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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Ezetimiba Y Simvastatina
Ezetimiba, Simvastatina
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La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención de factores de riesgo múltiples en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia farmacológica está indicada como un complemento a la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí solas ha sido inadecuada.
Hiperlipidemia Primaria
Ezetimiba y Simvastatin ® está indicado para la reducción de colesterol total elevado (C total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (no HDL-C), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) En pacientes con hiperlipidemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HoFH)
La ezetimiba y la simvastatina están indicadas para la reducción de los niveles elevados de C total y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Limitaciones De Uso
No se ha establecido un beneficio incremental de ezetimiba y simvastatina sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular superior al demostrado para simvastatina.
La ezetimiba y la simvastatina no se han estudiado en las dislipidemias de Fredrickson tipo I, III, IV y V.
Dosis Recomendada
El rango de dosificación habitual es de 10/10 mg/día a 10/40 mg/día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. Ezetimiba y simvastatina deben tomarse como dosis única diaria por la noche, con o sin alimentos. Los pacientes que requieran una reducción mayor del C-LDL (superior al 55%) pueden iniciarse con 10/40 mg/día en ausencia de insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m2). Después del inicio o ajuste de la dosis de ezetimiba y simvastatina, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y ajustarse la dosis, si es necesario.
Dosis restringida para 10/80 mg
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de ezetimiba y simvastatina debe restringirse a pacientes que hayan estado tomando ezetimiba y simvastatina 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de ezetimiba y simvastatina que necesiten iniciar un tratamiento con un fármaco que interactúe y que esté contraindicado o asociado con un límite máximo de dosis de simvastatina deben cambiar a un régimen alternativo de estatinas o basado en estatinas con menos potencial de interacción fármaco-fármaco.
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluida la rabdomiolisis, asociada con la dosis de 10/80 mg de ezetimiba y simvastatina, los pacientes que no puedan alcanzar su objetivo de C-LDL utilizando la dosis de 10/40 mg de ezetimiba y simvastatina no se deben ajustar a la dosis de 10/80 mg, sino que se les debe colocar en un tratamiento alternativo para reducir el C-LDL que proporcione una mayor reducción del C-LDL.
Coadministración Con Otros Medicamentos
Pacientes que toman verapamilo, Diltiazem o dronedarona
- La dosis de ezetimiba y simvastatina no debe exceder los 10/10 mg/día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- La dosis de ezetimiba y simvastatina no debe superar los 10/20 mg/día.
Pacientes que toman secuestradores de ácidos biliares
- La administración de ezetimiba y simvastatina debe ser superior o igual a 2 horas antes o superior o igual a 4 horas después de la administración de un secuestro de ácidos biliares.
Pacientes Con Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es ezetimiba y simvastatina 10/40 mg/día por la noche. Ezetimiba y simvastatina deben utilizarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente con el uso concomitante de lomitapida, por lo tanto, la dosis de ezetimiba y simvastatina debe reducirse en un 50% si se inicia el tratamiento con lomitapida. La dosis de ezetimiba y simvastatina no debe exceder de 10/20 mg/día (o 10/40 mg/día para pacientes que hayan tomado previamente simvastatina 80 mg/día de forma crónica, por ejemplo, durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular) mientras toman lomitapida.
Pacientes Con Insuficiencia Renal / Enfermedad Renal Crónica
En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 mL / min / 1,73 m2), no es necesario realizar un ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m2, La dosis de ezetimiba y simvastatina es de 10/20 mg/día por la noche. En estos pacientes, las dosis más altas se deben utilizar con precaución y una estrecha monitorización.
Pacientes Geriátricos
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina, se debe tener precaución cuando se trate a pacientes chinos con dosis de ezetimiba y simvastatina superiores a 10/20 mg / día coadministrados con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir ezetimiba y simvastatina 10/80 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce la causa del aumento del riesgo de miopatía. También se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración concomitante de simvastatina con dosis modificadoras de los lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Ezetimiba y simvastatina está contraindicada en las siguientes condiciones:
- Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicas activas derivadas del colesterol, ezetimiba y simvastatina pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de ezetimiba y simvastatina durante el embarazo, sin embargo, en informes raros se observaron anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a estatuas. En estudios de reproducción en ratas y conejos, la simvastatina no reveló evidencia de teratogenicidad. Ezetimiba y simvastatina sólo deben administrarse a mujeres en edad fértil cuando es muy poco probable que estas pacientes puedan concebir. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ezetimiba y simvastatina y se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
- Madres lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana, sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna. Dado que las estatuas pueden producir reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con ezetimiba y simvastatina no deben amamantar a sus hijos.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Miopatía / Rabdomiolisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta por los altos niveles de actividad de las estatinas en el plasma. Los factores de predisposición a la miopatía incluyen edad avanzada (≥65 años), Sexo Femenino, hipotiroidismo no controlado e insuficiencia renal.
