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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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La terapia con agentes que cambian los lípidos solo debe ser parte de la intervención con varios factores de riesgo en personas con un riesgo significativamente mayor de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a la hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos está indicada como un suplemento dietético si la respuesta a una dieta limitada a grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas fue inadecuada.
Hiperlipidemia primaria
Zetsim & reg; está indicado para la reducción del aumento del colesterol total (C total), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), la apolipoproteína B (Apo B), los triglicéridos (TG) y el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL .
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)
Zetsim está indicado para la reducción del aumento total de C y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej. Aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no están disponibles.
Restricciones de uso
No se encontró que el uso incremental de Zetsim para la morbilidad y mortalidad cardiovascular estuviera por encima del nivel demostrado para la simvastatina.
Zetsim no se estudió en dislipidemia Fredrickson tipo I, III, IV y V.
Dosis recomendada
El rango de dosis habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg / día o 10/20 mg / día. Zetsim debe tomarse como una dosis diaria única por la noche con o sin alimentos. Los pacientes que necesitan una reducción importante de LDL-C (más del 55%) pueden comenzar a 10/40 mg / día sin insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada por debajo de 60 ml / min / 1,73 m²). Después de comenzar o valorar con Zetsim, los niveles de lípidos se pueden analizar después de 2 o más semanas y la dosis se puede ajustar si es necesario.
dosis limitada para 10/80 mg
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, especialmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Zetsim debe limitarse a pacientes que son crónicamente de 10/80 mg (p. Ej. durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de Zetsim y necesitan comenzar con un medicamento que interactúa que está contraindicado o asociado con un límite de dosis de simvastatina deben tener un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción entre el fármaco y el fármaco. cambiado.
Debido al mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, que está asociada con la dosis de 10/80 mg de Zetsim, los pacientes que no pueden alcanzar su objetivo de LDL-C usando la dosis de 10/40 mg de Zetsim no deben ajustarse a 10/80 mg dosis (LDL-C superior).
Administración conjunta con otros medicamentos
Pacientes que toman verapamilo, diltiazem o dronedaron
- la dosis de Zetsim no debe exceder 10/10 mg / día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- la dosis de Zetsim no debe exceder 10/20 mg / día.
Pacientes que toman secuestrantes de ácido biliar
- Zetsim debe dosificarse mayor o igual a 2 horas antes o mayor o igual a 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácido biliar.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es Zetsim 10/40 mg / día por la noche. Zetsim debe usarse como un suplemento para otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej. Aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente cuando se usa lomitapida al mismo tiempo; por lo tanto, la dosis de Zetsim debe reducirse en un 50% cuando se introduce lomitapid. La dosis de Zetsim debe ser de 10/20 mg / día (o 10/40 mg / día en pacientes que previamente han tomado simvastatina 80 mg / día crónicamente, p. durante 12 meses o más, sin signos de toxicidad muscular) durante el no exceda lomitapid.
Pacientes con insuficiencia renal / enfermedad renal crónica
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml / min / 1,73 m²). En pacientes con enfermedad renal crónica y una tasa estimada de filtración glomerular de menos de 60 ml / min / 1,73 m², la dosis de Zetsim es de 10/20 mg / día por la noche. En tales pacientes, se deben usar dosis más altas con precaución y una estrecha vigilancia.
