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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos está indicada como un complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.
Hiperlipidemia primaria
Duolip® está indicado para la reducción de colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (no HDL-C), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas no familiares de alta densidad (HDL.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)
Duolip está indicado para la reducción de C total elevada y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej., Aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Limitaciones de uso
No se ha establecido ningún beneficio incremental de Duolip sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular por encima de lo demostrado para la simvastatina.
Duolip no se ha estudiado en dislipidemias Fredrickson tipo I, III, IV y V.
Dosis recomendada
El rango de dosificación habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg / día o 10/20 mg / día. Duolip debe tomarse como una dosis diaria única por la noche, con o sin alimentos. Los pacientes que requieren una reducción mayor en LDL-C (más del 55%) pueden comenzar a 10/40 mg / día en ausencia de insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml / min / 1,73 m²). Después del inicio o la valoración de Duolip, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y ajustarse la dosis, si es necesario.
Dosificación restringida para 10/80 mg
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Duolip debe limitarse a los pacientes que han estado tomando Duolip 10/80 mg crónicamente (p. Ej., durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de Duolip que deben iniciarse con un medicamento que interactúa que está contraindicado o está asociado con un límite de dosis de simvastatina deben cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para La interacción fármaco-fármaco.
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, asociado con la dosis de 10/80 mg de Duolip, los pacientes que no puedan alcanzar su objetivo LDL-C utilizando la dosis de 10/40 mg de Duolip no deben ajustarse a la dosis de 10/80 mg, pero debe colocarse en un tratamiento alternativo de reducción de LDL-C(s) eso proporciona una mayor disminución de LDL-C.
Administración conjunta con otras drogas
Pacientes que toman Verapamilo, Diltiazem o Dronedarona
- La dosis de Duolip no debe exceder 10/10 mg / día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- La dosis de Duolip no debe exceder los 10/20 mg / día.
Pacientes que toman secuestradores de ácidos biliares
- La dosificación de Duolip debe ocurrir mayor o igual a 2 horas antes o mayor o igual a 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácido biliar.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es Duolip 10/40 mg / día por la noche. Duolip debe usarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej., Aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente con el uso concomitante de lomitapida; por lo tanto, la dosis de Duolip debe reducirse en un 50% si se inicia lomitapida. La dosis de Duolip no debe exceder 10/20 mg / día (o 10/40 mg / día para pacientes que previamente han tomado simvastatina 80 mg / día crónicamente, p., durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular) mientras toma lomitapida.
Pacientes con insuficiencia renal / enfermedad renal crónica
En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml / min / 1,73 m²), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa estimada de filtración glomerular inferior a 60 ml / min / 1,73 m², la dosis de Duolip es de 10/20 mg / día por la noche. En tales pacientes, se deben usar dosis más altas con precaución y una estrecha vigilancia.
Pacientes geriátricos
No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina, Se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con dosis de Duolip superiores a 10/20 mg / día coadministradas con dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Duolip 10/80 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce la causa del mayor riesgo de miopatía. También se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observados en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Duolip está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Duolip puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Duolip durante el embarazo; sin embargo, en informes raros se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios de reproducción de animales de rata y conejo, la simvastatina no reveló evidencia de teratogenicidad. Duolip debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Duolip debe suspenderse inmediatamente y se debe informar al paciente sobre el peligro potencial para el feto.
- Madres lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana; sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase pasa a la leche materna. Debido a que las estatinas tienen el potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con Duolip no deben amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Miopatía / Rabdomiólisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con la creatina quinasa por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con los altos niveles de actividad de estatinas en plasma. Los factores predisponentes para la miopatía incluyen edad avanzada (≥ 65 años), sexo femenino, hipotiroidismo incontrolado e insuficiencia renal.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, está relacionado con la dosis En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales se inscribieron en estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,03% y del 0,08% a 20 y 40 mg / día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que la observada en las dosis más bajas. En estos ensayos, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos interactivos.