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales fueron incluidos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,03% y 0,08% a 20 y 40 mg/día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que la observada con las dosis más bajas. En estos ensayos, se monitorizó cuidadosamente a los pacientes y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con creatincinasa [CK] sérica > 10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en pacientes tratados con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.9% comparado con 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK > 40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.4% comparado con 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años siguientes de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para reducir el C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis e de 10/80 mg de ezetimiba y simvastatina debe utilizarse únicamente en pacientes que hayan estado tomando ezetimiba y simvastatina 10/80 mg de forma crónica (e.g. durante 12 meses o más), sin evidencia de toxicidad muscular. Sin embargo, si un paciente que actualmente tolera la dosis de 10/80 mg de ezetimiba y simvastatina necesita iniciar un tratamiento con un medicamento que interactúa y que está contraindicado o asociado con un límite máximo de dosis para simvastatina, ese paciente debe cambiarse a un régimen alternativo de estatinas o basado en estatinas con menos potencial para la interacción fármaco-fámaco. Se debe advertir a los pacientes del aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. Si aparecen síntomas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente
En el estudio de protección cardíaca y Renal (SHARP), se asignó a 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica a recibir 10/20 mg diarios de ezetimiba y simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620). Durante una mediana del periodo de seguimiento de 4,9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad o dolor muscular inexplicable con una creatincinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue del 0,2% para ezetimiba y simvastatina y del 0,1% para placebo: la incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK > 40 veces el LSN) fue del 0,09% para ezetimiba y simvastatina y del 0,02% para placebo.
En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han notificado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba. Sin embargo, se ha notificado rabdomiolisis con ezetimiba en monoterapia y con la adición de ezetimiba a fármacos conocidos por estar asociados con un aumento del riesgo de rabdomiolisis, como los derivados del ácido fíbrico. Ezetimiba y simvastatina y un fenofibrato, si se toman de forma concomitante, deben interrumpirse inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejoría con agentes inmunosupresores.
Todos los pacientes que comienzan el tratamiento con ezetimiba y simvastatina o cuya dosis de ezetimiba y simvastatina están siendo aumentada deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y deben notificar inmediatamente cualquier dolor muscular inexplicable, dolor a la palpación o debilidad, especialmente si va acompañado de molestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de interrumpir el tratamiento con ezetimiba y simvastatina. El tratamiento con ezetimiba y simvastatina debe interrumpirse inmediatamente si se diagnostica o sospecha de miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando se interrumpió rápidamente el tratamiento con simvastatina. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con ezetimiba y simvastatina o cuya dosis se está aumentando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina han tenido historias clínicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de una diabetes mellitus de larga data. Estos pacientes que toman ezetimiba y simvastatina merecen un seguimiento más estrecho.
El tratamiento con ezetimiba y simvastatina debe interrumpirse si se presentan niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o se sospecha miopatía. El tratamiento con ezetimiba y simvastatina también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o epilepsia no controlada.
Interacciones Medicamentosas
El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta por los altos niveles de actividad de las estatinas en el plasma. Simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoforma 3A4. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico cetólido telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, productos que contienen cobicistat o jugo de toronja. La combinación de estos medicamentos con ezetimiba y simvastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con ezetimiba y simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento.
El uso combinado de ezetimiba y simvastatina con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución cuando se prescriban fenofibratos con ezetimiba y simvastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran conjuntamente.
Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, con la administración concomitante de simvastatina con COLCHICINA, y se debe tener precaución al prescribir ezetimiba y simvastatina con COLCHICINA.
Los beneficios del uso combinado de ezetimiba y simvastatina con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de las combinaciones: otros medicamentos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥ 1 g/día de niacina, o, para pacientes con HoFH, lomitapida), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina [ver también POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica].
