Novantrone

NOVANTRONE® (mitoxantrona para inyección concentrado) es una solución acuosa estéril que contiene mitoxantrona clorhidrato a una concentración equivalente a 2 mg de base libre de mitoxantrona por ml suministrado en viales para uso multidosis de la siguiente manera:

NDC 44087-1520-1 -20 mg / 10 ml / vial de multidosis (2 mg / ml)

NOVANTRONE® (mitoxantrona para inyección concentrado) debe almacenarse entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). NO CONGELAR .

REFERENCIAS

1). Alerta NIOSH: Prevención de exposiciones ocupacionales a antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de atención médica. 2004. ESTADOS UNIDOS Departamento de Salud y Servicios Humanos, Servicio de Salud Pública, Centros para Control y prevención de enfermedades, Instituto Nacional de Seguridad Ocupacional y Salud, DHHS (NIOSH) Publicación No. 2004-165.

2). Manual técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2). Control de la exposición ocupacional a drogas peligrosas. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm_vi_2.html.

3). Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. (2006) Directrices de ASHP sobre el manejo de medicamentos peligrosos.

4). Polovich, M., White, J.M. y Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Pautas y recomendaciones de quimioterapia y bioterapia para la práctica (2^nd ed.) Pittsburgh, PA: Sociedad de Enfermería de Oncología.

Fecha de emisión: marzo / 2012. Fabricado para: EMD Serono, Inc. Rockland, MA 02370 EE. UU

NOVANTRONE está indicado para reducir la discapacidad neurológica y / o la frecuencia de recaídas clínicas en pacientes con múltiplo secundario (crónico) progresivo, recurrente progresivo o empeoramiento recurrente-remitente esclerosis (es decir., pacientes cuyo estado neurológico es significativamente anormal entre recaídas). NOVANTRONE no está indicado en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria.

Los patrones clínicos de esclerosis múltiple en los estudios se caracterizaron de la siguiente manera: recaída secundaria progresiva y progresiva la enfermedad se caracterizó por una discapacidad gradual creciente con o sin recaídas clínicas superpuestas y empeoramiento de la enfermedad recurrente-remitente caracterizado por recaídas clínicas que resultan en un empeoramiento gradual de discapacidad.

NOVANTRONE en combinación con corticosteroides está indicado como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor relacionado cáncer de próstata refractario a hormonas avanzado.

NOVANTRONE en combinación con otros medicamentos aprobados es indicado en la terapia inicial de leucemia aguda no linfocítica (ANLL) en adultos. Esta categoría incluye mielógeno, promielocítico, monocítico y leucemias agudas eritroides.

(Ver también ADVERTENCIAS)

Esclerosis Múltiple

La dosis recomendada de NOVANTRONE es de 12 mg / m² administrados como a infusión intravenosa corta (aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses. Izquierda la fracción de eyección ventricular (LVEF) debe evaluarse mediante ecocardiograma o MUGA antes de la administración de la dosis inicial de NOVANTRONE y todo dosis posteriores. Además, se recomiendan evaluaciones de FEVI si hay signos o Los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva se desarrollan en cualquier momento durante el tratamiento con NOVANTRONE NOVANTRONE no debe administrarse a pacientes con esclerosis múltiple con un FEVI <50%, con una reducción clínicamente significativa en el FEVI, o para aquellos que han recibido una dosis acumulada de por vida de ≥ 140 mg / m². Completo los recuentos sanguíneos, incluidas las plaquetas, deben controlarse antes de cada curso de NOVANTRONA y en caso de que se desarrollen signos o síntomas de infección. NOVANTRONE generalmente no debe administrarse a pacientes con esclerosis múltiple con recuentos de neutrófilos inferiores a 1500 células / mm³. Las pruebas de función hepática deberían También se debe monitorear antes de cada curso. Terapia con NOVANTRONE en múltiplos No se recomiendan pacientes con esclerosis con pruebas de función hepática anormales porque el aclaramiento de NOVANTRONA se reduce por insuficiencia hepática y no por laboratorio La medición puede predecir el aclaramiento del fármaco y los ajustes de dosis.

Mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazada, incluso si están usando anticonceptivos, debería tener un prueba de embarazo, y los resultados deben conocerse, antes de recibir cada dosis de NOVANTRONA (ver ADVERTENCIAS, Embarazo).

Cáncer de próstata refractario a la hormona

Basado en datos de dos ensayos comparativos de Fase 3 de NOVANTRONE más corticosteroides versus corticosteroides solos, lo recomendado la dosis de NOVANTRONE es de 12 a 14 mg / m² administrada como una infusión intravenosa corta cada 21 días.

Terapia inicial combinada para ANLL en adultos

Para la inducción, la dosis recomendada es de 12 mg / m² de NOVANTRONA diariamente en los días 1-3 administrados como una infusión intravenosa y 100 mg / m² de citarabina durante 7 días administrada como una infusión continua de 24 horas en los días 1-7.