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0.9% en comparación con el 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos interactivos.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otras terapias con estatina con una eficacia similar o mayor de reducción de LDL-C y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, los dos de 10/80 mg de Duolip deben usarse solo en pacientes que hayan estado tomando Duolip 10/80 mg crónicamente (p. Ej., durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular. Si, sin embargo, un paciente que actualmente tolera la dosis de 10/80 mg de Duolip debe iniciarse con un medicamento que interactúa que está contraindicado o está asociado con un límite de dosis para simvastatina, ese paciente debe cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción fármaco-fármaco. Se debe informar a los pacientes sobre el mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y que informen de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si se presentan síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
En el Estudio de Protección del Corazón y Renal (SHARP), 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados para recibir Duolip 10/20 mg al día (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período medio de seguimiento de 4,9 años, La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN] fue 0.2% para Duolip y 0.1% para placebo: la incidencia de rabdomiólisis (definido como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% para Duolip y 0.02% para placebo.
En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimiba, se han informado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar ezetimiba. Sin embargo, se ha informado rabdomiólisis con monoterapia con ezetimiba y con la adición de ezetimiba a agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis, como los derivados del ácido fibrico. Duolip y un fenofibrato, si se toman concomitantemente, deben suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y creatina quinasa sérica elevada, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.
Se debe informar a todos los pacientes que comienzan la terapia con Duolip o cuya dosis de Duolip está aumentando sobre el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y le dije que informara rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Duolip. La terapia con Duolip debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento con simvastatina se suspendió de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan la terapia con Duolip o cuya dosis se está incrementando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con simvastatina han tenido antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes que toman Duolip merecen una vigilancia más cercana.
La terapia con Duolip debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Duolip también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, p., sepsis; hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.
Interacciones farmacológicas
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con los altos niveles de actividad de estatinas en plasma. La simvastatina se metaboliza por la isoforma 3A4 del citocromo P450. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico cetolido telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, la antidepresiva nefazodona, productos que contienen cobicistat o jugo de toronja. La combinación de estos medicamentos con Duolip está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con Duolip debe suspenderse durante el curso del tratamiento.
El uso combinado de Duolip con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución al prescribir fenofibratos con Duolip, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran conjuntamente.
Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con simvastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir Duolip con colchicina.
Los beneficios del uso combinado de Duolip con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de las combinaciones: otros fármacos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥ 1 g / día de niacina o, para pacientes con HoFH, lomitapida), amiodarona , dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica].
Se han observado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. En un ensayo de resultados cardiovasculares aleatorizados, doble ciego, un comité independiente de monitoreo de seguridad identificó que la incidencia de miopatía es mayor en chino en comparación con pacientes no chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimiba / simvastatina 10/40 mg administrados conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacina. Se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con Duolip en dosis superiores a 10/20 mg / día coadministradas con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina.Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Duolip 10/80 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observados en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
La prescripción de recomendaciones para agentes interactivos se resume en la Tabla 1.
Tabla 1: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
Agentes interactivos | Prescripción de recomendaciones |
Inhibidores potentes de CYP3A4, p.: | Contraindicado con Duolip |
Itraconazol | |
Ketoconazol | |
Posaconazol | |
Voriconazol | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inhibidores de la proteasa del VIH | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo hecho | |
Productos que contienen cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamilo | No exceda 10/10 mg de Duolip diariamente |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarona | No exceda de 10/20 mg de Duolip diariamente |
Amlodipino | |
Ranolazina | |
Lomitapida | Para pacientes con HoFH, no exceda de 10/20 mg de Duolip diariamente * |
Jugo de pomelo | Evite el jugo de toronja |
* Para pacientes con HoFH que han estado tomando 80 mg de simvastatina crónicamente (p. Ej., durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular, no exceda de 10/4 0 mg de Duolip cuando tome lomitapida. |
Enzimas hepáticas
En tres ensayos de 12 semanas controlados con placebo, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas fue del 1,7% en general para los pacientes tratados con Duolip y parecía estar relacionada con la dosis con una incidencia del 2,6% para los pacientes tratados con Duolip 10 / 80. En extensiones controladas a largo plazo (48 semanas), que incluyeron pacientes recién tratados y tratados previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas fue de 1.8% en general y 3.6% para los pacientes tratados con Duolip 10 / 80. Estas elevaciones en las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con la colestasis, y volvieron al valor inicial después de la interrupción de la terapia o con el tratamiento continuo.
En SHARP, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados para recibir Duolip 10/20 mg al día (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período de seguimiento medio de 4,9 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de transaminasas (> 3 x ULN) fue del 0,7% para Duolip y del 0,6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento con Duolip y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la simvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Duolip, interrumpa rápidamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Duolip. Tenga en cuenta que la ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, la ALT que aumenta con CK puede indicar miopatía.
