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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Dosis recomendada
El rango de dosis habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg / día o 10/20 mg / día. Redusterol Duo debe tomarse por la noche como una dosis única con o sin alimentos. Los pacientes que necesitan una reducción importante de LDL-C (más del 55%) pueden comenzar a 10/40 mg / día sin insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada por debajo de 60 ml / min / 1,73 m²). Después del inicio o la valoración de Redusterol Duo, los niveles de lípidos se pueden analizar después de 2 o más semanas y ajustar la dosis si es necesario.
dosis limitada para 10/80 mg
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, especialmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Redusterol Duo debe limitarse a los pacientes que han reducido 10/80 mg crónicamente (p. Ej. durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de Redusterol Duo y necesitan comenzar con un medicamento que interactúa que está contraindicado o asociado con un límite de dosis para simvastatina deben tener un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción entre el fármaco y la droga puede ser cambiado.
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, que está asociado con la dosis de 10/80 mg de Redusterol Duo, pacientes que no alcanzan su objetivo LDL-C con la dosis de 10/40 mg de Redusterol Duo ( ) no se puede valorar a la dosis de 10/80 mg de Lsende, pero a C .
Administración conjunta con otros medicamentos
Pacientes que toman verapamilo, diltiazem o dronedaron
- la dosis de Redusterol Duo no debe exceder 10/10 mg / día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- la dosis de Redusterol Duo no debe exceder 10/20 mg / día.
Pacientes que toman productos de secuestro de ácido biliar
- Redusterol Duo debe dosificarse 2 horas antes o más de 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácido biliar.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es Redusterol Duo 10/40 mg / día por la noche. Redusterol Duo debe usarse como un suplemento para otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej. Aféresis de LDL) en estos pacientes o cuando dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente cuando se usa lomitapida al mismo tiempo; por lo tanto, la dosis de Redusterol Duo debe reducirse en un 50% cuando se introduce lomitapid. La dosis de Redusterol Duo debe ser de 10/20 mg / día (o 10/40 mg / día para pacientes que previamente tomaron simvastatina 80 mg / día crónicamente, p. durante 12 meses o más, sin signos de toxicidad muscular) durante la ingesta de lomitapidos No exceda.
Pacientes con insuficiencia renal / enfermedad renal crónica
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml / min / 1,73 m²). En pacientes con enfermedad renal crónica y una tasa estimada de filtración glomerular de menos de 60 ml / min / 1,73 m², la dosis de Redusterol Duo es de 10/20 mg / día por la noche. En tales pacientes, se deben usar dosis más altas con precaución y una estrecha vigilancia.
Pacientes geriátricos
No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos, la simvastatina 40 mg junto con dosis modificadoras de lípidos (niacina mayor o igual a 1 g / día) de productos que contienen niacina, Se recomienda precaución, cuando los pacientes chinos son tratados con dosis de Redusterol Duo, 10/20 mg / día no al mismo tiempo que las dosis modificadoras de lípidos (niacina mayor o igual a 1 g / día) de productos que contienen niacina (mayor o igual a. Debido a que el riesgo de miopatía depende de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Redusterol Duo 10/80 mg junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce la causa del aumento del riesgo miopático. Tampoco se sabe si el riesgo de miopatía con la administración simultánea de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina que se han observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Redusterol Duo está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Administración simultánea de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Uso simultáneo de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) como la simvastatina reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas a partir del colesterol, el dúo de redusterol cuando se administra a una mujer embarazada puede causar daño fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el resultado de la terapia a largo plazo para la hipercolesterolemia primaria. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Redusterol Duo durante el embarazo; sin embargo, en informes raros, se han observado anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios reproductivos en ratas y conejos, la simvastatina no mostró evidencia de teratogenicidad. Redusterol Duo solo debe administrarse a mujeres en edad fértil si es muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el Redusterol Duo debe suspenderse inmediatamente y se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
- Lactancia materna. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche materna; sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche materna. Debido a que las estatinas pueden tener efectos secundarios graves en los lactantes, las mujeres que necesitan tratamiento con Redusterol Duo no deben amamantar a sus bebés.
