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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Formas de dosificación y fortalezas
- VYTORIN® 10/10, (ezetimibe 10 mg y simvastatina 10 mg tabletas) son tabletas con forma de cápsulas de color blanco a blanquecino con el código "311" de un lado.
- VYTORIN® 10/20, (ezetimibe 10 mg y simvastatina 20 mg tabletas) son tabletas con forma de cápsulas de color blanco a blanquecino con el código "312" de un lado.
- VYTORIN® 10/40, (ezetimibe 10 mg y simvastatina 40 mg tabletas) son tabletas con forma de cápsulas de color blanco a blanquecino con el código "313" de un lado.
- VYTORIN® 10/80, (ezetimibe 10 mg y simvastatina 80 mg tabletas) son tabletas con forma de cápsulas de color blanco a blanquecino con el código "315" de un lado.
Almacenamiento y manejo
No. 3873 - Tabletas VYTORIN 10/10 son blancos a blanquecinos tabletas en forma de cápsula con el código "311" en un lado.
Se suministran de la siguiente manera:
NDC 66582-311-31 botellas de 30
NDC 66582-311-54 botellas de 90
NDC 66582-311-82 botellas de 1000 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
NDC 66582-311-87 botellas de 10,000 (si se vuelven a embalar
en blísteres, se deben usar ampollas opacas o resistentes a la luz.)
No. 3874 - Tabletas VYTORIN 10/20 son blancos a blanquecinos tabletas en forma de cápsula con el código "312" en un lado.
Se suministran de la siguiente manera:
NDC 66582-312-31 botellas de 30
NDC 66582-312-54 botellas de 90
NDC 66582-312-82 botellas de 1000 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
NDC 66582-312-87 botellas de 10,000 (si se vuelven a embalar
en blísteres, se deben usar ampollas opacas o resistentes a la luz.)
No. 3875 - Tabletas VYTORIN 10/40 son blancos a blanquecinos tabletas en forma de cápsula con el código "313" en un lado.
Se suministran de la siguiente manera:
NDC 66582-313-31 botellas de 30
NDC 66582-313-54 botellas de 90
NDC 66582-313-74 botellas de 500 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
NDC 66582-313-86 botellas de 5000 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
No. 3876 - Tabletas VYTORIN 10/80 son blancos a blanquecinos tabletas en forma de cápsula con el código "315" en un lado.
Se suministran de la siguiente manera:
NDC 66582-315-31 botellas de 30
NDC 66582-315-54 botellas de 90
NDC 66582-315-74 botellas de 500 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
NDC 66582-315-66 botellas de 2500 (si se vuelven a empaquetar
Se deben usar ampollas, luego ampollas opacas o resistentes a la luz.)
Almacenamiento
Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Mantenga el contenedor bien cerrado.
Almacenamiento de 10,000, 5000 y 2500 botellas de conteo
Almacene la botella de 10,000 VYTORIN 10/10 y 10/20, 5000 VYTORIN 10/40 y 2500 VYTORIN 10/80 tabletas en forma de cápsula a 20-25 ° C (68-77 ° F). Almacenar en original contenedor hasta la hora de uso. Cuando el contenedor del producto se subdivide, reempaquete en un recipiente hermético y resistente a la luz. Todo el contenido debe ser reempaquetado inmediatamente después de la apertura.
Distribuido por: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU. Revisado: octubre de 2016
La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo una componente de intervención de factor de riesgo múltiple en individuos significativamente mayor riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos se indica como un complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta está restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solo tiene sido inadecuado.
Hiperlipidemia primaria
VYTORIN® está indicado para la reducción de un total elevado colesterol (total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y lipoproteína de alta densidad colesterol (no HDL-C) y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con primaria (heterocigoto familiar y no familiar) hiperlipidemia o hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)
VYTORIN está indicado para la reducción de elevado total-C y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como un complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., Aféresis de LDL) o si es así Los tratamientos no están disponibles.
Limitaciones de uso
No hay beneficio incremental de VYTORIN en cardiovascular morbilidad y mortalidad por encima de lo demostrado para simvastatina sido establecido.
VYTORIN no se ha estudiado en Fredrickson tipo I, III Dislipidemias IV y V.
Dosis recomendada
El rango de dosificación habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg / día o 10/20 mg / día. VYTORIN debe tomarse como una dosis diaria única por la noche, con o sin alimentos. Pueden ser pacientes que requieren una mayor reducción de LDL-C (más del 55%) comenzó a 10/40 mg / día en ausencia de insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml / min / 1,73 m²). Después iniciación o valoración de VYTORIN, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y dosis ajustadas, si es necesario.
Dosificación restringida para 10/80 mg
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis particularmente durante el primer año de tratamiento, uso de la dosis de 10/80 mg de VYTORIN debe restringirse a pacientes que hayan estado tomando VYTORIN 10/80 mg crónicamente (p. ej., durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.
Pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de VYTORIN que necesita ser iniciado con un medicamento que interactúa contraindicado o asociado con un límite de dosis para simvastatina debe cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para el interacción fármaco-fármaco.
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluido rabdomiólisis, asociada con la dosis de 10/80 mg de VYTORIN, pacientes incapaces para lograr su objetivo LDL-C utilizando la dosis de 10/40 mg de VYTORIN no debería se valorará a la dosis de 10/80 mg, pero se debe colocar en alternativa Tratamiento (s) reductor (es) LDL-C que proporciona una mayor disminución de LDL-C.
Administración conjunta con otras drogas
Pacientes que toman Verapamilo, Diltiazem o Dronedarona
- La dosis de VYTORIN no debe exceder 10/10 mg / día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- La dosis de VYTORIN no debe exceder los 10/20 mg / día.
Pacientes que toman secuestradores de ácidos biliares
- La dosificación de VYTORIN debe ocurrir mayor o mayor igual a 2 horas antes o mayor o igual a 4 horas después administración de un secuestrante de ácido biliar.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con homocigoto la hipercolesterolemia familiar es VYTORIN 10/40 mg / día por la noche. VYTORIN debería ser utilizado como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., Aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente con uso concomitante de lomitapida; por lo tanto, la dosis de VYTORIN debe reducirse en un 50% si se inicia lomitapida. La dosis de VYTORIN no debe exceder los 10/20 mg / día (o 10/40 mg / día para pacientes que previamente tomaron simvastatina 80 mg / día crónicamente p.ej., durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular) mientras toma lomitapida.
