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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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Coleflux dúo
Ezetimibe Simvastatin
La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención de factores de riesgo múltiples en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica está indicada como complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.
Hiperlipidemia primaria
Coleflux duo® está indicado para la reducción del colesterol total elevado (C total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hiperlipidemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HoFH)
Coleflux duo está indicado para la reducción de C total elevado y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Limitaciones de uso
No se ha establecido ningún beneficio incremental del dúo Coleflux sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular por encima del demostrado para la simvastatina.
Coleflux duo no se ha estudiado en dislipidemias de Fredrickson tipo I, III, IV y V.
Dosificación recomendada
El rango de dosificación habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. Coleflux duo debe tomarse como una sola dosis diaria por la noche, con o sin alimentos. Los pacientes que requieren una mayor reducción del C-LDL (superior al 55%) pueden iniciarse con 10/40 mg/día en ausencia de insuficiencia renal de moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m²). Después del inicio o la titulación de Coleflux duo, los niveles de lípidos se pueden analizar después de 2 o más semanas y ajustar la dosis, si es necesario.
Dosificación restringida para 10/80 mg
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Coleflux duo debe restringirse a los pacientes que han estado tomando Coleflux duo 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de Coleflux duo que necesitan iniciarse con un medicamento que interactúa y que está contraindicado o está asociado con un límite de dosis para simvastatina deben cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción fármaco-fármaco.
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, asociada con la dosis de 10/80 mg de Coleflux duo, los pacientes que no pueden alcanzar su objetivo de LDL-C utilizando la dosis de 10/40 mg de Coleflux duo no deben ajustarse a la dosis de 10/80 mg, sino que deben colocarse en tratamientos alternativos para reducir el LDL-C
Coadministración con otros medicamentos
Pacientes que toman verapamilo, diltiazem o dronedarona
- La dosis de Coleflux duo no debe exceder 10/10 mg/día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipina o ranolazina
- La dosis de Coleflux duo no debe exceder los 10/20 mg/día.
Pacientes que toman secuestrantes de ácido biliar
- La dosificación de Coleflux duo debe ocurrir mayor o igual a 2 horas antes o mayor o igual a 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácido biliar.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es Coleflux duo 10/40 mg / día por la noche. Coleflux duo debe utilizarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
La exposición a la simvastatina se duplica aproximadamente con el uso concomitante de lomitapida, por lo tanto, la dosis de Coleflux duo debe reducirse en un 50% si se inicia lomitapida. La dosis de Coleflux duo no debe exceder 10/20 mg/día (o 10/40 mg/día para pacientes que hayan tomado previamente simvastatina 80 mg/día crónicamente, por ejemplo, durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular) mientras toman lomitapida.
Pacientes con deterioro renal/enfermedad renal crónica
En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m²), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m², la dosis de Coleflux duo es de 10/20 mg/día por la noche. En tales pacientes, las dosis más altas se deben usar con la precaución y la supervisión cercana.
Pacientes geriátricos
No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.
Pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayor o igual a 1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido al aumento del riesgo de miopatía en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg administrados conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina, se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con dosis dúo de Coleflux superiores a 10/20 mg/día administradas conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales. Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Coleflux duo 10/80 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. La causa del mayor riesgo de miopatía no se conoce. También se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Coleflux duo está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Administración concomitante de gemfibrozil, cyclosporine, o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Coleflux duo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso del dúo de Coleflux durante el embarazo, sin embargo, en informes raros se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios de reproducción de animales en ratas y conejos, la simvastatina no reveló evidencia de teratogenicidad. Coleflux duo debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que estos pacientes conciban. Si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe suspender inmediatamente Coleflux duo y se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
- Madres lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana, sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase pasa a la leche materna. Debido a que las estatinas tienen el potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con Coleflux duo no deben amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Miopatía/Rabdomiólisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta por altos niveles de actividad de las estatinas en el plasma. Los factores predisponentes para la miopatía incluyen la edad avanzada ( ≥ 65 años), el género femenino, el hipotiroidismo incontrolado y la insuficiencia renal.