La mayoría de las remisiones completas ocurrirán después de la inicial curso de terapia de inducción. En el caso de una antileucemia incompleta respuesta, se puede dar un segundo curso de inducción. NOVANTRONE debe ser administrado durante 2 días y citarabina durante 5 días utilizando los mismos niveles de dosificación diaria.

Si la toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal es observado durante el primer curso de inducción, el segundo curso de inducción debería ser retenido hasta que se resuelva la toxicidad.

Terapia de consolidación que se utilizó en dos grandes aleatorizados Los ensayos multicéntricos consistieron en NOVANTRONE, 12 mg / m² administrados por vía intravenosa infusión diaria en los días 1 y 2 y citarabina, 100 mg / m² durante 5 días administrados como a infusión continua de 24 horas los días 1-5. El primer curso fue dado aproximadamente 6 semanas después del curso de inducción final; el segundo fue generalmente administrado 4 semanas después del primero. Mielosupresión severa ocurrió. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA)

Insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática, actualmente no existe medición de laboratorio que permite recomendaciones de ajuste de dosis. (Ver CLÍNICA FARMACOLOGÍA, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática)

Precauciones de preparación y administración

EL CONCENTRADO DE NOVANTRONA DEBE SER DILUADO ANTES DE USAR

Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente partículas y decoloración antes de la administración siempre que sea la solución y permiso de contenedor.

La dosis de NOVANTRONE debe diluirse al menos a 50 ml con 0.9% de inyección de cloruro de sodio (USP) o 5% de inyección de dextrosa (USP). NOVANTRONE puede diluirse aún más en Dextrosa 5% en agua, solución salina normal o dextrosa 5% con solución salina normal y usarse inmediatamente. NO CONGELAR .

NOVANTRONE no debe mezclarse en la misma infusión que la heparina, ya que puede formarse un precipitado. Porque los datos de compatibilidad específicos son no disponible, se recomienda que NOVANTRONE no se mezcle en el mismo infusión con otras drogas. La solución diluida debe introducirse lentamente en el tubo como una infusión intravenosa que se ejecuta libremente de 0.9% de sodio Inyección de cloruro (USP) o inyección de dextrosa (USP) al 5% durante un período de no menos de 3 minutos. Las soluciones de infusión no utilizadas deben desecharse inmediatamente de manera apropiada. En el caso del uso multidosis, después de la penetración de el tapón, la porción restante del concentrado NOVANTRONE sin diluir debe almacenarse no más de 7 días entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) o 14 días bajo refrigeración. NO CONGELAR . NO CONTIENE PRESERVADOR

La atención en la administración de NOVANTRONE reducirá la posibilidad de extravasación. NOVANTRONE debe administrarse en el tubo de a infusión intravenosa de funcionamiento libre de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP o 5% de inyección de dextrosa, USP. El tubo debe estar unido a una aguja de mariposa u otro dispositivo adecuado e insertado preferiblemente en una vena grande. Si posible, evite las venas sobre las articulaciones o en las extremidades con venosa comprometida o drenaje linfático. Se debe tener cuidado para evitar la extravasación en la infusión sitio y para evitar el contacto de NOVANTRONE con la piel, las membranas mucosas o ojos. NOVANTRONE NO DEBE SER ADMINISTRADA SUBCUTANEAMENTE. Si hay signos o Se han producido síntomas de extravasación, que incluyen ardor, dolor, prurito eritema, hinchazón, decoloración azul o ulceración, la inyección o la infusión debe terminarse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Durante La administración intravenosa de la extravasación de NOVANTRONE puede ocurrir con o sin una sensación de picazón o ardor que lo acompañe, incluso si la sangre regresa bien en aspiración de la aguja de infusión. Si se sabe o se sospecha eso Se ha producido extravasación subcutánea, se recomienda que sea intermitente se colocarán bolsas de hielo sobre el área de extravasación y que los afectados extremidad ser elevada. Debido a la naturaleza progresiva de la extravasación reacciones, el área de inyección debe examinarse con frecuencia y la cirugía consulta obtenida temprano si hay alguna señal de una reacción local.

La piel expuesta accidentalmente a NOVANTRONE debe enjuagarse copiosamente con agua tibia y si los ojos están involucrados, riego estándar Las técnicas deben usarse de inmediato. El uso de gafas, guantes y Se recomiendan vestidos protectores durante la preparación y administración de la droga.

Procedimientos para el manejo y eliminación adecuados del anticancerígeno Se deben considerar las drogas. Varias pautas sobre este tema han sido publicado.^1-4 No hay acuerdo general de que todos los Los procedimientos recomendados en las directrices son necesarios o apropiados.

NOVANTRONE está contraindicado en pacientes que lo han hecho hipersensibilidad previa demostrada a él.