Pacientes con insuficiencia renal / enfermedad renal crónica
En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml / min / 1,73 m²), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y filtración glomerular estimada velocidad inferior a 60 ml / min / 1,73 m², la dosis de VYTORIN es de 10/20 mg / día en el tarde. En tales pacientes, se deben usar dosis más altas con precaución y cierre monitoreo.
Pacientes geriátricos
No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayor igual o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en chino pacientes que toman simvastatina 40 mg administrados conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina, precaución debe usarse cuando se trata a pacientes chinos con dosis de VYTORIN superiores a 10/20 mg / día coadministrado con dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. Porque el riesgo de miopatía es relacionados con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir VYTORIN 10/80 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. La causa del mayor riesgo de miopatía no se conoce. También se desconoce si el riesgo para miopatía con administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de Los productos que contienen niacina observados en pacientes chinos se aplican a otros asiáticos pacientes.
VYTORIN está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, VIH proteasa inhibidores, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. Suero El colesterol y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Porque HMG-CoA Los inhibidores de la reductasa (estatinas), como la simvastatina, disminuyen el colesterol síntesis y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivado del colesterol, VYTORIN puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de Los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo deben tener poco impacto en el resultado de terapia a largo plazo de hipercolesterolemia primaria. No hay adecuado y estudios bien controlados del uso de VYTORIN durante el embarazo; Sin embargo, en raro Se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a estatinas. En estudios de reproducción de animales de rata y conejo, la simvastatina reveló que no evidencia de teratogenicidad. VYTORIN debe administrarse a mujeres en edad fértil edad solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban. Si el paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, VYTORIN debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe ser informado del peligro potencial para el feto.
- Madres lactantes. No se sabe si la simvastatina es excretado en la leche humana; sin embargo, una pequeña cantidad de otra droga en esta clase pasa a la leche materna. Porque las estatinas tienen el potencial de ser graves reacciones adversas en lactantes, mujeres que requieren tratamiento con VYTORIN no debe amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Miopatía / Rabdomiólisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y rara han ocurrido muertes. El riesgo de miopatía aumenta en altos niveles de actividad de estatinas en plasma. Los factores predisponentes para la miopatía incluyen avanzados edad (≥ 65 años), género femenino, hipotiroidismo incontrolado y renal deterioro.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, es relacionado con la dosis En una base de datos de ensayos clínicos en la que se encontraban 41.413 pacientes. tratados con simvastatina, 24,747 (aproximadamente el 60%) de los cuales estaban inscritos estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.03% y 0.08% a 20 y 40 mg / día, respectivamente. Los La incidencia de miopatía con 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que que observó a las dosis más bajas. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y algunos medicamentos interactivos fueron excluidos.
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con a Los antecedentes de infarto de miocardio se trataron con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK]> 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN]) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0.9% en comparación con el 0.02% pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida rabdomiólisis, fue más alta durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes sí cuidadosamente monitoreados y algunos medicamentos interactivos fueron excluidos.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otras terapias con estatinas con una eficacia reductora de LDL-C similar o mayor y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, los 10/80 mg dos e de VYTORIN deben usarse solo en pacientes que han estado tomando VYTORIN 10/80 mg crónicamente (p. ej., por 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular. Si, sin embargo, un paciente que se encuentra actualmente tolerar la dosis de 10/80 mg de VYTORIN debe iniciarse en una interacción fármaco que está contraindicado o está asociado con un límite de dosis para simvastatina ese paciente debe cambiarse a una estatina alternativa o régimen basado en estatinas con menos potencial para la interacción fármaco-fármaco. Se debe informar a los pacientes del mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y de informar rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si síntomas ocurrir, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
En el Estudio de Protección del Corazón y Renal (SHARP), 9270 los pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados para recibir VYTORIN 10/20 mg diariamente (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período medio de seguimiento de 4.9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK]> 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN]) fue 0.2% para VYTORIN y 0.1% para placebo: la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% para VYTORIN y 0.02% para placebo.
En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimiba, casos de Se han informado miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que se desarrollaron la rabdomiólisis estaba tomando una estatina antes de iniciar ezetimiba. Sin embargo, Se ha informado rabdomiólisis con monoterapia con ezetimiba y con el adición de ezetimiba a agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis, como los derivados del ácido fibrico. VYTORIN y un fenofibrato, si tomando concomitantemente, ambos deben suspenderse inmediatamente si la miopatía es diagnosticado o sospechoso.
Ha habido informes poco frecuentes de mediación inmune miopatía necrotizante (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con estatina usar. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y suero elevado creatina quinasa, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.
Todos los pacientes que comienzan la terapia con VYTORIN o de quién se debe informar la dosis de VYTORIN sobre el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis, y se le dijo que informara rápidamente cualquier músculo inexplicable dolor, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender VYTORIN. VYTORIN la terapia debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y la CK aumentan cuando la simvastatina el tratamiento se suspendió de inmediato. Las determinaciones periódicas de CK pueden ser considerado en pacientes que comienzan la terapia con VYTORIN o cuya dosis es aumentado, pero no hay garantía de que dicho monitoreo lo impida miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis La terapia con simvastatina ha tenido antecedentes médicos complicados, incluidos insuficiencia renal generalmente como consecuencia de la diabetes de larga data mellitus. Dichos pacientes que toman VYTORIN merecen una vigilancia más estrecha.
La terapia con VYTORIN debe suspenderse si está marcada se producen niveles elevados de CPK o se diagnostica o sospecha miopatía. VYTORIN la terapia también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente un afección aguda o grave predisponente al desarrollo de insuficiencia renal secundario a rabdomiólisis, p.sepsis hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o no controlado epilepsia.
Interacciones farmacológicas
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta altos niveles de actividad de estatinas en plasma. La simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoforma 3A4. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica puede elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y puede aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico cetolido telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, la antidepresiva nefazodona, productos que contienen cobicistat, o jugo de toronja. Combinación de estos Las drogas con VYTORIN están contraindicadas. Si tratamiento a corto plazo con fuerte Los inhibidores de CYP3A4 son inevitables, la terapia con VYTORIN debe suspenderse durante El curso del tratamiento.
El uso combinado de VYTORIN con gemfibrozilo ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución al prescribir fenofibratos con VYTORIN, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo es aumentó cuando se administran conjuntamente.
Se han presentado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis informado con simvastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución ejercido al prescribir VYTORIN con colchicina.
Los beneficios del uso combinado de VYTORIN con el Los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de combinaciones: otros fármacos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥ 1 g / día de niacina o, para pacientes con HoFH, lomitapida), amiodarona, dronedarona verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina [también ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica].