Pacientes geriátricos
No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos, la simvastatina 40 mg junto con dosis modificadoras de lípidos (niacina mayor o igual a 1 g / día) de productos que contienen niacina, debe usarse en el tratamiento de pacientes chinos con dosis de Zetsim de más de 10/20 mg / día, las dosis simultáneamente con dosis modificadoras de lípidos (niacina mayor o igual a 1 g / día) de productos que contienen niacina (mayor o igual a. Debido a que el riesgo de miopatía depende de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Zetsim 10/80 mg junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce la causa del aumento del riesgo miopático. Tampoco se sabe si el riesgo de miopatía con la administración simultánea de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina que se han observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Zetsim está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Administración simultánea de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Uso simultáneo de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) como la simvastatina reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas a partir del colesterol, Zetsim puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el resultado de la terapia a largo plazo para la hipercolesterolemia primaria. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de zetsim durante el embarazo; sin embargo, en informes raros, se han observado anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios reproductivos en ratas y conejos, la simvastatina no mostró evidencia de teratogenicidad. Zetsim solo debe administrarse a mujeres en edad fértil si es muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Zetsim debe suspenderse inmediatamente y se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
- Lactancia materna. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche materna; sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche materna. Debido a que las estatinas pueden tener efectos secundarios graves en los lactantes, las mujeres que necesitan tratamiento con zetsim no deben amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Miopatía / rabdomiólisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad, con creatinquinasa que excede diez veces el límite superior del valor normal (ULN). La miopatía a veces tiene la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con la alta actividad de estatinas en el plasma. Los factores predisponentes para la miopatía son la edad avanzada (≥ 65 años), el género femenino, el hipotiroidismo incontrolado y la insuficiencia renal.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, depende de la dosis En una base de datos de estudios clínicos que trató a 41,413 pacientes con simvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%) de los cuales se inscribieron en estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0.03% o. La incidencia de miopatía a 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que a las dosis más bajas. En estos estudios, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.
En un estudio clínico, en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior del normal [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% en comparación con 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% en pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor en el primer año y luego disminuyó notablemente en los siguientes años de tratamiento. En este estudio, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg que en otras terapias con estatina con una eficacia similar o superior de reducción de LDL-C y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg e de Zetsim solo debe usarse en pacientes que hayan tomado 10/80 mg crónicamente (p. Ej., durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular. Sin embargo, si un paciente, quien actualmente tolera la dosis de 10/80 mg de Zetsim, debe iniciarse con un medicamento que interactúa, eso está contraindicado o conectado a un límite de dosis para simvastatina, este paciente debe cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción entre drogas y drogas. Se debe informar a los pacientes sobre el mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y deben informar inmediatamente el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad. Si aparecen síntomas, el tratamiento debe suspenderse de inmediato.
En el estudio sobre protección cardíaca y renal (SHARP), 9270 pacientes con enfermedad renal crónica recibieron zetsim 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período de seguimiento promedio de 4, 9 años es la incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior del normal [ULN] Fraude 0.2% para Zetsim y 0.1% para placebo: la incidencia de rabdomiólisis (definido como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% para Zetsim y 0.02% para placebo.
Se han informado casos de miopatía y rabdomiólisis en experiencias posteriores a la comercialización con ezetimib. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaron una estatina antes de comenzar el ezetimib. Sin embargo, se ha informado rabdomiólisis con monoterapia con ecetimib y con la adición de ezetimib a sustancias activas que se sabe que están asociadas con un mayor riesgo de rabdomiólisis, como los derivados del ácido fibrínico. Zetsim y fenofibrato deben suspenderse inmediatamente cuando se toman al mismo tiempo si se diagnostica o sospecha miopatía.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.
Todos los pacientes, quienes comienzan la terapia con Zetsim o cuya dosis aumenta con Zetsim, debe estar en riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, ser señalado y preguntado, dolor muscular inexplicable, - Informe sensibilidad o debilidad de inmediato, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre o si después de suspender los signos y síntomas musculares de Zetsim persisten. La terapia con Zetsim debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y las elevaciones de la cocina se han resuelto si el tratamiento con simvastatina se detiene de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan o aumentan la terapia con Zetsim, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante la terapia con simvastatina tenían antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, como resultado de la diabetes mellitus a largo plazo. Los pacientes que toman Zetsim deben ser monitoreados más de cerca.
La terapia con Zetsim debe suspenderse si se producen niveles de CPK significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Zetsim también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad aguda o grave predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis, p. sepsis; Hipotensión; cirugía mayor; trauma; desequilibrio metabólico, endocrino o electrolítico severo; o epilepsia no controlada.
Interacción con drogas
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la alta actividad de estatinas en el plasma. La simvastatina se metaboliza por la isoforma 3A4 del citocromo P450. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, así como el antibiótico cetolid telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con Zetsim está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con Zetsim debe suspenderse durante el tratamiento.