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales se inscribieron en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,03% y 0,08% a 20 y 40 mg/día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0.61%) fue desproporcionadamente mayor que la observada en las dosis más bajas. En estos ensayos, se monitorizó cuidadosamente a los pacientes y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN]) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% en comparación con 0.02 % para los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con CK > 40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.4% en comparación con 0% para los pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue más alta durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan
El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para reducir el C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, el dosis de 10/80 mg de Coleflux duo debe usarse solo en pacientes que han estado tomando Coleflux duo 10/80 mg crónicamente (e.g. durante 12 meses o más), sin evidencia de toxicidad muscular. Sin embargo, si un paciente que está tolerando actualmente la dosis de 10/80 mg de Coleflux duo necesita iniciarse con un fármaco que interactúa y que está contraindicado o está asociado con un límite de dosis para simvastatina, ese paciente debe cambiarse a un régimen alternativo basado en estatinas o estatinas con menos potencial para la interacción fármaco-fármaco. Se debe informar a los pacientes del aumento del riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y de informar rápidamente cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicable. Si se presentan síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente
En el Estudio de Protección Cardíaca y Renal (SHARP), 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados a recibir Coleflux duo 10/20 mg al día (n=4650) o placebo (n=4620). Durante un período de seguimiento mediano de 4,9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular o dolor inexplicable con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN]) fue del 0,2% para el dúo Coleflux y del 0,1% para el placebo: la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con una CK > 40 veces
En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimibe, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar ezetimibe. Sin embargo, se ha notificado rabdomiólisis con ezetimibe en monoterapia y con la adición de ezetimibe a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis, como los derivados del ácido fíbrico. Coleflux duo y un fenofibrato, si se toman concomitantemente, deben suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejora con agentes inmunosupresores.
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Coleflux duo o cuya dosis de Coleflux duo está siendo aumentada deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y se les debe informar rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si están acompañados de malestar o fiebre o si los signos y síntomasmusculares persisten después de suspender dúo Coleflux. La terapia dúo de Coleflux debe suspenderse inmediatamente si la miopatía se diagnostica o sospecha. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando se suspendió rápidamente el tratamiento con simvastatina. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con Coleflux duo o cuya dosis se está aumentando, pero no hay garantía de que dicha monitorización evite la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con simvastatina han tenido historias médicas complicadas, incluida la insuficiencia renal generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Tales pacientes que toman Coleflux duo merecen una monitorización más estrecha.
El tratamiento dúo de Coleflux debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o sospecha miopatía. También se debe suspender temporalmente el tratamiento con coleflux en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o epilepsia no controlada.
Interacciones farmacológicas
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta por los altos niveles de actividad de las estatinas en el plasma. La simvastatina es metabolizada por la isoforma 3A4 del citocromo P450. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico ketolida telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, productos que contienen cobicistat o jugo de toronja. La combinación de estos medicamentos con el dúo Coleflux está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con Coleflux duo debe suspenderse durante el curso del tratamiento.
El uso combinado de Coleflux duo con gemfibrozil, ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución al prescribir fenofibratos con Coleflux duo, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran de forma conjunta.
Se han notificado casos de miopatía, incluida rabdomiólisis, con simvastatina administrada conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir Coleflux duo con colchicina.
Los beneficios del uso combinado de Coleflux duo con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de combinaciones: otros medicamentos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥ 1 g / día de niacina o, para pacientes con HoFH, lomitapida), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina [ver también DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica].