Se han presentado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis observado con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. En curso, doble ciego, aleatorizado ensayo de resultados cardiovasculares, un comité independiente de monitoreo de seguridad identificó que la incidencia de miopatía es mayor en chino en comparación con pacientes no chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimiba / simvastatina 10/40 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacina. Se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con VYTORIN en dosis superiores 10/20 mg / día coadministrado con dosis modificadoras de lípidos que contienen niacina productos.Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no debe recibir VYTORIN 10/80 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos que contienen niacina Los productos observados en pacientes chinos se aplican a otros pacientes asiáticos.
Prescribir recomendaciones para agentes interactivos son resumido en la Tabla 1.
Tabla 1: Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento
Riesgo de miopatía / rabdomiólisis
Agentes interactivos | Prescripción de recomendaciones |
Inhibidores potentes de CYP3A4, p.: | Contraindicado con VYTORIN |
Itraconazol | |
Ketoconazol | |
Posaconazol | |
Voriconazol | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inhibidores de la proteasa del VIH | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo hecho | |
Productos que contienen cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamilo | No exceda 10/10 mg de VYTORIN diariamente |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarona | No exceda 10/20 mg de VYTORIN diariamente |
Amlodipino | |
Ranolazina | |
Lomitapida | Para pacientes con HoFH, no exceda de 10/20 mg de VYTORIN diariamente * |
Jugo de pomelo | Evite el jugo de toronja |
* Para pacientes con HoFH que han estado tomando 80 mg simvastatina crónicamente (p. ej., durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular, no exceda 10/4 0 mg de VYTORIN cuando tome lomitapida. |
Enzimas hepáticas
En tres ensayos de 12 semanas controlados con placebo, el fue la incidencia de elevaciones consecutivas (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas 1.7% en general para pacientes tratados con VYTORIN y parecían estar relacionados con la dosis una incidencia del 2,6% para pacientes tratados con VYTORIN 10/80. En controlado extensiones a largo plazo (48 semanas), que incluyeron tanto los recién tratados como los recién tratados pacientes tratados previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas fue de 1.8% en general y 3.6% para los pacientes tratados con VYTORIN 10/80. Estas elevaciones en las transaminasas fueron generalmente asintomáticas no asociado con colestasis, y volvió a la línea de base después de la interrupción de terapia o con tratamiento continuo.
En SHARP, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignado para recibir VYTORIN 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período medio de seguimiento de 4,9 años, la incidencia de consecutivos las elevaciones de transaminasas (> 3 x ULN) fueron 0.7% para VYTORIN y 0.6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento con VYTORIN, y posteriormente cuando sea clínicamente indicado. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de fatalidades y no fatales insuficiencia hepática en pacientes que toman estatinas, incluida simvastatina. Si es serio lesión hepática con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia ocurre durante el tratamiento con VYTORIN, interrumpe rápidamente la terapia. Si un no se encuentra etiología alternativa, no reinicie VYTORIN. Tenga en cuenta que ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía.
VYTORIN debe usarse con precaución en pacientes que consumir cantidades sustanciales de alcohol y / o tener antecedentes de hígado enfermedad. Enfermedades hepáticas activas o elevaciones transaminasas persistentes inexplicables son contraindicaciones para el uso de VYTORIN
Función endocrina
Los aumentos en HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas tienen se ha informado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la simvastatina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (INFORMACIÓN PACIENTE).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su colesterol nacional Programa de Educación (NCEP): dieta recomendada, un programa de ejercicio regular y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que ellos no debe tomar concomitantemente con VYTORIN. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros servicios de salud profesionales que recetan un nuevo medicamento o aumentan la dosis de un existente medicamentos que están tomando VYTORIN .
Dolor muscular
Todos los pacientes que comienzan la terapia con VYTORIN deben serlo informó sobre el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y le dijo que informara rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si acompañado de malestar o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de descontinuar VYTORIN . Los pacientes que usan la dosis de 10/80 mg deben serlo informado de que aumenta el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis el us e de la dosis de 10/80 mg. El riesgo de miopatía, incluido La rabdomiólisis, que ocurre con el uso de VYTORIN, aumenta al tomar ciertos tipos de medicamentos o jugo de toronja consumidor. Los pacientes deben discutir todo medicamentos, tanto recetados como de venta libre, con su atención médica profesional.
Enzimas hepáticas
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio de VYTORIN, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Todas Se debe aconsejar a los pacientes tratados con VYTORIN que informen de inmediato cualquier síntoma eso puede indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, parte superior derecha molestias abdominales, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras se usa VYTORIN Discuta los planes futuros de embarazo con sus pacientes y discuta cuándo parar tomar VYTORIN si están tratando de concebir. Se debe informar a los pacientes si quedan embarazadas, deben dejar de tomar VYTORIN y llamar a sus profesional de la salud.
Lactancia materna
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no las usen VYTORIN. Los pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando deben estarlo aconsejó discutir las opciones con su profesional de la salud.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
VYTORIN
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales realizado con la combinación de ezetimiba y simvastatina. La combinación de ezetimiba con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en un prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No hay evidencia de clastogenicidad fue observado in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en periféricos humanos linfocitos sanguíneos con ezetimiba y simvastatina con o sin metabólico activación. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg / kg con La combinación de ezetimiba y simvastatina (1: 1) en el in vivo ratón prueba de micronúcleos.
Ezetimiba
Un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimiba se realizó en ratas a dosis de hasta 1500 mg / kg / día (hombres) y 500 mg / kg / día (mujeres) (~ 20 veces la exposición humana a 10 mg diarios según AUC0-24h durante ezetimiba total). También fue un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimiba realizado en ratones a dosis de hasta 500 mg / kg / día (> 150 veces el humano exposición a 10 mg diarios según AUC0-24h para ezetimiba total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en las incidencias tumorales en ratas tratadas con drogas o ratones.
No se observó evidencia de mutagenicidad in vitro en un prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No hay evidencia de clastogenicidad fue observado in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en periféricos humanos linfocitos sanguíneos con o sin activación metabólica. Además, hubo No hay evidencia de genotoxicidad en el in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
En estudios de fertilidad oral (gavaje) de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg / kg / día en ratas macho o hembra (~ 7 veces la exposición humana a 10 mg diarios basado en AUC para ezetimiba total).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, los ratones sí dosis diarias administradas de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal lo que resultó en niveles medios de fármaco en plasma aproximadamente 1, 4 y 8 veces más altos que el nivel medio de fármaco en plasma humano, respectivamente, (como inhibidor total actividad basada en AUC) después de una dosis oral de 80 mg. Los carcinomas hepáticos fueron aumentó significativamente en mujeres con dosis altas y hombres con dosis medias altas con a incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas del hígado fue aumentó significativamente en mujeres de dosis media y alta. Tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en dosis medias y altas machos y hembras. Adenomas de la glándula Harderian (una glándula del ojo de roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No Se observó evidencia de un efecto tumorigénico a 25 mg / kg / día.