Se han observado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de resultados cardiovasculares en curso, Un comité independiente de supervisión de la seguridad identificó que la incidencia de miopatía es mayor en China en comparación con los pacientes no chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacin. Se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con ezetimiba y simvastatina en dosis superiores a 10/20 mg / día coadministradas con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina.Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir ezetimiba y simvastatina 10/80 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración concomitante de simvastatina con dosis modificadoras de los lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos
Las recomendaciones de prescripción para agentes que interactúan se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: Interacciones medicamentosas asociadas con un aumento del riesgo de miopatía / rabdomiolisis
Agentes Que Interactúan | Recomendaciones De Prescripción |
Inhibidores potentes del CYP3A4, p. ej.: | Contraindicado con ezetimiba y simvastatina |
Itraconazol | |
Ketoconazol | |
Posaconazol | |
Voriconazol | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inhibidores de la proteasa del VIH | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
No hay comentarios | |
Productos que contienen Cobicistat | |
Gemfibrozilo | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamilo | No excede 10/10 mg de ezetimiba y simvastatina al día |
Diltiazem | |
Dronedarona | |
Amiodarona | No excede de 10/20 mg de ezetimiba y simvastatina al día |
Amlodipino | |
Ranolazina | |
Lomitapida | Para pacientes con HoFH, no excede 10/20 mg de ezetimiba y simvastatina al día* |
Zumo de pomelo | Evitar el zumo de pomelo |
* Para pacientes con HoFH que han estado tomando 80 mg de simvastatina de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular, no excede 10/4 0 mg de ezetimiba y simvastatina cuando esté tomando Lomitapida. |
Enzimas Hepáticas
En tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la incidencia de elevaciones consecutivas ( ≥ 3 x LSN) de las transaminasas séricas fue de 1.7% en total para los pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina y parecía estar relacionado con la dosis con una incidencia de 2.6% para pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina 10/80. En las extensiones controladas a largo plazo (48 semanas), que incluyeron tanto a pacientes tratados recientemente como a pacientes tratados previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas ( ≥ 3 x LSN) de las transaminasas séricas fue de 1.8% Total y 3.6% para pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina 10/80. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores basales después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado
En SHARP, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados a recibir Ezetimibe and Simvastatin 10/20 mg al día (n=4650), o placebo (n=4620). Durante una mediana del periodo de seguimiento de 4,9 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas ( > 3 x LSN) fue del 0,7% para ezetimiba y simvastatina y del 0,6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba y simvastatina, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. En raras ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si se produce daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con ezetimiba y simvastatina, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie ezetimiba y simvastatina. Tenga en cuenta que la ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, el aumento de la ALT con CK puede indicar miopatía.
Ezetimiba y simvastatina deben utilizarse con precaución en pacientes que consuman grandes cantidades de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o las elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el uso de ezetimiba y simvastatina.
Función Endocrina
Se han notificado aumentos de HbA1c y de los niveles séricos de glucosa en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo simvastatina.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada por el Programa Nacional de educación sobre el colesterol (NCEP), un programa de ejercicio regular y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar concomitantemente con ezetimiba y simvastatina. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales sanitarios que prescriben un nuevo medicamento o aumenten la dosis de un medicamento existente de que están tomando ezetimiba y simvastatina.
Dolor Muscular
Se debe advertir a todos los pacientes que comiencen el tratamiento con ezetimiba y simvastatina del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y se les debe informar inmediatamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si va acompañado de malestar o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de interrumpir el tratamiento con ezetimiba y simvastatina. Se debe informar a los pacientes que utilizan la dosis de 10/80 mg de que el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiolisis , aumenta con el uso de la dosis de 10/80 mg. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, que ocurre con el uso de ezetimiba y simvastatina aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consume jugo de pomelo. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos, tanto recetados como de venta libre, con su profesional de la salud.
Enzimas Hepáticas
Se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba y simvastatina, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Se debe aconsejar a todos los pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras estén usando ezetimiba y simvastatina. Hable con sus pacientes sobre planes futuros de embarazo y cuándo dejar de tomar ezetimiba y simvastatina si están tratando de concebir. Se debe advertir a las pacientes que si se quedan embarazadas deben dejar de tomar ezetimiba y simvastatina y llamar a su profesional sanitario.