Se han observado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con simvastatina administrada conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos ( ≥ 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina. En un ensayo en curso, doble ciego, aleatorizado de resultados cardiovasculares, un comité de seguimiento de la seguridad independiente identificó que la incidencia de miopatía es mayor en chino en comparación con los pacientes no chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacontinencia. Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes chinos con Coleflux duo en dosis superiores a 10/20 mg/día administrados conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina.Dado que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Coleflux duo 10/80 mg coadministrados con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración conjunta de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos
Las recomendaciones de prescripción para los agentes que interactúan se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis
Agentes Interactivos | Prescribir recomendaciones |
Inhibidores fuertes de CYP3A4, p. ej.: | Contraindicado con el dúo Coleflux |
Itraconazol | |
Ketoconazol | |
Posaconazol | |
Voriconazol | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inhibidores de la proteasa del VIH | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo hecho | |
Productos que contienen cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamilo | No exceda 10/10 mg Coleflux duo diariamente |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarona | No exceda 10/20 mg Coleflux duo diariamente |
Amlodipina | |
Ranolazine | |
Lomitapide | Para pacientes con HoFH, no exceda 10/20 mg Coleflux duo diariamente* |
Jugo de toronja | Evite el jugo de toronja |
*Para los pacientes con HoFH que han estado tomando 80 mg de simvastatina de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular, no exceda 10/4 0 mg Coleflux duo cuando tome lomitapida. |
Enzimas del hígado
En tres ensayos controlados con placebo, de 12 semanas, la incidencia de aumentos consecutivos ( ≥ 3 X LSN) en las transaminasas séricas fue de 1.7% en general para los pacientes tratados con Coleflux duo y parecían estar relacionados con la dosis con una incidencia de 2.6% para pacientes tratados con Coleflux duo 10/80. En extensiones controladas a largo plazo (48 semanas), que incluyeron tanto a pacientes recién tratados como previamente tratados, la incidencia de elevaciones consecutivas ( ≥ 3 X LSN) en las transaminasas séricas fue de 1.8% en general y 3.6% para pacientes tratados con Coleflux duo 10/80. Estos aumentos en las transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no asociados con colestasis, y volvieron a la línea basal después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado
En SHARP, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados a recibir Coleflux duo 10/20 mg al día (n=4650) o placebo (n=4620). Durante un período de seguimiento mediano de 4,9 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de transaminasas ( > 3 x LSN) fue del 0,7% para Coleflux duo y del 0,6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento con Coleflux duo, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Ha habido raras notificaciones posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la simvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Coleflux duo, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Coleflux duo. Tenga en cuenta que la ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, el aumento de la ALT con CK puede indicar miopatía.
Coleflux duo debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes pasados de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o las elevaciones inexplicables de las transaminasas persistentes son contraindicaciones para el uso del dúo Coleflux.
Función endocrina
Se han notificado aumentos en la HbA1c y los niveles de glucosa sérica en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la simvastatina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP), un programa regular de ejercicios y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes acerca de las sustancias que no deben tomar concomitantemente con Coleflux duo. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales de la salud que prescriben un nuevo medicamento o que aumentan la dosis de un medicamento existente que están tomando Coleflux duo.
Dolor muscular
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Coleflux duo deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, y deben informar rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de suspender Coleflux duo. Se debe informar a los pacientes que utilicen la dosis de 10/80 mg de que el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, aumenta con el uso de la dosis de 10/80 mg. El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, que ocurre con el uso del dúo Coleflux aumenta al tomar ciertos tipos de medicamentos o consumir jugo de toronja. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos, tanto con receta como sin receta, con su profesional de la salud.
Enzimas del hígado
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio de Coleflux duo, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Se debe aconsejar a todos los pacientes tratados con Coleflux duo que informen con prontitud cualquier síntoma que pueda indicar lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo efectivo para prevenir el embarazo mientras usan Coleflux duo. Discutir futuros planes de embarazo con sus pacientes, y discutir cuándo dejar de tomar Coleflux duo si están tratando de concebir. Se debe advertir a las pacientes que si quedan embarazadas deben dejar de tomar Coleflux duo y llamar a su profesional de la salud.
Amamantar
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no utilicen el dúo Coleflux. Los pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando deben ser aconsejados para discutir las opciones con su profesional de la salud.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Coleflux dúo
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales con la combinación de ezetimibe y simvastatina. La combinación de ezetimibe con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad Inicio en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad Inicio en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimibe y simvastatina con o sin activación metabólica. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg/kg con la combinación de ezetimibe y simvastatina (1:1) en el en vivo prueba del micronúcleo del ratón.
Ezetimibe
Se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas de duración con ezetimibe en ratas a dosis de hasta 1500 mg/kg/día (hombres) y 500 mg/kg/día (hembras) (~20 veces la exposición humana a 10 mg al día basada en el AUC0-24h para el total de ezetimibe). También se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimibe en ratones a dosis de hasta 500 mg/kg/día ( > 150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24h para el total de ezetimibe). No hubo aumentos estadísticamente significativos en las incidencias tumorales en ratas o ratones tratados con fármacos.