ADVERTENCIAS

CUANDO SE UTILIZA NOVANTRONA EN ALTAS DOSIS (> 14 mg / m² / d x 3 días) TAL COMO SE INDICE PARA EL TRATAMIENTO DE LEUKEMIA, MYELOSUPPRESSION GRAVE OCURRIRÁ. POR LO TANTO, SE RECOMIENDA QUE LA NOVANTRONA SE ADMINISTRE SOLAMENTE POR FÍSICOS EXPERIMENTADOS EN LA QUIMOTERAPIA DE ESTA ENFERMEDAD. LABORATORIO Y Los servicios exclusivos deben estar disponibles para la humectación y la microespecificación de la salud Y TERAPIAS AJUNTIVAS, INCLUIDAS ANTIBIÓTICAS. DEBEN PRODUCTOS DE SANGRE Y SANGRE ESTAR DISPONIBLE PARA APOYAR A LOS PACIENTES DURANTE EL PERÍODO ESPERADO DE HIPOPLASIA MEDULLAR Y MILOSUPRESIÓN GRAVE. DEBE DARSE EL CUIDADO PARTICULAR ASEGURANDO LA RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA COMPLETA ANTES DE COMPROMISO DE LA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN (SI ESTE TRATAMIENTO SE UTILIZA) Y LOS PACIENTES DEBEN SER MONITOREADOS CERCAMENTE DURANTE ESTO FASE. NOVANTRONE ADMINISTRADO EN CUALQUIER DOSIS PUEDE CAUSAR MYELOSUPPRESSION .

General

Pacientes con mielosupresión preexistente como resultado de la terapia previa con medicamentos no debe recibir NOVANTRONE a menos que se considere que el El posible beneficio de dicho tratamiento garantiza el riesgo de una mayor medularidad supresión.

La seguridad de NOVANTRONE (mitoxantrona inyectable concentrado) en pacientes con insuficiencia hepática no está establecido (ver CLÍNICA FARMACOLOGÍA).

Seguridad para su uso por rutas que no sean intravenosas La administración no ha sido establecida.

NOVANTRONE no está indicado para subcutáneo, intramuscular o inyección intraarterial. Ha habido informes de locales / regionales neuropatía, algunas irreversibles, después de la inyección intraarterial.

NOVANTRONE no debe administrarse mediante inyección intratecal. Allí han sido informes de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricas después de la inyección intratecal. Estos informes han incluido las incautaciones líderes al coma y secuelas neurológicas severas, y parálisis con intestino y vejiga disfunción.

Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluida la NOVANTRONA, han sido asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria y mielosupresión.

Efectos cardíacos

Debido al posible peligro de efectos cardíacos en pacientes tratados previamente con daunorrubicina o doxorrubicina, el la relación beneficio / riesgo de la terapia con NOVANTRONE en dichos pacientes debería ser determinado antes de comenzar la terapia.

Cambios cardíacos funcionales, incluidas disminuciones en la izquierda fracción de eyección ventricular (LVEF) e insuficiencia cardíaca congestiva irreversible puede ocurrir con NOVANTRONE. La toxicidad cardíaca puede ser más común en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia mediastínica previa o con enfermedad cardiovascular preexistente. Dichos pacientes deben tener un corazón regular monitoreo de FEVI desde el inicio de la terapia. Pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg / m² ya sea solas o en combinación con otras Los agentes quimioterapéuticos tenían una probabilidad acumulada de 2.6% de clínica insuficiencia cardíaca congestiva. En ensayos comparativos de oncología, el general tasa de probabilidad acumulada de disminuciones moderadas o severas en la FEVI en este momento la dosis fue del 13%.

Esclerosis Múltiple

Pueden ocurrir cambios en la función cardíaca en pacientes con esclerosis múltiple tratada con NOVANTRONE. En un ensayo controlado (Estudio 1, ver Ensayos clínicos, Esclerosis Múltiple), dos pacientes (2%) de 127 recibiendo NOVANTRONE, uno recibiendo una dosis de 5 mg / m² y el otro recibiendo la dosis de 12 mg / m² tenía valores de FEVI que disminuyeron a menos del 50%. Un adicional el paciente que recibió 12 mg / m², que no tenía la FEVI medida, tuvo una disminución otra medición ecocardiográfica de la función ventricular (fraccional acortamiento) que condujo a la interrupción del ensayo (ver ADVERSO REACCIONES, Esclerosis Múltiple). No hubo informes de congestión insuficiencia cardíaca en cualquiera de los ensayos controlados.