En un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones at dosis de hasta 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de un efecto tumorigénico (los niveles medios de fármaco en plasma fueron 1 veces más altos que los humanos que recibieron 80 mg simvastatina medida por AUC).
En un estudio de dos años en ratas a 25 mg / kg / día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de folicular tiroideo adenomas en ratas hembras expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en humanos que reciben 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años con dosis de 50 y 100 mg / kg / día produjeron adenomas y carcinomas hepatocelulares (en mujeres ratas a ambas dosis y en machos a 100 mg / kg / día). Celda folicular tiroidea los adenomas aumentaron en hombres y mujeres en ambas dosis; célula folicular tiroidea los carcinomas aumentaron en las mujeres a 100 mg / kg / día. La mayor incidencia de las neoplasias tiroideas parece ser consistente con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos de fármaco (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) el fármaco plasmático humano medio exposición después de una dosis diaria de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en un microbiano prueba de mutagenicidad (Ames) con o sin metabolismo hepático de rata o ratón activación. Además, no se observó evidencia de daño al material genético una in vitro ensayo de elución alcalina con hepatocitos de rata, una célula mamífera V-79 estudio de mutación directa, an in vitro estudio de aberración cromosómica en células CHO o un in vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Hubo una disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas simvastatina durante 34 semanas a 25 mg / kg de peso corporal (4 veces el humano máximo nivel de exposición, basado en AUC, en pacientes que reciben 80 mg / día); sin embargo, esto no se observó efecto durante un estudio de fertilidad posterior en el que simvastatina se administró en este mismo nivel de dosis a ratas macho durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis, incluida la maduración epididimaria). No Se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de cualquier estudio. A 180 mg / kg / día (que produce niveles de exposición 22 veces más altos que los de humanos que toman 80 mg / día según el área de superficie, mg / m²), túbulo seminífero se observó degeneración (necrosis y pérdida de epitelio espermatogénico). En perros, hubo atrofia testicular relacionada con las drogas, disminución de la espermatogénesis degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basada en AUC, a 80 mg / día). Los La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X .
VYTORIN
VYTORIN está contraindicado en mujeres que son o pueden ser embarazada. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque Se necesitan colesterol y derivados de colesterol para el fetal normal desarrollo. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de Los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo deberían tener poco impacto a largo plazo resultados de la terapia primaria de hipercolesterolemia. No hay adecuado y estudios bien controlados del uso de VYTORIN durante el embarazo; Sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas en lactantes expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción en animales de simvastatina en ratas y conejos mostraron que no evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para desarrollo fetal. Porque las estatinas, como la simvastatina, disminuyen el colesterol síntesis y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivado del colesterol, VYTORIN puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Si se usa VYTORIN durante el embarazo o si la paciente se convierte embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informado de la peligro potencial para el feto.
Mujeres en edad fértil, que requieren VYTORIN Se debe recomendar que el tratamiento para un trastorno lipídico sea efectivo anticoncepción. Para las mujeres que intentan concebir, la interrupción de VYTORIN debería ser considerado. Si ocurre un embarazo, VYTORIN debe suspenderse inmediatamente.
Ezetimiba
En estudios de desarrollo embrio-fetal oral (gavaje) de ezetimiba realizado en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis probadas (250, 500, 1000 mg / kg / día). En ratas, aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, céntrico cervical cértebra sin osificar, acortado costillas) se observaron a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basado en AUC0-24hr para ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, an Se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 multiplicado por la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24 horas para el total ezetimiba). Ezetimiba cruzó la placenta cuando las ratas y conejos preñados estaban Dosis orales múltiples.
Estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrados con Las estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan como resultado una mayor ezetimiba y exposiciones a estatinas. Los hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la administración conjunta terapia en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos dosis (25, 10 mg / kg / día, respectivamente) que dieron como resultado 3 veces el humano exposición basada en mg / m² de superficie. Sin embargo, en estudios con otro relacionado estructuralmente estatina, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas siguientes exposición intrauterina a estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 siguió prospectivamente embarazos en mujeres expuestas a simvastatina u otro relacionado estructuralmente estatina, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y fetal las muertes / mortinatos no excedieron lo que se esperaría en general población. El número de casos es adecuado solo para excluir un 3 a 4 veces aumento de anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de la persistiendo prospectivamente los embarazos, se inició el tratamiento farmacológico antes del embarazo y fue descontinuado en algún momento del primer trimestre cuando fue el embarazo identificado.
Madres lactantes
No se sabe si la simvastatina se excreta en humanos leche. Porque una pequeña cantidad de otra droga en esta clase se excreta en humanos leche y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Una decisión debe ser hecho para suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta La importancia de la droga para la madre.
En estudios de ratas, la exposición a ezetimiba en cachorros lactantes fue hasta la mitad de lo observado en plasma materno. No se sabe si ezetimiba o simvastatina se excretan en la leche materna humana. Porque una pequeña cantidad de otro fármaco en la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que están amamantando no deben tomar VYTORIN
Uso pediátrico
Los efectos de ezetimiba coadministrados con simvastatina (n = 126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n = 122) se han evaluado en adolescentes y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado seguido de un fase abierta, 142 niños y 106 niñas posmenarcales, de 10 a 17 años de edad (edad media 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiáticos, 2% negros, 13% multirracial) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ezetimiba coadministrado con simvastatina o simvastatina en monoterapia. Inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg / dL y 2) un médico historia y presentación clínica consistente con HeFH. La línea de base media LDL-C el valor fue de 225 mg / dL (rango: 161-351 mg / dL) en la ezetimiba coadministrada con grupo de simvastatina en comparación con 219 mg / dL (rango: 149-336 mg / dL) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron ezetimiba coadministrada y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, ezetimiba coadministrada y 40 mg de simvastatina o 40 mg monoterapia con simvastatina durante las próximas 27 semanas y coadministrado abierto ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces.
Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6.
