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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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DBL Clorhidrato de Mitoxantrona
Mitoxantrona
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee está indicado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el linfoma no Hodgkin y la leucemia no linfocítica aguda en adultos.
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee también se ha utilizado en la paliación del carcinoma hepatocelular primario no resecable.
DBL Mitoxantrone Hydrochloride está indicado para reducir la discapacidad neurológica y / o la frecuencia de recaídas clínicas en pacientes con esclerosis múltiple secundaria (crónica) progresiva, recurrente progresiva o empeoramiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente (es decir, pacientes cuyo estado neurológico es significativamente anormal entre recaídas). DBL Mitoxantrone Hydrochloride no está indicado en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva.
Los patrones clínicos de la esclerosis múltiple en los estudios se caracterizaron de la siguiente manera: la enfermedad secundaria progresiva y la enfermedad recidivante progresiva se caracterizaron por un aumento gradual de la discapacidad con o pecado recaídas clínicas superpuestas, y el empeoramiento de la enfermedad recidivante-remitente se caracterizó por recaídas clínicas que resultaron en un empeoramiento gradual de la discapacidad.
DBL Mitoxantrona clorhidrato en combinación con corticosteroides está indicado como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor relacionado con cáncer de próstata avanzado resistente a hormonas.
El clorhidrato de DBL Mitoxantrone en combinación con la otra droga aprobada(s) se indica en la terapia inicial de la leucemia no linfocítica aguda (ANLL) en adultos. Esta categoría incluye leucemias agudas mielógenas, promielocíticas, monocíticas y eritroides.
Posología
Cáncer de mama metastásico, Linfoma no Hodgkin, Hepatoma:
Dosificación de Agente Único: La dosis inicial recomendada de DBL Mitoxantrone Hydrochloridee como agente único es de 14 mg / m2 del área de superficie corporal, administrada como una única dosis intravenosa que puede repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg / m2 o menos) se recomienda para pacientes con reservas inadecuadas de médula ósea, por ejemplo, debido a quimioterapia previa o a un mal estado general.
La modificación de la dosis y el momento de las dosis posteriores deben determinarse por criterio clínico en función del grado y la duración de la mielosupresión. Para ciclos posteriores, la dosis previa puede repetirse normalmente si los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas han vuelto a los niveles normales después de 21 días. Se sugiere la siguiente tabla como guía para el ajuste de dosis en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el linfoma no Hodgkin y el hepatoma según el nadir hematológico (que suele producirse unos 10 días después de la administración).
Terapia de Combinación: DBL Mitoxantrone Hydrochloridee se ha administrado como parte del tratamiento de combinación. En el cáncer de mama metastásico, las combinaciones de DBL Mitoxantrona clorhídido con otros agentes citotóxicos como ciclofosfamida y 5-fluorouracilo, o metotrexato y mitomicina C, han demostrado ser eficaces. Para obtener información sobre las modificaciones de dosis y la administración, se debe consultar la bibliografía publicada. DBL Mitoxantrone Hydrochloridee también se ha utilizado en varias combinaciones para el linfoma no Hodgkin, sin embargo, los datos son actualmente limitados y no se pueden recomendar regímenes específicos.
Como guía, cuando DBL Mitoxantrone Hydrochloridee se utiliza en quimioterapia combinada con otro agente mielosupresor, la dosis inicial de DBL Mitoxantrone Hydrochloridee debe reducirse en 2-4 mg / m2 por debajo de las dosis recomendadas para el uso en monoterapia. Las dosis posteriores, como se indica en la tabla anterior, dependen del grado y la duración de la mielosupresión.
Leucemia aguda no linfocítica en adultos:
Dosis de Agente Único en Recaída: La dosis recomendada para la inducción de la remisión es de 12 mg / m2 de superficie corporal, administrada como dosis única intravenosa diaria durante cinco días consecutivos (total de 60 mg / m2). En ensayos clínicos con una dosis de 12 mg / m2 diariamente durante 5 días, los pacientes que alcanzaron una remisión completa lo hicieron como resultado del primer ciclo de inducción.
Terapia de Combinación: DBL Mitoxantrone Hydrochloridee se ha utilizado en regímenes de combinación para el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda (ANLL). La mayor parte de la experiencia clínica se ha realizado con DBL Mitoxantrona clorhídido combinado con citarabina. Esta combinación se ha utilizado con éxito para el tratamiento primario de ANLL así como en el tratamiento de la recaída.
Un régimen eficaz para la inducción en pacientes no tratados previamente ha sido DBL Mitoxantrona Clorhídico 10-12 mg / m2 IV durante 3 días combinado con citarabina 100 mg / m2 IV durante 7 días (por perfusión continua). Esto es seguido por segundos cursos de inducción y consolidación según lo considere apropiado el médico tratante. En ensayos clínicos, la duración del tratamiento en los ciclos de inducción y consolidación con DBL Mitoxantrona clorhídido se ha reducido a 2 días, y la de citarabina a 5 días. Sin embargo, la modificación del régimen anterior debe ser llevada a cabo por el médico tratante dependiendo de los factores individuales del paciente.
También se ha demostrado la eficacia con DBL Mitoxantrona clorhídido en combinación con etopósido en pacientes que habían recaído o que eran refractarios a la quimioterapia convencional primaria. El uso de DBL Mitoxantrona clorhídido en combinación con etopósido, al igual que con otros citotóxicos, puede dar lugar a una mayor mielosupresión que con DBL Mitoxantrona clorhídido en monoterapia.
Se debe consultar la bibliografía publicada para obtener información sobre regímenes posológicos específicos. DBL Mitoxantrone Hydrochloridee debe ser utilizado por médicos con experiencia en el uso de regímenes de quimioterapia. El médico responsable del tratamiento debe realizar los ajustes de dosis apropiados, teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características individuales del paciente. Al igual que con otros fármacos citotóxicos, DBL Mitoxantrona clorhídido debe utilizarse con anticipación en el tratamiento combinado hasta que se disponga de una experiencia más amplia.
Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de DBL Mitoxantrona clorhídido en pacientes pediátricos.
Forma de administración
SOLO PARA USO INTRAVENOSO.
Diluir el volumen requerido de DBL Mitoxantrona Clorhídido Ácido Concentrado hasta al menos 50 ml en cualquiera de las siguientes soluciones para perfusión: cloruro sódico 0,9%, glucosa 5%, o cloruro sódico 0,18% y glucosa 4%. Use accesorios Leur-lock en todas las jeringas y juegos. Se recomiendan agujas de gran diámetro para minimizar la presión y la posible formación de aerosoles. Este último también puede reducirse mediante el uso de una aguja de ventilación.
Administrar la solución resultante durante no menos de 3 minutos a través de un tubo de perfusión intravenosa de los fluidos anteriores. DBL Mitoxantrone Hydrochloridee no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma infusión.
Si se produce extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Las propiedades no vesicantes de DBL Mitoxantrona clorhídido minimizan el riesgo de reacción local grave tras la extravasación.
(Véase también ADVERTENCIA)
esclerosis
La dosis recomendada de DBL Mitoxantrona clorhidrato es de 12 mg / m2 administrados en perfusión intravenosa corta (aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe evaluarse mediante ecocardiograma o MUGA antes de la administración de la dosis inicial de DBL Mitoxantrona clorhidrato y todas las dosis posteriores. Además, se recomiendan evaluaciones de la FEVI si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardínica congestiva en cualquier momento durante el tratamiento con hidrocoruro de DBL Mitoxantrona No se debe administrar hidrocoruro de DBL Mitoxantrona a pacientes con esclerosis múltiple con una FEVI < 50%, con una reducción clínicamente significativa de la FEVI, o a aquellos que han recibido una dosis acumulada de por vida de ≥ 140 mg / m2. Se deben controlar los recuentos sanguíneos completos, incluidas las plaquetas, antes de cada ciclo de hidrocoruro de DBL Mitoxantrona y en caso de que aparezcan signos o síntomas de infección. DBL Mitoxantrona clorhidrato generalmente no debe administrarse a pacientes con esclerosis múltiple con recuentos de neutrófilos inferiores a 1500 células / mm3. Las pruebas de la función hepática también deben monitorizarse antes de cada ciclo. No se recomienda la terapia con clorhidrato de DBL Mitoxantrona en pacientes con esclerosis múltiple con pruebas de función hepática anormales porque el aclaramiento de clorhidrato de DBL Mitoxantrona se reduce por insuficiencia hepática y ninguna medición de laboratorio puede predecir el aclaramiento del fármaco y los ajustes de dosis
Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas, incluso si están utilizando métodos anticonceptivos, deben hacerse una prueba de embarazo, y los resultados deben ser conocidos, antes de recibir cada dosis de DBL Mitoxantrona clorhidrato (ver ADVERTENCIA, Embarazo).
Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas
Basándose en los datos de dos ensayos comparativos de fase 3 de DBL Mitoxantrona clorhidrato más corticosteroides frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de DBL Mitoxantrona clorhidrato es de 12 a 14 mg/m2 administrados en perfusión intravenosa corta cada 21 días.
Tratamiento Inicial de Combinación para adultos
Para la inducción, la dosis recomendada es de 12 mg/m2 de hidrocoruro de mitoxantrona DBL al día en los días 1-3 administrados en perfusión intravenosa, y 100 mg/m2 de citarabina durante 7 días administrados en perfusión continua de 24 horas en los Días 1-7.
La mayoría de las remesas completas se producen después del curso inicial de la terapia de inducción. En caso de respuesta antileucémica incompleta, se puede dar un segundo curso de inducción. DBL Mitoxantrone Hydrochloride debe administrarse durante 2 días y citarabina durante 5 días utilizando los mismos niveles de dosis diaria.
Si se observa toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal durante el primer ciclo de inducción, se debe interrumpir el segundo ciclo de inducción hasta que desaparezca la toxicidad.
La terapia de consolidación que se utilizó en dos grandes ensayos multicéntricos aleatorizados consistió en clorhidrato de mitoxantrona DBL, 12 mg/m2 administrados por perfusión intravenosa diaria los días 1 y 2 y citarabina, 100 mg/m2 durante 5 días administrados como perfusión continua de 24 horas los Días 1-5. El primer ciclo se administró aproximadamente 6 semanas después del último ciclo de inducción, el segundo se administró generalmente 4 semanas después del primero. Se produce mielosupresión grave. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA)
Insuficiencia Hepática
En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática, en la actualidad no hay mediciones de laboratorio que permitan recomendaciones de ajuste de dosis. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones Especiales, Insuficiencia Hepática)
Trámites de Preparación y Administración
EL CONCENTRADO DE clorhidrato DE Mitoxantrona DE DBL DEBE DILUIRSE ANTES DE SU USO.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el envase lo permitan.
La dosis de clorhidrato de DBL Mitoxantrona debe diluirse a al menos 50 ml con una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (USP) o una inyección de Dextrosa al 5% (USP). El clorhidrato de DBL Mitoxantrona puede diluirse en Dextrosa al 5% en Agua, Solución Salina Normal o Dextrosa al 5% con Solución Salina Normal y usarse inmediatamente. NO CONGELAR.
El clorhidrato de mitoxantrona DBL no debe mezclarse en la misma perfusión que la heparina, ya que puede formarse un precipitado. Debido a que no se dispone de datos de compatibilidad específicos, se recomienda que el clorhidrato de mitoxantrona DBL no se mezcle en la misma infusión con otros medicamentos. La solución diluida debe introducirse lentamente en el tubo como una perfusión intravenosa de 0.Inyección de cloro de sodio al 9% (USP) o Inyección de dextrosa al 5% (USP) durante un período de no menos de 3 minutos. Las soluciones para perfusión no utilizadas deben desecharse inmediatamente de la forma adecuada. En caso de uso multidosis, después de la penetración del tapón, la porción restante del concentrado de clorhidrato de mitoxantrona DBL no diluido debe almacenarse no más de 7 días entre 15 ° -25 ° C (59°-77°F) o 14 días bajo refrigeración. NO SE CONGELE. NO CONTIENE CONSERVANTES
El cuidado en la administración del clorhidrato de DBL Mitoxantrone reducirá la ocasión de extravasation. El clorhidrato de DBL Mitoxantrona debe administrarse en el tubo de una perfusión intravenosa de 0.Inyección del cloruro de sodio del 9%, USP o Inyección de la Dextrosa del 5%, USP. El tubo debe fijarse a una aguja de mariposa u otro dispositivo adecuado e insertarse preferentemente en una vena grande. Si es posible, evita las venas sobre las articulaciones o en las extremidades con drenaje venoso o linfático comprometido. Se debe tener cuidado para evitar la extravasación en el lugar de la perfusión y para evitar el contacto de DBL Mitoxantrona clorhidrato con la piel, las membranas mucosas u ojos. DBL Mitoxantrona Hidrocoruro NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA SUBCUTÁNEA. Si se han producido signos o síntomas de extravasación, incluyendo ardor, dolor, prurito, eritema, hinchazón, decoloración azul o ulceración, la inyección o perfusión debe interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Durante la administración intravenosa de hidrocoruro de DBL Mitoxantrona puede producirse extravasación con o sin una sensación de ardor o escozor, incluso si la sangre regresa bien al aspirar la aguja de perfusión. Si se sabe o se sospecha que se ha producido extravasación subcutánea, se recomienda colocar bolsas de hielo intermedios sobre la zona de extravasación y elevar la extremidad afectada. Debido a la naturaleza progresiva de las reacciones de extravasación, se debe examinar con frecuencia el área de inyección y se debe realizar una consulta quirúrgica temprana si hay algún signo de una reacción local
La piel expuesta accidentalmente al clorhidrato de DBL Mitoxantrona debe enjuagarse abundantemente con agua tibia y, si los ojos están afectados, se deben utilizar inmediatamente las técnicas de riego estándar. Se recomienda el uso de gafas, guantes y batas protectoras durante la preparación y administración del medicamento.
Se deben considerar procedimientos para la manipulación y eliminación adecuadas de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre este tema.1-4 No hay acuerdo general en que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
SOLO PARA USO INTRAVENOSO.
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee Sterile Concentrate está contraindicado en pacientes que han demostrado previamente hipersensibilidad a DBL Mitoxantrone Hydrochloridee Hydrochloride, a otras antracilinas o a cualquiera de sus componentes. El uso en pacientes con supresión profunda de la médula ósea es una contraindicación relativa dependiendo de las circunstancias clínicas.
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee Concentrado esteril no debe utilizarse durante la gestación o la lactancia.
DBL Mitoxantrone Hydrochloride está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad previa a ella.
Avisos especiales
Puede haber un mayor riesgo de leucemia cuando se utiliza DBL Mitoxantrona clorhídido como tratamiento adyuvante del cáncer de mama no metastásico. En ausencia de datos suficientes de eficacia, no debe utilizarse DBL Mitoxantrona clorhídido como tratamiento adyuvante del cáncer de mama no metastásico.
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee debe utilizarse con anticipación en pacientes con mielosupresión o mal estado general.
Se han notificado casos de alteraciones cardiacas funcionales, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva y disminución de la fracción de vista del ventrículo izquierdo durante el tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido (ver 4.8 Reacciones adversas). Estos acontecimientos cardíacos se han producido con mayor frecuencia en pacientes que han recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia mediastínica / torácica previa, o en pacientes con cardiopatía preexistente. La administración concomitante de otros fármacos cardiotóxicos también puede aumentar el riesgo de toxicidad cardiotóxica. Se recomienda que los pacientes de estas categorías sean tratados con DBL Mitoxantrona clorhídido a la dosis y pauta citotóxicas completas. Sin embargo, se requiere anticipación adicional en estos pacientes y se recomiendan exámenes cardíacos regulares cuidadosos desde el inicio del tratamiento
También se debe realizar monitorización cardiaca en pacientes sin factores de riesgo identificables durante el tratamiento superior a 160 mg / m2 de DBL Mitoxantrone Hydrochloridee, o durante el tratamiento prolongado.
Se recomienda una supervisión cuidadosa cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática.
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido el hidrocoruro de hidrocoruro de mitoxantrona DBL, cuando se utilizan concomitantemente con otros agentes antineoplásicos (especialmente antraciclinas) y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD). El tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido en monoterapia también se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria (ver 4.8 Reacciones adversas).