Los pacientes con EM deben ser evaluados para detectar signos cardíacos y síntomas por historia, examen físico, ECG y FEVI cuantitativo evaluación utilizando la metodología apropiada (ej. Ecocardiograma, MUGA, resonancia magnética, etc.) antes del inicio de la terapia con NOVANTRONE. Pacientes con EM con un valor inicial de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad no debe tratarse con NOVANTRONE Se recomiendan evaluaciones posteriores de FEVI y ECG si hay signos o síntomas de se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva y antes de cada dosis administrada a la EM pacientes. NOVANTRONE no debe administrarse a pacientes con EM que experimentan a reducción en LVEF por debajo del límite inferior de la normalidad, para aquellos que experimentan a reducción clínicamente significativa en la FEVI, o para aquellos que han recibido un dosis acumulada de por vida de 140 mg / m². Los pacientes con EM deben tener anualmente evaluación cuantitativa de la FEVI después de detener NOVANTRONE para monitorear cardiotoxicidad de ocurrencia tardía.

Leucemia

La insuficiencia cardíaca congestiva aguda puede ocurrir ocasionalmente en pacientes tratados con NOVANTRONE para ANLL. En ensayos comparativos de primera línea de NOVANTRONA + citarabina vs daunorrubicina + citarabina en pacientes adultos con ANLL no tratado previamente, la terapia se asoció con insuficiencia cardíaca congestiva en 6.5% de los pacientes en cada brazo. Una relación causal entre la terapia farmacológica y Los efectos cardíacos son difíciles de establecer en este entorno desde miocardio la función es frecuentemente deprimida por la anemia, fiebre e infección, y hemorragia que a menudo acompaña a la enfermedad subyacente.

Cáncer de próstata refractario a la hormona

Cambios cardíacos funcionales, como disminuciones en la FEVI y La insuficiencia cardíaca congestiva puede ocurrir en pacientes con próstata refractaria a las hormonas cáncer tratado con NOVANTRONE. En un ensayo comparativo aleatorio de NOVANTRONE más dosis bajas de prednisona versus dosis bajas de prednisona, 7 de 128 pacientes (5.5%) tratado con NOVANTRONE tuvo un evento cardíaco definido como cualquier disminución en la FEVI por debajo del rango normal, insuficiencia cardíaca congestiva (n = 3) o miocardio isquemia. Dos pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardíaca. El total La dosis de NOVANTRONA administrada a pacientes con efectos cardíacos varió desde> 48 a 212 mg / m².

Entre 112 pacientes evaluables por seguridad en NOVANTRONE + brazo de hidrocortisona del ensayo CALGB, 18 pacientes (19%) tuvieron una reducción función cardíaca, 5 pacientes (5%) tenían isquemia cardíaca y 2 pacientes (2%) edema pulmonar experimentado. El rango de dosis totales de NOVANTRONE administradas para estos pacientes no está disponible.

Embarazo

NOVANTRONE puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazada. La mitoxantrona se considera un teratógeno humano potencial debido a su mecanismo de acción y los efectos del desarrollo demostrados por agentes relacionados. Tratamiento de ratas preñadas durante el período de organogénesis de gestación se asoció con retraso del crecimiento fetal a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m²). Cuando las conejas preñadas fueron tratadas durante la organogénesis, una mayor incidencia de se observó un parto prematuro a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces el dosis humana recomendada en mg / m²). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero las dosis máximas probadas estaban muy por debajo de las recomendadas dosis humana (0.02 y 0.05 veces en ratas y conejos, respectivamente, en mg / m²). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Mujeres con la esclerosis múltiple que es biológicamente capaz de quedar embarazada debería se realiza una prueba de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deben conocerse antes a la administración de la droga. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si el la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Leucemia secundaria

La terapia NOVANTRONE® aumenta el riesgo de desarrollar leucemia secundaria en pacientes con cáncer y en pacientes con esclerosis múltiple.

En un estudio de pacientes con cáncer de próstata, mieloide agudo la leucemia ocurrió en el 1% (5/487) de los pacientes tratados con mitoxantrona versus no casos en el grupo control (0/496) que no reciben mitoxantrona a los 4,7 años seguimiento.

En una perspectiva, abierta, tolerabilidad y seguridad estudio de monitoreo de pacientes con EM tratados con NOVANTRONE® seguido de un aumento a cinco años (mediana de 2.8 años), la leucemia ocurrió en 0.6% (3/509) de pacientes. Las publicaciones describen riesgos de leucemia de 0.25% a 2.8% en cohortes de pacientes con EM tratados con NOVANTRONE® y seguidos para variar períodos de tiempo. Este riesgo de leucemia excede el riesgo de leucemia en general población. Los tipos más comúnmente reportados fueron la leucemia promielocítica aguda y leucemia mielocítica aguda.

En 1774 pacientes con cáncer de seno que recibieron NOVANTRONA concomitantemente con otros agentes citotóxicos y radioterapia, el riesgo acumulativo del desarrollo de leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento se estimó en 1.1% y 1.6% a los 5 y 10 años, respectivamente. El segundo informe más grande involucrado 449 pacientes con cáncer de seno tratados con NOVANTRONE, generalmente en combinación con radioterapia y / u otros agentes citotóxicos. En este estudio, lo acumulativo la probabilidad de desarrollar leucemia secundaria se estimó en 2.2% en 4 años.