El uso combinado de zetsim con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución al prescribir fenofibratos con Zetsim, ya que estos agentes pueden conducir a la miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran simultáneamente.
Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con simvastatina y colchicina, y se debe tener precaución al prescribir zetsim con colchicina.
Los beneficios de combinar Zetsim con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de las combinaciones: otros medicamentos hipolipemiantes (fenofibrato, ≥ 1 g / día de niacina o para pacientes con HoFH, lomitapid), amiodarona, dronedaron, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina [ver también DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica].
Se han observado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, cuando se administró conjuntamente simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. En curso, doble ciego, estudio aleatorizado con resultados cardiovasculares, Un comité independiente de monitoreo de seguridad descubrió que la incidencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en pacientes no chinos que tienen simvastatina 40 mg o ezetimib / simvastatina 10/40 mg simultáneamente con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacina. Se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con Zetsim a dosis superiores a 10/20 mg / día que se administran conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina.Debido a que el riesgo de miopatía depende de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Zetsim 10/80 mg junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. No se sabe si el riesgo de miopatía con la administración simultánea de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina, que se han observado en pacientes chinos, se aplica a otros pacientes asiáticos.
Las recomendaciones de prescripción para sustancias de interacción se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Interacciones farmacológicas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
Sustancias interactivas | Recomendaciones de prescripción |
Fuertes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, máx.g., durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular no exceda de 10/4 0 mg de zetsim cuando tome lomitapid. |
Enzimas hepáticas
En tres estudios de 12 semanas controlados con placebo, la incidencia de aumentos sucesivos (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas fue de 1. En total, el 7% para los pacientes tratados con Zetsim y aparentemente dosificados con una incidencia del 2,6% para los pacientes tratados con Zetsim 10/80 fueron. En extensiones controladas a largo plazo (48 semanas), en las que participaron pacientes recién tratados y tratados previamente, el fraude es la incidencia de aumentos sucesivos (≥ 3 X ULN) en las transaminasas séricas 1.8% en total y 3.6% para pacientes tratados con Zetsim 10 / 80 fueron. Estos aumentos en las transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no asociados con la colestasis, y volvieron al valor inicial después de la interrupción de la terapia o el tratamiento continuo.
Además, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica recibieron zetsim 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período de seguimiento promedio de 4.9 años, la incidencia de fraude sucesivo de transaminasas (> 3 x ULN) aumentó 0.7% para Zetsim y 0.6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de comenzar el tratamiento con Zetsim y después de eso, si está clínicamente indicado. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la simvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Zetsim, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Zetsim. Tenga en cuenta que ALT puede comenzar desde el músculo, por lo que un aumento en ALT con CK puede indicar miopatía.
Zetsim debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen una enfermedad hepática en el pasado. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de zetsim.
Función endocrina
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la simvastatina, han informado un aumento en la HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE ).
Se debe aconsejar a los pacientes que sigan su Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): dieta recomendada, programa de ejercicio regular y pruebas regulares de panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no debe tomar con Zetsim al mismo tiempo. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales de la salud que recetan un nuevo medicamento o que aumentan la dosis de un medicamento existente que está tomando Zetsim.
Dolor muscular
Se debe informar a todos los pacientes que inician la terapia con Zetsim sobre el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y se les debe solicitar que informen inmediatamente el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre, o si lo hacen signos o síntomas musculares después de detener Zetsim. Se debe informar a los pacientes que toman la dosis de 10/80 mg que el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, aumenta con la E estadounidense de la dosis de 10/80 mg. El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, cuando se usa la apariencia de Zetsim, aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consume jugo de toronja. Los pacientes deben analizar todos los medicamentos recetados y de venta libre con su médico.
Enzimas hepáticas
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de comenzar Zetsim y después cuando esté clínicamente indicado. Se debe recomendar a todos los pacientes tratados con Zetsim que informen cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático de inmediato, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras usan zetsim. Discuta los planes futuros de embarazo con sus pacientes y discuta cuándo dejar de tomar Zetsim si desea quedar embarazada. Se debe informar a las pacientes que si queda embarazada, debe dejar de tomar Zetsim y llamar a su médico.