Duolip debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o las elevaciones persistentes inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de Duolip.
Función endocrina
Se han informado aumentos en HbA1c y niveles de glucosa en suero en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la simvastatina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada por el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP), un programa de ejercicio regular y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar concomitantemente con Duolip. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales de la salud que recetan un medicamento nuevo o que aumentan la dosis de un medicamento existente que están tomando Duolip.
Dolor muscular
Se debe informar a todos los pacientes que comienzan la terapia con Duolip sobre el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y se les debe informar de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si van acompañados de malestar o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de suspender Duolip. Se debe informar a los pacientes que usan la dosis de 10/80 mg que el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, aumenta con la dosis de 10/80 mg. El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, que ocurre con el uso de Duolip aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consumen jugo de toronja. Los pacientes deben analizar todos los medicamentos, tanto recetados como de venta libre, con su profesional de la salud.
Enzimas hepáticas
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio de Duolip y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Se debe recomendar a todos los pacientes tratados con Duolip que informen de inmediato cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias abdominales superiores derechos, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras usan Duolip. Discuta los planes futuros de embarazo con sus pacientes y discuta cuándo dejar de tomar Duolip si están tratando de concebir. Se debe informar a las pacientes que si quedan embarazadas deben dejar de tomar Duolip y llamar a su profesional de la salud.
Lactancia materna
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen Duolip. Se debe aconsejar a los pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando que discutan las opciones con su profesional de la salud.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Duolip
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales con la combinación de ezetimiba y simvastatina. La combinación de ezetimiba con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimiba y simvastatina con o sin activación metabólica. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg / kg con la combinación de ezetimiba y simvastatina (1: 1) en el in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
Ezetimiba
Se realizó un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimiba en ratas a dosis de hasta 1500 mg / kg / día (hombres) y 500 mg / kg / día (mujeres) (~ 20 veces la exposición humana a 10 mg diarios según AUC0- 24h para ezetimiba total). También se realizó un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimiba en ratones a dosis de hasta 500 mg / kg / día (> 150 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24h para la ezetimiba total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en las incidencias tumorales en ratas o ratones tratados con drogas.
No se observó evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no había evidencia de genotoxicidad en el in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
En los estudios de fertilidad oral (gavaje) de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg / kg / día en ratas macho o hembra (~ 7 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC para ezetimiba total).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, a los ratones se les administraron dosis diarias de simvastatina de 25, 100, y 400 mg / kg de peso corporal, que resultó en niveles medios de fármaco en plasma aproximadamente 1, 4), y 8 veces más alto que el nivel medio de fármaco en plasma humano, respectivamente, (como actividad inhibitoria total basada en el AUC) después de una dosis oral de 80 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y hombres con dosis medias y altas con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas en el hígado aumentó significativamente en mujeres en dosis medias y altas. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres en dosis medias y altas. Los adenomas de la glándula Harderian (una glándula del ojo de los roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No se observó evidencia de un efecto tumorigénico a 25 mg / kg / día.
En un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones a dosis de hasta 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de un efecto tumorigénico (los niveles medios de fármaco en plasma fueron 1 veces más altos que los humanos que recibieron 80 mg de simvastatina según lo medido por el AUC).
En un estudio de dos años en ratas a 25 mg / kg / día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembras expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en humanos que recibieron 80 mg de simvastatina (como medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años con dosis de 50 y 100 mg / kg / día produjo adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras a ambas dosis y en machos a 100 mg / kg / día). Los adenomas de células foliculares tiroideas aumentaron en hombres y mujeres en ambas dosis; Los carcinomas de células foliculares tiroideas aumentaron en las mujeres a 100 mg / kg / día. La mayor incidencia de neoplasias tiroideas parece ser consistente con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos de fármaco (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición media al fármaco en plasma humano después de una dosis diaria de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica del hígado de rata o ratón. Además, no se observó evidencia de daño al material genético en un in vitro ensayo de elución alcalina utilizando hepatocitos de rata, un estudio de mutación directa de células de mamíferos V-79, an in vitro estudio de aberración cromosómica en células CHO, o an in vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Hubo una disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina durante 34 semanas a 25 mg / kg de peso corporal (4 veces el nivel máximo de exposición humana, basado en AUC, en pacientes que reciben 80 mg / día) sin embargo, Este efecto no se observó durante un estudio de fertilidad posterior en el que se administró simvastatina en este mismo nivel de dosis a ratas macho durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis, incluida la maduración epididimaria). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de ninguno de los estudios. A 180 mg / kg / día (que produce niveles de exposición 22 veces más altos que los de los humanos que toman 80 mg / día según el área de superficie, mg / m²), se observó degeneración del túbulo seminífero (necrosis y pérdida de epitelio espermatogénico). En perros, hubo atrofia testicular relacionada con el fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, según el AUC, a 80 mg / día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X .