Amamantar
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen ezetimiba y simvastatina. Se debe aconsejar a las pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando que analicen las opciones con su profesional de la salud.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
Ezetimiba Y Simvastatina
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o FERTILIDAD En animales con la combinación de ezetimiba y simvastatina. La combinación de ezetimiba con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en un ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimiba y simvastatina con o sin activación metabólica. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg/kg con la combinación de ezetimiba y simvastatina (1:1) en el in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
Ezetimiba
Se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratas a dosis de hasta 1500 mg/kg/día (machos) y 500 mg/kg/día (Hembras) (~20 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). También se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratones a dosis de hasta 500 mg/kg/día ( > 150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia tumoral en ratas o ratones tratados con medicamentos.
No se observó evidencia de mutagenicidad in vitro en un ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hubo evidencia de genotoxicidad en la in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
En estudios de fertilidad oral (por sonda) de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (~7 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC para ezetimiba total).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, se administraron a ratones dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que dio lugar a niveles plasmáticos medios del fármaco aproximadamente 1, 4 y 8 veces superiores a los niveles plasmáticos medios del fármaco en humanos, respectivamente (como actividad inhibitoria total basada en el AUC) después de una dosis oral de 80 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en hombres con dosis altas medias con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas hepáticos aumentó significativamente en mujeres de dosis media y alta. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres de dosis media y alta. Los Adenomas de la glándula Harderiana (una glándula del ojo de roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No se observó evidencia de un efecto tumorígeno con 25 mg/kg / día
En un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones a dosis de hasta 25 mg/kg / día, no se observó evidencia de un efecto tumorígeno (los niveles plasmáticos medios del fármaco fueron 1 veces más altos que los humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina medidos por el AUC).
En un estudio de dos años en ratas a dosis de 25 mg/kg/día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembra expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años de duración con dosis de 50 y 100 mg/kg/día produjo adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras con ambas dosis y en machos con dosis de 100 mg/kg/día). Los adenomas de células foliculares tiroideas aumentaron en hombres y mujeres con ambas dosis, y los carcinomas de células foliculares tiroideas aumentaron en mujeres con dosis de 100 mg/kg/día. El aumento de la incidencia de neoplasias tiroideas parece coincidir con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos del fármaco (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición plasmática media del fármaco tras una dosis diaria de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica hepática de rata o ratón. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro ensayo de elución alcalina utilizando hepatocitos de rata, un estudio de mutación avanzada de células de mamíferos V-79, una in vitro estudio de aberración cromosómica en células CHO, o in vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina durante 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 veces el nivel máximo de exposición humana, basado en el AUC, en pacientes que recibieron 80 mg / día), sin embargo, este efecto no se observó durante un estudio de fertilidad posterior en el que se administró simvastatina a este mismo nivel de dosis a ratas macho durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis incluyendo la maduración epididimal). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas en ninguno de los estudios. Con 180 mg / kg / día (que produce niveles de exposición 22 veces superiores a los de los humanos que toman 80 mg / día en base a la superficie, mg / m2), se observó degeneración de los túbulos seminíferos (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico) . En perros, hubo atrofia testicular relacionada con el fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basada en el AUC, a 80 mg / día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
Ezetimiba Y Simvastatina
Ezetimiba y simvastatina está contraindicada en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de ezetimiba y simvastatina durante el embarazo, sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas en bebés expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción Animal de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, ezetimiba y simvastatina pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Si se usa ezetimiba y simvastatina durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que necesiten tratamiento con ezetimiba y simvastatina para un trastorno lipídico que utilicen métodos anticonceptivos eficaces. En las mujeres que intenten concebir, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ezetimiba y simvastatina. Si se produce un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ezetimiba y simvastatina.
Ezetimiba
En estudios de desarrollo embriofetal oral (por sonda) de ezetimiba realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis analizadas (250, 500, 1000 mg/kg / día). En ratas, se observó un aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, centros vertebrales cervicales no osificados, costillas acortadas) a 1000 mg / kg / día (~10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, se observó un aumento de la incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). Ezetimiba atravesó la placenta cuando se administraron múltiples dosis orales a ratas y conejos preñadas
Los estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrada con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan lugar a exposiciones más altas de ezetimiba y estatinas. Los hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en la terapia de coadministración en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día, respectivamente) que dieron lugar a 3 veces la exposición humana basada en mg/m2 de superficie. Sin embargo, en estudios con otra estatina estructuralmente relacionada, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina estructuralmente relacionada, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/mortinatalidad no superó lo que cabría esperar en la población general. El número de casos es adecuado solo para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se interrumpió en algún momento del primer trimestre cuando se identificó el embarazo.