Lactancia materna
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen Zetsim. Los pacientes que padecen trastorno lipídico y lactancia deben recibir instrucciones para analizar las opciones con su médico.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Zetsim
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales con la combinación de ecetimib y simvastatina. La combinación de ezetimib con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. In vitro, no se observó evidencia de clastogenicidad en una prueba de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimib y simvastatina con o sin activación metabólica No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg / kg con la combinación de ezetimib y simvastatina (1: 1) en el. in vivo - Prueba de micronúcleos de ratón.
Ezetimib
Se realizó un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimib en ratas a dosis de hasta 1500 mg / kg / día (hombres) y 500 mg / kg / día (mujeres) (~ 20 veces la exposición humana a 10 mg diarios según AUC0- 24h para ezetimib total). También se realizó un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 104 semanas con ezetimib en ratones a dosis de hasta 500 mg / kg / día (> 150 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24h para el ezetimib total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en las incidencias tumorales en ratas o ratones tratados con drogas.
No hubo evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) Salmonella typhimurium y Escherichia coli observado con o sin activación metabólica. In vitro no se observó evidencia de clastogenicidad en una prueba de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica Además, no había evidencia de genotoxicidad en el. in vivo Prueba de micronúcleos de ratón.
En oral (gavage) estudios de fertilidad en ezetimib, que se llevaron a cabo en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva en dosis de hasta 1000 mg / kg / día en ratas macho o hembra (~ 7 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC para el ezetimib total).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, los ratones recibieron dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que condujo a niveles medios de fármaco en plasma que fueron aproximadamente 1, 4 y 8 veces el nivel medio de fármaco en plasma (como un inhibitorio total actividad basada. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y hombres con dosis medias y altas con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas en el hígado aumentó significativamente en mujeres con dosis medias y altas. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres en dosis medias y altas. Los adenomas de la glándula valeriana (una glándula del ojo del roedor) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No se observó evidencia de un efecto tumoral a 25 mg / kg / día.
En un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones en dosis de hasta 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de un efecto tumoral (los niveles medios de fármaco en plasma fueron 1 veces más altos que en humanos que recibieron 80 mg de simvastatina, medidos por AUC).
En un estudio de dos años en ratas con 25 mg / kg / día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembras expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en personas que recibieron 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años con dosis de 50 y 100 mg / kg / día condujo a adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras en ambas dosis y en hombres a 100 mg / kg / día). Los adenomas de células del folículo tiroideo aumentaron en ambas dosis en hombres y mujeres; Los carcinomas de células del folículo tiroideo aumentaron en mujeres con 100 mg / kg / día. La mayor incidencia de neoplasias tiroideas parece coincidir con otras estatinas encontradas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos de fármaco (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición media de fármacos plasmáticos humanos después de una dosis diaria de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica del hígado de ratas o ratones. Además, no se mencionó evidencia de daño al material genético en uno in vitro ensayo de elución alcalina con hepatocitos de rata, un estudio de mutación directa de células de mamíferos V-79 in vitro - Estudio de aberración cromosómica en células CHO, o uno in vivo ensayo de aberraciones cromosómicas en la médula ósea del ratón.
Hubo una menor fertilidad en ratas macho, tratado con simvastatina a 25 mg / kg de peso corporal durante 34 semanas (4 veces la exposición humana máxima, basado en AUC, en pacientes, recibió los 80 mg / día) sin embargo, Este efecto se desarrolló durante un estudio de fertilidad posterior, en el que se administró simvastatina a ratas macho a la misma dosis durante 11 semanas, no observado (todo el ciclo de espermatogénesis, incluida la maduración del epidídimo). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de ambos estudios. Se observó degeneración del canal de semillas (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico) a 180 mg / kg / día (lo que conduce a valores de exposición 22 veces más altos que en humanos que toman 80 mg / día en función de la superficie, mg / m²). Los perros tenían atrofia testicular farmacológica, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la exposición humana basada en el AUC, a 80 mg / día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría X .