La leucemia mieloide aguda secundaria también se ha informado en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. NOVANTRONE es una antracenodiona Una droga relacionada. La aparición de leucemia secundaria es más común cuando Las antraciclinas se administran en combinación con antineoplásico que daña el ADN agentes, cuando los pacientes han sido pretratados con medicamentos citotóxicos, o cuando se han escalado las dosis de antraciclinas.

Los síntomas de leucemia aguda pueden incluir hematomas excesivos sangrado e infecciones recurrentes.

PRECAUCIONES

General

La terapia con NOVANTRONE debe ir acompañada de cierre y monitoreo frecuente de parámetros de laboratorio hematológicos y químicos, también como observación frecuente del paciente.

Las infecciones sistémicas deben tratarse concomitantemente con o justo antes de comenzar la terapia con NOVANTRONE .

Información para pacientes

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Informe a los pacientes sobre la disponibilidad de una Guía de medicamentos e instruirlos para que lean la Guía de medicamentos antes de iniciar el tratamiento con Novantrone y antes de cada infusión. Revise la medicación Novantrone Guía con cada paciente antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Indique a los pacientes que Novantrone debe tomarse solo como prescrito.

Informe a los pacientes que Novantrone puede causar mielosupresión e informar a los pacientes de los signos y síntomas de mielosupresión. Asesorar a los pacientes que Novantrone puede causar insuficiencia cardíaca congestiva que puede conducir a la muerte incluso en personas que nunca antes han tenido problemas cardíacos e informar a los pacientes sobre el signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Asesorar a los pacientes que reciben Novantrone para tratar la esclerosis múltiple que deben recibir cardíaca monitoreo antes de cada dosis de Novantrone y anualmente después de suspender Novantrone.

NOVANTRONE puede impartir un color azul verdoso a la orina durante 24 años horas después de la administración, y se debe aconsejar a los pacientes que esperen esto durante la terapia. La decoloración azulada de la esclerótica también puede ocurrir.

Pruebas de laboratorio

Debe existir un recuento sanguíneo completo, incluidas las plaquetas obtenido antes de cada curso de NOVANTRONE y en caso de signos y síntomas de infección desarrollar. Las pruebas de función hepática también deben realizarse antes cada curso de terapia. No se recomienda la terapia con NOVANTRONA en pacientes con esclerosis múltiple con pruebas de función hepática anormales porque el aclaramiento de NOVANTRONA se reduce por insuficiencia hepática y ninguna medición de laboratorio puede predecir el fármaco aclaramiento y ajustes de dosis.

En el tratamiento con leucemia, la hiperuricemia puede ocurrir como resultado de lisis rápida de células tumorales por NOVANTRONE. Los niveles séricos de ácido úrico deben ser terapia monitoreada e hipouricemiante instituida antes del inicio de terapia antileucémica.

Mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazada, incluso si están usando anticonceptivos, debería tener un prueba de embarazo, y los resultados deben conocerse, antes de recibir cada dosis de NOVANTRONA (ver ADVERTENCIAS, Embarazo).

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Tratamiento intravenoso de ratas y ratones, una vez cada 21 días durante 24 meses, con NOVANTRONE resultó en una mayor incidencia de fibroma y tumores de canales auditivos externos en ratas a una dosis de 0.03 mg / kg (0.02 veces la dosis humana recomendada, en mg / m²) y hepatocelular adenoma en ratones machos a una dosis de 0.1 mg / kg (0.03 veces el humano recomendado dosis, en mg / m²). Tratamiento intravenoso de ratas, una vez cada 21 días 12 meses con NOVANTRONE dieron como resultado una mayor incidencia de externo tumores de canal auditivo en ratas a una dosis de 0.3 mg / kg (0.15 veces la recomendada dosis humana, en mg / m²).

Mutagénesis

NOVANTRONE fue clastogénico en la médula ósea de rata in vivo ensayo. NOVANTRONE también fue clastogénico en dos in vitro ensayos; indujo ADN daño en hepatocitos primarios de rata e intercambios de cromátidas hermanas en chino células de ovario de hámster. NOVANTRONE fue mutagénico en pruebas bacterianas y de mamíferos sistemas (Ames / Salmonella y E. coli y L5178Y TK + / - linfoma de ratón).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Pacientes con esclerosis múltiple que tienen insuficiencia hepática normalmente no debe tratarse con NOVANTRONE. NOVANTRONE debe ser administrado con precaución a otros pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el AUC es más de tres veces mayor que el valor observado en pacientes con función hepática normal.

Embarazo

Embarazo Categoría D (ver ADVERTENCIAS).