Madres Lactantes
Se desconoce si simvastatina se excreta en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
En estudios en ratas, la exposición a ezetimiba en crías lactantes fue de hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Se desconoce si ezetimiba o simvastatina se excretan en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento de la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que están amamantando no deben tomar ezetimiba y simvastatina.
Uso Pediátrico
Se han evaluado los efectos de ezetimiba coadministrada con simvastatina (n=126) en comparación con simvastatina en monoterapia (n=122) en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas posmenarcales, de 10 a 17 años de edad (Edad Media 14.2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% Asiáticos, 2% negros, 13% multirraciales) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ezetimiba coadministrada con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de C-LDL entre 160 y 400 mg / dL y 2) una historia clínica y presentación clínica compatibles con HeFH. El valor basal medio de C-LDL fue de 225 mg / dL (rango: 161-351 mg/dL) en el grupo tratado con ezetimiba coadministrada con simvastatina en comparación con 219 mg/dL (rango: 149-336 mg/dL) en el grupo tratado con simvastatina en monoterapia. Los pacientes recibieron coadministra ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o la simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, se coadministra ezetimibe y 40 mg de simvastatina 40 mg de simvastatina en monoterapia para el próximo 27 semanas, y de etiqueta abierta coadministra ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces
Los resultados del estudio en la Semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la Semana 33 fueron consistentes con los de la Semana 6.
Tabla 3: diferencia porcentual media en la Semana 6 entre el grupo Agrupado de ezetimiba coadministrado con simvastatina y el grupo agrupado de simvastatina en monoterapia en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Total-C | LDL-C | Apo B | C-no HDL | TG* | HDL-C | |
Diferencia porcentual media entre los grupos de tratamiento intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* Para los triglicéridos, cambio medio % respecto al valor basal. |
Desde el inicio del ensayo hasta el final de la Semana 33, se produjeron interrupciones debido a una reacción adversa en 7 (6%) pacientes en el grupo tratado con ezetimiba coadministrada con simvastatina y en 2 (2%) pacientes en el grupo tratado con simvastatina en monoterapia.
Durante el ensayo, se produjeron elevaciones de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT y/o AST ≥ 3 x LSN) en cuatro (3%) individuos en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en dos (2%) individuos en el grupo de simvastatina en monoterapia. Se produjeron elevaciones de CPK ( ≥ 10 x LSN) en dos (2%) individuos en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en cero individuos en el grupo de simvastatina en monoterapia.
En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes de ambos sexos, ni sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas.
No se ha estudiado la administración concomitante de ezetimiba con simvastatina a dosis superiores a 40 mg/día en adolescentes. Tampoco se han estudiado ezetimiba y simvastatina en pacientes menores de 10 años o en niñas premenarcales.
Ezetimiba
En base a la ezetimiba total (ezetimiba ezetimiba-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica < 10 años de edad.
Simvastatina
No se ha estudiado la farmacocinética de la simvastatina en la población pediátrica.
Uso Geriátrico
De los 10.189 pacientes que recibieron ezetimiba y simvastatina en los ensayos clínicos, 3.242 (32%) tenían 65 años o más (incluidos 844 (8%) de 75 años o más). No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Dado que la edad avanzada ( ≥ 65 años) es un factor predisponente de miopatía, se deben prescribir ezetimiba y simvastatina con precaución en pacientes de edad avanzada.
Debido a que la edad avanzada ( ≥ 65 años) es un factor predisponente de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, ezetimiba y simvastatina se deben prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada. En un ensayo clínico en pacientes tratados con 80 mg/día de simvastatina, los pacientes ≥ 65 años de edad presentaron un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, en comparación con los pacientes < 65 años de edad.
Insuficiencia Renal
En el ensayo SHARP de 9.270 pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (6.247 pacientes sin diálisis con mediana de creatinina sérica 2.5 mg/dL y mediana de la tasa de filtración glomerular estimada 25.6 mL/min / 1.73 m2, y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento del estudio, o acontecimientos adversos de especial interés (acontecimientos adversos musculoesqueléticos, anomalías de las enzimas hepáticas, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes que alguna vez fueron asignados a ezetimiba y simvastatina 10/20 mg (n=4650) o placebo (n=4620) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años. Sin embargo, debido a que la insuficiencia renal es un factor de riesgo de miopatía asociada a estatinas, las dosis de ezetimiba y simvastatina superiores a 10/20 mg deben utilizarse con precaución y una estrecha monitorización en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Insuficiencia Hepática
Ezetimiba y simvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas hepáticas.