Zetsim
Zetsim está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún uso durante el embarazo porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia primaria contra la hipercolesterolemia. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de zetsim durante el embarazo; sin embargo, hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas en bebés expuestos a estatinas en el útero. Los estudios en animales de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Debido a que las estatinas como la simvastatina reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas a partir del colesterol, Zetsim puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si Zetsim se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que necesitan tratamiento con Zetsim para el trastorno lipídico que usen métodos anticonceptivos efectivos. Para las mujeres que intentan entender, se debe considerar la interrupción de Zetsim. Si ocurre un embarazo, Zetsim debe suspenderse inmediatamente.
Ezetimib
En los estudios de desarrollo embrio-fetal oral (gavaje) de ezetimib, que se llevaron a cabo en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrio-etales a las dosis probadas (250,500, 1000 mg / kg / día). En ratas, a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios según AUC0-24 horas para ezetimib total), aumentó la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales más frecuentes (pocas costillas de tórax adicionales, cuerpos vertebrales cervicales no cosificados , costillas acortadas) se observaron). En conejos tratados con ezetimib, se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24 horas para el ezetimib total). Ezetimib cruzó la placenta cuando ratas y conejos preñados recibieron múltiples dosis orales.
Los estudios de dosis múltiples con ezetimib, que se administraron conjuntamente con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis, conducen a mayores exposiciones a ezetimib y estatina. Los hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la terapia de administración conjunta en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg / kg / día), lo que resultó en una exposición humana triple basada en la superficie de mg / m². Sin embargo, se han observado malformaciones esqueléticas en ratas y ratones en estudios con otra estatina estructuralmente relacionada.
Hay informes poco frecuentes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una visión general1 de aproximadamente 100 embarazos perseguidos prospectivamente en mujeres que estuvieron expuestas a simvastatina u otra estatina estructuralmente relacionada, la aparición de anomalías congénitas, aborto espontáneo y muertes fetales / mortinatos no excedió lo que se esperaría en la población general. El número de casos solo es suficiente para descartar un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas en comparación con la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos prospectivos, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se detuvo en algún momento del primer trimestre cuando se diagnosticó el embarazo.
Lactancia materna
No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche materna y pueden producirse efectos secundarios graves en los lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre, se debe decidir si dejar de amamantar o suspender el medicamento.
En estudios en ratas, la exposición al ezetimib en cachorros lactantes fue de hasta la mitad de los observados en plasma materno. No se sabe si ezetimib o simvastatina se excretan en la leche materna humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento se excreta en la leche materna en la misma clase que la simvastatina y pueden producirse efectos secundarios graves en los lactantes, las mujeres que amamantan no deben tomar Zetsim.
Uso pediátrico
Los efectos de ezetimib, que se administró junto con simvastatina (n = 126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n = 122), se examinaron en adolescentes, niños y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH)). En un multicéntrico, doble ciego, estudio controlado, seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas posmenarcales de entre 10 y 17 años (Edad promedio 14.2 años, 43% mujeres, 82% caucásico, 4% asiáticos, 2% negro, 13% multirracial) fueron aleatorizados con HeFH, recibir Ezetimib coadministrado con simvastatina o simvastatina en monoterapia. Admisión al estudio requerida 1) una línea de base LDL-C entre 160 y 400 mg / dL y 2) antecedentes médicos y apariencia clínica en línea con HeFH. La línea de base media del fraude LDL-C 225 mg / dL (Rango: 161-351 mg / dL) en el grupo de simvastatina coadministrado con ecetimib en comparación con 219 mg / dL (Rango: 149-336 mg / dL) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron ecetimib y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) por 6 semanas, Ezetimib y 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las próximas 27 semanas y abierto-ezetimib y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) por 20 semanas después.
Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron los mismos que en la semana 6.