Madres lactantes

NOVANTRONE se excreta en la leche humana y es importante se han informado concentraciones (18 ng / ml) durante 28 días después de la última administración. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de NOVANTRONE, la lactancia materna debe suspenderse antes de comenzar tratamiento.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no lo han sido establecido.

Uso geriátrico

Esclerosis Múltiple: Estudios clínicos de Novantrone no incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otro reportado clínico la experiencia no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y pacientes más jóvenes.

Cáncer de próstata refractario a la hormona: Cien cuarenta y seis pacientes de 65 años o más y 52 pacientes más jóvenes (<65 años) tienen ha sido tratado con Novantrone en estudios clínicos controlados. Estos estudios lo hicieron no incluye un número suficiente de pacientes más jóvenes para determinar si lo hacen responder de manera diferente a los pacientes mayores. Sin embargo, mayor sensibilidad de algunos los individuos mayores no pueden ser descartados.

Leucemia aguda no linfocítica: Aunque definitivo No se han realizado estudios con Novantrone en pacientes geriátricos con ANLL, la toxicidad puede ser más frecuente en los ancianos. Los pacientes de edad avanzada son más es probable que tenga comorbilidades relacionadas con la edad debido a la enfermedad o la terapia de la enfermedad.

Los estudios de interacción farmacológica in vitro tienen demostró que la mitoxantrona no inhibió CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 2E1 y 3A4 en un amplio rango de concentración. Los resultados de in vitro Los estudios de inducción no son concluyentes, pero sugieren que la mitoxantrona puede ser débil inductor de la actividad CYP450 2E1.

Estudios farmacocinéticos de la interacción de NOVANTRONE con medicamentos administrados concomitantemente en humanos no se han realizado. Las vías que conducen al metabolismo de NOVANTRONE no se han dilucidado. Hasta la fecha, la experiencia posterior a la comercialización no ha revelado ningún medicamento significativo interacciones en pacientes que han recibido NOVANTRONA para el tratamiento del cáncer. La información sobre interacciones farmacológicas en pacientes con esclerosis múltiple es limitado.

NOVANTRONE puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazada. La mitoxantrona se considera un teratógeno humano potencial debido a su mecanismo de acción y los efectos del desarrollo demostrados por agentes relacionados. Tratamiento de ratas preñadas durante el período de organogénesis de gestación se asoció con retraso del crecimiento fetal a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m²). Cuando las conejas preñadas fueron tratadas durante la organogénesis, una mayor incidencia de se observó un parto prematuro a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces el dosis humana recomendada en mg / m²). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero las dosis máximas probadas estaban muy por debajo de las recomendadas dosis humana (0.02 y 0.05 veces en ratas y conejos, respectivamente, en mg / m²). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Mujeres con la esclerosis múltiple que es biológicamente capaz de quedar embarazada debería se realiza una prueba de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deben conocerse antes a la administración de la droga. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si el la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Esclerosis Múltiple

NOVANTRONE se ha administrado a 149 pacientes con esclerosis múltiple en dos ensayos clínicos aleatorios, incluidos 21 pacientes que recibió NOVANTRONE en combinación con corticosteroides.

En el Estudio 1, la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso fue del 9,7% (n = 6) en la NOVANTRONA de 12 mg / m² brazo (leucopenia, depresión, disminución de la función del VH, dolor óseo y emesis, renal falla y una interrupción para prevenir complicaciones futuras de repetidas infecciones del tracto urinario) en comparación con el 3,1% (n = 2) en el brazo placebo (hepatitis e infarto de miocardio). Las siguientes experiencias clínicas adversas fueron significativamente más frecuentes en los grupos NOVANTRONE: náuseas, alopecia, infección del tracto urinario y trastornos menstruales, incluida la amenorrea.

La Tabla 4a resume los eventos clínicos adversos de todos intensidades que ocurren en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de NOVANTRONA y eso fueron numéricamente mayores en fármaco que en placebo en Study 1). La mayoría de estos eventos fueron de intensidad leve a moderada y náuseas fue el único evento adverso que ocurrió con intensidad severa en más de uno paciente (tres pacientes [5%] en el grupo de 12 mg / m²). De nota, alopecia consistía en adelgazamiento suave del cabello.

Dos de los 127 pacientes tratados con NOVANTRONE en el Estudio 1 había disminuido la FEVI a menos del 50% en algún momento durante los 2 años de tratamiento. Un paciente adicional que recibió 12 mg / m² no tenía la FEVI medida, pero sí otra medida ecocardiográfica de la función ventricular (fraccional acortamiento) que condujo a la interrupción del estudio.