Los sulfitos pueden causar reacciones de tipo alérgico, incluidos síntomas anafilácticos y broncoespasmo en personas susceptibles, especialmente aquellas con antecedentes de asma o alergia.
La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante el tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos.
No hay experiencia con la administración de DBL Mitoxantrona Clorhídido Concentrado esteril que no sea por vía intravenosa. No se ha establecido la seguridad para el uso intratecal.
Condiciones de uso
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee es un fármaco citotóxico activo que debe ser utilizado por médicos que estén familiarizados con el uso de agentes antineoplásicos y tengan las instalaciones para el control regular de los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos durante y después del tratamiento.
Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse en serie durante un curso de tratamiento. Puede ser necesario ajustar la dosis en función de estos recuentos (ver sección Posología).
ADVERTENCIA
CUANDO EL clorhidrato DE DBL Mitoxantrone SE UTILIZA EN DOSIS ALTAS (>14 mg/m2/d x 3 días) TALES COMO INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA, MIELOSUPRESIÓN SEVERA OCURRIRÁ. POR LO TANTO, SE RECOMIENDA QUE DBL Mitoxantrona Clorhidrato SE ADMINISTRE SÓLO POR MÉDICOS CON EXPERIENCIA EN LA QUIMIOTERAPIA DE ESTA ENFERMEDAD. LOS SERVICIOS DE LABORATORIO Y DE APOYO DEBEN ESTAR DISPONIBLES PARA EL MONITOREO HEMATOLÓGICO Y QUÍMICO Y LAS TERAPIAS COMPLEMENTARIAS, INCLUIDOS LOS ANTIBIÓTICOS. SE DEBE DISPONER DE SANGRE Y HEMODERIVADOS PARA AYUDAR A LOS PACIENTES DURANTE EL PERÍODO ESPERADO DE HIPOPLASIA MEDULAR Y MIELOSUPRESIÓN GRAVE. SE DEBE TENER ESPECIAL CUIDADO PARA ASEGURAR LA RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA COMPLETA ANTES DE INICIAR LA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN (SI SE UTILIZA ESTE TRATAMIENTO) Y LOS PACIENTES DEBEN SER MONITORIZADOS ESTRECHAMENTE DURANTE ESTA FASE. EL clorhidrato DE Mitoxantrona DE DBL ADMINISTRADO EN CUALQUIER DOSIS PUEDE CAUSAR MIELOSUPRESIÓN
General
Los pacientes con mielosupresión preexistente como resultado de un tratamiento farmacológico previo no deben recibir clorhidrato de mitoxantrona DBL a menos que se considere que el posible beneficio de dicho tratamiento justifica el riesgo de una mayor supresión medular.
No se ha establecido la seguridad de DBL Mitoxantrona hidrocloruro (mitoxantrona para inyección concentrado) en pacientes con insuficiencia hepática (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
No se ha establecido la seguridad del uso por vías distintas de la administración intravenosa.
El clorhidrato de DBL Mitoxantrone no se indica para la inyección subcutánea, intramuscular, o intraarterial. Se han notificado casos de neuropatía local/regional, algunas irreversibles, tras la inyección intraarterial.
DBL Mitoxantrona Hidrocloruro no debe administrarse mediante inyección intratecal. Se han notificado casos de neuropatía y neurotoxicidad, tanto central como periférica, tras la inyección intratecal. Estos informes han incluido convulsiones que conducen a coma y secuelas neurológicas graves, y parálisis con disfunción intestinal y vesical.
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido el clorhidrato de mitoxantrona DBL, se han relacionado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria y mielosupresión.
Efectos Cardíacos
Debido al posible peligro de efectos cardíacos en pacientes tratados previamente con daunorubicina o doxorubicina, se debe determinar la relación beneficio-riesgo del tratamiento con DBL Mitoxantrona hidrocloruro en estos pacientes antes de iniciar el tratamiento.
Con el clorhidrato de DBL mitoxantrona pueden producirse cambios cardíacos funcionales que incluyen disminuciones en la fracción de vista del ventrículo izquierdo (FEVI) e insuficiencia cardiaca congestiva irreversible. La toxicidad cardínica puede ser más frecuente en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia mediastínica previa o con enfermedad cardiovascular preexistente. Estos pacientes deben someterse a una monitorización cardiaca regular de la FEVI desde el inicio del tratamiento. Los pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg / m2 en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos tuvieron un 2.6% de probabilidad de insuficiencia cardiaca congestiva clínica. En ensayos oncológicos comparativos, la tasa de probabilidad acumulada global de disminuciones moderadas o graves de la FEVI a esta dosis fue de 13%
esclerosis
Pueden producirse cambios en la función cardíaca en pacientes con esclerosis múltiple tratados con DBL Mitoxantrona hidrocloruro. En un ensayo controlado (Estudio 1, ver clínica, esclerosis), dos pacientes (2%) de 127 que recibieron hidrocoruro de mitoxantrona DBL, uno que recibió una dosis de 5 mg/m2 y el otro que recibió la dosis de 12 mg/m2, tuvieron valores de FEVI que disminuyeron por debajo del 50%. Un paciente adicional que recibió 12 mg / m2, a quien no se le midió la FEVI, tuvo una disminución en otra medición ecocardiográfica de la función ventricular (acortamiento fraccional) que llevó a la interrupción del ensayo (ver NO HAY COMENTARIOS, esclerosis). No se notificaron casos de insuficiencia cardiaca congestiva en ninguno de los ensayos controlados.
Los pacientes con EM deben ser evaluados por signos y síntomas cardíacos mediante historia clínica, examen físico, ECG y evaluación cuantitativa de la FEVI utilizando la metodología adecuada (ex. Ecocardiograma, MUGA, RMN, etc.) antes del comienzo de la terapia del clorhidrato de DBL Mitoxantrone. Los pacientes con EM con una FEVI basal por debajo del límite inferior de la normalidad no deben ser tratados con DBL Mitoxantrona hidrocoruro. Se recomiendan evaluaciones posteriores de la FEVI y el ECG si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y antes de cada dosis administrada a pacientes con EM. DBL Mitoxantrona clorhidrato no debe administrarse a pacientes con EM que experimentan una reducción de la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad, a aquellos que experimentan una reducción clínicamente significativa de la FEVI, o a aquellos que hayan recibido una dosis acumulada de por vida de 140 mg / m2. Los pacientes con EM deben someterse a una evaluación cuantitativa anual de la FEVI después de suspender el clorhidrato de DBL Mitoxantrona para controlar la cardiotoxicidad tardía
Leucemia
Ocasionalmente puede producirse insuficiencia cardínica congestiva aguda en pacientes tratados con DBL Mitoxantrona clorhidrato para ANLL. En ensayos comparativos de primera línea de DBL Mitoxantrona clorhidrato citarabina frente a daunorrubicina citarabina en pacientes adultos con LNANA no tratada previamente, el tratamiento se asoció con insuficiencia cardínica congestiva en el 6,5% de los pacientes de cada brazo. Una relación causal entre la terapia medicamentosa y los efectos cardíacos es difícil de establecer en este contexto, ya que la función miocárdica es frecuentemente privada por la anemia, fiebre e infección, y hemorragia que a menudo acompañan a la enfermedad subyacente
Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas
En pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas tratados con DBL Mitoxantrona clorhidrato se pueden producir cambios cardíacos funcionales, como disminuciones de la FEVI e insuficiencia cardínica congestiva. En un ensayo comparativo aleatorio de clorhidrato de mitoxantrona DBL más prednisona en dosis bajas vs prednisona en dosis bajas, 7 de 128 pacientes (5.5 %) tratados con DBL Mitoxantrona clorhidrato tuvieron un evento cardenal definido como cualquier disminución de la FEVI por debajo del rango normal, insuficiencia cardínica congestiva (n = 3) o isquemia miocárdica. Dos pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardíaca. La dosis total de hidrocoruro de mitoxantrona DBL administrada a pacientes con efectos cardíacos osciló entre > 48 y 212 mg / m2
De los 112 pacientes evaluables en cuanto a la seguridad en el grupo de hidrocoruro de hidrocortisona de DBL Mitoxantrona del ensayo CALGB, 18 pacientes (19%) presentaron una reducción de la función cardíaca, 5 pacientes (5%) presentaron isquemia cardíaca y 2 pacientes (2%) presentaron edema pulmonar. No se dispone del intervalo de dosis totales de hidrocoruro de mitoxantrona DBL administradas a estos pacientes.