Tabla 3: Diferencia porcentual promedio en la semana 6 Entre el grupo de Simvastatina coadministrado de Ezetimib y el grupo de monoterapia con Simvastatina agrupada en adolescentes Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota
Total C | LDL-C | Apo B | No HDL-C | TG * | HDL-C | |
Diferencia porcentual promedio entre grupos de tratamiento intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0.1% (-3, +3) |
* para triglicéridos, cambio medio en% en comparación con el valor inicial. |
Desde el inicio del estudio hasta el final de la semana 33, 7 (6%) pacientes en el grupo de simvastatina coadministrada con ezetimib y 2 (2%) pacientes en el grupo de monoterapia con simvastatina tuvieron una interrupción debido a los efectos secundarios.
Durante el estudio, se produjeron aumentos de transaminasas hepáticas (dos mediciones sucesivas para ALT y / o AST ≥ 3 X ULN) en cuatro (3%) personas en el grupo de simvastatina coadministrada con ecetimib y en dos (2%) personas en el grupo de monoterapia con simvastatina. Se produjeron aumentos en CPK (≥ 10 X ULN) en dos (2%) personas en el grupo de simvastatina coadministrada con ecetimib y en cero personas en el grupo de monoterapia con simvastatina.
En este estudio controlado limitado, no hubo un impacto significativo en el crecimiento o la maduración sexual en adolescentes, niños o niñas, o en la duración del ciclo menstrual en las niñas.
La administración conjunta de ezetimib con simvastatina en dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en adolescentes. Además, Zetsim no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años o en niñas premenárquicas.
Ezetimib
Según el ezetimib total (ezetimib + ezetimib glucurónido), no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica <10 años no están disponibles.
Simvastatina
La farmacocinética de simvastatina no se ha estudiado en la población pediátrica.
Aplicación geriátrica
De los 10,189 pacientes que recibieron Zetsim en ensayos clínicos, 3,242 (32%) tenían 65 años o más (incluidos 844 (8%) que tenían 75 años o más). No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, zetsim debe prescribirse con precaución en los ancianos.
Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, incluida la rabdomiólisis, zetsim debe prescribirse con precaución en los ancianos. En un estudio clínico en pacientes tratados con simvastatina 80 mg / día, los pacientes de 65 años tuvieron un mayor riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, en comparación con los pacientes <65 años.
Insuficiencia renal
En el estudio SHARP en 9270 pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (6247 pacientes sin diálisis con creatinina sérica mediana 2.5 mg / dL y tasa de filtración glomerular estimada media 25.6 ml / min / 1.73 my # 38; sup2; y 3023 pacientes en diálisis) fue la incidencia de eventos adversos graves, eventos adversos, lo que condujo a la interrupción del tratamiento del estudio, o eventos adversos de particular interés (eventos adversos en el sistema musculoesquelético, anormalidades de la enzima hepática, incidente de cáncer) en pacientes, el siempre Zetsim 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) fueron asignados, similar durante una mediana de cuidados posteriores de 4 semanas..9 años. Sin embargo, dado que la insuficiencia renal es un factor de riesgo para la miopatía asociada a estatinas, las dosis de Zetsim superiores a 10/20 mg deben usarse con precaución y una estrecha vigilancia en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Insuficiencia hepática
Zetsim está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en las transaminasas hepáticas.
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Rabdomiólisis y miopatía
- anormalidades de la enzima hepática
experiencia en estudios clínicos
Zetsim
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En la base de datos para estudios clínicos controlados con placebo con Zetsim (Ezetimib y simvastatina) con 1420 pacientes (Grupo de edad 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásico, 3% negro, 5% hispano, 3% asiáticos) con una duración promedio del tratamiento de 27 semanas, 5% de los pacientes con Zetsim y 2, El 2% de los pacientes con placebo interrumpieron debido a efectos secundarios.
Los efectos secundarios más comunes en el grupo tratado con Zetsim, que dieron como resultado que el tratamiento se suspendiera y fueron a un ritmo mayor que el placebo, fueron:
- Aumento de ALT (0.9%)
- Mialgia (0.6%)
- Aumento de AST (0.4%)
- Dolor de espalda (0.4%)
Los efectos secundarios más comúnmente reportados (indicación ≥2% y superior al placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (5.8%), aumento de ALT (3.7%), mialgia (3.6%), infecciones del tracto respiratorio superior (3, 6%) y diarrea (2.8%).