Tabla 3: Diferencia porcentual media en la semana 6 entre el
Ezetimiba agrupada coadministrada con el Grupo Simvastatina y la Simvastatina agrupada
Grupo de monoterapia en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Total-C | LDL-C | Apo B | No HDL-C | TG * | HDL-C | |
Porcentaje medio de diferencia entre grupos de tratamiento Intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0.1% (-3, +3) |
* Para triglicéridos, mediana% de cambio desde el inicio. |
Desde el inicio de la prueba hasta el final de la semana 33, se produjeron interrupciones debido a una reacción adversa en 7 (6%) pacientes en el ezetimiba coadministrada con el grupo de simvastatina y en 2 (2%) pacientes en la simvastatina grupo de monoterapia.
Durante el ensayo, elevaciones de transaminasas hepáticas (dos Las mediciones consecutivas para ALT y / o AST ≥ 3 X ULN) ocurrieron en cuatro (3%) individuos en la ezetimiba coadministrados con el grupo de simvastatina y en dos (2%) individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. Elevaciones de CPK (≥ 10 X ULN) ocurrió en dos (2%) individuos en el ezetimiba coadministrado con el grupo de simvastatina y en cero individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina.
En este estudio controlado limitado, no hubo efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes o niñas, o en ciclo menstrual en niñas.
Administración conjunta de ezetimiba con simvastatina a dosis no se han estudiado más de 40 mg / día en adolescentes. Además, VYTORIN tiene no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años o en niñas premenárquicas.
Ezetimiba
Basado en ezetimiba total (ezetimibe + ezetimiba-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Datos farmacocinéticos en la población pediátrica <10 años de la edad no está disponible.
Simvastatina
No se ha estudiado la farmacocinética de simvastatina en la población pediátrica.
Uso geriátrico
De los 10,189 pacientes que recibieron VYTORIN en clínica estudios, 3242 (32%) tenían 65 años o más (esto incluía 844 (8%) que tenían 75 años y mayor). No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre ellas estos sujetos y sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica reportada tiene no identificó diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, VYTORIN debe prescribirse con precaución en los ancianos.
Porque la edad avanzada (≥ 65 años) es predisponente factor de miopatía, incluida la rabdomiólisis, se debe recetar VYTORIN con precaución en los ancianos. En un ensayo clínico de pacientes tratados con simvastatina 80 mg / día, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis, en comparación con pacientes <65 años de edad.
Deterioro renal
En el ensayo SHARP de 9270 pacientes con moderado a insuficiencia renal grave (6247 pacientes sin diálisis con suero medio creatinina 2.5 mg / dL y tasa media de filtración glomerular estimada 25.6 ml / min / 1.73 m² y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de eventos adversos graves eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento del estudio o eventos adversos de especial interés (eventos adversos musculoesqueléticos, enzima hepática anormalidades, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes asignados VYTORIN 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un seguimiento medio de 4.9 años. Sin embargo, debido a que la insuficiencia renal es un factor de riesgo para la estatina asociada miopatía, las dosis de VYTORIN superiores a 10/20 mg deben usarse con precaución y estrecha vigilancia en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Insuficiencia hepática
VYTORIN está contraindicado en pacientes con hígado activo enfermedad o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas hepáticas.
No hubo interacción farmacocinética clínicamente significativa visto cuando ezetimiba se coadministró con simvastatina. No específico Se han realizado otros estudios de interacción farmacocinética con VYTORIN que el siguiente estudio con NIASPAN (tabletas de liberación prolongada de niacina).
Niacina : El efecto de VYTORIN (10/20 mg diarios para 7 días) sobre la farmacocinética de tabletas de liberación prolongada NIASPAN (1000 mg durante 2 días y 2000 mg durante 5 días después de un desayuno bajo en grasa) se estudió en sujetos sanos. La Cmáx y el AUC medios de niacina aumentaron 9% y 22%, respectivamente. La Cmáx y el AUC medios del ácido nicotinúrico aumentaron 10% y 19%, respectivamente (N = 13). En el mismo estudio, el efecto de NIASPAN sobre la farmacocinética de VYTORIN fue evaluado (N = 15). Mientras que el NIASPAN concomitante disminuyó la Cmáx media del total ezetimiba (1%) y simvastatina (2%), aumentó la Cmáx media de simvastatina ácido (18%). Además, el NIASPAN concomitante aumentó el AUC medio del total ezetimiba (26%), simvastatina (20%) y ácido simvastatina (35%).
Se han observado casos de miopatía / rabdomiólisis simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina.
Citocromo P450 : Ezetimiba no tuvo importancia efecto sobre una serie de fármacos sonda (cafeína, dextrometorfano, tolbutamida y Midazolam IV) que se sabe que se metaboliza por el citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 y 3A4) en un estudio de "cóctel" de doce hombres adultos sanos. Esta indica que ezetimiba no es un inhibidor ni un inductor de estos isoenzimas del citocromo P450, y es poco probable que la ezetimiba afecte a la metabolismo de fármacos metabolizados por estas enzimas.
En un estudio de 12 voluntarios sanos, simvastatina en el La dosis de 80 mg no tuvo efecto sobre el metabolismo de la isoforma del citocromo P450 de la sonda 3A4 (CYP3A4) sustratos midazolam y eritromicina. Esto indica que simvastatina no es un inhibidor de CYP3A4 y, por lo tanto, no se espera que lo haga afectar los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por CYP3A4.
El ácido de simvastatina es un sustrato de la proteína de transporte OATP1B1. Administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la proteína de transporte OATP1B1 puede conducir a mayores concentraciones plasmáticas de ácido simvastatina y un mayor riesgo de miopatía. Por ejemplo, ciclosporina se ha demostrado que aumenta el AUC de las estatinas; aunque el mecanismo no lo es completamente entendido, el aumento de AUC para el ácido de simvastatina es presumiblemente debido en parte, a la inhibición de CYP3A4 y / o OATP1B1.
Simvastatina es un sustrato para CYP3A4. Inhibidores de CYP3A4 puede elevar los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa y Aumentar el riesgo de miopatía.