Embarazo
El clorhidrato de mitoxantrona de DBL puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas. La mitoxantrona se considera un teratógeno humano potencial debido a su mecanismo de acción y los efectos en el desarrollo demostrados por agentes relacionados. El tratamiento de ratas preñadas durante el período de organogénesis de la gestación se asoció con retraso del crecimiento fetal a dosis > 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m2). Cuando se trató a conejos gestantes durante la organogénesis, se observó un aumento de la incidencia de parto prematuro a dosis > 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m2). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero las dosis máximas probadas fueron muy inferiores a la dosis humana recomendada (0.02 y 0.05 veces en ratas y conejos, respectivamente, en base a mg / m2). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas deben hacerse una prueba de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deben conocerse antes de la administración del medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto
Leucemia Linfoblástica Aguda
La terapia con DBL Mitoxantrone Hydrochloride ® aumenta el riesgo de desarrollar leucemia secundaria en pacientes con cáncer y en pacientes con esclerosis múltiple.
En un estudio de pacientes con cáncer de próstata, se presentó leucemia mieloide aguda en 1% (5/487) de los pacientes tratados con mitoxantrona versus ningún caso en el grupo de control (0/496) que no recibió mitoxantrona a los 4,7 años de seguimiento.
En un estudio prospectivo, abierto, de control de la tolerancia y la seguridad de pacientes con EM tratados con DBL Mitoxantrone Hydrochloride® seguidos durante un máximo de cinco años (mediana de 2,8 años), se produjo leucemia en el 0,6% (3/509) de los pacientes. Las publicaciones describen riesgos de leucemia de 0.25% a 2.8% en cohortes de pacientes con EM tratados con DBL Mitoxantrone Hydrochloride® y seguidos por diferentes períodos de tiempo. Este riesgo de leucemia excede el riesgo de leucemia en la población general. Los tipos notificados con mayor frecuencia fueron la leucemia promielocítica aguda y la leucemia mielocítica aguda.
En 1.774 pacientes con cáncer de mama que recibieron DBL Mitoxantrona clorhidrato de forma concomitante con otros agentes citotóxicos y radioterapia, el riesgo acumulado de desarrollar leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento se estimó en 1,1% y 1,6% a los 5 y 10 años, respectivamente. El segundo informe más importante incluyó 449 pacientes con cáncer de mama tratados con hidrocoruro de mitoxantrona DBL, generalmente en combinación con radioterapia y/u otros agentes citotóxicos. En este estudio, la probabilidad acumulada de presentar leucemia secundaria se estimó en 2,2% a los 4 años.
También se notificó leucemia mieloide aguda secundaria en pacientes de cáncer tratados con antraciclinas. El clorhidrato de DBL Mitoxantrone es una antracenediona, una droga relacionada. La aparición de leucemia secundaria es más común cuando las antraciclinas se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han sido fuertemente pretratados con fármacos citotóxicos o cuando se han aumentado las dosis de antraciclinas.
Los síntomas de la leucemia aguda pueden incluir moretones excesivos, sangrado e infecciones recurrentes.
PRECAUCIONES
General
El tratamiento con clorhidrato de mitoxantrona DBL debe ir acompañado de una monitorización estrecha y frecuente de los parámetros hematológicos y químicos de laboratorio, así como de una observación frecuente del paciente.
Las infecciones sistémicas deben tratarse de forma concomitante o justo antes de comenzar el tratamiento con DBL Mitoxantrona hidrocoruro.
InformaciÃ3n para los Pacientes
Ver Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del Medicamento).
Informar a los pacientes de la disponibilidad de una Guía del Medicamento y darles instrucciones para que lean la Guía del Medicamento antes de iniciar el tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhidrato y antes de cada infusión. Revisar la Guía del medicamento de clorhidrato de mitoxantrona DBL con cada paciente antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Indique a los pacientes que el clorhidrato de DBL Mitoxantrona debe tomarse solo según lo prescrito.
Aconseja a los pacientes que DBL Mitoxantrona clorhidrato puede causar mielosupresión e informe a los pacientes de los signos y síntomas de la mielosupresión. Aconseja a los pacientes que el clorhidrato de DBL Mitoxantrona puede causar insuficiencia cardíaca congestiva que puede conducir a la muerte incluso en personas que nunca han tenido problemas cardíacos antes, e informe a los pacientes de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Aconseja a los pacientes que reciben el clorhidrato de DBL Mitoxantrone para tratar la esclerosis múltiple que deben recibir la supervisión cardínica antes de cada dosis del clorhidrato de DBL Mitoxantrone y anualmente después de parar el clorhidrato de DBL Mitoxantrone
DBL Mitoxantrona clorhidrato puede impartir un color azul verdoso a la orina durante 24 horas después de la administración, y se debe advertir a los pacientes que esperan esto durante el tratamiento. También puede ocurrir una decoloración azulada de la esclerótica.
Pruebas de Laboratorio
Antes de cada tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhidrato y en caso de que aparezcan signos y síntomas de infección, se debe realizar un hemograma completo, que incluya placas. También se deben realizar pruebas de la función hepática antes de cada ciclo de tratamiento. La terapia del clorhidrato de DBL Mitoxantrone en pacientes de la esclerosis múltiple con pruebas anormales de la función hepática no se recomienda porque la liquidación del clorhidrato de DBL Mitoxantrone se reduce por la insuficiencia hepática y ninguna medida del laboratorio puede predecir la liquidación de la droga y los ajustes de la dosis.
En el tratamiento de la leucemia, la hiperuricemia puede ocurrir como resultado de la rápida lisis de las células tumorales por el clorhidrato de mitoxantrona DBL. Se deben monitorear los niveles séricos de ácido úrico e instaurar un tratamiento hipouricémico antes de iniciar el tratamiento antileucémico.
Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas, incluso si están utilizando métodos anticonceptivos, deben hacerse una prueba de embarazo, y los resultados deben ser conocidos, antes de recibir cada dosis de DBL Mitoxantrona clorhidrato (ver ADVERTENCIA, Embarazo).
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad
Carcinogénesis
El tratamiento intravenoso de ratas y ratones, una vez cada 21 días durante 24 meses, con DBL Mitoxantrona clorhidrato resultó en un aumento de la incidencia de fibroma y tumores del conducto auditivo externo en ratas a una dosis de 0.03 mg / kg (0.02 veces la dosis humana recomendada, en mg / m2), y adenoma hepatocelular en ratones machos a una dosis de 0.1 mg / kg (0.03 veces la dosis humana recomendada, en mg / m2). El tratamiento intravenoso de ratas, una vez cada 21 días durante 12 meses con DBL Mitoxantrona clorhidrato dio lugar a un aumento de la incidencia de tumores del canal auditivo externo en ratas a una dosis de 0.3 mg / kg (0.15 veces la dosis humana recomendada, en mg / m2)
Mutagénesis
El clorhidrato de DBL mitoxantrona fue clastogénico en el ensayo in vivo de médula ósea de rata. DBL Clorhidrato de Mitoxantrona también fue clastogénico en dos in vitro en los ensayos, indujo daño al ADN en hepatocitos primarios de rata e intercambios de cromátidas hermanas en células de ovario de hámster chino. El clorhidrato de mitoxantrona DBL fue mutagénico en sistemas de pruebas bacterianas y de mamíferos (Ames/Salmonella y E. coli y linfoma TK /-ratón L5178Y).
Poblaciones Especiales
Insuficiencia Hepática
Los pacientes con esclerosis múltiple que tienen insuficiencia hepática no deben ser tratados normalmente con DBL Mitoxantrona hidrocoruro. DBL Mitoxantrona hidrocoruro debe administrarse con anticipación a otros pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el AUC es más de tres veces mayor que el valor observado en pacientes con función hepática normal.
Embarazo
Embarazo Categoría D (ver ADVERTENCIA).