Zetsim ha sido probado por seguridad en más de 10,189 pacientes en estudios clínicos.
La Tabla 2 resume la frecuencia de los efectos secundarios clínicos informados en ≥2% de los pacientes tratados con Zetsim (n = 1420) y con una incidencia de más que placebo, independientemente de la evaluación de causalidad de cuatro estudios controlados con placebo.
Tabla 2 *: Efectos secundarios clínicos en ≥2% de los pacientes tratados con Zetsim con una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la causalidad
Sistema corporal / clase de órgano Efectos secundarios | Placebo (%) n = 371 | Ezetimib 10 mg (%) n = 371 | Ezetimib 10 mg (%) 302 | Simvastatina ‡ (%) N = 1234 | zetsim ‡ (%) N = 1420 |
Cuerpo en su conjunto: trastornos generales | |||||
Dolor de cabeza | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
Trastornos gastrointestinales | |||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
Infecciones y enfermedades parasitarias | |||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | |||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
Dolor en las extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
* Incluye dos estudios combinados controlados con placebo en los que se registraron las sustancias activas equivalentes a zetsim y dos estudios controlados con placebo en los que se administró Zetsim. †Todas las latas. |
Examen de protección cardíaca y renal
Además, 9270 pacientes recibieron zetsim 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un período de seguimiento promedio de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a un evento adverso o un resultado anormal de seguridad en la sangre fue del 10.4% vs. 9.8% de los pacientes que toman Zetsim o. se asignaron placebo. Comparación de los zetsim asignados vs. placebo, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con un CK sérico> 10 veces ULN) fue de 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) fue 0.09% vs. 0.02%, o.. Los aumentos sucesivos en las transaminasas (> 3 X ULN) ocurrieron en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente.. Se les preguntó a los pacientes cada vez que iban a estudiar sobre la aparición de dolor o debilidad muscular inexplicable: 21.5% vs. El 20,9% de los pacientes informaron síntomas musculares en Zetsim o.. El cáncer fue diagnosticado en 9 durante el estudio. 4% vs. 9.5% de los pacientes que toman Zetsim o..
Ezetimib
Otros efectos secundarios informados con ezetimib en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad:
Trastornos musculoesqueléticos : Artralgia ;
Infecciones e infestación: sinusitis ;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : Fatiga.
Simvastatina
En un estudio clínico, en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6,7 años) La incidencia de miopatía (definido como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior del normal [ULN] en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% en comparación con 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con un CK> 40 veces ULN) en pacientes con 80 mg / día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% en pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue mayor en el primer año y luego disminuyó notablemente en los siguientes años de tratamiento. En este estudio, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.
Otros efectos secundarios informados con simvastatina en ensayos clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad:
Enfermedad del corazón : Fibrilación auricular;
Trastornos del oído y del laberinto: Mareos;
Trastornos gastrointestinales : Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis;
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eczema, erupción cutánea;
Trastornos endocrinos : diabetes mellitus;
Infecciones e infestación: bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario;
Cuerpo en su conjunto - trastornos generales : Astenia, edema / hinchazón;
Trastornos psiquiátricos : Insomnio.
Pruebas de laboratorio
Se observó un aumento sostenido significativo en las transaminasas del suero hepático. Fosfatasa alcalina elevada y & gamma; Se ha informado de glutamiltranspeptidasa. Alrededor del 5% de los pacientes que reciben ingresos por simvastatina, prados en una o más ocasiones aumentan los niveles de CK tres veces el valor normal. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK
Experiencia post marketing
Dado que las siguientes reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado los siguientes efectos secundarios con experiencia posterior a la comercialización con zetsim o ezetimib o simvastatina: prurito; Alopecia; eritema multiforme; una variedad de cambios en la piel (p. ej. Mucosas de la piel / mucosas, cambios en el cabello / uñas); Mareos; Calambres musculares; Mialgia; Pancreatitis; Parestesia; neuropatía periférica; Vómitos; náuseas disfunción eréctil; enfermedad pulmonar intersticial; Miopatía / rabdomiólisis; hepatitis.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatina.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, Síndrome eritematoso del lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta que se usan los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Zetsim
No se puede recomendar un tratamiento específico para la sobredosis de Zetsim. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas sintomáticas y de apoyo.