Ezetimiba
Tabla 4: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente en total
Ezetimiba
Drogas administradas conjuntamente y régimen de dosificación | Ezetimiba total * | |
Cambio en AUC | Cambio en Cmax | |
Se requiere una dosis estable de ciclosporina (75-150 mg BID) †, ‡ | ↑ 240% | ↑ 290% |
Fenofibrato, 200 mg QD, 14 días ‡ | ↑ 48% | ↑ 64% |
Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 días ‡ | ↑ 64% | ↑ 91% |
Colestiramina, 4 g BID, 14 días ‡ | ↓ 55% | ↓ 4% |
Combinación de hidróxido de aluminio y magnesio antiácido, dosis única§ | ↓ 4% | ↓ 30% |
Cimetidina, 400 mg BID, 7 días | ↑ 6% | ↑ 22% |
Glipizida, 10 mg, dosis única | ↑ 4% | 18% |
Estatinas | ||
Lovastatina 20 mg QD, 7 días | ↑ 9% | ↑ 3% |
Pravastatina 20 mg QD, 14 días | ↑ 7% | ↑ 23% |
Atorvastatina 10 mg QD, 14 días | ↓ 2% | ↑ 12% |
Rosuvastatina 10 mg QD, 14 días | ↑ 13% | ↑ 18% |
Fluvastatina 20 mg QD, 14 días | ↓ 19% | ↑ 7% |
* Basado en 10 mg-dosis de ezetimiba. † Pacientes con trasplante posrenal con insuficiencia leve o función renal normal. En un estudio diferente, un paciente con trasplante renal con renal grave insuficiencia (aclaramiento de creatinina de 13,2 ml / min / 1,73 m²) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluida la ciclosporina, demostraron un 12 veces mayor exposición a ezetimiba total en comparación con sujetos sanos. ‡ Ver 7. INTERACCIONES DE DROGAS. § Supralox, 20 ml . |
Tabla 5: Efecto de la administración conjunta de Ezetimibe en sistémico
Exposición a otras drogas
Medicamento administrado conjuntamente y su régimen de dosificación | Ezetimibe Dosage Regimen | Cambio en el AUC de la droga coadministrada | Cambio en la Cmáx del medicamento administrado conjuntamente |
Warfarina, dosis única de 25 mg en el día 7 | 10 mg QD, 11 días | ↓ 2% (R-warfarina) | ↑ 3% (R-warfarina) |
↓ 4% (S-warfarina) | ↑ 1% (S-warfarina) | ||
Digoxina, dosis única de 0.5 mg | 10 mg QD, 8 días | ↑ 2% | ↓ 7% |
Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 días * | 10 mg QD, 7 días | ↓ 1% | ↓ 11% |
Etinilestradiol y Levonorgestrel, QD, 21 días | 10 mg QD, días 8-14 del ciclo anticonceptivo oral de 21 días | Etinilestradiol 0% | Etinilestradiol ↓ 9% |
Levonorgestrel 0% | Levonorgestrel ↓ 5% | ||
Glipizida, 10 mg en los días 1 y 9 | 10 mg QD, días 2-9 | ↓ 3% | ↑ 5% |
Fenofibrato, 200 mg QD, 14 días * | 10 mg QD, 14 días | ↑ 11% | ↑ 7% |
Ciclosporina, dosis única de 100 mg Día 7 * | 20 mg QD, 8 días | ↑ 15% | ↑ 10% |
Estatinas | |||
Lovastatina 20 mg QD, 7 días | 10 mg QD, 7 días | ↑ 19% | ↑ 3% |
Pravastatina 20 mg QD, 14 días | 10 mg QD, 14 días | ↓ 20% | ↓ 24% |
Atorvastatina 10 mg QD, 14 días | 10 mg QD, 14 días | ↓ 4% | ↑ 7% |
Rosuvastatina 10 mg QD, 14 días | 10 mg QD, 14 días | ↑ 19% | ↑ 17% |
Fluvastatina 20 mg QD, 14 días | 10 mg QD, 14 días | ↓ 39% | ↓ 27% |
* Ver 7. INTERACCIONES DE DROGAS. |
Simvastatina
Tabla 6: Efecto de las drogas administradas conjuntamente o la toronja
Jugo sobre exposición sistémica a simvastatina
Drogas administradas conjuntamente o jugo de toronja | Dosificación de medicamentos administrados conjuntamente o jugo de toronja | Dosificación de Simvastatina | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco tered de coadminis) Sin efecto = 1.00 | ||
AUC | Cmax | ||||
Contraindicado con VYTORIN | |||||
Telitromicina † | 200 mg QD durante 4 días | 80 mg | ácido simvastatina ‡ | 12) | 15 |
simvastatina | 8.9 | 5.3 | |||
Nelfinavir † | 1250 mg BID durante 14 días | 20 mg QD durante 28 días | ácido simvastatina ‡ | ||
simvastatina | 6 | 6.2 | |||
Itraconazol † | 200 mg QD durante 4 días | 80 mg | ácido simvastatina ‡ | 13.1 | |
simvastatina | 13.1 | ||||
ácido simvastatina ‡ | 7.3 | 9.2 | |||
simvastatina | 10.3 | 9.4 | |||
ácido simvastatina ‡ | 8.5 | 9.5 | |||
Posaconazol | 100 mg (suspensión oral) QD durante 13 días 200 mg (suspensión oral) QD durante 13 días | 40 mg 40 mg | simvastatina | 10.6 | 11,4 |
Gemfibrozil | 600 mg BID por 3 días | 40 mg | ácido simvastatina ‡ | 2.85 | 2.18 |
simvastatina | 1.35 | 0.91 | |||
Evite el jugo de toronja con VYTORIN | |||||
Jugo de toronja§ (dosis alta) | 200 ml de doble fuerza TID¶ | Dosis única de 60 mg | ácido simvastatina | 7 | |
simvastatina | 16 | ||||
Jugo de toronja§ (dosis baja) | 8 oz (aproximadamente 237 ml) de fuerza única # | Dosis única de 20 mg | ácido simvastatina | 1.3 | |
simvastatina | 1.9 | ||||
Evite tomar con> 10/10 mg de VYTORIN, en función de la experiencia clínica y / o postcomercialización con simvastatina | |||||
Verapamil SR | 240 mg QD días 1-7 y luego 240 mg BID en los días 8-10 | 80 mg en el día 10 | ácido simvastatina | 2.3 | 2.4 |
simvastatina | 2.5 | 2.1 | |||
Diltiazem | 120 mg BID durante 10 días | 80 mg en el día 10 | ácido simvastatina | 2.69 | 2.69 |
simvastatina | 3.10 | 2.88 | |||
Diltiazem | 120 mg BID durante 14 días | 20 mg el día 14 | simvastatina | 4.6 | 3.6 |
Dronedarone | 400 mg BID durante 14 días | 40 mg QD durante 14 días | ácido simvastatina | 1.96 | 2.14 |
simvastatina | 3.90 | 3.75 | |||
Evite tomar con> 10/20 mg de VYTORIN, en función de la experiencia clínica y / o postcomercialización con simvastatina | |||||
Amiodarona | 400 mg QD durante 3 días | 40 mg en el día 3 | ácido simvastatina | 1.75 | 1.72 |
simvastatina | 1.76 | 1.79 | |||
Amlodipino | 10 mg QD durante 10 días | 80 mg en el día 10 | simvastatina ácido simvastatina | 1.58 1.77 | 1.56 1.47 |
Ranolazina SR | 1000 mg BID durante 7 días | 80 mg en el día 1 y días 6-9 | ácido simvastatina | 2.26 | 2.28 |
simvastatina | 1.86 | 1.75 | |||
Evite tomar con> 10/20 mg de VYTORIN (o 10/40 mg para pacientes que previamente tomaron 80 mg de simvastatina crónicamente, p., durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular), según la experiencia clínica | |||||
Lomitapida | 60 mg QD durante 7 días | Dosis única de 40 mg | ácido simvastatina | 1.7 | 1.6 |
simvastatina | 2 | 2 | |||
Lomitapida | 10 mg QD durante 7 días | Dosis única de 20 mg | ácido simvastatina | 1.4 | 1.4 |
simvastatina | 1.6 | 1.7 | |||
No se requieren ajustes de dosificación para lo siguiente: | |||||
Fenofibrato | 160 mg QD durante 14 días | 80 mg QD en los días 8-14 | ácido simvastatina | 0.64 | 0,89 |