Las siguientes reacciones adversas graves se tratan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Miopatía y rabdomiólisis
- Anomalías de las enzimas hepáticas
Experiencia En Ensayos Clínicos
Ezetimiba Y Simvastatina
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de ezetimiba y simvastatina (ezetimiba y simvastatina) de 1.420 pacientes (intervalo de edad de 20 a 83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% Negros, 5% HISPANOS, 3% Asiáticos) con una mediana de duración del tratamiento de 27 semanas, el 5% de los pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina y el 2,2% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con ezetimiba y simvastatina que condujeron a la interrupción del tratamiento y se produjeron con una tasa mayor que la del placebo fueron:
- Aumento de ALT (0,9%)
- Mialgia (0,6%)
- Aumento de AST (0,4%)
- Dolor de espalda (0,4%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: cefalea (5,8%), aumento de ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infección del tracto respiratorio superior (3,6%) y diarrea (2,8%).
La seguridad de ezetimiba y simvastatina se ha evaluado en más de 10.189 pacientes en ensayos clínicos.
La tabla 2 resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina (n=1420) y con una incidencia mayor que placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad, en cuatro ensayos controlados con placebo.
Tabla 2*: reacciones adversas clínicas ocurridas en ≥2% de los pacientes tratados con ezetimiba y simvastatina y con una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad
Sistema Corporal / Clasificación De Órganos Reacción Adversa | Placebo (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 302 | Simvastatina† (%) n = 1.234 | Ezetimiba Y Simvastatina† (%) n = 1420 |
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales | ||||
Dolor | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Trastornos del sistema digestivo | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Gripe | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolor en las extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Incluye dos estudios de combinación controlados con placebo en los que se administraron conjuntamente los principios activos equivalentes a ezetimiba y simvastatina y dos estudios controlados con placebo en los que se administraron ezetimiba y simvastatina. †Todas las dosis. |
Estudio de la protección cardíaca y Renal
En SHARP, 9.270 pacientes fueron asignados a ezetimiba y simvastatina 10/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n=4.620) durante un periodo de seguimiento medio de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio como resultado de un acontecimiento adverso o de un resultado sanguíneo de seguridad anormal fue de 10.4% vs. 9.8% entre los pacientes asignados a ezetimiba y simvastatina y placebo, respectivamente. Comparación de los asignados a ezetimiba y simvastatina vs. placebo, la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con una CK sérica >10 veces el LSN) fue 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK >40 veces el LSN) fue 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Se produjeron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN) en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente. Se preguntó a los pacientes sobre la aparición de dolor o debilidad muscular inexplicable en cada visita al estudio21:.5% vs. 20.El 9% de los pacientes notificaron síntomas musculares en los grupos de ezetimiba y simvastatina y placebo, respectivamente. Se diagnosticó cáncer durante el ensayo en 9.4% vs. 9.5% de los pacientes asignados a ezetimiba y simvastatina y placebo, respectivamente
Ezetimiba
Otras reacciones adversas notificadas con ezetimiba en ensayos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Trastornos musculoesqueléticos: artralgia,
Infecciones e infestaciones: sinusitis,
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales: fatiga.
Simvastatina
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con creatincinasa [CK] sérica >10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en pacientes tratados con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.9% comparado con 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK >40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.4% comparado con 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años siguientes de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban
Otras reacciones adversas notificadas con simvastatina en ensayos clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Trastornos cardiacos: fibrilación auricular,
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo,
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eczema, erupción,
Trastornos endocrinos: diabetes mellitus,
Infecciones e infestaciones: bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario,
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales: astenia, edema/hinchazón,
Trastornos psiquiátricos: insomnio.
Pruebas De Laboratorio
Se han observado aumentos persistentes y marcados de las transaminasas séricas hepáticas. Se han notificado niveles elevados de fosfatasa alcalina y γ-glutamil transpeptidasa. Alrededor del 5% de los pacientes que tomaron simvastatina tuvieron elevaciones de los niveles de CK de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto fue atribuible a la fracción No cardiaca de la CK.