Madres Lactantes
DBL Mitoxantrona hidrocoruro se excreta en la leche materna y se han notificado concentraciones significativas (18 ng/ml) durante 28 días después de la última administración. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en lactantes a causa del hidrocoruro de DBL Mitoxantrona, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
esclerosis: Los ensayos clínicos de DBL Mitoxantrona clorhidrato no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.
Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas: Ciento cuarenta y seis pacientes de 65 años o más y 52 pacientes más jóvenes ( < 65 años) han sido tratados con DBL Mitoxantrona hidrocloruro en ensayos clínicos controlados. Estos estudios no incluyeron un número suficiente de pacientes más jóvenes para determinar si responden de manera diferente a los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Leucemia Aguda No Linfocítica: Aunque no se han realizado estudios definitivos con DBL Mitoxantrona clorhidrato en pacientes geriátricos con LNA, la toxicidad puede ser más frecuente en los ancianos. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener comorbilidades relacionadas con la edad debido a la enfermedad o al tratamiento de la enfermedad.
No procede.
También se debe realizar monitorización cardiaca en pacientes sin factores de riesgo identificables durante el tratamiento superior a 160 mg / m2 de DBL Mitoxantrone Hydrochloridee, o durante el tratamiento prolongado.
Se recomienda una supervisión cuidadosa cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática.
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido el hidrocoruro de hidrocoruro de mitoxantrona DBL, cuando se utilizan concomitantemente con otros agentes antineoplásicos (especialmente antraciclinas) y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD). El tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido en monoterapia también se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria (ver 4.8 Reacciones adversas).
Los sulfitos pueden causar reacciones de tipo alérgico, incluidos síntomas anafilácticos y broncoespasmo en personas susceptibles, especialmente aquellas con antecedentes de asma o alergia.
La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante el tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos.
No hay experiencia con la administración de DBL Mitoxantrona Clorhídido Concentrado esteril que no sea por vía intravenosa. No se ha establecido la seguridad para el uso intratecal.
Condiciones de uso
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee es un fármaco citotóxico activo que debe ser utilizado por médicos que estén familiarizados con el uso de agentes antineoplásicos y tengan las instalaciones para el control regular de los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos durante y después del tratamiento.
Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse en serie durante un curso de tratamiento. Puede ser necesario ajustar la dosis en función de estos recuentos (ver sección Posología).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLos datos en animales sugieren que si se utiliza en combinación con otros agentes antineoplásicos, puede esperarse mielosupresión aditiva. Esto ha sido respaldado por los datos clínicos disponibles sobre regímenes de combinación. Cuando se utiliza en regímenes de combinación, la dosis inicial de DBL Mitoxantrona Clorhídido Concentrado éste debe reducirse en 2-4 mg / m2 por debajo de la dosis recomendada para el uso en monoterapia. (ver Posología y forma de administración).
La combinación de DBL Mitoxantrona clorhídido con fármacos potencialmente cardiotóxicos (antraciclinas) aumenta el riesgo de toxicidad cárdica. El producto debe utilizarse con anticipación en combinación con quimioterapía inmunosupresora.
4.6 Embarazo y lactanciaNo hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. DBL Mitoxantrona clorhídido no debe administrarse normalmente a pacientes embarazadas. Si el medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil y a sus parejas que eviten quedarse embarazadas y utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos seis meses después de interrumpir el tratamiento.
DBL Mitoxantrona clorhídido se excreta en la leche materna y se han notificado concentraciones significativas (18 ng/ml) durante 28 días después de la última administración. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves a DBL Mitoxantrona clorhídido en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo procede.
4.8 Reacciones adversasReacciones Graves o Potencialmente Mortales:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Cabe esperar cierto grado de leucopenia tras las dosis recomendadas de DBL Mitoxantrona clorhídido. Con la dosis única cada 21 días, supresión del recuento de leucocitos por debajo de 1000 / mm3 es poco frecuente. La leucopenia suele ser transitoria y alcanza su punto más bajo aproximadamente 10 días después de la administración, con una recuperación que suele producirse 21ST dia. La trombocitopenia y la anemia se producen con menos frecuencia. La mielosupresión puede ser más grave y prolongada en pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia previa extensa o en pacientes debilitados.
Trastornos cardiacos: Puede producirse insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamiento con DBL Mitoxantrona Clorhídido, o meses o años después de finalizar el tratamiento (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Algunos casos han sido mortales. Se ha notificado que el tratamiento con digoxina y/o diuréticos es eficaz.
Otros efectos cardiovasculares, que han sido de importancia clínica incluyen disminución de la fracción de vista del ventrículo izquierdo, cambios en el ECG y arritmia aguda.
En pacientes con leucemia se ha observado un aumento de la frecuencia de acontecimientos cardíacos adversarios. El papel directo de DBL Mitoxantrona clorhídido en estos casos es difícil de evaluar, ya que algunos pacientes habían recibido tratamiento previo con antraciclinas y la evolución clínica en pacientes leucémicos se complica con frecuencia por anemia, fiebre, sepsis y fluidoterapia intravenosa. Se han notificado casos raros de miocardiopatía.
Otras Reacciones Adversas:
Trastornos hepatobiliares y trastornos renales y urinarios: DBL Mitoxantrone Hydrochloridee Concentrado esteril puede impartir una coloración verde azulada a la orina durante 24 horas después de la administración, y se debe advertir a los pacientes que esperan esto durante el tratamiento activo. Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (con notificaciones ocasionales de insuficiencia hepática grave en pacientes con leucemia). También se ha notificado hiperuricemia. Se han notificado niveles elevados de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se ha notificado ocasionalmente erupción cutánea, onicólisis, decoloración azul de la piel y las uñas y distrofia de las uñas. La alopecia puede ocurrir, pero es más frecuentemente de gravedad mínima y reversible al interrumpir el tratamiento
Trastornos Oculares: Se ha notificado una coloración azul reversible de las escleras. Conjuntivitis.
Trastornos respiratorios: Disnea.
Trastornos Gastrointestinales: Diarrea, anorexia, estrechamiento, hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, estomatitis y mucositis. Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas y vómitos, aunque en la mayoría de los casos son leves y transitorios.
Neoplasias: Leucemia mieloide aguda secundaria (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Fiebre, fatiga y debilidad.
Se ha notificado extravasación en el lugar de perfusión, que puede dar lugar a eritema, hinchazón, dolor, ardor y/o decoloración azul de la piel. La extravasación puede resultar en necrosis tisular con la necesidad resultante de desbridamiento e injerto de piel. También se han notificado casos de flebitis en el lugar de la perfusión.
Trastornos del sistema nervioso: Alteración del gusto. Se han notificado efectos adversos neurológicos inespecíficos como somnolencia y parestesia leve.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: En raras ocasiones se ha observado síndrome de lisis tumoral (caracterizado por hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia) durante la quimioterapia en monoterapia con DBL Mitoxantrona clorhídido, así como durante la quimioterapia combinada.
Trastornos psiquiátricos: Confusión, ansiedad.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Amenorrea.
En pacientes con leucemia, el patrón de efectos adversos es generalmente similar, aunque hay un aumento tanto en la frecuencia como en la gravedad, especialmente de estomatitis y mucositis. Sin embargo, en general, los pacientes con leucemia toleran bien el tratamiento con DBL Mitoxantrona clorhídido.
Trastornos del sistema inmunológico: Reacción alérgica.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de:
Reino Unido
Sistema de Tarjeta Amarilla
Sitio: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Farmacovigilancia de HPRA
Earlsfort Terrace
IRL-Dublín 2
Tel: 353 1 6764971
Fax: 353 1 6762517
Sitio: www.hpra.ie
correo electrónico: [email protected]
esclerosis
DBL Mitoxantrona clorhidrato se ha administrado a 149 pacientes con esclerosis múltiple en dos ensayos clínicos aleatorizados, incluidos 21 pacientes que recibieron DBL Mitoxantrona clorhidrato en combinación con corticosteroides.