No se observó evidencia de mutagenicidad Inicio en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad Inicio en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hubo evidencia de genotoxicidad en el en vivo prueba del micronúcleo del ratón.
En estudios de fertilidad oral (goteo) de ezetimibe realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (~7 veces la exposición humana a 10 mg al día basada en el AUC para el total de ezetimibe).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, a los ratones se les administraron dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que resultó en niveles medios de fármaco en plasma de aproximadamente 1, 4 y 8 veces más altos que el nivel medio de fármaco en plasma humano, respectivamente, (como actividad inhibitoria total basada en. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en hombres con dosis altas y medias con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas del hígado aumentó significativamente en mujeres de dosis media y alta. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres de dosis media y alta. Los adenomas de la glándula harderiana (una glándula del ojo de los roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No se observaron pruebas de un efecto tumorigénico a 25 mg/kg/día
En un estudio de carcinogenicidad separado de 92 semanas en ratones a dosis de hasta 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de un efecto tumogénico (los niveles plasmáticos medios de fármaco fueron 1 veces más altos que los humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina medido por AUC).
En un estudio de dos años en ratas a 25 mg/kg/día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembra expuestas a niveles aproximadamente 11 veces más altos de simvastatina que en humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años con dosis de 50 y 100 mg/kg/día produjo adenomas hepatocelulares y carcinomas (en ratas hembras a ambas dosis y en machos a 100 mg/kg/día). Los adenomas de células foliculares tiroideas aumentaron en hombres y mujeres a ambas dosis, los carcinomas de células foliculares tiroideas aumentaron en mujeres a 100 mg/kg/día. El aumento de la incidencia de neoplasias tiroideas parece ser consistente con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles de fármaco plasmático (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición media al fármaco plasmático humano después de una dosis diaria de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica hepática de ratas o ratones. Además, no se observó ninguna evidencia de daño al material genético en un Inicio ensayo de elución alcalina utilizando hepatocitos de rata, un estudio de mutación delantera de células de mamífero V-79, un Inicio estudio de aberración de cromosomas en células CHO, o un en vivo Ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina durante 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 veces el nivel máximo de exposición humana, basado en AUC, en pacientes que recibieron 80 mg/día), sin embargo, este efecto no se observó durante un estudio de fertilidad posterior en el que simvastatina se administró a este mismo nivel de dosis). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de ninguno de los dos estudios. A 180 mg/kg/día (que produce niveles de exposición 22 veces más altos que los de los seres humanos que toman 80 mg/día en función de la superficie, mg/m²), se observó degeneración del túbulo seminífero (necrosis y pérdida de epitelio espermatogénico. En perros, hubo atrofia testicular relacionada con la droga, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basada en AUC, a 80 mg/día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
Coleflux dúo
Coleflux duo está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia primaria de hipercolesterolemia. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso del dúo de Coleflux durante el embarazo, sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas en bebés expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción animal de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, el dúo Coleflux puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa Coleflux duo durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que requieran tratamiento con Coleflux duo para un trastorno lipídico que utilicen anticonceptivos efectivos. Para las mujeres que intentan concebir, se debe considerar la interrupción del dúo Coleflux. Si ocurre un embarazo, Coleflux duo debe suspenderse inmediatamente.
Ezetimibe
En los estudios de desarrollo embriofetal oral (por sonda) de ezetimibe realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embriotales en las dosis probadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó un aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par adicional de costillas torácicas, centros vertebrales cervicales no erosificados, costillas acortadas) a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24hr para el ezetimibe total). En conejos tratados con ezetimibe, se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24hr para el total de ezetimibe). Ezetimibe cruzó la placenta cuando ratas preñadas y conejos recibieron múltiples dosis orales
Los estudios de dosis múltiples de ezetimibe administrado conjuntamente con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan como resultado una mayor exposición a ezetimibe y estatinas. Los hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en el tratamiento de administración conjunta en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día, respectivamente) que dio lugar a 3 veces la exposición humana basada en mg/m² de superficie. Sin embargo, en estudios con otra estatina estructuralmente relacionada, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina relacionada estructuralmente, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/muerte fetal no superaron lo que cabría esperar en la población general. El número de casos es adecuado solo para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se suspendió en algún momento del primer trimestre cuando se identificó el embarazo.