Experiencia Postcomercialización
Debido a que las siguientes reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia postcomercialización para ezetimiba y simvastatina o ezetimiba o simvastatina: prurito, alopecia, eritema multiforme, una variedad de cambios en la piel (e.g., nódulos, palidez, sequedad de la piel, membranas mucosas, cambios en el cabello/uñas), mareos, calambres musculares, mialgia, artralgia, pancreatitis, parestesia, neuropatía periférica, náuseas, vómitos, anemia, disfunción eréctil, enfermedad pulmonar intersticial, miopatía/rabdomiólisis , hepatitis/ictericia, fatales y no fatales insuficiencia hepática, depresión, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, elevación de transaminasas, elevación de la creatinfosfocinasa
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, se ha notificado raramente un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, Púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, Artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, rubefacción, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.
En raras ocasiones se han notificado casos de deterioro cognitivo (p. ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de las estatinas, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Ezetimiba Y Simvastatina
No se puede recomendar un tratamiento específico de la sobredosis con ezetimiba y simvastatina. En caso de sobredosis, se deben emplear medidas sintomáticas y de soporte.
Ezetimiba
En los ensayos clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg/día a 15 sujetos sanos durante un máximo de 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria durante un máximo de 56 días, fue generalmente bien tolerada.
Se han notificado unos pocos casos de sobredosis, la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas notificadas no han sido graves.
Simvastatina
Se observó letalidad significativa en ratones tras una dosis oral única de 9 g / m2. No se observó evidencia de letalidad en ratas o perros tratados con dosis de 30 y 100 g/m2, respectivamente. No se observaron signos diagnósticos específicos en roedores. A estas dosis, los únicos signos observados en perros fueron emesis y heces mucoides.
Se han notificado algunos casos de sobredosis con simvastatina, la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
Actualmente se desconoce la dializabilidad de la simvastatina y sus metabolitos en el hombre.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de total-C, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, los niveles disminuidos de HDL-C están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía directamente con el nivel de C-total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas en colesterol, incluidas las VLDL, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos, también pueden promover la aterosclerosis. No se ha determinado el efecto independiente de elevar el HDL-C o reducir el TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de ezetimiba y simvastatina (ezetimiba y simvastatina) de 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg son bioequivalentes a la administración conjunta de dosis correspondientes de ezetimiba (ZETIA®) y Simvastatina (ZOCOR®) como comprimidos individuales.
Absorción
Ezetimiba
Después de la administración oral, la ezetimiba se absorbe y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido).
Simvastatina
La disponibilidad del β-hidroxiácido a la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina fue inferior al 5% de la dosis, consistente con una extensa extracción hepática de primer paso.
Efecto De Los Alimentos Sobre La Absorción Oral
Ezetimiba
La administración concomitante de alimentos (comidas ricas en grasas o descremadas) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administró en comprimidos de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimiba aumentó en un 38% con el consumo de comidas con alto contenido graso.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida baja en grasas recomendada por la American Heart Association.
Distribución
Ezetimiba
Y Ezetimibe ezetimiba-glucurónido son muy atado ( > 90%) a las proteínas del plasma humano.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido se unen en gran medida (aproximadamente el 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administró simvastatina radiomarcada a ratas, la radiactividad derivada de simvastatina atravesó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo Y Excreción
Ezetimiba
Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante la conjugación glucurónida con la posterior excreción biliar y renal. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies evaluadas.
EN HUMANOS, La ezetimiba se metaboliza rápidamente a ezetimiba-glucurónido. Ezetimiba y ezetimibeglucurónida son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en plasma, constituyendo aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan del plasma con una semivida de aproximadamente 22 horas tanto para ezetimiba como para ezetimibeglucurónido. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo presentan múltiples picos, lo que sugiere reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) EN HUMANOS, La ezetimiba total (ezetimiba ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no se detectaron niveles de radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recolección de 10 días. Ezetimiba fue el componente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que ezetimiba-glucurónido fue el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
La simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, tras la hidrólisis de base, de los inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma tras la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son El β-hidroxiácido de la simvastatina y sus derivados 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil y 6'-exometileno.
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada con C En el hombre, el 13% de la dosis se excretó en orina y el 60% en heces. Concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina más 14C-metabolitos) alcanzó su punto máximo a las 4 horas y disminuyó rápidamente hasta aproximadamente el 10% del pico a las 12 horas después de la administración de la dosis.