Duolip
Duolip está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia primaria contra la hipercolesterolemia. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Duolip durante el embarazo; sin embargo, hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas en bebés expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción en animales de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Duolip puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si Duolip se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil, que requieren tratamiento con Duolip para un trastorno lipídico, que utilicen métodos anticonceptivos efectivos. Para las mujeres que intentan concebir, se debe considerar la interrupción de Duolip. Si ocurre un embarazo, Duolip debe suspenderse inmediatamente.
Ezetimiba
En los estudios de desarrollo embriofetal oral (gavaje) de ezetimiba realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis probadas (250, 500, 1000 mg / kg / día). En ratas, se observó un aumento en la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, céntra vertebral cervical no fossificado, costillas acortadas) a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24hr para ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24 horas para la ezetimiba total). Ezetimiba cruzó la placenta cuando las ratas y conejos preñados recibieron múltiples dosis orales.
Los estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrados con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan como resultado mayores exposiciones a ezetimiba y estatina. Los hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la terapia de administración conjunta en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg / kg / día, respectivamente) que resultaron en 3 veces la exposición humana basada en el área de superficie mg / m². Sin embargo, en estudios con otra estatina relacionada estructuralmente, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina relacionada estructuralmente, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales / mortinatos no excedió lo que se esperaría en la población general. El número de casos es adecuado solo para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se suspendió en algún momento del primer trimestre cuando se identificó el embarazo.
Madres lactantes
No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
En estudios en ratas, la exposición a ezetimiba en cachorros lactantes fue hasta la mitad de la observada en plasma materno. No se sabe si ezetimiba o simvastatina se excretan en la leche materna humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que están amamantando no deben tomar Duolip.
Uso pediátrico
Los efectos de ezetimiba coadministrada con simvastatina (n = 126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n = 122) se han evaluado en adolescentes y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). En un multicéntrico, doble ciego, estudio controlado seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas posmenarcales, De 10 a 17 años de edad (edad media 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiático, 2% negros, 13% multirracial) con HeFH se aleatorizaron para recibir ezetimiba coadministrada con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg / dL y 2) Un historial médico y una presentación clínica consistente con HeFH. El valor medio basal de LDL-C fue de 225 mg / dL (rango: 161-351 mg / dL) en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina en comparación con 219 mg / dL (rango: 149-336 mg / dL) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron ezetimiba y simvastatina coadministrados (10 mg, 20 mg, o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg, o 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba coadministrada y 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las próximas 27 semanas, y etiqueta abierta coadministrada ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces.
Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6.
Tabla 3: Diferencia porcentual media en la semana 6 entre la Ezetimiba agrupada coadministrada con el grupo Simvastatina y el grupo de monoterapia con simvastatina agrupada en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Total-C | LDL-C | Apo B | No HDL-C | TG * | HDL-C | |
Porcentaje medio de diferencia entre grupos de tratamiento Intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0.1% (-3, +3) |
* Para triglicéridos, mediana% de cambio desde el inicio. |
Desde el inicio del ensayo hasta el final de la semana 33, se produjeron interrupciones debido a una reacción adversa en 7 (6%) pacientes en el grupo de ezetimiba coadministrados con simvastatina y en 2 (2%) pacientes en el grupo de monoterapia con simvastatina.
Durante el ensayo, se produjeron elevaciones de transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas para ALT y / o AST ≥ 3 X ULN) en cuatro (3%) individuos en el grupo de ezetimiba coadministrados con el grupo de simvastatina y en dos (2%) individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. . Se produjeron elevaciones de CPK (≥ 10 X ULN) en dos (2%) individuos en la ezetimiba coadministrada con el grupo de simvastatina y en cero individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina.