Madres lactantes
No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro fármaco en esta clase se excreta en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
En estudios con ratas, la exposición a ezetimibe en crías lactantes fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno. No se sabe si ezetimibe o simvastatina se excretan en la leche materna humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que están amamantando no deben tomar Coleflux duo.
Uso pediátrico
Los efectos de ezetimiba coadministrada con simvastatina (n=126) en comparación con la simvastatina en monoterapia (n=122) se han evaluado en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas postmenarcales, de 10 a 17 años (edad media 14.2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiáticos, 2% negros, 13% multirraciales) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ezetimibe coadministrado con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg/dL y 2) un historial médico y una presentación clínica consistente con HeFH. El valor basal medio de C-LDL fue de 225 mg/dl (intervalo: 161-351 mg/dl) en el grupo de ezetimibe administrado conjuntamente con simvastatina en comparación con 219 mg/dl (intervalo: 149-336 mg/dl) en el grupo de simvastatina en monoterapia. Los pacientes recibieron ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, ezetimibe y 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las siguientes 27 semanas, y ezetimibe y simvastatina en monoterapia abierta (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas
Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6.
Tabla 3: Diferencia porcentual media en la semana 6 entre el grupo combinado de Ezetimibe administrado con simvastatina y el grupo combinado de monoterapia de simvastatina en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota
Total-C | Nivel de Cifrado WEP | Apo B | No-HDL- C | TG* | HDL-C | |
Diferencia porcentual media entre los grupos de tratamiento Intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* Para los triglicéridos, mediana % de cambio respecto al valor basal. |
Desde el inicio del ensayo hasta el final de la semana 33, se produjeron interrupciones debidas a una reacción adversa en 7 (6%) pacientes del grupo de ezetimibe administrado de forma conjunta con simvastatina y en 2 (2%) pacientes del grupo de simvastatina en monoterapia.
Durante el ensayo, se produjeron elevaciones de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas para ALT y/o AST ≥ 3 X LSN) en cuatro (3%) individuos del grupo de ezetimibe administrado conjuntamente con simvastatina y en dos (2%) individuos del grupo de simvastatina en monoterapia. Se produjeron elevaciones de CPK ( ≥ 10 X LSN) en dos (2%) individuos en el grupo de ezetimibe coadministrado con simvastatina y en cero individuos en el grupo de simvastatina en monoterapia.
En este estudio limitado y controlado, no hubo un efecto significativo en el crecimiento o la maduración sexual en los niños o niñas adolescentes, ni en la duración del ciclo menstrual en las niñas.
No se ha estudiado la administración conjunta de ezetimibe con simvastatina a dosis superiores a 40 mg/día en adolescentes. Además, Coleflux duo no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas premenarcales.
Ezetimibe
Basado en ezetimibe total (ezetimibe izetimibe-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica < 10 años de edad.
Simvastatina
La farmacocinética de la simvastatina no se ha estudiado en la población pediátrica.
Uso geriátrico
De los 10.189 pacientes que recibieron Coleflux duo en estudios clínicos, 3242 (32%) eran 65 y mayores (esto incluyó 844 (8%) que eran 75 y mayores). No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Dado que la edad avanzada ( ≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, Coleflux duo debe prescribirse con precaución en los ancianos.
Debido a que la edad avanzada ( ≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, incluida la rabdomiólisis, el dúo Coleflux debe prescribirse con precaución en los ancianos. En un ensayo clínico de pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, los pacientes ≥ 65 años de edad presentaron un mayor riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis, en comparación con los pacientes < 65 años de edad.