En el estudio 1, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso fue del 9,7% (n = 6) en el grupo tratado con hidrocoruro de mitoxantrona de 12 mg/m2 DBL (leucopenia, depresión, disminución de la función del VI, dolor y emesis óseos, insuficiencia renal y una interrupción para prevenir futuras complicaciones de infecciones reiteradas del tracto urinario) en comparación con el 3,1% (n = 2) en el grupo tratado con placebo (hepatitis e infarto de miocardio). Las siguientes experiencias adversas clínicas fueron significativamente más frecuentes en los grupos de clorhidrato de mitoxantrona DBL: náuseas, alopecia, infección del tracto urinario y trastornos menstruales, incluida la amenorrea
La Tabla 4a resume los acontecimientos adversos clínicos de todas las intensidades que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de hidrocoruro de mitoxantrona DBL y que fueron numéricamente mayores con el fármaco que con el placebo en el estudio 1. La mayoría de estos acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada, y las náuseas fueron el único acontecimiento adverso que se produjo con intensidad grave en más de un paciente (tres pacientes [5%] en el grupo de 12 mg/m2). Cabe destacar que la alopecia consistía en un ligero adelgazamiento del cabello.
Dos de los 127 pacientes tratados con DBL Mitoxantrona hidrocloruro en el estudio 1 habían disminuido la FEVI por debajo del 50% en algún momento durante los 2 años de tratamiento. A un paciente adicional que recibió 12 mg / m2 no se le midió la FEVI, pero se le realizó otra medida ecocardiográfica de la función ventricular (acortamiento fraccional) que llevó a la suspensión del estudio.
Tabla 4a: Acontecimientos Adversos de Cualquier Intensidad Ocurridos en ≥ 5% de los Pacientes con Cualquier Dosis de DBL Mitoxantrona Hidrocoruro y Que Fueron Numéricamente Mayores que en el Grupo Placebo Estudio 1
Términos Preferidos | Porcentaje de Pacientes | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg/m2 DBL Hidrocloruro de mitoxantrona (N = 65) | 12 mg/m2 DBL Hidrocloruro de mitoxantrona (N = 62) | |
Náuseas | 20 | 55 | 76 |
Alopecia | 31 | 38 | 61 |
Trastornos menstruales * | 26 | 51 | 61 |
Amenorrea * | 3 | 28 | 43 |
Infección del tracto respiratorio superior | 52 | 51 | 53 |
Infección del tracto urinario | 13 | 29 | 32 |
Estomatitis | 8 | 15 | 19 |
Arritmia | 8 | 6 | 18 |
Diarrea | 11 | 25 | 16 |
Anomalías en la orina | 6 | 5 | 11 |
ECG anormal | 3 | 5 | 11 |
Estrechamiento | 6 | 14 | 10 |
Dolor de espalda | 5 | 6 | 8 |
Sinusitis | 2 | 3 | 6 |
Dolor | 5 | 6 | 6 |
* Porcentaje de pacientes mujeres. |
La proporción de pacientes que experimentaron cualquier infección durante el estudio 1 fue del 67% para el grupo placebo, del 85% para el grupo de 5 mg/m2 y del 81% para el grupo de 12 mg/m2. Sin embargo, pocas de estas infecciones requirieron hospitalización: una paciente con placebo (amigdalitis), tres pacientes con 5 mg/m2 (enteritis, infección del tracto urinario, infección viral) y cuatro pacientes con 12 mg/m2 (amigdalitis, infección del tracto urinario [dos], endometritis).
La tabla 4b resume las anomalías de laboratorio que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de hidrocoruro de mitoxantrona DBL, y que fueron numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo.
Tabla 4b: Alteraciones de Laboratorio Que Se Produjeron en ≥ 5% de los Pacientes * con Cualquiera de las Dosis de DBL Mitoxantrona Hidrocoruro y Que Fueron Más Frecuentes Que en el Grupo Placebo Estudio 1
Evento | Porcentaje de Pacientes | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg/m2 DBL Hidrocloruro de mitoxantrona (N = 65) | 12 mg/m2 DBL Hidrocloruro de mitoxantrona (N = 62) | |
Leucopenia a | 0 | 9 | 19 |
Aumento de gamma-GT | 3 | 3 | 15 |
Aumento de SGOT | 8 | 9 | 8 |
Granulocitopenia b | 2 | 6 | 6 |
Anemia | 2 | 9 | 6 |
Aumento de SGPT | 3 | 6 | 5 |
* Evaluado utilizando los criterios de toxicidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS). < 4000 células / mm3 < 2000 células / mm3 |
No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia o gravedad de los acontecimientos hemorrágicos.
En el estudio 2, el hidrocloruro de mitoxantrona DBL se administró una vez al mes. Las reacciones adversas clínicas notificadas con mayor frecuencia en el grupo tratado con DBL Mitoxantrona clorhidrato incluyeron amenorrea (53% de las mujeres), alopecia (33% de los pacientes), náuseas (29% de los pacientes) y astenia (24% de los pacientes). En las tablas 5a y 5b se resumen, respectivamente, los acontecimientos adversos y las anomalías de laboratorio que se produjeron en > 5% de los pacientes del grupo de hidrocoruro de mitoxantrona DBL y que fueron numéricamente más frecuentes que en el grupo control.
Tabla 5a: Acontecimientos Adversos de Cualquier Intensidad Que Ocurrieron en > 5% de los Pacientes * en el Grupo Tratado con DBL Mitoxantrona Hidrocoruro y Numéricamente Más Frecuentes que en el Grupo Control Estudio 2
Evento | Porcentaje de Pacientes | |
PM (n = 21) | N PM (n = 21) | |
Amenorrea a | 0 | 53 |
Alopecia | 0 | 33 |
Náuseas | 0 | 29 |
Astenia | 0 | 24 |
Faringitis / infección de garganta | 5 | 19 |
Gastralgia / quemadura de estómago / dolor epigástrico | 5 | 14 |
Aftosis | 0 | 10 |
Micosis cutánea | 0 | 10 |
Rinitis | 0 | 10 |
Menorragia a | 0 | 7 |
N = DBL Hidrocoruro de Mitoxantrona, MP = metilprednisolona *Evaluado utilizando los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). un Porcentaje de mujeres. |
Tabla 5b: Anomalías de Laboratorio Que Se Producen en > 5% de los Pacientes * en el Grupo Tratado con DBL Mitoxantrona Hidrocoruro y Que Son Numéricamente Más Frecuentes que en el Grupo Control Estudio 2
Evento | Porcentaje de Pacientes | |
PM (n = 21) | N PM (n = 21) | |
GB bajo a | 14 | 100 |
RAN bajo b | 10 | 100 |
Linfocitos bajos | 43 | 95 |
Hemoglobina baja | 48 | 43 |
Placas bajo c | 0 | 33 |
SGOT high | 5 | 15 |
SGPT alta | 10 | 15 |
Glucosa alta | 5 | 10 |
Potasio bajo | 0 | 10 |
N = Clorhidrato de mitoxantrona DBL, MP = metilprednisolona. * Evaluado utilizando los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). a < 4000 células / mm3 b < 1500 células / mm3 c < 100.000 células / mm3 |
Se notificaron leucopenia y neutropenia en el grupo N PM (ver Tabla 5b).
La neutropenia se produjo en las 3 semanas siguientes a la administración de DBL Mitoxantrona hidrocoruro y siempre fue reversible. Solo se notificaron infecciones de intensidad leve a moderada en 9 de 21 pacientes en el grupo de PM y en 3 de 21 pacientes en el grupo de PM, ninguno de estos requirió hospitalización. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia o gravedad de los acontecimientos hemorrágicos. No hubo retiros del estudio 2 por razones de seguridad.
Leucemia
El clorhidrato de DBL Mitoxantrona se ha estudiado en aproximadamente 600 pacientes con leucemia no linfocítica aguda (ANLL). La tabla 6 representa la experiencia de reacciones adversas en el amplio estudio comparativo en los Estados Unidos de mitoxantrona citarabina vs daunorubicina citarabina. La experiencia en el gran estudio internacional fue similar. Una experiencia mucho más amplia en una variedad de otros tipos de tumores no reveló reacciones importantes adicionales aparte de la cardiomiopatía (ver ADVERTENCIA). Debe apreciarse que las categorías de reacciones adversas enumeradas incluyen síntomas clínicos superpuestos relacionados con la misma afectación, por ejemplo, disnea, tos y neumonía. Además, las reacciones adversas enumeradas no pueden atribuirse necesariamente a la quimioterapia, ya que a menudo es imposible distinguir los efectos del fármaco y los efectos de la enfermedad subyacente. Sin embargo, está claro que la combinación de citarabina clorhidrato de mitoxantrona DBL fue responsable de náuseas y vómitos, alopecia, mucositis/estomatitis y mielosupresión.