simvastatina | 0,89 | 0,83 | |||
Propranolol | Dosis única de 80 mg | Dosis única de 80 mg | inhibidor total | 0,79 | ↓ de 33.6 a 21.1 ng • eq / mL |
inhibidor activo | 0,79 | ↓ de 7.0 a 4.7 ng • eq / mL | |||
* Resultados basados en un ensayo químico, excepto resultados con
propranolol como se indica. † Los resultados podrían ser representativos de los siguientes inhibidores de CYP3A4: ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. ‡ El ácido de simvastatina se refiere al β-hidroxiácido de simvastatina. § El efecto de las cantidades de jugo de toronja entre los utilizados en estos dos No se han estudiado estudios sobre farmacocinética de simvastatina. ¶ Doble resistencia: una lata de concentrado congelado diluido con una lata de agua. El jugo de toronja se administró TID durante 2 días y 200 ml junto con dosis única de simvastatina y 30 y 90 minutos después de la dosis única de simvastatina en el día 3. # Fuerza única: una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua. El jugo de toronja se administró con el desayuno durante 3 días y simvastatina fue administrado por la noche el día 3. |
Embarazo Categoría X .
VYTORIN
VYTORIN está contraindicado en mujeres que son o pueden ser embarazada. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque Se necesitan colesterol y derivados de colesterol para el fetal normal desarrollo. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de Los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo deberían tener poco impacto a largo plazo resultados de la terapia primaria de hipercolesterolemia. No hay adecuado y estudios bien controlados del uso de VYTORIN durante el embarazo; Sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas en lactantes expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción en animales de simvastatina en ratas y conejos mostraron que no evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para desarrollo fetal. Porque las estatinas, como la simvastatina, disminuyen el colesterol síntesis y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivado del colesterol, VYTORIN puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Si se usa VYTORIN durante el embarazo o si la paciente se convierte embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informado de la peligro potencial para el feto.
Mujeres en edad fértil, que requieren VYTORIN Se debe recomendar que el tratamiento para un trastorno lipídico sea efectivo anticoncepción. Para las mujeres que intentan concebir, la interrupción de VYTORIN debería ser considerado. Si ocurre un embarazo, VYTORIN debe suspenderse inmediatamente.
Ezetimiba
En estudios de desarrollo embrio-fetal oral (gavaje) de ezetimiba realizado en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis probadas (250, 500, 1000 mg / kg / día). En ratas, aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, céntrico cervical cértebra sin osificar, acortado costillas) se observaron a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basado en AUC0-24hr para ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, an Se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 multiplicado por la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24 horas para el total ezetimiba). Ezetimiba cruzó la placenta cuando las ratas y conejos preñados estaban Dosis orales múltiples.
Estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrados con Las estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan como resultado una mayor ezetimiba y exposiciones a estatinas. Los hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la administración conjunta terapia en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos dosis (25, 10 mg / kg / día, respectivamente) que dieron como resultado 3 veces el humano exposición basada en mg / m² de superficie. Sin embargo, en estudios con otro relacionado estructuralmente estatina, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas siguientes exposición intrauterina a estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 siguió prospectivamente embarazos en mujeres expuestas a simvastatina u otro relacionado estructuralmente estatina, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y fetal las muertes / mortinatos no excedieron lo que se esperaría en general población. El número de casos es adecuado solo para excluir un 3 a 4 veces aumento de anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de la persistiendo prospectivamente los embarazos, se inició el tratamiento farmacológico antes del embarazo y fue descontinuado en algún momento del primer trimestre cuando fue el embarazo identificado.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Rabdomiólisis y miopatía
- Anomalías de la enzima hepática
Experiencia en ensayos clínicos
VYTORIN
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En el VYTORIN (ezetimiba y simvastatina) base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de 1420 pacientes (rango de edad 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% negros, 5% hispanos, 3% asiáticos) con una mediana de duración del tratamiento de 27 semanas, El 5% de los pacientes con VYTORIN y el 2.2% de los pacientes con placebo interrumpieron debido a reacciones adversas.
Las reacciones adversas más comunes en el grupo tratado con VYTORIN que llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron a una tasa mayor que el placebo fueron:
- Aumento de ALT (0.9%)
- Mialgia (0.6%)
- Aumento de AST (0.4%)
- Dolor de espalda (0.4%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que el placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (5.8%), aumento de ALT (3.7%), mialgia (3.6%), infección del tracto respiratorio superior (3.6%) y diarrea ( 2,8%).
VYTORIN ha sido evaluado por su seguridad en más de 10,189 pacientes en ensayos clínicos.
La Tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas informadas en ≥2% de los pacientes tratados con VYTORIN (n = 1420) y con una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de causalidad, de cuatro ensayos controlados con placebo.