Insuficiencia Renal
En el ensayo SHARP de 9270 pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (6247 pacientes sin diálisis con mediana de creatinina sérica 2.5 mg/dL y tasa de filtración glomerular estimada mediana 25.6 mL/min/1.73 m², y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio o acontecimientos adversos de especial interés (acontecimientos adversos musculoesqueléticos, anomalías de la enzima hepática, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes asignados alguna vez a Coleflux duo 10/20 mg (n=4650) o placebo (n=4620) durante una mediana.9 años. Sin embargo, debido a que la insuficiencia renal es un factor de riesgo para la miopatía asociada a estatinas, las dosis de Coleflux duo superiores a 10/20 mg deben usarse con precaución y una estrecha vigilancia en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Deterioro hepático
Coleflux duo está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas hepáticas.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Miopatía y rabdomiólisis
- Anomalías de la enzima hepática
Experiencia en ensayos clínicos
Coleflux dúo
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de Coleflux duo (ezetimibe y simvastatina) de 1420 pacientes (rango de edad de 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% negros, 5% hispanos, 3% asiáticos) con una mediana de duración del tratamiento de 27 semanas, 5% de pacientes con Coleflux duo y 2.2% de pacientes con placebo interrumpido debido a
Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con Coleflux duo que llevaron a la interrupción del tratamiento y se produjeron a una tasa mayor que el placebo fueron:
- Aumento de ALT (0.9%)
- Mialgia (0.6%)
- Aumento de AST (0.4%)
- Dolor de espalda (0.4%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (5,8%), aumento de ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infección del tracto respiratorio superior (3,6%) y diarrea (2,8%).
Se ha evaluado la seguridad de Coleflux duo en más de 10.189 pacientes en ensayos clínicos.
La Tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con Coleflux duo (n=1420) y con una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad, de cuatro ensayos controlados con placebo.
Tabla 2*: Reacciones adversas clínicas que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con dúo de Coleflux y en una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad
Sistema del cuerpo/clase del órgano Reacción adversa | Placebo (%) n=371 | Ezetimibe Acerca de (%) n=302 | Simvastatina† (%) n=1234 | Coleflux dúo† (%) n=1420 |
Cuerpo como un todo – trastornos generales | ||||
Dolor | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Gripe | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolor en la extremidad | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
*Incluye dos estudios de combinación controlados con placebo en los que se administraron conjuntamente los ingredientes activos equivalentes a Coleflux duowere y dos estudios controlados con placebo en los que se administró Coleflux duo. †Todas las dosis. |
Estudio de protección cardíaca y renal
En SHARP, 9270 pacientes fueron asignados a Coleflux duo 10/20 mg al día (n=4650) o placebo (n=4620) durante un período de seguimiento mediano de 4.9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio como resultado de un evento adverso o un resultado anormal de seguridad en sangre fue de 10.4% vs. 9.8% entre los pacientes asignados a Coleflux duo y placebo, respectivamente. Comparando los asignados a Coleflux dúo vs. placebo, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una CK sérica >10 veces el LSN) fue 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con CK >40 veces el LSN) fue 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Se produjeron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 X LSN) en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente. Se preguntó a los pacientes sobre la aparición de dolor muscular o debilidad inexplicable en cada visita de estudio: 21.5% vs. 20.El 9% de los pacientes reportaron síntomas musculares en los grupos Coleflux duo y placebo, respectivamente. El cáncer fue diagnosticado durante el ensayo en 9.4% vs. 9.5% de los pacientes asignados a Coleflux duo y placebo, respectivamente
Ezetimibe
Otras reacciones adversas notificadas con ezetimibe en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Trastornos del sistema musculoesquelético: artralgia,
Infecciones e infestaciones: sinusitis,
Cuerpo como un todo – trastornos generales: fatiga.
Simvastatina
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatina quinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [ULN]) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% en comparación con 0.02 % para los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiólisis (definida como miopatía con CK >40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg/día fue de aproximadamente 0.4% en comparación con 0% para los pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluida la rabdomiólisis, fue más alta durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan
Otras reacciones adversas notificadas con simvastatina en ensayos clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Trastornos cardíacos: fibrilación auricular,
Trastornos del oído y del laberinto: vertigo,
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eczema, erupción,
Trastornos endocrinos: diabetes mellitus,
Infecciones e infestaciones: bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario,
Cuerpo como un todo – trastornos generales: astenia, edema/hinchazón,
Trastornos psiquiátricos: insomnio.
Pruebas de laboratorio
Se han observado aumentos persistentes marcados de las transaminasas séricas hepáticas. Se han notificado fosfatasa alcalina elevada y γ-glutamil transpeptidasa. Alrededor del 5% de los pacientes que tomaron simvastatina tuvieron elevaciones de los niveles de CK de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK.