En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o niñas adolescentes, o sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas.
La administración conjunta de ezetimiba con simvastatina a dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en adolescentes. Además, Duolip no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años o en niñas premenárquicas.
Ezetimiba
Según la ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido), no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica <10 años de edad no están disponibles.
Simvastatina
La farmacocinética de simvastatina no se ha estudiado en la población pediátrica.
Uso geriátrico
De los 10,189 pacientes que recibieron Duolip en estudios clínicos, 3242 (32%) tenían 65 años o más (esto incluía 844 (8%) que tenían 75 años o más). No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada. Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, Duolip debe prescribirse con precaución en los ancianos.
Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, incluida la rabdomiólisis, Duolip debe recetarse con precaución en los ancianos. En un ensayo clínico de pacientes tratados con simvastatina 80 mg / día, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, en comparación con los pacientes <65 años de edad.
Deterioro renal
En el ensayo SHARP de 9270 pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (6247 pacientes sin diálisis con creatinina sérica mediana 2.5 mg / dL y tasa de filtración glomerular media estimada 25.6 ml / min / 1.73 m², y 3023 pacientes en diálisis) La incidencia de eventos adversos graves, eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento del estudio, o eventos adversos de especial interés (eventos adversos musculoesqueléticos, anormalidades de la enzima hepática, incidente de cáncer) fue similar entre pacientes asignados a Duolip 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un seguimiento medio de 4,9 años. Sin embargo, debido a que la insuficiencia renal es un factor de riesgo para la miopatía asociada a estatinas, las dosis de Duolip que excedan los 10/20 mg deben usarse con precaución y una estrecha vigilancia en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Insuficiencia hepática
Duolip está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas hepáticas.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Rabdomiólisis y miopatía
- Anomalías de la enzima hepática
Experiencia en ensayos clínicos
Duolip
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En el Duolip (ezetimiba y simvastatina) base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de 1420 pacientes (rango de edad 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% negros, 5% hispanos, 3% asiáticos) con una mediana de duración del tratamiento de 27 semanas, El 5% de los pacientes con Duolip y el 2.2% de los pacientes con placebo interrumpieron debido a reacciones adversas.
Las reacciones adversas más comunes en el grupo tratado con Duolip que llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron a una tasa mayor que el placebo fueron:
- Aumento de ALT (0.9%)
- Mialgia (0.6%)
- Aumento de AST (0.4%)
- Dolor de espalda (0.4%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que el placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (5.8%), aumento de ALT (3.7%), mialgia (3.6%), infección del tracto respiratorio superior (3.6%) y diarrea ( 2,8%).
Duolip ha sido evaluado por seguridad en más de 10,189 pacientes en ensayos clínicos.
La Tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas informadas en ≥2% de los pacientes tratados con Duolip (n = 1420) y con una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de causalidad, de cuatro ensayos controlados con placebo.
Tabla 2 *: Reacciones clínicas adversas que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con Duolip y en una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad
Sistema corporal / clase de órgano Reacción adversa | Placebo (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 302 | Simvastatina† (%) n = 1234 | Duolip† (%) n = 1420 |
Cuerpo en su conjunto: trastornos generales | ||||
Dolor de cabeza | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolor en las extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Incluye dos estudios combinados controlados con placebo en los que se administraron los ingredientes activos equivalentes a Duolipwere y dos estudios controlados con placebo en los que se administró Duolip. †Todas las dosis. |
Estudio de protección del corazón y la renal
En SHARP, 9270 pacientes fueron asignados a Duolip 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un período de seguimiento medio de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio como resultado de un evento adverso o un resultado sanguíneo de seguridad anormal fue del 10,4% vs. 9.8% entre pacientes asignados a Duolip y placebo, respectivamente. Comparando los asignados a Duolip vs. placebo, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con un CK sérico> 10 veces ULN) fue de 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 X ULN) ocurrieron en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente. Se preguntó a los pacientes sobre la aparición de dolor muscular inexplicable o debilidad en cada visita de estudio: 21.5% vs. El 20,9% de los pacientes informaron síntomas musculares en los grupos Duolip y placebo, respectivamente. Se diagnosticó cáncer durante el ensayo en 9.4% vs. 9.5% de los pacientes asignados a Duolip y placebo, respectivamente.