Tabla 2 *: Reacciones clínicas adversas que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con VYTORIN y en una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la causalidad
Sistema corporal / clase de órgano Reacción adversa |
Placebo (%) n = 371 |
Ezetimiba 10 mg (%) n = 302 |
Simvastatina† (%) n = 1234 |
VYTORIN† (%) n = 1420 |
Cuerpo en su conjunto: trastornos generales | ||||
Dolor de cabeza | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolor en las extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Incluye dos estudios combinados controlados con placebo en los que se administraron los ingredientes activos equivalentes a VYTORIN y dos estudios controlados con placebo en los que se administró VYTORIN. †Todas las dosis. |
Estudio de protección del corazón y la renal
En SHARP, 9270 pacientes fueron asignados a VYTORIN 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un período de seguimiento medio de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio como resultado de un evento adverso o un resultado sanguíneo de seguridad anormal fue del 10,4% vs. 9.8% entre pacientes asignados a VYTORIN y placebo, respectivamente. Comparando los asignados a VYTORIN vs. placebo, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con un CK sérico> 10 veces ULN) fue de 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 X ULN) ocurrieron en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente. Se preguntó a los pacientes sobre la aparición de dolor muscular inexplicable o debilidad en cada visita de estudio: 21.5% vs. El 20,9% de los pacientes informaron síntomas musculares en los grupos VYTORIN y placebo, respectivamente. Se diagnosticó cáncer durante el ensayo en 9.4% vs. 9.5% de los pacientes asignados a VYTORIN y placebo, respectivamente.
Ezetimiba
Otras reacciones adversas notificadas con ezetimiba en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad :
Trastornos del sistema musculoesquelético : artralgia ;
Infecciones e infestaciones : sinusitis;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : fatiga.
Simvastatina
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0.9% en comparación con el 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos interactivos.
Otras reacciones adversas notificadas con simvastatina en estudios clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad :
Trastornos cardíacos : fibrilación auricular;
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo;
Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis;
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eccema, erupción cutánea ;
Trastornos endocrinos: diabetes mellitus ;
Infecciones e infestaciones : bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : astenia, edema / hinchazón ;
Trastornos psiquiátricos : insomnio.
Pruebas de laboratorio
Se han observado aumentos persistentes marcados de las transaminasas del suero hepático. Se han informado fosfatasa alcalina elevada y transpeptidasa γ-glutamil. Alrededor del 5% de los pacientes que tomaron simvastatina tuvieron elevaciones de los niveles de CK de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK
Experiencia de postmarketing
Debido a que las siguientes reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posterior a la comercialización de VYTORIN o ezetimibe o simvastatina: prurito; alopecia; eritema multiforme; una variedad de cambios en la piel (p. ej., nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas); mareos; calambres musculares; mialgia; artralgia; pancreatitis; parestesia; neuropatía periférica; vómitos; náuseas; anemia; disfunción eréctil; enfermedad pulmonar intersticial; miopatía / rabdomiólisis hepática; insuficiencia mortal y no mortal y no fatal.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
VYTORIN
No puede haber un tratamiento específico de sobredosis con VYTORIN recomendado. En caso de sobredosis, sintomáticas y medidas de apoyo debe ser empleado.
Ezetimiba
En estudios clínicos, administración de ezetimiba, 50 mg / día a 15 sujetos sanos por hasta 14 días, o 40 mg / día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria por hasta 56 días, generalmente fue bien tolerado.
Se han reportado algunos casos de sobredosis; la mayoría tiene No se ha asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas informadas tienen No ha sido serio.
Simvastatina
Se observó letalidad significativa en ratones después de un solo dosis oral de 9 g / m². No se observó evidencia de letalidad en ratas o perros tratado con dosis de 30 y 100 g / m², respectivamente. No hay diagnóstico específico Se observaron signos en roedores. A estas dosis fueron los únicos signos observados en los perros emesis y heces mucoides.
Han habido algunos casos de sobredosis con simvastatina reportado; la dosis máxima tomada fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
La dializabilidad de la simvastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce en la actualidad.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de total-C, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven aterosclerosis humana. Además, se asocian niveles disminuidos de HDL-C con el desarrollo de aterosclerosis. Se han establecido estudios epidemiológicos que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de total-C y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Como LDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas con colesterol, incluido VLDL, Las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos también pueden promover aterosclerosis. El efecto independiente de elevar HDL-C o bajar TG en el El riesgo de morbilidad y mortalidad coronarias y cardiovasculares no ha sido determinado.
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que el VYTORIN (ezetimibe y simvastatina) 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg comprimidos combinados son bioequivalentes a la administración conjunta de dosis correspondientes de ezetimiba (ZETIA®) y simvastatina (ZOCOR®) como tabletas individuales.
Absorción
Ezetimiba
Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe y ampliamente conjugado con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido).
Simvastatina
La disponibilidad del β-hidroxiácido para el Se encontró que la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era menor del 5% de la dosis, consistente con una extensa extracción hepática de primer paso.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
Ezetimiba
Administración de alimentos concomitante (alto en grasa o sin grasa comidas) no tuvo efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administró como tabletas de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimiba se incrementó en un 38% con el consumo de comidas altas en grasa.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles de plasma de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando simvastatina se administró inmediatamente antes de una Asociación Americana del Corazón comida baja en grasa recomendada.
Distribución
Ezetimiba
Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido están muy unidos (> 90%) a proteínas plasmáticas humanas.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están altamente unidos (aproximadamente 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administró simvastatina radiomarcada a ratas, radiactividad derivada de simvastatina cruzó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
Ezetimiba
Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado e hígado a través de conjugación glucurónido con biliar y renal posteriores excreción. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies evaluadas.
En humanos, la ezetimiba se metaboliza rápidamente ezetimiba-glucurónido. Ezetimiba y ezetimibeglucurónido son los principales compuestos derivados de fármacos detectados en plasma, que constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se elimina del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas para ezetimiba y ezetimibeglucurónido. Plasma Los perfiles de concentración-tiempo exhiben múltiples picos, lo que sugiere un reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a sujetos humanos, ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de los administrados la radiactividad se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, sobre a Período de recogida de 10 días. Ezetimiba fue el componente principal en las heces y se tuvo en cuenta para el 69% de la dosis administrada, mientras que ezetimibe-glucurónido fue el principal componente en orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
La simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente vivo al correspondiente β-hidroxiácido, un potente inhibidor de HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en farmacocinética estudios de los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis base, inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma después de la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de La simvastatina presente en el plasma humano es el β-hidroxiácido de la simvastatina y sus derivados de 6'-hidroxi, 6'-hidroximetilo y 6'-exometileno.
Después de una dosis oral de 14Etiquetado en C simvastatina en el hombre, el 13% de la dosis se excretó en la orina y el 60% en las heces. Concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina plus 14C-metabolitos) alcanzó su punto máximo a las 4 horas y disminuyó rápidamente a aproximadamente el 10% del pico en 12 horas posdosis.