ventax en el suero haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- aclaramiento de aumento de Ventax. Dosis múltiple de carbón activado oral (p.ej., , 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Ventax por adsorción de Ventax, que se separa en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento del ventax adsorbido del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de Ventax y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos de eliminación de ventax extracorpóreo en pacientes con vómitos persistentes (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Detenga la infusión de Ventax.
- controle al paciente y reciba una concentración sérica de Ventax en 2-4 horas para garantizar que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mg / ml
- Detenga la infusión de Ventax.
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Ventax cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 µg / ml
- Detenga la infusión de Ventax.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Ventax cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Sobredosis crónica (p.ej., velocidad de infusión excesiva durante más de 24 horas)
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad por ventax)
- Detenga la infusión de Ventax.
- controle al paciente y reciba una concentración sérica de Ventax en 2-4 horas para garantizar que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- Detenga la infusión de ventax.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Ventax cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años
- Detenga la infusión de ventax.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Ventax cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento de la tasa de eliminación de ventax a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, que aumenta el aclaramiento de ventax seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de Ventax pueden ser de 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de Ventax del rebote del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de ventax; Las transformaciones de intercambio en los recién nacidos fueron mínimas.
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda (p.ej., dosis de estrés excesivo o velocidad de infusión excesiva durante <24 horas)
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones conjuntas: (1) sobredosis agudaes decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg), como en relación con un intento de suicidio o aparición aislada de error de drogas, y (2) sobredosis crónica es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, Receta de una dosis excesiva o dosis normal por un médico en presencia de factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y monitor electrocardiográfico
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente la DL50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal. El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante poderoso que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia. El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Aumentar el aclaramiento de teofilina Dosis múltiple de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver. TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de 3 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden cambiar significativamente las propiedades farmacocinéticas de la teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas¶
Características de la población | aclaramiento corporal total * media (rango) y daga; & daga; (ml / kg / min) | Vida media (rango) y daga; & daga; (h) |
Años | ||
Edad posnatal prematura de 3 a 15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal de 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera saludables | ||
Astmatics para no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
No fumadores> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR y daga; |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR y daga; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce por dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne con carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación de teofilina son límite de capacidad. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños, para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dosis dependiente del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, sino en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (40 horas en promedio) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima media esperada en un horario de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.
Resumen
La farmacocinética de Ventax varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de Ventax. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Ventax se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben Ventax por vía intravenosa (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes al comienzo de la terapia y si hay una enfermedad que pueda cambiar significativamente el aclaramiento del ventax (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de Ventax en términos de edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * Promedio (rango) † † (ml / kg / min) | Promedio de vida media (rango) † † (hr) |
Años | ||
Recién nacidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niños | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) por lo demás asmáticos sanos para no fumadores | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Personas mayores (> 60 años) No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC -> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
EPOC con fibrosis quística pulmonar (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR y daga; | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. <br /> * El aclaramiento elimina completamente el volumen de sangre de Ventax a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de Ventax <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de ventax aumenta y la vida media se reduce por dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne con carbón. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de Ventax.
Distribución
Una vez que Ventax ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Unbound Ventax se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuido en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de Ventax es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Ventax se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de Ventax saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. El volumen de distribución de Ventax aumenta, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes cirróticos, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones totales (unidas + sin unir) de Ventax en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión reducida a Ventax puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración total de Ventax en el suero, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de ventax en suero sin unir ofrece un método más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración total de ventax en suero. En general, las concentraciones de Ventax no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de Ventax se metila en N a cafeína. La desmetilación de Ventax a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Ventax con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Ventax y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de Ventax no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de Ventax no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación de Ventax tienen una capacidad limitada. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de ventax, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes con concentraciones séricas de ventax <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Ventax con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Ventax (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de Ventax en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., las bajas concentraciones séricas de ventax en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de ventax en respuesta a los cambios en la dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Ventax se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Ventax se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque el pequeño Ventax se excreta sin cambios en la orina y porque los metabolitos activos de Ventax (es decir., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula en valores clínicamente significativos incluso en enfermedades renales en etapa terminal, en adultos y niños no se requiere ajuste de dosis para la insuficiencia renal> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de Ventax, que se excreta en la orina como Ventax y cafeína sin cambios en los recién nacidos con dosis de Ventax sin cambios, requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Ventax en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
En un paciente, quien no ha recibido un Ventax en las últimas 24 horas, una dosis de carga de ventax intravenoso de 4.6 mg / kg, calculado en función del peso corporal ideal y administrado en promedio durante 30 minutos, generar una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos sin humo, El inicio de una infusión constante de ventax intravenoso de 0.4 mg / kg / h después de que se haya completado la dosis de carga conduce a una concentración promedio en estado estacionario de 10 mcg / ml con un área de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (Edad 1 a 9 años) Se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de Ventax seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina en términos de edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
características de la población | liberación total del cuerpo * Media (rango)& Daga; & Daga; (ml / kg / min) | Vida media Media (rango)& Daga; & Daga; (hr) |
Años | ||
Bebés prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término niños pequeños | ||
edad postnatal 1-2 días | NR& Daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores! | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er. trimestre | NR& Daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroides - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Área informada o rango estimado (media ± 2 SD) si no se informa el área real. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res con carbón de leña. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina. |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. Después de una dosis única con liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Las cápsulas ® de Ventax (cápsula anhidra teofilina) contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada perla es un sistema de retardo de liberación extendida individual. Después de que las cápsulas se hayan disuelto, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, lo que minimiza la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cierto punto.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 ml / kg / min) que había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, Ventax (Cápsula anhidra teofilina) ® una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina, en el rango entre 5.7 mcg / ml y 22 µg / ml. Los valores medios mínimo y máximo son 11.6 mcg / ml y 18.1 mcg / ml con una diferencia mínima promedio de 6.5 mcg / ml. El porcentaje medio de fluctuación [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] es 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas mostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos cuando la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar Ventax (cápsula de teofilina anhidra) ® con una comida con un alto contenido de grasa puede conducir a un aumento significativo en el nivel de suero máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, interacciones con medicamentos / alimentos).
Después de la administración de la dosis única (8 mg / kg) de Ventax (cápsula de teofilina anhidra) ® a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la dosis de la mañana, se obtuvieron concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml a las 13 horas. La cantidad de dosis absorbida fue aproximadamente del 13% después de 3 horas, 31% después de 6 horas, 55% después de 12 horas, 70% después de 16 horas y 88% después de 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Ventax (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más común cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Las capacidades son rutas limitadas de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima promedio esperada para un programa de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima promedio, con una vida media de teofilina promedio de 8 horas asumidas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.