Tabla 4a: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de los pacientes con cualquier dosis de NOVANTRONE y que fueron numéricamente mayores que en el Estudio 1 del Grupo Placebo

La proporción de pacientes que experimentan alguna infección durante El estudio 1 fue del 67% para el grupo placebo, del 85% para el grupo de 5 mg / m² y del 81% para El grupo de 12 mg / m². Sin embargo, pocas de estas infecciones requirieron hospitalización : un paciente con placebo (tonsilitis), tres pacientes de 5 mg / m² (enteritis, urinaria infección del tracto, infección viral) y cuatro pacientes de 12 mg / m² (tonsilitis, infección del tracto urinario [dos], endometritis).

La Tabla 4b resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de NOVANTRONE, y eso fue numéricamente más frecuente que en el grupo placebo.

Tabla 4b: Anomalías de laboratorio que ocurren en ≥ 5% de los pacientes * en cualquiera de las dosis de NOVANTRONE y que fueron más frecuentes que en el Estudio 1 del Grupo Placebo

No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en el incidencia o gravedad de eventos hemorrágicos.

En el Estudio 2, NOVANTRONE se administró una vez al mes. Eventos adversos clínicos informados con mayor frecuencia en el grupo NOVANTRONE incluyó amenorrea (53% de las pacientes femeninas), alopecia (33% de los pacientes) náuseas (29% de los pacientes) y astenia (24% de los pacientes). Tablas 5a y 5b resumen respectivamente los eventos adversos y las anomalías de laboratorio que ocurren en > 5% de pacientes en el grupo NOVANTRONE y numéricamente más frecuentes que en el grupo de control.

Tabla 5a: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra > 5% de pacientes * en el grupo NOVANTRONE y numéricamente más frecuentes que en el Grupo de Control Estudio 2

Tabla 5b: Anomalías de laboratorio que ocurren en> 5% de pacientes * en el grupo NOVANTRONE y numéricamente más frecuentes que en el control Estudio grupal 2

Se informaron leucopenia y neutropenia en el grupo N + MP (ver Tabla 5b).

La neutropenia ocurrió dentro de las 3 semanas posteriores a la NOVANTRONA administración y siempre fue reversible. Solo intensidad leve a moderada se informaron infecciones en 9 de 21 pacientes en el grupo N + MP y en 3 de 21 pacientes en el grupo MP; ninguno de estos requirió hospitalización. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia o gravedad de la hemorragia eventos. No hubo retiros del Estudio 2 por razones de seguridad.

Leucemia

NOVANTRONE se ha estudiado en aproximadamente 600 pacientes con leucemia aguda no linfocítica (ANLL). La tabla 6 representa lo adverso experiencia de reacción en el gran estudio comparativo estadounidense de mitoxantrona + citarabina vs daunorrubicina + citarabina. Experiencia en el gran internacional El estudio fue similar. Una experiencia mucho más amplia en una variedad de otros tipos de tumores no reveló reacciones importantes adicionales que no sean miocardiopatía (ver ADVERTENCIAS). Debe apreciarse que las categorías de reacciones adversas enumeradas incluyen síntomas clínicos superpuestos relacionados con la misma afección, p., disnea, tos y neumonía. Además, las reacciones adversas enumeradas no pueden todas necesariamente se atribuye a la quimioterapia, ya que a menudo es imposible hacerlo distinguir los efectos del fármaco y los efectos de la enfermedad subyacente. Está claro, sin embargo, que la combinación de NOVANTRONE + citarabina fue responsable para náuseas y vómitos, alopecia, mucositis / estomatitis y mielosupresión.

La Tabla 6 resume las reacciones adversas que ocurren en pacientes tratado con NOVANTRONE + citarabina en comparación con los que recibieron daunorrubicina + citarabina para terapia de ANLL en un gran multicéntrico aleatorizado posible juicio en los Estados Unidos.

Las reacciones adversas se presentan como categorías principales y ejemplos seleccionados de subcategorías clínicamente significativas.

Tabla 6: Eventos adversos que ocurren en pacientes con ANLL Recibir NOVANTRONA o Daunorubicina

Cáncer de próstata refractario a la hormona

La información detallada de seguridad está disponible para un total de 353 pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas tratados con NOVANTRONE, incluidos 274 pacientes que recibieron NOVANTRONA en combinación con corticosteroides.

La Tabla 7 resume las reacciones adversas de todos los grados que ocurren en ≥ 5% de pacientes en el ensayo CCI-NOV22.

Tabla 7: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de los pacientes prueba CCI-NOV22

No se observaron eventos adversos no hematológicos de Grado 3/4 > 5% de los pacientes.

La Tabla 8 resume los eventos adversos de todos los grados que ocurren en ≥ 5% de pacientes en el ensayo CALGB 9182.

Tabla 8: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de pacientes ensayo CALGB 9182

General

Reacción alérgica

La hipotensión, la urticaria, la disnea y las erupciones han sido reportado ocasionalmente. Se han informado reacciones anafilaxia / anafilactoides raramente.