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Rabdomiólisis y miopatía
- anormalidades de la enzima hepática
experiencia en estudios clínicos
Redusterol duo
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En la base de datos para estudios clínicos controlados con placebo por Redusterol Duo (Ezetimib y simvastatina) con 1420 pacientes (Grupo de edad 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásico, 3% negro, 5% hispanos, 3% asiáticos) con una duración promedio del tratamiento de 27 semanas, El 5% de los pacientes con Redusterol Duo y el 2.2% de los pacientes con placebo fueron descontinuados debido a efectos secundarios.
Los efectos secundarios más comunes en el grupo tratado con Redusterol Duo, que dieron como resultado que el tratamiento se suspendiera y ocurriera a una tasa mayor que el placebo, fueron:
- Aumento de ALT (0.9%)
- Mialgia (0.6%)
- Aumento de AST (0.4%)
- Dolor de espalda (0.4%)
Los efectos secundarios más comúnmente reportados (indicación ≥2% y superior al placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (5.8%), aumento de ALT (3.7%), mialgia (3.6%), infecciones del tracto respiratorio superior (3, 6%) y diarrea (2.8%).
Redusterol Duo ha sido probado para la seguridad en más de 10,189 pacientes en estudios clínicos.
La Tabla 2 resume la frecuencia de los efectos secundarios clínicos informados en ≥2% de los pacientes tratados con Redusterol Duo (n = 1420) y con una incidencia de más que placebo, independientemente de la evaluación de causalidad en cuatro estudios controlados con placebo.
Tabla 2 *: efectos secundarios clínicos que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con Redusterol Duo y son mayores que el placebo en una incidencia, independientemente de la causalidad
Sistema corporal / clase de órgano Efectos secundarios | Placebo (%) n = 371 | Ezetimib 10 mg (%) N = 302 | Simvastatina‡ (%) N = 1234 | dúo de reducerol‡ (%) N = 1420 |
Cuerpo en su conjunto: trastornos generales | ||||
Dolor de cabeza | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecciones y enfermedades parasitarias | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolor en las extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Incluye dos estudios combinados controlados con placebo en los que se han registrado las sustancias activas equivalentes a Redusterol duow, y dos estudios controlados con placebo en los que se ha administrado Redusterol Duo. †Todas las latas. |
Examen de protección cardíaca y renal
En SHARP, 9270 pacientes recibieron Redusterol Duo 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un período de seguimiento promedio de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a un evento adverso o un resultado anormal de seguridad en la sangre fue del 10.4% vs. 9.8% entre pacientes que toman el Redusterol Duo o.. Comparación del Redusterol Duo vs asignado. placebo, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con un CK sérico> 10 veces ULN) fue de 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% vs. 0.02%, o.. Los aumentos sucesivos en las transaminasas (> 3 X ULN) ocurrieron en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente.. Se les preguntó a los pacientes cada vez que iban a estudiar sobre la aparición de dolor o debilidad muscular inexplicable: 21.5% vs. El 20,9% de los pacientes informaron síntomas musculares en el dúo Redusterol o.. El cáncer fue diagnosticado en 9 durante el estudio. 4% vs. 9.5% de los pacientes que toman el Redusterol Duo o..
Ezetimib
Otros efectos secundarios informados con ezetimib en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad:
Trastornos musculoesqueléticos : Artralgia ;
Infecciones e infestación: sinusitis ;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : Fatiga.
Simvastatina
En un estudio clínico, en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior del normal [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% en comparación con 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% en pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor en el primer año y luego disminuyó notablemente en los siguientes años de tratamiento. En este estudio, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.
Otros efectos secundarios informados con simvastatina en ensayos clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad:
Enfermedad del corazón : Fibrilación auricular;
Trastornos del oído y del laberinto: Mareos;
Trastornos gastrointestinales : Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis;
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eczema, erupción cutánea;
Trastornos endocrinos : diabetes mellitus;
Infecciones e infestación: bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : Astenia, edema / hinchazón;
Trastornos psiquiátricos : Insomnio.