Ezetimiba
Otras reacciones adversas notificadas con ezetimiba en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad :
Trastornos del sistema musculoesquelético : artralgia ;
Infecciones e infestaciones : sinusitis;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : fatiga.
Simvastatina
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0.9% en comparación con el 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos interactivos.
Otras reacciones adversas notificadas con simvastatina en estudios clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad :
Trastornos cardíacos : fibrilación auricular;
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo;
Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis;
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eccema, erupción cutánea ;
Trastornos endocrinos: diabetes mellitus ;
Infecciones e infestaciones : bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : astenia, edema / hinchazón ;
Trastornos psiquiátricos : insomnio.
Pruebas de laboratorio
Se han observado aumentos persistentes marcados de las transaminasas del suero hepático. Se han informado fosfatasa alcalina elevada y transpeptidasa γ-glutamil. Alrededor del 5% de los pacientes que tomaron simvastatina tuvieron elevaciones de los niveles de CK de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK
Experiencia de postmarketing
Debido a que las siguientes reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posterior a la comercialización de Duolip o ezetimiba o simvastatina: prurito; alopecia; eritema multiforme; una variedad de cambios en la piel (p. ej., nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas); mareos; calambres musculares; mialgia; artralgia; pancreatitis; parestesia; neuropatía periférica; vómitos; náuseas; anemia; disfunción eréctil; enfermedad pulmonar intersticial; miopatía / rabdomiólisis hepática; insuficiencia mortal y no mortal y no fatal.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Duolip
No se puede recomendar un tratamiento específico de sobredosis con Duolip. En caso de sobredosis, se deben emplear medidas sintomáticas y de apoyo.
Ezetimiba
En estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg / día a 15 sujetos sanos por hasta 14 días, o 40 mg / día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria por hasta 56 días, generalmente fue bien tolerada.
Se han informado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas informadas no han sido graves.
Simvastatina
Se observó letalidad significativa en ratones después de una dosis oral única de 9 g / m². No se observó evidencia de letalidad en ratas o perros tratados con dosis de 30 y 100 g / m², respectivamente. No se observaron signos de diagnóstico específicos en roedores. A estas dosis, los únicos signos observados en los perros fueron emesis y heces mucoides.
Se han informado algunos casos de sobredosis con simvastatina; la dosis máxima tomada fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
La dializabilidad de la simvastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce actualmente.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C está asociada con el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Al igual que LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas con colesterol, incluidas VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos, también pueden promover la aterosclerosis. No se ha determinado el efecto independiente de elevar HDL-C o reducir TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular.
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que las tabletas combinadas Duolip (ezetimibe y simvastatina) de 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de ezetimiba (ZETIA®) y simvastatina (ZOCOR®) como tabletas individuales.
Absorción
Ezetimiba
Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido).
Simvastatina
Se encontró que la disponibilidad del β-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis, consistente con una extracción hepática extensa de primer paso.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
Ezetimiba
La administración concomitante de alimentos (comidas altas en grasa o sin grasa) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administró como tabletas de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimiba se incrementó en un 38% con el consumo de comidas altas en grasas.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de que una Asociación Americana del Corazón recomendara una comida baja en grasas.
Distribución
Ezetimiba
Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido están altamente unidos (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están altamente unidos (aproximadamente 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administró simvastatina radiomarcada a ratas, la radiactividad derivada de simvastatina cruzó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
Ezetimiba
La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación de glucurónido con la posterior excreción biliar y renal. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies evaluadas.
En humanos, la ezetimiba se metaboliza rápidamente a ezetimiba-glucurónido. Ezetimiba y ezetimibeglucurónido son los principales compuestos derivados de fármacos detectados en plasma, que constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas tanto para ezetimiba como para ezetimibeglucurónido. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo exhiben múltiples picos, lo que sugiere un reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) para sujetos humanos, la ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recolección de 10 días. Ezetimiba fue el componente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que ezetimiba-glucurónido fue el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
Simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis base, inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma después de la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de simvastatina y sus derivados de 6'-hidroxi, 6'-hidroximetilo y 6'-exometileno.
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada en C en el hombre, el 13% de la dosis se excretó en la orina y el 60% en las heces. Concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina plus 14Los metabolitos en C alcanzaron su punto máximo a las 4 horas y disminuyeron rápidamente a aproximadamente el 10% del pico a las 12 horas después de la dosis.