Cutáneo

Se ha informado de extravasación en el sitio de infusión, que puede provocar eritema, hinchazón, dolor, ardor y / o decoloración azul de la piel. La extravasación puede provocar necrosis tisular con la necesidad resultante desbridamiento e injerto de piel. Phlebitis también se ha informado en el sitio de la infusión.

Hematológico

Inhibidores de la topoisomerasa II, incluida la NOVANTRONA, en Se ha asociado la combinación con otros agentes antineoplásicos o solos con el desarrollo de leucemia aguda (ver ADVERTENCIAS).

Leucemia

La mielosupresión es rápida en el inicio y es consistente con El requisito de producir hipoplasia de médula significativa para lograr un respuesta en leucemia aguda. La incidencia de infección y sangrado observada en El ensayo de EE. UU. es consistente con los reportados para otra inducción estándar regímenes.

Cáncer de próstata refractario a la hormona

En un estudio aleatorizado donde se requería un aumento de la dosis recuentos de neutrófilos superiores a 1000 / mm³, neutropenia de grado 4 (ANC <500 / mm³) se observó en el 54% de los pacientes tratados con NOVANTRONE + dosis bajas de prednisona. En un ensayo aleatorizado separado donde los pacientes fueron tratados con 14 mg / m², Grado 4 neutropenia en el 23% de los pacientes tratados con NOVANTRONE + hidrocortisona fue observado. La fiebre / infección neutropénica ocurrió en el 11% y el 10% de los pacientes recibir NOVANTRONE + corticosteroides, respectivamente, en los dos ensayos. Se observaron plaquetas <50,000 / mm³ en 4% y 3% de los pacientes que recibieron NOVANTRONE + corticosteroides en estos ensayos, y hubo una muerte del paciente en NOVANTRONE + hidrocortisona debido a hemorragia intracraneal después de una caída.

Gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos ocurrieron agudamente en la mayoría de los pacientes y puede haber contribuido a informes de deshidratación, pero generalmente fueron leves moderado y podría controlarse mediante el uso de antieméticos. La estomatitis / mucositis ocurrió dentro de 1 semana de la terapia.

Cardiovascular

Insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, cambios de electrocardiograma, incluidos arritmias, dolor en el pecho y disminuciones asintomáticas en el ventricular izquierdo Se ha producido una fracción de eyección. (Ver ADVERTENCIAS)

Pulmonar

Se ha informado neumonitis intersticial en el cáncer pacientes que recibieron quimioterapia combinada que incluyó NOVANTRONA .

No existe un antídoto específico conocido para NOVANTRONE Se han reportado sobredosis accidentales. Cuatro pacientes que reciben 140-180 mg / m² como una sola inyección en bolo murió como resultado de leucopenia grave con infección. Se puede requerir apoyo hematológico y terapia antimicrobiana durante un período prolongado períodos de mielosupresión severa.

Aunque los pacientes con insuficiencia renal grave no lo han sido estudiado, NOVANTRONE está ampliamente unido a tejidos y es poco probable que el El efecto terapéutico o la toxicidad serían mitigados por peritoneal o hemodiálisis.

Farmacocinética de mitoxantrona en pacientes después de a La administración intravenosa única de NOVANTRONE® puede ser caracterizado por un modelo de tres compartimentos. La vida media alfa de la mitoxantrona es de 6 a 12 minutos, la vida media beta es de 1.1 a 3.1 horas y la vida media gamma (terminal o eliminación) es de 23 a 215 horas (mediana aproximadamente 75 horas). Los estudios farmacocinéticos no lo han sido realizado en humanos que reciben múltiples dosis diarias. La distribución a los tejidos es extenso: el volumen de distribución en estado estacionario supera los 1,000 L / m². Tejido las concentraciones de mitoxantrona parecen exceder las de la sangre durante el fase de eliminación terminal. En el mono sano, distribución al cerebro la médula espinal, los ojos y el líquido cefalorraquídeo son bajos.

En pacientes a los que se administró 15-90 mg / m² de NOVANTRONE por vía intravenosa, existe una relación lineal entre la dosis y el área debajo la curva de concentración-tiempo (AUC).

La mitoxantrona se une en un 78% a las proteínas plasmáticas en el observado rango de concentración de 26455 ng / ml. Esta unión es independiente de concentración y no se ve afectado por la presencia de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o aspirina.

Metabolismo y eliminación

La mitoxantrona se excreta en la orina y las heces como cualquiera de los dos fármaco inalterado o como metabolitos inactivos. En estudios en humanos, 11% y 25% de la la dosis se recuperó en orina y heces, respectivamente, como fármaco original o metabolito durante el período de 5 días después de la administración del fármaco. De la material recuperado en orina, 65% fue fármaco inalterado. El 35% restante fue compuesto de derivados de ácido monocarboxílico y dicarboxílico y sus conjugados de glucurónido. Las vías que conducen al metabolismo de NOVANTRONE No han sido aclarados.