En el cuadro 6 se resumen las reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con DBL Mitoxantrona clorhidrato de citarabina en comparación con aquellos que recibieron daunorrubicina de citarabina para el tratamiento de la LNA en un ensayo multicéntrico, aleatorio y prospectivo en los Estados Unidos.
Las reacciones adversas se presentan como categorías principales y ejemplos seleccionados de subcategorías clínicamente significativas.
Tabla 6: Reacciones Adversas Ocurridas en Pacientes con LLAN Que recibieron DBL Mitoxantrona Clorhidrato o Daunorubicina
11 | 24 | |||
CHF | 5 | |||
3 | 4 | 4 | ||
6 | ||||
2 | 2 | |||
11 | ||||
Digestivo | ||||
18 | 8 | |||
8 | ||||
7 | 2 | |||
Neumonía | 9 | 0 | ||
34 | 36 | 31 | ||
9 | ||||
6 | 0 | 2 | ||
71 | 18 | |||
Alopecia | 37 | 40 | 22 | 16 |
43 | 14 | |||
13 | 9 | |||
Disnea | 0 | |||
34 | 35 | |||
Convulsiones | 4 | 2 | 8 | |
Dolor | 10 | 9 | 13 | |
7 | 2 | 4 | ||
5 | 0 | |||
Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas
Se dispone de información detallada sobre la seguridad de un total de 353 pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas tratados con hidrocoruro de DBL Mitoxantrona, incluidos 274 pacientes que recibieron hidrocoruro de DBL Mitoxantrona en combinación con corticosteroides.
La tabla 7 resume las reacciones adversas de todos los grados que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en el ensayo CCI-NOV22.
Tabla 7: Acontecimientos Adversos de cualquier Intensidad Ocurridos en ≥ 5% de los Pacientes Ensayo CCI-NOV22
Evento | N P (n = 80) % | P (n = 81) % |
Náuseas | 61 | 35 |
Fatiga | 39 | 14 |
Alopecia | 29 | 0 |
Anorexia | 25 | 6 |
Estrechamiento | 16 | 14 |
Disnea | 11 | 5 |
Cambios en el lecho de las uñas | 11 | 0 |
Edema | 10 | 4 |
Infección sistémica | 10 | 7 |
Mucositis | 10 | 0 |
UTI | 9 | 4 |
Emesis | 9 | 5 |
Dolor | 8 | 9 |
Fiebre | 6 | 3 |
Hemorragia / hematoma | 6 | 1 |
Anemia | 5 | 3 |
Tos | 5 | 0 |
Reducción de la FEVI | 5 | 0 |
Ansiedad / depresión | 5 | 3 |
Dispepsia | 5 | 6 |
Infección de la piel | 5 | 3 |
Visión borrosa | 3 | 5 |
N = DBL Hidrocloruro de mitoxantrona, P = prednisona. |
No se observaron acontecimientos adversos no hematológicos de Grado 3/4 en > 5% de los pacientes.
La tabla 8 resume los acontecimientos adversos de todos los grados que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en el ensayo CALGB 9182.
Tabla 8: Acontecimientos Adversos de cualquier Intensidad Ocurridos en ≥ 5% de los Pacientes Ensayo CALGB 9182
Evento | N H (n = 112) | H (n = 113) | ||
y | % | y | % | |
Reducción de leucocitos | 96 | 87 | 4 | 4 |
Granulocitos / bandas anormales | 88 | 79 | 3 | 3 |
Disminución de la hemoglobina | 83 | 75 | 42 | 39 |
Imágenes de animales de granja | 78 | 72 | 27 | 25 |
Dolor | 45 | 41 | 44 | 39 |
Manual de instrucciones | 43 | 39 | 8 | 7 |
Fosfatasa alcalina anormal | 41 | 37 | 42 | 38 |
Malestar / fatiga | 37 | 34 | 16 | 14 |
Hiperglucemia | 33 | 31 | 32 | 30 |
Edema | 31 | 30 | 15 | 14 |
Náuseas | 28 | 26 | 9 | 8 |
Anorexia | 24 | 22 | 16 | 14 |
BOLLO anormal | 24 | 22 | 22 | 20 |
Transaminasa Anormal | 22 | 20 | 16 | 14 |
Alopecia | 20 | 20 | 1 | 1 |
Función cardíaca anormal | 19 | 18 | 0 | 0 |
Infección | 18 | 17 | 4 | 4 |
Adelgazamiento | 18 | 17 | 13 | 12 |
Disnea | 16 | 15 | 9 | 8 |
Diarrea | 16 | 14 | 4 | 4 |
Fiebre en ausencia de infección | 15 | 14 | 7 | 6 |
Aumento de peso | 15 | 14 | 16 | 15 |
Creatinina anormal | 14 | 13 | 11 | 10 |
Otros trastornos gastrointestinales | 13 | 14 | 11 | 11 |
Vomitar | 12 | 11 | 6 | 5 |
Otros neurológicos | 11 | 11 | 5 | 5 |
Hipocalcemia | 10 | 10 | 5 | 5 |
Hematuria | 9 | 11 | 5 | 6 |
Hiponatremia | 9 | 9 | 3 | 3 |
Sudor | 9 | 9 | 2 | 2 |
Otros tejidos | 8 | 8 | 8 | 8 |
Estomatitis | 8 | 8 | 1 | 1 |
Arritmia cardíaca | 7 | 7 | 3 | 3 |
Hipopotasemia | 7 | 7 | 4 | 4 |
Neuro / estrechamiento | 7 | 7 | 2 | 2 |
Trastorno neuromotor | 7 | 7 | 3 | 3 |
Neuro / trastorno del estado de ánimo | 6 | 6 | 2 | 2 |
Trastorno de la piel | 6 | 6 | 4 | 4 |
Enfermedad de alzheimer | 5 | 5 | 1 | 1 |
Enfriar | 5 | 5 | 0 | 0 |
Hemorragia | 5 | 5 | 3 | 3 |
Mialgias / artralgias | 5 | 5 | 3 | 3 |
Otros riñones / vejiga | 5 | 5 | 3 | 3 |
Endocrinas | 5 | 6 | 3 | 4 |
Otros trastornos pulmonares | 5 | 5 | 3 | 3 |
Hipertensión | 4 | 4 | 5 | 5 |
Impotencia / libido | 4 | 7 | 2 | 3 |
Proteinuria | 4 | 6 | 2 | 3 |
Esterilidad | 3 | 5 | 2 | 3 |
N = DBL Hidrocloruro de mitoxantrona, H = hidrocortisona |
General
Reacción Alérgica
Se han notificado ocasionalmente hipotensión, urticaria, disnea y erupciones cutáneas. Se han notificado raramente reacciones anafilácticas / anafilactoides.
Cutáneo
Se ha notificado extravasación en el lugar de perfusión, que puede producir eritema, hinchazón, dolor, ardor y/o decoloración azul de la piel. La extravasación puede resultar en necrosis tisular con la necesidad resultante de desbridamiento e injerto de piel. También se ha notificado flebitis en el lugar de la perfusión.
Hematológico
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo el clorhidrato de mitoxantrona DBL, en combinación con otros agentes antineoplásicos o solos, se han asociado con el desarrollo de leucemia aguda (ver ADVERTENCIA).
Leucemia
La mielosupresión es de inicio rápido y concuerda con el requisito de producir hipoplasia medular significativa para lograr una respuesta en la leucemia aguda. Las incidencias de infección y sangrado observadas en el ensayo en los Estados Unidos coinciden con las notificadas para otros regímenes de inducción estándar.
Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas
En un estudio aleatorio en el que se requirió un aumento de la dosis para recuentos de neutrófilos superiores a 1.000 / mm3, se observó neutropenia de grado 4 (RAN < 500 /mm3) en el 54% de los pacientes tratados con dosis bajas de prednisona hidrocoruro de mitoxantrona DBL. En un ensayo aleatorizado separado en el que los pacientes fueron tratados con 14 mg / m2, se observó neutropenia de grado 4 en el 23% de los pacientes tratados con hidrocoruro de mitoxantrona DBL hidrocortisona. Se produjo fiebre / infección neutropénica en el 11% y el 10% de los pacientes que recibieron corticosteroides clorhidrato de mitoxantrona DBL, respectivamente, en los dos ensayos. Se observaron placas < 50.000/mm3 en el 4% y el 3% de los pacientes que recibieron corticosteroides clorhidrato de mitoxantrona DBL en estos ensayos, y hubo una muerte de un paciente con hidrocoruro de mitoxantrona DBL hidrocortisona debido a hemorragia intracraneal después de una caída
Digestivo
Las náuseas y los vómitos se produjeron de forma aguda en la mayoría de los pacientes y pueden haber contribuido a los informes de deshidratación, pero fueron generalmente de leves a moderados y se pudieron controlar mediante el uso de antieméticos. La estomatitis / mucositis se produjo dentro de la semana de tratamiento.
Se han producido insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, cambios en el electrocardiograma incluyendo arritmias, dolor torácico y descensos asintomáticos en la fracción de vista del ventrículo izquierdo. (Ver ADVERTENCIA)
Pulmonar
Se ha notificado neumonitis intersticial en pacientes con cáncer que recibían quimioterapia combinada que incluía DBL Mitoxantrona clorhidrato.
No se conoce ningún antídoto específico para el concentrado esteril de DBL Mitoxantrona Clorhídido. Puede observarse toxicidad hemopoyética, gastrointestinal, hepática o renal, dependiendo de la dosis administrada y del estado físico del paciente. En caso de sobredosis, se debe monitorear estrechamente a los pacientes y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.
En raras ocasiones se han producido casos mortales como consecuencia de leucopenia grave con infección en pacientes a los que se administraron accidentalmente inyecciones en bolo único de DBL Mitoxantrona clorhídido a una dosis superior a diez veces la dosis recomendada. El concentrado esteril de DBL Mitoxantrona clorhídido se une ampliamente a los tejidos y es poco probable que la diálisis peritoneal o la hemodiálisis sean eficaces en el tratamiento de la sobredosis.
No se conoce ningún antídoto específico para el clorhidrato de DBL Mitoxantrona. Se han notificado sobredosis accidentales. Cuatro pacientes que recibieron 140-180 mg / m2 como inyección única en bolo murieron como resultado de leucopenia grave con infección. Es posible que se requiera apoyo hematológico y terapia antimicrobiana durante períodos prolongados de mielosupresión grave.
Aunque no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave, el hidrocoruro de DBL Mitoxantrona se une ampliamente a los tejidos y es poco probable que el efecto terapéutico o la toxicidad se mitiguen mediante hemodiálisis peritoneal o hemodiálisis.
Código ATC: L01D B07
Aunque su mecanismo de acción no se ha determinado, DBL Mitoxantrone Hydrochloridee es un agente reactivo al ADN. Tiene un efecto citocida sobre las células humanas cultivadas proliferantes y no proliferantes, lo que sugiere actividad contra neoplasias de rápida proliferación y crecimiento lento.
Los estudios farmacocinéticos en pacientes tras la administración intravenosa de DBL Mitoxantrona clorhídido demostraron un aclaramiento plasmático trifásico. La distribución a los tejidos es rápida y extensa. La eliminación del fármaco es lenta, con una semivida media de 12 días (rango 5-18) y concentraciones tisulares persistentes. Se obtuvieron estimaciones similares de la semivida de los pacientes que recibieron una dosis única de DBL Mitoxantrona clorhídido cada 21 días y de los pacientes que recibieron dosis durante 5 días consecutivos cada 21 días.
DBL Mitoxantrona clorhídrido se excreta a través de los sistemas renal y hepatobiliar. Sólo el 20-32% de la dosis administrada se excretó en los primeros cinco días después de la administración (orina 6-11%, heces 13-25%). Del material recuperado en la orina, el 65% era DBL mitoxantrona clorhídido inalterado y el 35% restante está compuesto principalmente por dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucurónidos. Aproximadamente dos tercios de la excreción se produjeron durante el primer día.
La farmacocinética de la mitoxantrona en pacientes tras una única administración intravenosa de DBL Mitoxantrona Hydrochloride ® puede caracterizarse por un modelo de tres compartimentos. La semivida alfa media de la mitoxantrona es de 6 a 12 minutos, la semivida beta media es de 1.1 a 3.1 hora y la semivida gamma media (terminal o de eliminación) es de 23 a 215 horas (mediana de aproximadamente 75 horas). No se han realizado estudios farmacocinéticos en humanos que reciben dosis diarias múltiples. La distribución a los tejidos es extensa: el volumen de distribución en estado estacionario supera los 1.000 L / m2. Las concentraciones tisulares de mitoxantrona parecen superar las de la sangre durante la fase de eliminación terminal. En el mono sano, la distribución al cerebro, la médula espinal, los ojos y el líquido cefalorraquídeo es baja
En pacientes a los que se administra 15-90 mg/m2 de hidrocoruro de mitoxantrona DBL por vía intravenosa, existe una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC).
La mitoxantrona se une en un 78% a las proteínas plasmáticas en el intervalo de concentración observado de 26455 ng/ml. Esta unión es independiente de la concentración y no se ve afectada por la presencia de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o aspirina.
Metabolismo y Eliminación
La mitoxantrona se excreta en la orina y las heces como fármaco inalterado o como metabolitos inactivos. En estudios en humanos, el 11% y el 25% de la dosis se recuperaron en orina y heces, respectivamente, como fármaco original o metabolito durante el periodo de 5 días tras la administración del fármaco. Del material recuperado en orina, el 65% era mármol inalterado. El 35% restante estaba compuesto por derivados del ácido monocarboxílico y dicarboxílico y sus conjugados glucurónidos. No se han dilucidado las vías que conducen al metabolismo del clorhidrato de DBL Mitoxantrona.
Los estudios farmacocinéticos en animales en ratas, perros y monos a los que se les administró hidrocloruro de mitoxantrona DBL radiomarcada indican una distribución rápida y amplia proporcional a la dosis en la mayoría de los tejidos.
DBL Mitoxantrone Hydrochloridee no atraviesa la barrera hematoencefálica de forma apreciable. La distribución en testículos es relativamente baja. En ratas preñadas la placenta es una barrera eficaz.
Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente durante las dos primeras horas y lentamente después. Los datos en animales establecieron la excreción biliar como la principal vía de eliminación. En ratas, la semivida de eliminación tisular de la radiactividad osciló entre 20 y 25 días en comparación con la semivida plasmática de 12 días. DBL Mitoxantrone Hydrochloridee no se absorbe significativamente en animales después de la administración oral.
DBL Mitoxantrona Clorhídrido Concentrado estéril no debe mezclarse en la misma perfusión que la heparina, ya que puede formarse un precipitado.
Se recomienda que el concentrado estéril de DBL Mitoxantrona Clorhídrido no se mezcle en la misma perfusión con otros fármacos, ya que no se dispone de datos específicos de compatibilidad.
Un solo uso. Desechar el contenido no utilizado.
Eliminación de derramas: Se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza si se derrama DBL Mitoxantrone Hydrochloridee Sterile Concentrate sobre equipos o superficies ambientales. Preparar una solución al 50% de lejía fresca concentrada (cualquier marca patentada reconocida que contenga hipoclorito de sodio o calcio) en agua. Humedezca los tejidos absorbentes en la solución de lejía y aplique los tejidos humedecidos al derrame. El derrame se desactiva cuando el color azul se ha descargado completamente. Recoger los tejidos con tejidos secos. Lave el área con agua y empape el agua con pañuelos secos. Se debe usar el equipo de protección adecuado durante el procedimiento de limpieza. Todos los productos contaminados con DBL Mitoxantrona Clorhídrido (e.g. jeringas, agujas, pañuelos de papel, etc..) deben tratarse como residuos tóxicos y eliminarse en consecuencia. Se recomienda la incineración
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