Pruebas de laboratorio
Se observó un aumento sostenido significativo en las transaminasas del suero hepático. Fosfatasa alcalina elevada y & gamma; Se ha informado de glutamiltranspeptidasa. Alrededor del 5% de los pacientes que reciben ingresos por simvastatina, prados en una o más ocasiones aumentan los niveles de CK tres veces el valor normal. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK
Experiencia post marketing
Dado que las siguientes reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado los siguientes efectos secundarios en las experiencias posteriores a la comercialización con Redusterol Duo o Ezetimib o simvastatina: prurito; Alopecia; eritema multiforme; una variedad de cambios en la piel (p. ej. Mucosas de la piel / mucosas, cambios en el cabello / uñas); Mareos; Calambres musculares; Mialgia; Pancreatitis; Parestesia; neuropatía periférica; Vómitos; náuseas disfunción eréctil; enfermedad pulmonar intersticial; Miopatía / rabdomiólisis; hepatitis.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatina.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, Síndrome eritematoso del lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de suspender la estatina con tiempos variables hasta que comiencen los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que el dúo de reducerol (ezetimib y simvastatina) 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg comprimidos combinados son bioequivalentes a la administración simultánea de dosis apropiadas de ezetimib (ZETIA®) y simvastatina (ZOCOR®) como tabletas individuales.
Absorción
Ezetimib
Después de la administración oral, ecetimib se absorbe y se conjuga en gran medida con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimib glucurónido).
Simvastatina
Se descubrió que la disponibilidad del β-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina representa menos del 5% de la dosis, lo que corresponde a una extracción hepática extensa de primer paso.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
Ezetimib
La administración conjunta de alimentos (comidas altas en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimib cuando se administró como tabletas de 10 mg. La Cmáx de Ezetimib aumentó en un 38% al comer comidas altas en grasas.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida baja en grasas recomendada por la American Heart Association.
Distribución
Ezetimib
Ezetimib y ezetimib glucurónido están altamente unidos (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están fuertemente (alrededor del 95%) unidos a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administra mediante simvastatina marcada radiactivamente a ratas, la radiactividad derivada de simvastatina cruzó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
Ezetimib
Ezetimib se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado a través de la conjugación de glucurónido seguido de excreción biliar y renal. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies examinadas.
En humanos, ecetimib se metaboliza rápidamente a ecetimib glucurónido. Ezetimib y ezetimibeglucurónido son los derivados farmacológicos más importantes detectados en plasma, que son aproximadamente del 10 al 20% y. Tanto ezetimib como ezetimib glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas tanto para ezetimib como para ezetimibeglucurónido. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática tienen varios picos, lo que indica reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-etimib (20 mg) en sujetos humanos representó un total de aproximadamente el 93% de la radiactividad total en el plasma de ezetimib (etimib + ezetimib glucurónido). Después de 48 horas no hubo radiactividad detectable en el plasma.
Alrededor del 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina durante un período de recolección de 10 días. Ezetimib fue el ingrediente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que el glucurónido de ezetimib fue el ingrediente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
Simvastatina es una lactona que se hidroliza ligeramente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de la & beta; metabolitos hidroxilácidos (inhibidores activos) y después de la hidrólisis base activa más inhibidores latentes (inhibidores totales) en el plasma después de la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de la simvastatina que están presentes en el plasma humano son el & beta; - hidroxiácido de simvastatina y sus derivados de 6'-hidroxi -, 6'-hidroximetil-y 6 '- exometileno.
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada en C en humanos, el 13% de la dosis se excretó en la orina y el 60% en las heces. Las concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina plus 14Metabolitos C) alcanzaron su punto máximo después de 4 horas y disminuyeron rápidamente a aproximadamente el 10% del pico después de 12 horas después de una sobredosis.