Experiencia de Postmarketing
Debido a que las siguientes reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posterior a la comercialización para Coleflux duo o ezetimibe o simvastatina: prurito, alopecia, eritema multiforme, una variedad de cambios en la piel (e.g., nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas), mareos, calambres musculares, mialgia, artralgia, pancreatitis, parestesia, neuropatía periférica, vómitos, náuseas, anemia, disfunción eréctil, enfermedad pulmonar intersticial, miopatía / rabdomiólisis, hepatitis / ictericia, insuficiencia hepática fatal y no mortal, depresión, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, aumentos de las transaminasas hepáticas, elevación de lascreatina fosfoquinasa
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.
Además, se ha informado raramente de un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento,malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Ha habido raros informes posteriores a la comercialización de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de las estatinas, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (de 1 día a año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Coleflux dúo
No se puede recomendar un tratamiento específico de sobredosis con Coleflux duo. En caso de sobredosis, se deben emplear medidas sintomáticas y de apoyo.
Ezetimibe
En los ensayos clínicos, la administración de ezetimibe, 50 mg/día a 15 sujetos sanos durante un máximo de 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria durante un máximo de 56 días, fue generalmente bien tolerada.
Se han notificado algunos casos de sobredosis, la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas notificadas no han sido graves.
Simvastatina
Se observó letalidad significativa en ratones después de una dosis oral única de 9 g/m². No se observó evidencia de letalidad en ratas o perros tratados con dosis de 30 y 100 g/m², respectivamente. No se observaron signos diagnósticos específicos en roedores. A estas dosis, los únicos signos observados en los perros fueron la emesis y las heces mucoides.
Se han notificado algunos casos de sobredosis con simvastatina, la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
La dializabilidad de la simvastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce en la actualidad.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocia con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos en colesterol, incluidas las VLDL, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos, también pueden promover la aterosclerosis. No se ha determinado el efecto independiente de aumentar el HDL-C o reducir el TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que el dúo Coleflux (ezetimibe y simvastatina) comprimidos combinados de 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de ezetimibe (ZETIA®) y simvastatina (ZOCOR®) como comprimidos individuales.
Absorción
Ezetimibe
Después de la administración oral, ezetimibe se absorbe y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido).
Simvastatina
Se encontró que la disponibilidad del β-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis, consistente con la extracción hepática extensa de primer paso.
Efecto de los alimentos en la absorción oral
Ezetimibe
La administración concomitante de alimentos (comidas altas en grasa o sin grasa) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimibe cuando se administró en comprimidos de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimibe se incrementó en un 38% con el consumo de comidas con alto contenido de grasa.
Simvastatina
En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de que una comida baja en grasa recomendada por la Asociación Americana del Corazón.
Distribución
Ezetimibe
Ezetimibe y ezetimibe-glucurónido están altamente unidos (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están altamente unidos (aproximadamente 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administró simvastatina radiomarcada a ratas, la radiactividad derivada de la simvastatina cruzó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
Ezetimibe
Ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación de glucurónido con posterior excreción biliar y renal. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies evaluadas.
En los seres humanos, ezetimibe se metaboliza rápidamente a ezetimibe-glucurónido. Ezetimibe y ezetimibeglucurónido son los principales compuestos derivados de fármacos detectados en plasma, constituyendo aproximadamente 10 a 20% y 80 a 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibe como ezetimibe-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas para ezetimibe y ezetimibeglucurónido. Los perfiles de concentración-tiempo del plasma exhiben picos múltiples, sugiriendo el reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a sujetos humanos, ezetimibe total (ezetimibe ezetimibe-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recolección de 10 días. Ezetimibe fue el componente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que el ezetimibe-glucurónido fue el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
La simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis base, inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma después de la administración de simvastatina. Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de la simvastatina y sus derivados 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil y 6'-exometileno.
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada con C en el hombre, el 13% de la dosis se excretó en la orina y el 60% en las heces. Concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina más 14C-metabolitos) alcanzó su punto máximo en 4 horas y disminuyó rápidamente a aproximadamente el 10% del pico por 12 horas después de la dosis.