Ezetimib
En ensayos clínicos, la administración de ecetimib 50 mg / día a 15 voluntarios sanos por hasta 14 días o 40 mg / día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria fue generalmente bien tolerada por hasta 56 días.
Se han informado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas informadas no fueron graves.
Simvastatina
Se observó letalidad significativa en ratones después de una dosis oral única de 9 g / m². En ratas o perros con dosis de 30 o. Se trataron 100 g / m², no se observaron signos de letalidad. No se observaron signos de diagnóstico específicos en roedores. A estas dosis, los únicos signos en perros fueron emesis y sillas mucoides.
Se han informado algunos casos de sobredosis de simvastatina; la dosis máxima de fraude 3.6 G. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias.
La diálisis de la simvastatina y sus metabolitos en humanos es actualmente desconocida.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, los niveles reducidos de HDL-C están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C y LDL-C total y viceversa con el nivel de HDL-C. Al igual que LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluido VLDL, lipoproteínas de densidad media (IDL) y residuos, enriquecidos con colesterol, también pueden promover la aterosclerosis. No se ha determinado el efecto independiente de aumentar el HDL-C o reducir el TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular.
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que las tabletas combinadas zetsim (etimib y simvastatina) son bioequivalentes de 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg para la administración simultánea de dosis apropiadas de ezetimib (ZETIA®) y simvastatina (ZOCOR®) como tabletas individuales.
Absorción
Ezetimib
Después de la administración oral, ecetimib se absorbe y se conjuga en gran medida con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimib glucurónido).
Simvastatina
Se descubrió que la disponibilidad del β-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina representa menos del 5% de la dosis, lo que corresponde a una extracción hepática extensa de primer paso.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
Ezetimib
La administración conjunta de alimentos (comidas altas en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimib cuando se administró como tabletas de 10 mg. La Cmáx de Ezetimib aumentó en un 38% al comer comidas altas en grasas.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida baja en grasas recomendada por la American Heart Association.
Distribución
Ezetimib
Ezetimib y ezetimib glucurónido están altamente unidos (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están fuertemente (alrededor del 95%) unidos a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administra mediante simvastatina marcada radiactivamente a ratas, la radiactividad derivada de simvastatina cruzó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
Ezetimib
Ezetimib se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado a través de la conjugación de glucurónido seguido de excreción biliar y renal. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies examinadas.
En humanos, ecetimib se metaboliza rápidamente a ecetimib glucurónido. Ezetimib y ezetimibeglucurónido son los derivados farmacológicos más importantes detectados en plasma, que son aproximadamente del 10 al 20% y. Tanto ezetimib como ezetimib glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas tanto para ezetimib como para ezetimibeglucurónido. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática tienen varios picos, lo que indica reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-etimib (20 mg) en sujetos humanos representó un total de aproximadamente el 93% de la radiactividad total en el plasma de ezetimib (etimib + ezetimib glucurónido). Después de 48 horas no hubo radiactividad detectable en el plasma.
Alrededor del 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina durante un período de recolección de 10 días. Ezetimib fue el ingrediente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que el glucurónido de ezetimib fue el ingrediente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
Simvastatina es una lactona que se hidroliza ligeramente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de la & beta; metabolitos hidroxilácidos (inhibidores activos) y después de la hidrólisis base activa más inhibidores latentes (inhibidores totales) en el plasma después de la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de la simvastatina que están presentes en el plasma humano son el & beta; - hidroxiácido de simvastatina y sus derivados de 6'-hidroxi -, 6'-hidroximetil-y 6 '- exometileno.
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada en C en humanos, el 13% de la dosis se excretó en la orina y el 60% en las heces. Las concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina plus 14Metabolitos C) alcanzaron su punto máximo después de 4 horas y disminuyeron rápidamente a aproximadamente el 10% del pico después de 12 horas después de una sobredosis.